Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Jod-substituierten Benzodiazepinderivates der Formel
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bzw. von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindung der obigen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können erfindungsgernäss hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel
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unter allfälligem überführen derselben in ein Alkalimetallsalz methyliert. Gegebenenfalls wird die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz übergeführt.
Die Methylierung der Verbindung der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden, beispielsweise indem man zuerst die Verbindung der Formel II mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, mit Kalium-tert.-butoxid u. dgl. in das l-Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I überführt und dieses hierauf durch Behandlung mit einern Methylierungsmittel, wie einem Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, oder Methylsulfat, in die l-Me- thylverbindung der Formel I überführt.
Die Methylierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran. Temperatur und Druck sind für dieses Verfahren nicht von Bedeutung, so dass die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der obigen Formel I kann in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, 'Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u dgl.
Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze kann nach allgemein üblichen Methoden erfolgen.
Das Ausgangsprodukt der Formel II kann nach verschiedenen Verfahrensweisen hergestellt werden
Nach einer dieser Methoden cyclisiert man eine Verbindung der Formel
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welche ihrerseits ausgehend von einer Verbindung der Formel
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worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom, Alkyloder Arylsulfonyloxygruppen, z.B. Mesyloxy und Tosyloxy, eine Carbobenzoxyaminogruppe oder eine Phthalimidogruppe, hergestellt werden kann.
Die intermediär entstehende Aminoverbindung der Formel III wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern kann unter den verwendeten Reaktionsbedingungen in situ cyclisiert werden und somit direkt in die Ausgangsverbindung der Formel II übergehen. Anderseits kann die offenkettige Verbindung der Formel III isoliert und dann anschliessend einem Ringschluss zu der erwünschten Verbindung der Formel II unterworfen werden. Die Cyclisation zur Verbindung der Formel II erfolgt zweckmässiger- und leichterweise durch leichtes Erhitzen der Verbindung der Formel III, welche vorzugsweise m einem inerten organischen Lösungsmittel dispergiert ist.
Verwendet man als Vorprodukt eine Verbindung der obigen Formel IV, worin X Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, so erfolgt die Cyclisation zweckmässig in Gegenwart von Ammoniak. Für diese Cyclisation verwendet man zweckmässigerweise eine Temperatur im Bereich von etwa -35 bis 100"C, vorzugsweise im Bereich von etwa -35 bis +35"C.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, z.B.
Methanol, Äthanol u.dgl., Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, thylenglykol-dimethyläther u.dgl., chlorierte Kohlen wasserstoffe, wie Methylenchlorid u dgl., und Pyridin.
Verwendet man als Vorprodukt eine Verbindung der obigen Formel IV, worin X eine Carbobenzoxyaminogruppe bedeutet, so wird Cyclisation im allgemeinen in der Weise durch geführt, dass man zunächst die Aminoschutzgruppe entfernt, z.B. durch Behandlung der Verbindung der Formel IV mit Bromwasserstoff in Eisessig, wobei man ein Salze der Verbindung der obigen Formel III erhält. Dieses Salz wird dann zu der Verbindung der Formel II cyclisiert, indem man das Reaktionsgemisch alkalisch stellt Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wofür sich die oben im Zusammenhang mit der Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV in Gegenwart von Ammoniak erwähnten Lösungsmittel eignen.
Verwendet man als Vorprodukt eine Verbindung der Formel IV, worin X eine Phthalimidogruppe bedeutet, so erfolgt die Cyclisation in der Regel durch Behandlung dieser Verbindung mit Hydrazinhydrat. Diese Reaktion wird wiederum vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lö sungsmitteis durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IV können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der Formel
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worin R5 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der Formel
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worin R, obige Bedeutung besitzt, erhält.
Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel V mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure bzw. Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure bzw. Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel V mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Bedeutung sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 100 bis etwa 100"C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure oder Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 600 und 100"C, insbesondere bei etwa 80"C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel V mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der tösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.
