Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten der Formel
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worin Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet, bzw. von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, zu der entsprechenden 4.5-Dehydroverbindung der Formel I dehydratisiert. Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz übergeführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird eine Verbindung der obigen Formel II durch Wasserabspaltung in eine Verbindung der Formel I übergeführt.
Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II kann mit irgend einem für die Dehydratisierung dieses Alkohols geeigneten Reagens erfolgen, beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Kohlenwasserstoffe, Alkohole und dergleichen. In diesem Verfahrensaspekt kann als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel
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worin Rt obige Bedeutung besitzt, entstehen, welche durch Behandlung mit einer Base zur entsprechenden 4,5-Dehydroverbindung der Formel I umgelagert werden kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5 Wasserstoff oder Acyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der Formel
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erhält.
Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel IV mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen, Essigsäure und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure oder Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Bei der Behandlung dCr Verbindung der Formel IV mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Belang sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa 100" C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure bzw. Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten
Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 100" C, insbesondere bei etwa 80" C.
Gleicherweise wird die
Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmo sphärendruck durchgeführt.
Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel IV mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.
Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel V auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel IV in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels mit Jod behandelt.
Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel IV mit Jod kann man irgend ein geeignetes Oxidationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxidationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxid, Bleioxid, Silberoxid und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxidationsmittel Natriumpersulfat.
Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel IV mit Jod unter oxidativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxidation. Somit ist irgend ein Oxidationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxidiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxidationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgend ein geeignetes Oxidationsmittel in Frage kommt; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxidationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel IV mit Jod unter oxidativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen, Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel IV mit Jod in Gegenwart eines Oxidationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Bedeutung sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 10 bis etwa 100" C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Vorprodukte verwendeten Verbindungen der obi gen Formel IV sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel V der Substituent R5 eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin R5 Wasserstoff ist (vgl. Verbindung 1 des nachfolgenden Reaktionsschemas), so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolisiert.
Verbindungen der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt können nach der im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellten Verfahrensweise hergestellt werden:
Reaktionsschema
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Verfahrensstufe a wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Alkoholen, wie Methanol, Äthanol und dergleichen.
Die Umwandlung der Chinazolinverbindung 2 in die Benzodiazepinverbindung 3 erfolgt in der Regel durch Behandlung des Chinazolins mit einer Base. Für diesen Zweck geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äthanol.
Die fakultative Methylierung des Benzodiazepins 3 zum Benzodiazepin 4 kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
Die Ausgangsverbindungen der obigen Formel II können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel VI mit Natriumborhydrid hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst. Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 1 mg pro Tag.
Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man die Verbindungen der obigen Formel I, d. h. 5-(2-Fluorphenyl)7 -jod-1,3 -dihydro-1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-1,3-dihydro 2H-1 ,4-benzodiazepin-2on (Verbindung B).
Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden:
Versuch an der geneigten Ebene: Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie aufgrund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD50 nach der Methode von Behrens [Arch. Exp.
Pathol. Pharmakol. 140, 237 (1929)] auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens 2 Punkten zwischen 100 und 0%. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD50 von 1 mg/kg und Verbindung B eine PD50 von 3,5 mg/kg.
Versuch an der wachen Katze: Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Ver änderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E. D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0,05 mg/kg und Verbindung B eine M. E. D. von 0,1 mg/kg.
Kampf-Test: Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes lLiter Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach einer Stunde. Hierbei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100%ig hemmende Dosis (PDtoo) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während einer Stunde jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDtoo von 1 mg/kg und Verbindung B eine PD,oo von 2 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann in folgendem Versuch demonstriert werden:
Maximaler Elektroschock: Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den er wähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfes der Hinterpfote. In diesem Test zeigt Verbindung A eine EDso von 1,6 mg/kg und Verbindung B eine EDso von 1,3 mg/kg.
7-Halogen-1,4-benzodiazepin-29ne gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften der 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-1,4-benzodiazepin-2-one der Formel I, aufgrund welcher diese Verbindungen ausserordentlich nützlich als Tranqillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer -bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedative zu dienen, machen den Hauptteil der vorliegenden Erfindung aus. In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celciusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 0,4 g 5-(2-Fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7 -jod-1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2on, 5 ml Pyridin und 0,2 ml Phosphoroxychlorid wird während 5 min am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Benzol und
10 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Chromatographie an 6 g Kieselgel mit 10% Essigeste in Methylenchlorid liefert 5-(2-Fluorphenyl)-1,5 -dihydro-7 - jod-1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, welches nach Kri stallisation aus Hexan/Methylenchlorid bei 188-192 schmilzt.
