AT311352B

AT311352B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT311352B
Application number: AT1141070A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-12-18
Filing date: 1970-12-18
Publication date: 1973-11-12

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lod-substituierten Benzodiazepinderivaten, insbesondere von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ru Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri oblige Bedeutung besitzt, cyclisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren gelangt man zu den Verbindungen der obigen Formel (I) durch Cyclisation einer Verbindung der obigen Formel (II), welche ihrerseits ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri obige Bedeutung besitzt und X eine Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom, Alkyl-oder Arylsulfonyloxy "'ppen, z. B. Mesyloxy und Tosyloxy, eine

Carbobenzoxyaminogruppe oder eine Phthalimidogruppe, hergestellt werden können.

Die intermediär entstehende Aminoverbindung der Formel (II) wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern kann unter den verwendeten Reaktionsbedingungen in situ cyclisiert werden und somit direkt in die erwünschte Verbindung der Formel (I) übergehen. Anderseits kann die offenkettige Verbindung der Formel (II) isoliert und dann anschliessend einem Ringschluss zu der erwünschten Verbindung der Formel (I) unterworfen werden. Die Cyclisation zur Verbindung der Formel (I) erfolgt zweckmässigerweise und leichterweise durch leichtes Erhitzen der Verbindung der Formel (II), welche vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel dispergiert ist.

Verwendet man als Vorprodukt eine Verbindung der obigen Formel (III), worin X Halogen, Alkylsulfonyl-
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werden, zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, wie z. B.

Methanol, Äthanol u. dgl., Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther u. dgl., chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid u. dgl., und Pyridin.

Verwendetman als Vorprodukt eine Verbindung der obigen Formel (III), worin X eine Carbobenzoxyaminogruppe bedeutet, so wird Cyclisation dadurch durchgeführt, dass man zunächst die Aminoschutzgruppe entfernt, z. B. durch Behandlung der Verbindung der Formel (III) mit Bromwasserstoff in Eisessig, wobei man ein Salz der Verbindung der obigen Formel (II) erhält. Dieses Salz wird dann zu der Verbindung der Formel (I) cyclisiert, indem man das Reaktionsgemisch alkalisch stellt. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wofür sich die oben im Zusammenhang mit der Cyclisierung der Verbindungen der Formel (III) in Gegenwart von Ammoniak erwähnten Lösungsmittel eignen.

Verwendet man als Vorprodukt eine Verbindung der Formel (III), worin X eine Phthalimidogruppe bedeutet, so erfolgt die Cyclisation durch Behandlung dieser Verbindung mit Hydrazinhydrat. Diese Reaktion wird wieder vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.

Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt und Rs Wasserstoff, Acetyl oder -COCHzX bedeutet, wobei X wie oben definiert ist, mit Iodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte lod-substituierte Benzophenon der allgemeinen Formel

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worin Rl und Rs obige Bedeutung besitzen, erhält.

Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel (IV) mit Iodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure oder Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

Bei der Behandlung der Verbindung der Formel (IV) mit Iodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis 100 C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure oder Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 100 C, insbesondere bei etwa 800C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Die Molverhältnisse der bei der Iodierung von Ketonen der Formel (IV) mit Iodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monoiodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Iodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Iodmonochlorid.

Falls der Substituent Rs in einer Verbindung der Formel (IV) Halogenacetyl bedeutet, so kann die Behandlung dieser Verbindung mit Iodmonochlorid zusätzlich zur lodierung des Benzophenonteils auch zu einem
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kann durch das reaktivere Iod ersetzt werden.

Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel (V) auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel (IV) in Gegenwart eines geeigneten Oxydationsmittels mit lod behandelt.

Bei der Durchführung dieser Iodierung einer Verbindung der Formel (IV) mit lod kann man irgend ein geeignetes Oxydationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxydationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, lodsäure. Quecksilberoxyd, Bleioxyd, Silberoxyd u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxydationsmittel Natriumpersulfat.

Die Isolierung einer Verbindung der obigen Formel (IV) mit Iod unter oxydativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Iodidions durch Oxydation. Somit ist irgend ein Oxydationsmittel, welches so gebildete Iodwasserstoffsäure oder Iodidionen zu lod oxydiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxydationsmittel repräsen - tieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgend ein geeignetes Oxydationsmittel in Frage kommt. es ist lediglich erforderlich, dass das Oxydationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Iod herbeiführt.