Falls der Substituent R5 in einer Verbindung der Formel V Halogenacetyl bedeutet, so kann die Behandlung dieser Verbindung mit Jodmonochlorid zusätzlich zur Jodierung des Benzophenonteils auch zu einem Halogenaustausch im Halogenacetylrest führen, d.h. im Halogenacetylrest vorhandenes Chlor, Brom oder Fluor kann durch das reaktivere Jod ersetzt werden.
Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel VI auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel V in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels mit Jod behandelt.
Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel V mit Jod kann man irgendein geeignetes Oxidationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxidationsmittel welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxid, Bleioxid, Silberoxid u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxidationsmittel Natriumpersulfat.
Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel V mit Jod unter oxidativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxidation. Somit ist irgendein Oxidationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxidiert, für den vorliegenden Zweck geeignet Die weiter oben genannten Oxidationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgendein geeignetes Oxidationsmittel in Frage kommt; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxidationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Falls der Substituent R5 in einer Verbindung der Formel V Halogenacetyl bedeutet, so kann die Behandlung dieser Verbindung mit Jod unter oxidativen Bedingungen zusätzlich zur Jodierung des Benzophenons auch einen Halogenaustausch im Halogenacetylrest herbeiführen, d.h im Halogenacetylrest vorhandenes Chlor, Brom oder Fluor kann durch das reaktivere Jod ersetzt werden.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel V mit Jod unter oxidativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel V mit Jod in Gegenwart eines Oxidationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Bedeutung sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa 100 C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlau ben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit hal- ber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Vorprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel V sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel VI der Substituent R5 Wasserstoff ist, so können diese Verbindungen in Verbindungen der Formel IV übergeführt werden, indem man sie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X'OH2-X VII worin X' Halogen bedeutet und X eine abspaltbare Gruppe ist, zur Reaktion bringt.
Falls der Substituent R5 in einer Verbindung der Formel VI eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine Verbindung der Formel IV so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der obigen Formel VII umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der obigen Formel I sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskeirelaxantien und Sedativa.
Somit kann diese Verbindung und deren pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie kann in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder deren Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägennaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzukker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche oele, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst. Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,05 mg bis etwa 1 mg pro Tag.
Wie oben erwähnt, ist die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanz die Verbindung der obigen Formel I, d.h. 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-1,3-dihydro -1 -methyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A).
Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden:
Versuch an der geneigten Ebene: Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p.o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie aufgrund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD50 nach der Methode von Behrens [Arch. Exp.
Pathol. Pharmakol. 140, 237 (1929)] auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens zwei Punkten zwischen 100 und 0%. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD50 von 1 mg/kg.
Versuch an der wachen Katze: Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Ver änderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M.E.D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M.E.D. von 0,05 mg/kg.
Kampf-Test: Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 1 Liter-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100%ig hemmende Dosis (PDloo) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDloo von 1,0 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann in folgendem Versuch demonstriert werden:
Maximaler Elektroschock: Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goddman und Brown [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote. In diesem Test zeigt Verbindung A eine ED50 von 1,6 mg/kg.
7-Halogen-1 ,4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften des 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod- 1 ,4-benzodiazepin-2-ons der Formel I, aufgrund welcher diese Verbindung ausserordentlich nützlich als Tranquillizer ist, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindung innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksames Sedativum zu dienen, machen den Hauptteil der vorliegenden Erfindung aus.
Im folgenden Beispiel sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 16,2 g (40 mMol) 5-(2-Fluorphenyl)-1,3 -dihydro-7-jod-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in 500 ml trockenem Tetryhydrofuran wird mit 6,72 g (60 mMol) Kalium -tert.-butoxyd und dann mit 11,4 g (80 mMol) Methyljodid behandelt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert das Gemisch durch Diatomeenerde und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 650 ml Äther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Der Festkörper wird gesammelt und aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei man 5-(2 -Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-l -methyl-2H-l ,4-benzodia- zepin-2-on-hydrochlorid in Form gelber Prismen vom Schmelzpunkt 226-2290 erhält.
Ein Gemisch von 5 g dieses Hydrochlorids, 200 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung und 200 ml Äther wird geschüttelt Die Ätherphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther kristallisiert und liefert die freie Base vom Schmelzpunkt 107-1150. Umkristallisieren aus Äther/Petrol äther ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 107-110".