Aus den später eluierten Fraktionen erhält man das isomere 5-(2-Fluorphenyl)-1,3 -dihydro-7-jod-1 -methyl-2H
1,4-benzodiazepin-2-on, welches nach Kristallisation aus Äther/Hexan bei 102-106 schmilzt.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino 2' -fluorbenzophenon in 1 Liter Chloroform gibt man bei
Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml
Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei
Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 1 Liter gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Am moniumhydroxid. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon vom Schmelzpunkt 93-96 . Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orangefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102-105 .
2 -Amino-2'-fluor-5 -jodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon, 125 ml Eisessig, 12,7 g (50 mMol) Jod und 47,6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20-25" gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml 10%der Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konz.
Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2' -fluor-5 -jodbenzophenon erhält.
Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102-105 .
Ein Gemisch von 102,3 g 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzo- phenon, 24 g Hydroxylamin-sulfat, 45 g Dichloracetaldehyd und 1 Liter Äthanol wird zwecks Erzeugung einer Lösung unter Rühren erwärmt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit viel Wasser verdünnt. Der ausgefallene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und liefert gelbes 2-Dichlormethyl-4-(2-Fluorphenyl)-l ,2-dihydro-6- jodchinazolin-3 -oxid vom Schmelzpunkt 184-187 .
Zu einer Suspension von 45,1 g 2-Dichlormethyl-4-(2 Fluorphenyl)-1 ,2-dihydro-6-jodchinazolin-3 -oxid in 750 ml Äthanol gibt man 100 ml 3n wässeriges Natriumhydroxid. Das Gemisch wird während 21/2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und 1n Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und umkristallisiert, wobei man 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7jod-2H-1,4- benzodiazepin-2-on4-oxid vom Schmelzpunkt 192-196 erhält.
Zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 19,8 g 5-(2-Fluor phenyl) - 1,3 -dihydro-7 -jod -2H-1,4-benzodiazepin -2-on -4- oxid in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 6,2 g Kalium-tert.-butoxyd.
Nach lstündigem Rühren bei 0 gibt man 7,8 g Methyljodid zu, worauf das Gemisch während weiterer 2 h ohne Kühlung gerührt, dann filtriert und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 5 (2-Fluorphenyl)-1 3 -dihydro-7-jod-1 -methyl-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on4-oxid, welches aus Äthanol umkristallisiert wird und dann bei 1781810 schmilzt.
Zu einer Lösung von 4,1 g 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid in
100 ml Äthanol und 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,6 g Natriumborhydrid. Das Gemisch wird während 11/2 h bei 40-50" gerührt, im Vakuum eingeengt und mit Wasser versetzt, worauf Kristallisation eintritt. Der Festkörper wird gesammelt, getrocknet und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, worauf man 5-(2-Fluorphenyl)-l,3,4,5-tetra- hydro -4-hydroxy-7-jod-1 -methyl-2H -1 ,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 216-220" erhält.
Beispiel 2
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, kann 5-(2-Fluorphenyl)-l ,3-dihydro-7-jod-2H-1,4-benzodiazepin2-on, Smp. 222-224", hergestellt werden.
The present invention relates to a process for the preparation of iodine-substituted benzodiazepine derivatives of the formula
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wherein Rl denotes hydrogen or methyl, or of acid addition salts thereof.
The compounds of the above formula I or their acid addition salts can be prepared according to the invention by adding a compound of the formula
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wherein R1 has the above meaning, dehydrated to the corresponding 4,5-dehydro compound of the formula I. If desired, a compound of the formula I obtained is converted into an acid addition salt.
In the process of the invention, a compound of the above formula II is converted into a compound of the formula I by splitting off water.
