AT309451B

AT309451B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT309451B
Application number: AT805072A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-12-18
Filing date: 1970-12-18
Publication date: 1973-08-27

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod substituierten Benzodiazepinderivaten, insbesondere von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.

Die Verbindungen der obigen Formel (1) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, durch Behandeln mit einer Base zur entsprechenden 4, 5-Dehydroverbindung der Formel (I) umlagert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

In dem erfindungsgemässen Verfahren kann eine Verbindung der Formel (II) durch Behandlung mit einer Base, wie Alkalialkoxyde, z. B. Natriummethoxyd, Alkalihydride, z. B. Natriumhydrid, Triäthylamin u. dgl., zur entsprechenden 4, 5-Dehydroverbindung umgelagert werden. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, Äther, Alkohole u. dgl., und bei Temperaturen zwischen etwa -40 und 120 C.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.

Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt und R Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Jod substituierte Benzophenon der allgemeinen Formel

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worin R obige Bedeutung besitzt, erhält.

Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel (III) mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure oder Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

Bei der Behandlung der Verbindung der Formel (III) mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa JOOOC, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt.

So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure oder Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 100 C, insbesondere bei etwa 800C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel (III) mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.

Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel (IV) auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Oxydationsmittels mit Jod behandelt.

Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod kann man irgend ein geeignetes Oxydationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxydationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxyd, Bleioxyd, Silberoxyd u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxydationsmittel Natriumpersulfat.

Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel (III) mit Jod unter oxydativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxydation. Somit ist irgend ein Oxydationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxydiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxydationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgend ein geeignetes Oxydationsmittel in Frage kommt ; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxydationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.

Die Behandlung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod unter oxydativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod in Gegenwart eines Oxydationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis. 1000C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.

Falls in den Verbindungen der obigen Formel (IV) der Substituent li eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin ru Wasserstoff ist, so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert.

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Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel (V) mit Natriumborhydrid hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt und R4 Acyl bedeutet, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VI) mit einem geeigneten Acylierungsmittel erhalten werden.

Verbindungen der obigen Formel (II) können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Base erhalten werden.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.

Sie können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.

Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst.

Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0, 05 mg bis etwa 1 mg/Tag.

Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salzenütz- lich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendet man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel (I), d. h. 5- (2-Fluor-
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Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene : Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD nach der Methode
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von Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 140 [1929], S. 237) auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und minde- stens 2 Punkten zwischen 100 und 0%. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine von 1 mg/kg und Ver-
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liche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E.

D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0,05 mg/kg und Verbindung B eine M. E. D. von 0, 1 mg/kg.

Kampf-Test : Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes l 1-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100'ig hemmende Dosis (PD) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert.

In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD von 1, 0 mg/kg und Verbindung Beine PD100 von 2 mg/kg. 100
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden :
Maximaler Elektroschock : Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown (J. Pharmacol. Exp. Ther. 106 [1952], S. 319). jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode ; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote.

In diesem Test zeigt Verbindung A eine von 1, 6 mg/kg und Verbindung BeineED von l, 3 mg/kg.

7 -Halogen-I. 4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders
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Tranquillizer sind. sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksameSedativazu dienen, machen den Hauptteil der Erfindung aus.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne dass sie sie einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 0, 17 g 5- (2-Fluorphenyl)-l, 5-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on wird in einer Lösung von 50 mg Natrium in 5 ml wasserfreiem Äthanol aufgelöst. Hierauf rührt man während 30 min bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre, säuert dann durch Zugabe von Essigsäure an und dampft ein. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und piger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus
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Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino-21 -fluorbenzophenon in 11 Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 11 gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxyd. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon vom Schmelzpunkt 93 bis 960. Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orangefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.

2-Amino-21 -fluor-5-jodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon, 125 ml Eisessig, 12,7 g (50 mMol) Jod und 47, 6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20 bis 250 gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml 10% figer Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt. über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon erhält.

Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.

Ein Gemisch von 102, 3 g 2-Amino-21-fluor-5-jod-benzophenon, 24 g Hydroxylamin-sulfat, 45 g Dichloracetaldehyd und 11 Äthanol wird zwecks Erzeugung einer Lösung unter Rühren erwärmt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit viel Wasser verdünnt. Der ausgefallene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefert gelbes 2-Dichlormethyl-4- (2-fluorphenyl)-1, 2-dihydro-6-jodchinazolin-

-3-oxyd vom Schmelzpunkt 184 bis 1870.

Zu einer Suspension von 45, 1 g 2-Dichlormethyl-4- (2-fluorphenyl) -1, 2-dihydro-6-jodchinazolin-3-oxyd in 750 ml Äthanol gibt man 100 ml 3n-wässeriges Natriumhydroxyd. Das Gemisch wird während 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und In-Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und umkristallisiert, wobei man 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro-7-jod-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-4-oyyd vom Schmelzpunkt 192 bis 1960 erhält.

Zu einer auf 00 gekühlten Lösung von 19,8 g 5 - (2 -Fluorphenyl) -1, 3-dihydro-7 -jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 6. 2 g Kalium-t-butoxyd. Nach 1stündigem Rühren bei 00 gibt man 7,8 g Methyljodid zu, worauf das Gemisch während weiterer 2 h ohne Kühlung gerührt, dann filtriert und zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H- -1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd, welches aus Äthanol umkristallisiert wird und dann bei 178 bis 1810 schmilzt.

Zu einer Lösung von 4, 1 g 5 (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on- -4-oxyd in 100 ml Äthanol und 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 0, 6 g Natriumborhydrid. Das Gemisch wird während 1 1/2 h bei 40 bis 500 gerührt, im Vakuum eingeengt und mit Wasser versetzt, worauf Kristallisation eintritt. Der Festkörper wird gesammelt, getrocknet und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, worauf man 5 - (2 - Fluorphenyl) -1, 3,4, 5-tetrahydro-4-hydroxy-7-jod-l-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 216 bis 2200 erhält.

2 g der obigen Verbindung werden über Nachtbei Raumtemperatur in 20 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid stehen gelassen. Man dampft das Reaktionsgemisch ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol, wobei man 4 -Acetoxy - 5 - (2 - fluorphenyl) -1, 3, 4, 5-tetrahydro-7-jod-l-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 172 bis 1740 erhält.

Ein Gemisch von 1 g des obigen Materials, 15 ml Äthanol und 5 ml Diäthylamin wird während 1 h am Rückfluss gekocht. Der beim Eindampfen erhaltene Rückstand wird an 20 g Kieselgel chromatographiert. wobei man für die Elution 10% Essigester in Methylenchlorid verwendet. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Beim Umkristallisieren des erhaltenen Festkörpers aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 5- (2-Fluorphenyl) -1, 5-dihydro-7 -jod-1-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 191 bis 1950.

Beispiel 2: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7- -jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 222 bis 2240, hergestellt werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 <Desc/Clms Page number 7> worin 1\ obige Bedeutung besitzt, durch Behandeln mit einer Base zur entsprechenden 4, 5-Dehydroverbindung der Formel (I) umlagert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalialkoxyd, ein Alkalihydrid oder Triäthylamin verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R. Wasserstoff ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R Methyl ist.