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino -2'-fluorbenzophenon in 1 Liter Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 1 Liter gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxid. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon vom Schmelzpunkt 93-96". Um kristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orange-fabrige Nadeln vom Schmelzpunkt 102-1050.
Eine Mischung von 32,1 g (94,3 mMol) 2-Amino-2'-fluor -5-jod-benzophenon, 40,2 g (0,2 Mol) Bromacetylbromid und 500 ml Benzol wird während 2 h unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Hierauf gibt man Methylenchlorid zu und trennt die organische Phase ab. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 200-300 ml eingeengt. Zugabe von Petroläther liefert 2-Brom-2'-(2.fluorbenzoyl)-4'-jodace.
tanilid vom Schmelzpunkt 148-1510. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 150-1510.
2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon, 125 ml Eisessig, 12,7 g (50 mMol) Jod und 47,6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20-25" gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 X 100ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischne Phasen werden mit 200 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino -2'-fluor-5-jod-benzophenon erhält. Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102-105".
Ein Gemisch von 27 g (58,5 mMol) 2-Brom-2'-(2-fluor benzoyl)-4'jodacetanilid und 750 ml flüssigem Ammoniak wird während 5 h unter einem mit Trockeneis beschickten Kühler gerührt, worauf man das Ammoniak über Nacht verdampfen lässt. Der Rückstand wird unter Rühren während 2 h mit 1,2 Liter Pyridin am Rückfluss erhitzt. Hierauf destilliert man das Pyridin im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser.
Der Rückstand der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase wird aus Äther kristallisiert und liefert 5-(2-Fluorphenyl)-1,3 -dihydro-7-jod-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 221-223". Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 222-224". Während der oben beschriebenen Reaktion bildet sich als Zwischenprodukt 2-Amino-2'-(2-fluorbenzofl)'-jodacetanilid, welches nicht isoliert wird.
The present invention relates to a process for the preparation of an iodine-substituted benzodiazepine derivative of the formula
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or of acid addition salts thereof.
The compound of the above formula I or its acid addition salts can be prepared according to the invention by adding the compound of the formula
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methylated with possible conversion of the same into an alkali metal salt. If appropriate, the compound of the formula I obtained is converted into an acid addition salt.
The methylation of the compound of formula II can be carried out by methods known per se, for example by first treating the compound of formula II with an alkali metal hydride, such as sodium hydride, with potassium tert-butoxide and the like. The like. converted into the 1-alkali metal salt of the compound of formula I and this is then converted by treatment with a methylating agent such as a methyl halide, e.g. Methyl iodide, or methyl sulfate, converted into the l-methyl compound of the formula I.
The methylation reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as tetrahydrofuran. Temperature and pressure are not important for this process, so that, for the sake of simplicity, the reaction is preferably carried out at room temperature and atmospheric pressure.
The compound of the above formula I obtainable according to the invention can be converted into acid addition salts, in particular into pharmaceutically usable acid addition salts with organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, acetic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, Toluenesulfonic acid and the like.
The pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared by generally customary methods.
The starting product of the formula II can be prepared by various methods
One of these methods is used to cyclize a compound of the formula
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which in turn starting from a compound of the formula
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wherein X is a leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine or iodine, preferably bromine, alkyl or arylsulfonyloxy groups, e.g. Mesyloxy and tosyloxy, a carbobenzoxyamino group or a phthalimido group can be produced.
The amino compound of the formula III formed as an intermediate is preferably not isolated, but can instead be cyclized in situ under the reaction conditions used and thus pass directly into the starting compound of the formula II. On the other hand, the open-chain compound of the formula III can be isolated and then subsequently subjected to a ring closure to give the desired compound of the formula II. The cyclization to the compound of the formula II is conveniently and easily carried out by gently heating the compound of the formula III, which is preferably dispersed in an inert organic solvent.
If a compound of the above formula IV in which X is halogen, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy is used as a preliminary product, the cyclization is advantageously carried out in the presence of ammonia. A temperature in the range from about -35 to 100.degree. C., preferably in the range from about -35 to +35.degree. C., is expediently used for this cyclization.