The elimination of water from the compounds of the formula II can be carried out with any reagent suitable for dehydrating this alcohol, for example with thionyl chloride, phosphorus oxychloride and carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide. This reaction is conveniently carried out at room temperature and in the presence of an inert organic solvent such as hydrocarbons, alcohols and the like. In this process aspect, a compound of the formula
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where Rt has the above meaning, which can be rearranged to the corresponding 4,5-dehydro compound of the formula I by treatment with a base.
The compounds of the above formula I obtainable according to the invention can be converted into acid addition salts, in particular into pharmaceutically acceptable acid addition salts, with organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, acetic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the same. The pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared by generally customary methods.
The starting products of the process according to the invention can be produced by various methods.
One of these methods involves treating a compound of the formula
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where R1 has the above meaning and R5 is hydrogen or acyl, with iodine monochloride in the presence of an inert organic solvent, the desired iodine-substituted benzophenone of the formula
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receives.
The treatment of the compound of the above formula IV with iodine monochloride is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose are alcohols such as methanol, ethanol and the like, hydrocarbons such as benzene, toluene and the like, halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like, acetic acid and glacial acetic acid. In a preferred embodiment, chloroform, acetic acid or glacial acetic acid is used as the solvent.
When treating the compound of the formula IV with iodine monochloride, the reaction conditions can vary, since temperature, pressure and reaction time are not important for the process. For example, temperatures within a range from about 10 to about 100 ° C. are suitable, the choice of the preferred temperature primarily depending on the solvent system used. For example, when chloroform is used as the solvent, the reaction is expediently carried out at room temperature, whereas it is preferably carried out at room temperature Use of either acetic acid or glacial acetic acid is expedient at elevated levels
Temperatures takes place, preferably between about 60 and 100 "C, especially at about 80" C.
Likewise, the
For the sake of simplicity, the reaction is preferably carried out at atmospheric pressure.
The molar ratios of the reactants used in the iodination of ketones of the formula IV with iodine monochloride will vary depending on their choice, in particular on the choice of solvent, and on the reaction conditions. If chloroform is used as the solvent in this monoiodination, 2 moles of iodine monochloride are preferably used in the reaction, since this molar ratio gives the best yields. If, on the other hand, acetic acid is used as the solvent under the same circumstances, then preferably 1 mole of iodine monochloride is used.
On the other hand, the compounds of the above formula V can also be prepared by treating a compound of the above formula IV with iodine in the presence of a suitable oxidizing agent.
Any suitable oxidizing agent can be used in carrying out this iodination of a compound of Formula IV with iodine. Representative of the oxidizing agents which can be used for this purpose are sodium persulfate, nitric acid, iodic acid, mercury oxide, lead oxide, silver oxide and the like. In a preferred embodiment, sodium persulfate is used as the oxidizing agent.
The iodination of a compound of the above formula IV with iodine under oxidative conditions is possibly the result of removal by oxidation of the iodide ion formed as a by-product in the reaction. Thus, any oxidizing agent which oxidizes hydriodic acid or iodide ions so formed to iodine is suitable for the present purpose. The oxidizing agents mentioned above represent preferred examples, but it should be noted that any suitable oxidizing agent can be used; it is only necessary that the oxidizing agent induces the formation of iodine under the reaction conditions used.
The treatment of a compound of the formula IV with iodine under oxidative conditions is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose are alcohols such as methanol, ethanol and the like, hydrocarbons such as benzene, toluene and the like, halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like, acetone, ether, petroleum ether, carbon disulfide and glacial acetic acid. In a preferred embodiment, glacial acetic acid is used as the solvent.
The reaction conditions used in the iodination of a compound of the formula IV with iodine in the presence of an oxidizing agent can vary, since temperature, pressure and reaction time are not important for the process. Temperatures within a range of about 10 to about 100 ° C. are suitable. However, temperatures above room temperature are preferably used to achieve optimum yields. Likewise, reaction times are used which allow the reaction to complete, usually between 12 and 36 hours. For simplicity sake the reaction is carried out at atmospheric pressure.
The compounds of the above formula IV used as precursors are known compounds or can be obtained in analogy to the preparation of known compounds.
If the substituent R5 in the compounds of the above formula V is an acetyl group, this compound can be converted into a corresponding compound in which R5 is hydrogen (cf. Compound 1 of the reaction scheme below) so that this compound can be removed for the purpose of removing the Acetyl group hydrolyzed.
