AT309447B

AT309447B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT309447B
Application number: AT804572A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-12-18
Filing date: 1970-12-18
Publication date: 1973-08-27

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten, insbesondere von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R. obige Bedeutung besitzt, an der 4, 5-Bindung oxydiert oder dehydrogeniert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der Formel (I) durch Dehydrogenierung oder Oxydation einer Verbindung der obigen Formel (II) hergestellt werden.

Die Dehydrogenierung oder Oxydation der Verbindung der Formel (II) erfolgt beispielsweise mittels Sauerstoff, Mangandioxyd, Brom, Chlor, Azodicarbonsäureestern (beispielsweise Diäthylester) u. dgl. Bevorzugte Oxydationsmittel für diesen Verfahrensaspekt sind Brom und Azodicarbonsäurediäthylester. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol u. dgl., Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran u. dgl., und vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen -400C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.

Wenn man als Oxydationsmittel Halogen, wie Brom oder Chlor, verwendet, so kann sich als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel
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bilden, worin R3 Halogen, wie Chlor oder Brom, bedeutet. Ein solches Zwischenprodukt kann durch Behandlung mit einer starken Base in die entsprechende 4, 5-Dehydroverbindung der Formel (I) übergeführt werden.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.

Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt und R 5 Wasserstoff, oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der allgemeinen Formel
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worin R5 obige Bedeutung besitzt, erhält.

Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel (IV) mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure oder Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

Bei der Behandlung der Verbindung der Formel (IV) mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa 100 C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure oder Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 100 C, insbesondere bei etwa 800C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel (IV) mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.

Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel (V) auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel (IV) in Gegenwart eines geeigneten Oxydationsmittels mit Jod behandelt.

Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel (IV) mit Jod kann man irgend ein ge-

eignetes Oxydationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxydationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxyd, Bleioxyd, Silberoxyd u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxydationsmittel Natriumpersulfat.

DieJodierung einer Verbindung der obigenFormel (IV) mitJod unter oxydativenBedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxydation.

Somit ist irgend ein Oxydationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxydiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxydationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgend ein geeignetes Oxydierungsmittel in Frage kommt ; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxydationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.

Die Behandlung einer Verbindung der Formel (IV) mit Jod unter oxydativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel (IV) mit Jod in Gegenwart eines Oxydationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa 1000C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruckausgeführt.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel (IV) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.

Falls in den Verbindungen der obigen Formel (V) der Substituent R eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worinR Wasserstoff ist, so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert.

Verbindungen der Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, können nach den im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt werden :

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NVerfahrensstufe a wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Alkoholen, wie Methanol, Äthanol u. dgl.

Die Umwandlung der Chinazolinverbindung 2 in die Benzodiazepinverbindung 3 erfolgt durch Behandlung des Chinazolins mit einer Base. Für diesen Zweck geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äthanol.

Die fakultative Methylierung des Benzodiazepins 3 zum Benzodiazepin 4 kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

Die Verbindungen der obigen Formel (11) können durch Deoxydation und Reduktion einer Verbindung der Formel (VI) mittels eines Überschusses von Zink in Essigsäure hergestellt werden.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.

Sie können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.

Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst.

Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0, 05 bis etwa 1 mg/Tag.

Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nütz- lich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel (I), d. h. 5- (2-Fluorphenyl)- 7-jod-1, 3-dihydro-1-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5- (2-Fluorphenyl)-7- jod-1, 3dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B).

Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene : Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg
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und Verbindung B eine PD 50 von 3, 5 mg/kg.

Versuch an der wachen Katze : Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob we- sentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E. D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0,5 mg/kg und Verbindung B eine M. E. D. von 0, 1 mg/kg.

Kampf-Test : Man bringt zwei Mäuse unter ein umgekehrtes l 1-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als lOO ige hemmende Dosis (PD .) diejenigeDosis, welche bei drei von drei Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD von l, 0 mg/kg und Verbindung B eine PD 100 von 2 mg/kg.

Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden :
Maximaler Elektroschock : Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown (J. Pharmacol. Exp. Ther. 106 [1952] S. 319), jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode ; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssub stanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfes der Hinterpfote.

In diesem Test zeigt Verbindung A eine ED50 von 1, 6mg/kg und Verbindung B eine ED von 1, 3 mg/kg.

7-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften der 5- (2-Fluorphenyl)- 7-jod- 1, 4-benzodiazepin-2-one der Formel (I), auf Grund welcher diese Verbindungen ausserordentlich nützlich als Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschrie- benen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der Erfindung aus.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne dass sie sie einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 0, 4g 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3, 4, 5-tetrahydro-7-jod-l-methyl-2H-1, 4- benzodiazepin-2-on in 10 ml Chloroform wird auf -200 gekühlt. Man gibt 3,6 ml einer 0,5 molaren Lösung von Brom in Chloroform zu und rührt während weiterer 15 min bei-100. Das Reaktionsgemisch wird zwischen ln-Natronlauge und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 10 mg Natriummethylat während 10 min gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird an 6 g Kieselgel mit 209to Essigester/Methylenchlorid
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Fraktionen7-jod-l-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 106 bis 1090.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0, 2 Mol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in 1 1 Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0, 4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 11 gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxyd. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit
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2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon, 125 ml Eisessig, 12, 7 g (50 mMol) Jod und 47,6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20 bis 250 gerührt, dann mit 500 ml Wasser
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triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon erhält. Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Was- ser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.

Ein Gemisch von 102,3 g 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon, 24 g Hydroxylaminsulfat, 45 g Dichloracetaldehyd und 1 1 Äthanol wird zwecks Erzeugung einer Lösung unter Rühren erwärmt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit viel Wasser verdünnt. Der ausgefallene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefert gelbes 2-Dichlormethyl-4- (2-fluorphenyl)-l, 2-dihydro-6-jodchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 184 bis 1870.

Zu einer Suspension von 45, 1 g 2-Dichlormethyl-4- (2-fluorphenyl) -1, 2-dihydro-6-jodchinazolin-3 -oxyd in 750 ml Äthanol gibt man 100 ml 3n-wässeriges Natriumhydroxyd. Das Gemisch wird während 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und in Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und umkristallisiert, wobei man 5- (2-Fluorphenyl) -1, 3-dihydro-7-jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vorn Schmelzpunkt 192 bis 1960 erhält.

Zu einer auf 00 gekühlten Lösung von 19,8 g 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro-7-jod-2H-l, 4-benzodiaze- pin-2-on-4-oxyd in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 6, 2 g Kalium- tert. -butoxyd. Nach 1stündigem Rühren bei gibt man 7,5 g Methyljodid zu, worauf das Gemisch während weiterer 2 h ohne Kühlung gerührt, dann filtriert und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-l, 4benzodiazepin-2-on-4-oxyd, welches aus Äthanol umkristallisiert wird und dann bei 178 bis 1810 schmilzt.

Ein Gemisch von 2, 05 g 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on- 4-oxyd, 20 ml Methylenchlorid, 2 g Zinkstaub und 5 ml Essigsäure wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und zwischen Methylenchlorid und lOoigem wässerigem Natriumcarbonat verteilt. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert, wobei man rohes 5- (2 - Fluorphenyl) - 1, 3, 4, 5-tetrahydro-7-jod-l-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on erhält. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 171 bis 1730.
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Beispiel 3 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, kann 5- (2-Fluorphenyl) -1, 3- dihydro-7-jod-2H-1, 4- benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 222 bis 2240, hergestellt werden.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 worin Rl obige Bedeutung besitzt, an der 4, 5-Bindung oxydiert oder dehydrogeniert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dassmandieOxydationoderDehydroge- nierung der Verbindung der Formel (II) mit Sauerstoff, Mangandioxyd, Brom, Chlor oder Azodicarbonsäureestern durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R Wasserstoff ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R Methyl ist.