The reaction can be carried out in the presence of an inert solvent, conveniently in an inert organic solvent such as lower alkanols, e.g.
Methanol, ethanol and the like., Ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and the like., Chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and the like., And pyridine.
If a compound of the above formula IV in which X is a carbobenzoxyamino group is used as a preliminary product, cyclization is generally carried out in such a way that the amino protective group is first removed, e.g. by treating the compound of formula IV with hydrogen bromide in glacial acetic acid to give a salt of the compound of formula III above. This salt is then cyclized to the compound of formula II by making the reaction mixture alkaline. This reaction is conveniently carried out in the presence of an inert solvent, for which the solvents mentioned above in connection with the cyclization of the compounds of formula IV in the presence of ammonia are suitable.
If a compound of the formula IV in which X is a phthalimido group is used as a preliminary product, the cyclization is generally carried out by treating this compound with hydrazine hydrate. Again, this reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent.
The compounds of the formula IV can be prepared by various processes.
One of these methods involves treating a compound of the formula
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wherein R5 is hydrogen or acetyl, with iodine monochloride in the presence of an inert organic solvent, the desired iodine-substituted benzophenone of the formula
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wherein R, has the above meaning.
The treatment of the compound of the above formula V with iodine monochloride is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose are alcohols such as methanol, ethanol and the like. Like., hydrocarbons such as benzene, toluene and the like. Like., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like. Like., acetic acid or glacial acetic acid. In a preferred embodiment, chloroform, acetic acid or glacial acetic acid is used as the solvent.
When treating the compound of the formula V with iodine monochloride, the reaction conditions can vary, since the temperature, pressure and reaction time are not important for the process. Thus, temperatures within a range from about 100 to about 100 ° C. are suitable, the choice of the preferred temperature primarily depending on the solvent system used. For example, when chloroform is used as the solvent, the reaction is expediently carried out at room temperature, while it is Either acetic acid or glacial acetic acid is expediently used at elevated temperatures, preferably between about 600 and 100 "C., in particular at about 80" C. Likewise, for the sake of simplicity, the reaction is preferably carried out at atmospheric pressure.
The molar ratios of the reactants used in the iodination of ketones of the formula V with iodine monochloride will vary depending on their selection, in particular on the selection of the solvents, and depending on the reaction conditions. If chloroform is used as the solvent in this monoiodination, 2 moles of iodine monochloride are preferably used in the reaction, since this molar ratio gives the best yields. If, on the other hand, acetic acid is used as the solvent under the same circumstances, then preferably 1 mole of iodine monochloride is used.
If the substituent R5 in a compound of the formula V is haloacetyl, treatment of this compound with iodine monochloride can also lead to halogen exchange in the haloacetyl radical in addition to iodination of the benzophenone part, i.e. Any chlorine, bromine or fluorine present in the haloacetyl radical can be replaced by the more reactive iodine.
On the other hand, the compounds of the above formula VI can also be prepared by treating a compound of the above formula V with iodine in the presence of a suitable oxidizing agent.
Any suitable oxidizing agent can be used in carrying out this iodination of a compound of Formula V with iodine. Representative of the oxidizing agents which can be used for this purpose are sodium persulfate, nitric acid, iodic acid, mercury oxide, lead oxide, silver oxide and the like. Like. In a preferred embodiment, sodium persulfate is used as the oxidizing agent.
The iodination of a compound of the above formula V with iodine under oxidative conditions is possibly the result of removal by oxidation of the iodide ion formed as a by-product in the reaction. Thus, any oxidizing agent which oxidizes hydriodic acid or iodide ions so formed to iodine is suitable for the present purpose. The above-mentioned oxidizing agents represent preferred examples, but it should be noted that any suitable oxidizing agent can be used; it is only necessary that the oxidizing agent induces the formation of iodine under the reaction conditions used.
If the substituent R5 in a compound of the formula V is haloacetyl, the treatment of this compound with iodine under oxidative conditions can, in addition to iodination of the benzophenone, also bring about a halogen exchange in the haloacetyl radical, ie chlorine, bromine or fluorine present in the haloacetyl radical can be replaced by the more reactive iodine be replaced.