Falls der Substituent Rs in einer Verbindung der Formel (IV) Halogenacetyl bedeutet, so kann die Behandlung dieser Verbindung mit Iod unter oxydativen Bedingungen zusätzlich zur lodierung des Benzophenons auch einen Halogenaustausch im Halogenacetylrest herbeiführen, d. h. im Halogenacetylrest vorhandenes Chlor,
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weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefel-

kohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

Die bei der Iodierung einer Verbindung der Formel (IV) mit Iod in Gegenwart eines Oxydationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa 1000C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel (IV) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.

Falls in den Verbindungen der obigen Formel (V) der Substituent R, Wasserstoff ist, so können diese Verbindungen in Verbindungen der Formel (III) übergeführt werden, in dem man sie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X'-CO-CH ; j-X, (VI) worin X'Halogen bedeutet und X obige Bedeutung besitzt, zur Reaktion bringt.

Falls der Substituent Rs in einer Verbindung der Formel (V) eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine Verbindung der Formel (III) so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der obigen Formel (VI) umsetzt.

2'-Fluor-5-iod-2-methylaminobenzophenon kann aus 2-Amino-21-fluor-5-iodbenzophenon durch Tosy- lierung, Methylierung und Abspaltung der Tosylgruppe durch saure Hydrolyse hergestellt werden.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.

Sie können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusätzstoffe, wie Konservierung, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.

Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst.

Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,05 mg bis etwa 1 mg/Tag.

Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendet man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel (I), d. h. 5- (2-Fluor- phenyl) -7-iod-1, 3-dihydro-1-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5- (2-Fluorphenyl)-7- -iod-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B).

Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene : Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD50 nach der Methode von Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 140, [1929] S. 237) auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens 2 Punkten zwischen 100 und 00/0. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD50 von 1 mg/kg und Verbindung Beine PD50 von 3,5 mg/kg.

Versuch an der wachen Katze : Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E. D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0,05 mg/kg und Verbindung B eine M. E. D. von 0, 1 mg/kg.

Kampf-Test : Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 11 Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2-minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen

bis zu maximal 100 mg/kg.

Man definiert als 100% ig hemmende Dosis (PDoo) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD100 von 1, 0 mg/kg und Verbindung B eine PD oo von 2 mg/kg.

Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden :
Maximaler Elektroschock : Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown (J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, [1952] S. 319), jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode ; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. 1 h nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote.

In diesem Test zeigt Verbindung A eine ED50 von l, 6 mg/kg und Verbindung B eine EDgo von l, 3 mg/kg.

7-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindurgskdasse an. Die ganz besonders
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Tranquilizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der Erfindung aus.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne dass sie sie einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Ein Gemisch von 27 g (58, 5mMol) 2-Brom-21- (2-fluorbenzoyl)-4'-iodacetanilid und 750 ml flüssigem Ammoniak wird während 5 h unter einem mit Trockenes beschickten Kühler gerührt, worauf man das Ammoniak über Nacht verdampfen lässt. Der Rückstand wird unter Rühren während 2 h mit 1, 21 Pyridin am Rückfluss erhitzt. Hierauf destilliert man das Pyridin im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Der Rückstand der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase wird aus Äther kristallisiert und liefert 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-iod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 221 bis 2230. Bei Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 222 bis 2240.

Während der oben beschriebenen Reaktion bildet sich als Zwischenprodukt 2-Amino-21- (2-fluor- benzoyl) -41 -iodacetanilid, welches nicht isoliert wird.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino-21 -fluorbenzophenon in l l Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Iodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Iodmonochlorid durch Zugabe von 11 gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxyd. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-21-fluor-5-iodbenzophenon vom Schmelzpunkt 93 bis 960. Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orange-farbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.

Eine Mischung von 32, 1 g (94,3 mMol) 2-Amino-21-fluor-5-iodbenzophenon, 40,2 g (0,2 Mol) Bromacetylbromid und 500 ml Benzol wird während 2 h unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Hierauf gibt man Methylenchlorid zu und trennt die organische Phase ab.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 200 bis 300 ml eingeengt. Zugabe von Petroläther liefert 2-Brom-2'- (2-fluorbenzoyl)-4'-iodacetanilid vom Schmelzpunkt 148 bis 1510. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 150 bis 1510.