Compounds of the formula
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where R1 has the above meaning can be prepared according to the procedure shown in the following reaction scheme:
Reaction scheme
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Process stage a is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent, for example in the presence of alcohols such as methanol, ethanol and the like.
The conversion of the quinazoline compound 2 into the benzodiazepine compound 3 usually takes place by treating the quinazoline with a base. Suitable bases for this purpose include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as ethanol.
The optional methylation of benzodiazepine 3 to benzodiazepine 4 can be carried out according to methods known per se.
The starting compounds of formula II above can be prepared by treating the corresponding compound of formula VI with sodium borohydride.
The compounds of the above formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful as anticonvulsants, muscle relaxants and sedatives. Thus, these compounds and their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments.
You can find in the form of pharmaceutical preparations use which they or their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as. B. water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain additives such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
When the compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts are administered, the dosage is adapted to the individual requirements and the pharmaceutical needs of the situation. The dosage is expediently in the range from about 0.05 to about 1 mg per day.
As mentioned above, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are useful as sedatives, muscle relaxants and anticonvulsants. The usefulness of the compounds obtainable according to the invention can be observed in numerous experiments. In the experiments described below, the compounds of the above formula I were used; H. 5- (2-fluorophenyl) 7-iodo-1,3-dihydro-1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Compound A) and 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1 , 3-dihydro 2H-1, 4-benzodiazepin-2one (compound B).
The sedative and muscle-relaxing activity of the compounds obtainable according to the invention can be observed in the following test arrangements:
Experiment on the inclined plane: The test substance is administered in doses of up to a maximum of 500 mg / kg p. o. on male mice, place the animals on an inclined plane and observe for at least 4 hours whether they slide off the plane because of symptoms of paralysis. The PD50 is determined using the Behrens method [Arch. Exp.
Pathol. Pharmacol. 140, 237 (1929)] on the basis of 6 mice per dose and at least 2 points between 100 and 0%. In this experiment, compound A shows a PD50 of 1 mg / kg and compound B a PD50 of 3.5 mg / kg.
Experiment on the awake cat: treat normal cats orally and observe whether there are any significant changes in their behavior. The minimum effective dose (M.E.D.) is the lowest dose at which symptoms are observed. In this experiment, compound A shows an M.E.D. of 0.05 mg / kg and compound B an M.E.D. of 0.1 mg / kg.
Combat test: 2 mice are placed under an inverted 1 liter beaker on a grid through which they are hit on the feet. Pairs of mice are selected which have fought at least five times under these circumstances during a 2-minute test period, the test substance is administered to them orally and the test is repeated after one hour. Here one uses logarithmically increasing doses up to a maximum of 100 mg / kg. The 100% inhibitory dose (PDtoo) is defined as that dose which prevents any fight in 3 of 3 pairs of mice for one hour. In this experiment, compound A shows a PDtoo of 1 mg / kg and compound B a PD, oo of 2 mg / kg.
The anticonvulsant activity of the compound obtainable according to the invention can be demonstrated in the following experiment:
Maximum electric shock: This test is carried out according to the method of Swinyard, Goodman and Brown [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], but with the following modifications. Male mice are used and shocked in the same manner and duration as in the method described above; however, the current surge is not 50 mA, but 30 mA. One hour after administration of the test substance, the animals receive the electric shock mentioned. The criterion for the effectiveness of the test substance is the absence of stretching cramps in the hind paw. In this test, compound A shows an ED 50 of 1.6 mg / kg and compound B an ED 50 of 1.3 mg / kg.
7-Halo-1,4-benzodiazepine-29ne belong to a known class of compounds. The particularly pronounced sedative, muscle-relaxing and anticonvulsant properties of 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1,4-benzodiazepin-2-ones of the formula I, which make these compounds extremely useful as tranquillizers, are, however, still so far not recognized. The discovery of these previously undisclosed compounds within a known class of compounds and their unusual ability to serve as particularly effective sedatives constitute the bulk of the present invention. In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A mixture of 0.4 g of 5- (2-fluorophenyl) -1,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 5 ml of pyridine and 0.2 ml of phosphorus oxychloride is refluxed for 5 minutes and then evaporated under reduced pressure. The residue is between benzene and
10% aqueous sodium carbonate solution distributed. The organic layer is dried over sodium sulfate and evaporated. Chromatography on 6 g of silica gel with 10% ethyl acetate in methylene chloride gives 5- (2-fluorophenyl) -1,5-dihydro-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which after crystallization occurs from hexane / methylene chloride melts at 188-192.