The treatment of a compound of the formula V with iodine under oxidative conditions is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose include alcohols such as methanol, ethanol and the like. Like., hydrocarbons such as benzene, toluene and the like. Like., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like. Like., acetone, ether, petroleum ether, carbon disulfide and glacial acetic acid. In a preferred embodiment, glacial acetic acid is used as the solvent.
The reaction conditions used in the iodination of a compound of the formula V with iodine in the presence of an oxidizing agent can vary, since temperature, pressure and reaction time are not important for the process. Temperatures within a range from about 10 to about 100 ° C. are suitable. However, temperatures above room temperature are preferably used to achieve optimum yields. Likewise, reaction times are used which allow the reaction to end, usually between 12 and 36 hours. For the sake of simplicity, the reaction is carried out at atmospheric pressure.
The compounds of the above formula V used as precursors are known compounds or can be obtained in analogy to the preparation of known compounds.
If the substituent R5 is hydrogen in the compounds of the above formula VI, these compounds can be converted into compounds of the formula IV by treating them with a compound of the general formula X'OH2-X VII in which X 'is halogen and X is a cleavable one Group is to react.
If the substituent R5 in a compound of the formula VI is an acetyl group, this compound can be converted into a compound of the formula IV by hydrolyzing this compound to remove the acetyl group and reacting the compound obtained with a compound of the above formula VII .
The compounds of the above formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful as anticonvulsants, muscle relaxants and sedatives.
Thus, this compound and its pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments.
It can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in admixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, e.g. Contain water, gelatine, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain additives such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
When administering the compound of the formula I or its pharmaceutically acceptable salts, the dosage is adapted to the individual requirements and the pharmaceutical needs of the situation. The dosage is expediently in the range from about 0.05 mg to about 1 mg per day.
As mentioned above, the compound of formula I obtainable according to the invention and its pharmaceutically acceptable salts are useful as sedatives, muscle relaxants and anticonvulsants. The usefulness of the compound obtainable according to the invention can be observed in numerous experiments. In the experiments described below, the compound of the above formula I was used as the test substance, i.e. 5- (2-Fluorophenyl) -7-iodo-1,3-dihydro-1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Compound A).
The sedative and muscle relaxing activity of the compound obtainable according to the invention can be observed in the following test arrangements:
Experiment on the inclined plane: The test substance is administered in doses of up to a maximum of 500 mg / kg p.o. on male mice, place the animals on an inclined plane and observe for at least 4 hours whether they slide off the plane because of symptoms of paralysis. The PD50 is determined using the Behrens method [Arch. Exp.
Pathol. Pharmacol. 140, 237 (1929)] on the basis of 6 mice per dose and at least two points between 100 and 0%. In this experiment, compound A shows a PD50 of 1 mg / kg.
Experiment on the awake cat: treat normal cats orally and observe whether there are any significant changes in their behavior. The minimum effective dose (M.E.D.) is the lowest dose at which symptoms are observed. In this experiment Compound A shows an M.E.D. of 0.05 mg / kg.
Combat test: Two mice are placed under an inverted 1 liter beaker on a grid, through which they are hit on the feet. Mice pairs are selected which have fought at least five times under these circumstances during a 2-minute test period, the test substance is administered to them orally and the test is repeated after 1 h. In this case, doses increasing logarithmically up to a maximum of 100 mg / kg are used. The 100% inhibitory dose (PDloo) is defined as the dose which prevents any fight in 3 of 3 pairs of mice for 1 hour. In this experiment, compound A shows a PDloo of 1.0 mg / kg.
The anticonvulsant activity of the compound obtainable according to the invention can be demonstrated in the following experiment:
Maximum electric shock: This attempt is made according to the method of Swinyard, Goddman and Brown [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], but with the following modifications. Male mice are used and shocked in the same manner and duration as in the method described above; however, the current surge is not 50 mA, but 30 mA. One hour after administration of the test substance, the animals receive the mentioned electric shock. The criterion for the effectiveness of the test substance is the absence of stretching cramps in the hind paw. In this test Compound A shows an ED50 of 1.6 mg / kg.