2-Amino-21-fluor-5-iodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-21-fluorbenzophenon, 125 ml Eisessig, 12,7 g (50 mMol) Iod und 47, 6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20 bis 250 gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml l Obiger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-21-fluor-5-iodbenzophenon erhält.

Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 1 g 2-Brom-21- (2-fluorbenzoyl)- '-iod-N-methylacetanilid, 10 ml Dimethylformamid und 2 ml konz. Ammoniak wird während 3 min zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 8 g Kieselgel mit Essigester/Methylenchlorid 1 : 1 liefert 5- (2-Fluorphenyl) -l, 3-dihydro-7 -iod -1-methyl-2H -I, 4-benzo- diazepin-2-on, welches nach Kristallisation aus Äther/Hexan bei 105 bis 1090 schmilzt.

Während der oben

beschriebenen Reaktion wird als Zwischenprodukt 2-Amino-21- (2-fluorbenzoyl)-4'-iod-N-methylacetanilid gebildet, welches nicht isoliert wird.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 34, 1 g (0, 1 Mol) 2-Amino-21-fluor-5-iodbenzophenon, 22, 9 g (0, 12 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid und 250 ml trockenem Pyridin wird während 1 h am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser. Das PH der wässerigen Phase wird mittels konz. Ammoniumhydroxyd auf 7 gebracht. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch 300 g Aluminiumoxyd filtriert, wobei man zur Elution l 1 Methylenchlorid
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Methylenchlorid und filtriert die Lösung durch 20 g Aluminiumoxyd.

Der beim Eindampfen des Eluats verbleibende Rückstand wird aus Äther kristallisiert und hierauf umkristallisiert, indem man aus einer Lösung dieser Substanz in Methanol und Methylenchlorid das Methylenchlorid abdestilliert ; man erhält weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 151 bis 1530.

Zu einer Lösung von 9,9 g (0,02 Mol) 2'- (2-Fluorbenzoyl)-4'-iod-p-toluolsulfonanilid in 125 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 0,6 g (0,0125 Mol) Natriumhydrid eb in Mineralöl). Man rührt das Ge-
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Raumtemperatur gerührt und dann in 300 ml Wasser und 75 ml Äther gegossen. Das als Festkörper anfallende rohe 21- (2-Fluorbenzoyl)-4'-iod-N-methyl-p-toluolsulfonanilid wird gesammelt und schmilzt bei 162 bis 1640. Beim Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 146 bis 1480.

Man erhitzt 100 mu 70'1oigne Schwefelsäure auf 1050 und gibt 5 g 21- (2-Fluorbenzoyl) -4t-iod-N-methyl-p- toluolsulfonanilid zu. Die Temperatur wird innerhalb von etwa 10 min auf 1450 erhöht. Bei 125 beginnen sich purpurfarbige Dämpfe zu entwickeln, welche Verlust von Iod anzeigen. Die Lösung wird auf 1 kg zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit 3 x 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus 100 ml kochendem Hexan erhält man rohes 21-Fluor-5-iod-2-methylaminobenzophenon vom Schmelzpunkt 93 bis 960. Umkristallisieren aus Hexan liefert gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 97 bis 1000.

Eine Mischung von 3, 6g 2'-Fluor-5-iod-2-methylaminobenzophenon, 30 ml Methylenchlorid und 3 g Bromacetylbromid wird bei Raumtemperatur während l h gerührt, mit Wasser und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei man2-Brom-2'- (2-fluorbenzoyl)-4'-iod- - N-methylacetanilid vom Schmelzpunkt 90 bis 930 erhält.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.3 worin Ru Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin Ri oblige Bedeutung besitzt, cyclisiert, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisation der Verbindung der Formel (II) durch leichtes Erhitzen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt ein Reaktionsgemisch einsetzt, das eine Verbindung der Formel (II) enthält.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dassmanein Ausgangsmaterial verwendet, worin Rl Wasserstoff ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R Methyl ist.