The isomeric 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-1-methyl-2H is obtained from the fractions eluted later
1,4-benzodiazepin-2-one, which melts at 102-106 after crystallization from ether / hexane.
The starting product can be produced as follows:
To a stirred solution of 43 g (0.2 mol) of 2-amino 2'-fluorobenzophenone in 1 liter of chloroform is added
Room temperature 65 g (0.4 mol) iodine monochloride in 50 ml
Chloroform. This mixture is stirred for 1 hour
Room temperature and then destroys the excess iodine monochloride by adding 1 liter of saturated sodium bisulfite solution. Then neutralize with conc. Ammonium hydroxide. The chloroform layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
When the residue is crystallized with hexane, 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophenone with a melting point of 93-96 is obtained. Recrystallization from ethanol / water gives orange needles with a melting point of 102-105.
2-Amino-2'-fluoro-5-iodobenzophenone can also be prepared as follows:
A mixture of 12 g (55 mmol) of 2-amino-2'-fluorobenzophenone, 125 ml of glacial acetic acid, 12.7 g (50 mmol) of iodine and 47.6 g (200 mmol) of sodium persulfate is heated for 3 days at 20-25 " stirred, then diluted with 500 ml of water and extracted with 3 × 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are shaken with 200 ml of 10% sodium bisulfite solution. The aqueous phase is washed with conc.
Ammonium hydroxide made alkaline and shaken again with the organic phase. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from hexane, crude 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophenone being obtained.
When recrystallizing from mixtures of ethanol and water, a pure product with a melting point of 102-105 is obtained.
A mixture of 102.3 g of 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophenone, 24 g of hydroxylamine sulfate, 45 g of dichloroacetaldehyde and 1 liter of ethanol is heated with stirring to produce a solution and then stirred overnight at room temperature . The mixture is neutralized by adding saturated sodium bicarbonate solution and diluted with plenty of water. The precipitated solid is collected, washed with water, dried and yields yellow 2-dichloromethyl-4- (2-fluorophenyl) -l, 2-dihydro-6-iodoquinazoline-3-oxide of melting point 184-187.
100 ml of 3N aqueous sodium hydroxide are added to a suspension of 45.1 g of 2-dichloromethyl-4- (2-fluorophenyl) -1, 2-dihydro-6-iodoquinazoline-3-oxide in 750 ml of ethanol. The mixture is stirred for 21/2 hours at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is partitioned between methylene chloride and 1N hydrochloric acid. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is crystallized from ethanol and recrystallized, giving 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepine-2-one-4 oxide with a melting point of 192-196.
To a solution, cooled to 0, of 19.8 g of 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodine -2H-1,4-benzodiazepin -2-one -4-oxide in 250 ml of tetrahydrofuran 6.2 g of potassium tert-butoxide are added under a nitrogen atmosphere and with stirring.
After stirring at 0 for 1 hour, 7.8 g of methyl iodide are added, whereupon the mixture is stirred for a further 2 hours without cooling, then filtered and evaporated to dryness. The residue is partitioned between methylene chloride and water. The methylene chloride layer is dried, filtered and evaporated. Crystallization from ethanol gives 5 (2-fluorophenyl) -1 3 -dihydro-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one-4 oxide, which is recrystallized from ethanol and then at 1781810 melts.
To a solution of 4.1 g of 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide in
100 ml of ethanol and 50 ml of tetrahydrofuran are added to 0.6 g of sodium borohydride. The mixture is stirred for 11/2 h at 40-50 ", concentrated in vacuo and treated with water, whereupon crystallization occurs. The solid is collected, dried and recrystallized from methylene chloride / hexane, whereupon 5- (2-fluorophenyl) - 1,3,4,5-tetrahydro -4-hydroxy-7-iodo-1 -methyl-2H -1, 4-benzodiazepin-2-one of melting point 216-220 ".
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, melting point 222-224 ", can be prepared.