7-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-ones belong to a known class of compounds. The very particularly pronounced sedative, muscle-relaxing and anticonvulsant properties of 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1,4-benzodiazepin-2-one of the formula I, on account of which this compound is extremely useful as a tranquillizer, are still so far not recognized. The discovery of this heretofore undisclosed compound within a known class of compounds and its unusual ability to serve as a particularly effective sedative constitute the bulk of the present invention.
In the following example, all temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 16.2 g (40 mmol) 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 500 ml of dry tetrahydrofuran is 6.72 g (60 mmol) of potassium tert-butoxide and then treated with 11.4 g (80 mmol) of methyl iodide. The mixture is stirred overnight at room temperature, the mixture is filtered through diatomaceous earth and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in 650 ml of ether. The solution is filtered and saturated with dry hydrogen chloride. The solid is collected and recrystallized from methanol / ether, 5- (2 -fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride in the form of yellow prisms with a melting point of 226-2290.
A mixture of 5 g of this hydrochloride, 200 ml of 10% sodium carbonate solution and 200 ml of ether is shaken. The ether phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from ether / petroleum ether and provides the free base with a melting point of 107-1150. Recrystallization from ether / petroleum ether gives colorless prisms with a melting point of 107-110 ".
The starting product can be produced as follows:
65 g (0.4 mol) of iodine monochloride in 50 ml of chloroform are added at room temperature to a stirred solution of 43 g (0.2 mol) of 2-amino -2'-fluorobenzophenone in 1 liter of chloroform. This mixture is stirred for 1 hour at room temperature and the excess iodine monochloride is then destroyed by adding 1 liter of saturated sodium bisulfite solution. Then neutralize with conc. Ammonium hydroxide. The chloroform layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. When the residue is crystallized with hexane, 2-amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone with a melting point of 93-96 "is obtained. Crystallization from ethanol / water gives orange-like needles with a melting point of 102-1050.
A mixture of 32.1 g (94.3 mmol) of 2-amino-2'-fluoro -5-iodo-benzophenone, 40.2 g (0.2 mol) of bromoacetyl bromide and 500 ml of benzene is refluxed for 2 hours , then cooled and neutralized with dilute ammonium hydroxide. Methylene chloride is then added and the organic phase is separated off. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a volume of 200-300 ml. Addition of petroleum ether gives 2-bromo-2 '- (2.fluorobenzoyl) -4'-iodace.
tanilide, melting point 148-1510. When recrystallizing from ethanol, whitish needles with a melting point of 150-1510 are obtained.
2-Amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone can also be made as follows:
A mixture of 12 g (55 mmol) of 2-amino-2'-fluorobenzophenone, 125 ml of glacial acetic acid, 12.7 g (50 mmol) of iodine and 47.6 g (200 mmol) of sodium persulfate is heated for 3 days at 20-25 " stirred, then diluted with 500 ml of water and extracted with 3 x 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are shaken with 200 ml of 10% sodium bisulfite solution. The aqueous phase is made alkaline with concentrated ammonium hydroxide and shaken again with the organic phase Phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is crystallized from hexane to give crude 2-amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone. When recrystallizing from mixtures of ethanol and water, a pure product with a melting point of 102-105 "is obtained.
A mixture of 27 g (58.5 mmol) of 2-bromo-2 '- (2-fluoro benzoyl) -4'jodacetanilid and 750 ml of liquid ammonia is stirred for 5 h under a condenser charged with dry ice, whereupon the ammonia is over Evaporate at night. The residue is refluxed with 1.2 liters of pyridine while stirring for 2 hours. The pyridine is then distilled off in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and water.
The residue of the organic phase, dried over sodium sulfate, is crystallized from ether and yields 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 221-223 ". Recrystallization from ethanol gives colorless needles with a melting point of 222-224 ". During the reaction described above, 2-amino-2 '- (2-fluorobenzofl)' - iodoacetanilide is formed as an intermediate product, which is not isolated.