Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten der Formel
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worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, bzw. von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R2 Niederalkyl ist, verseift und decarboxyliert. Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz übergeführt.
Die Verbindungen der obigen Formel II können nach gebräuchlichen Methoden unter Bildung der entsprechenden Verbindungen, worin der Substituent in 3-Stellung die Gruppe -COOA ist (wobei A das Kation einer Base bedeutet) hydrolysiert werden. Beispielsweise erfolgt die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II durch Behandlung dieser Verbindung mit einer Base, wie Alkalihydroxide, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u. dgl., Erdalkalihydroxide, z.B. Calciumhydroxid u. dgl., tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin u. dgl., oder Äthanolamin. Die Hydrolyse der Verbindung der Formel II kann auch durch Behandlung mit einer Säure erfolgen. Wird die Hydrolyse mittels Säure durchgeführt, so können Hydrolyse und Decarboxylierung gleichzeitig erfolgen, wobei eine Verbindung der obigen Formel I entsteht.
Anschliessend an die Hydrolyse wird die erhaltene Verbindung nach üblichen Methoden zur gewünschten Verbind dung der Formel I decarboxyliert. Die Decarboxylierung kann einfach durch Stehenlassen einer Lösung der hydrolysierten Verbindung erfolgen, oder auch durch Erhitzen oder Ansäuern dieser Verbindung in Lösung. Diese Decarboxylierung der hydrolysierten Verbindung erfolgt langsam beim Stehenlassen, schneller beim Erhitzen und spontan beim Ansäuern.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt wer den, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureaddi tionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essig5 säure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwend baren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen
Methoden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der Formel
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worin R5 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmono chlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs mittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzo phenon der Formel
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worin Rs obige Bedeutung besitzt, erhält.
Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel III mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u.
dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halo genierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlor kohlenstoff u. dgl., Essigsäure bzw. Eisessig. In einer bevor zugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure bzw.
Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel III mit
Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Bedeutung sind. So eignen sich Temperaturen ininnerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 1000C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt.
So wird die
Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als
Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur 5 durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Es sigsäure oder Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Tem peraturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 u. 1000C, insbesondere bei etwa 80"C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheithalber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel III mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.
Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel IV auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel III in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels mit Jod behandelt.
Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel III mit Jod kann man irgend ein geeignetes Oxidationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxidationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxid, Bleioxid, Silberoxid u. dgl. In einer bevorzugten Aus führungsform verwendet man als Oxidationsmittel Natriumpersulfat.
Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel III mit Jod unter oxidativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Ne benprodukt gebildeten Jodidions durch Oxidation. Somit ist irgend ein Oxidationsmittel, weiches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxidiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxidationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgendein geeignetes Oxidationsmittel in Frage kommt; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxidationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel III mit Jod unter oxidativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel III mit Jod in Gegenwart eines Oxidationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Bedeutung sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 100"C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheithalber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Vorprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel III sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel IV der Substituent R5 eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin R5 Wassertoff ist (vgl. Verbindung 1 des nachfolgenden Reaktionsschemas), so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolisiert.
Die Ausgangsverbindungen der obigen Formel II, worin R2 z.B. Methyl ist, können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden.
Reaktionsschema
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DieVerbindung 1 wird durchUmsetzungmitN-Benzyloxy- carbonyl-2carbomethoxyglycinchlorid in Verbindung 2 übergeführt. Verbindung 2 wird zwecks Abspaltungader Benzyloxycarbonylgruppe mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure behandelt Verbindung 3 wird zum Benzodiazepinderivat 4 cyclisiert, welches zum Benzodiazepinderivat 5 methyliert werden kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Seda tiva. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvoile Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst. Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,05 mg bis etwa 1 mg pro Tag.
Wie oben erwähnt sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel, d.h. 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-1,3 -dihydro- 1 -methyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on (Verbindung B).
Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden: Versuch an der geneigten Ebene: Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p.o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie aufgrund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD50 nach der Methode von Behrens [Arch. Exp. Pathol. Pharmakol.
140, 237 (1929)] auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens 2 Punkten zwischen 100 und 0%. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD50 von 1 mg/kg und Verbindung B eine PD o von 3,5 mg/kg.
Versuch an der wachen Katze: Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M.E.D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M.E.D. von 0,05 mg/kg und Verbindung B eine M.E.D. von 0,1 mg/kg.
Kampf-Test: Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 1 Liter-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer zweiminütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 1005fOige hemmende Dosis (PDloo) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDloo von 1,0 mg/kg und Verbindung B eine PDloo von 2 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden:
Maximaler Elektroschock: Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown [J. PharmacoL Exp. Ther. 106, 319 (1952)], jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfes der Hinterpfote.
In diesem Test zeigt Verbindung A eine EDso von 1,6 mg/kg und Verbindung B eine ED50 von 1,3 mg/kg.
7-Halogen-1 ,4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften der 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod- 1 ,4-benzodiazepin-2-one der Formel I, aufgrund welcher diese Verbindungen ausser ordentlich nützlich als Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der vorliegenden Erfindung aus.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 0,45 g 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7- jod- 1 -methyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäureme- thylester in.l0 ml Methanol wird mit Stickstoff entgast und nach Zugabe von 2 ml ln Natronlauge während 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von ln Salzsäure angesäuert, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 6 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (1:1) liefert S-(2-Fluorphenyl)- 1 ,3-dihydro-7-jod- 1 - methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 106 110 .
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino2'-fluorbenzophenon in 1 Liter Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 1 Liter gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxid. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2 Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon vom Schmelzpunkt 93 96". Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orangefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102 - 1050.
2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2'-fluor-benzophenon, 125 ml Eisessig, 12,7 g (50 mMol) Jod und 47,6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20 - 250 gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 X 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2'-fluor-5-jod-benzophenon erhält.
Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102- 105 .
Zu einer auf - 200 abgekühlten Suspension von 8 g N- (Benzyloxycarbonyl)-2-carbomethoxyglycin in 100 ml Methylenchlorid gibt man 6,3 g Phosphorpentachlorid. Das Gemisch wird während 30 min bei - 20 bis - 15" gerührt.
Hierauf gibt man bei 0 bis 5 6,7 g 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon und dann 100 ml 10%ges wässeriges Natriumcarbonat zu. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, zweimal mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan liefert 2-[(Benzyloxycarbonyl)-amino]- 2-carbomethoxy-2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-jodacetanilid vom Schmelzpunkt 100 - 1030.
Zu einer Lösung von 5 g des obigen Produkts in 50 ml Methylenchlorid gibt man 20 ml Essigsäure, enthaltend 30% Bromwasserstoffsäure. Das Gemisch wird während 4 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Man schlämmt den Rückstand mit Äther auf und isoliert den kristallinen Festkörper, wobei man ein Hydrobromid vom Schmelzpunkt 188 - 1920 (Zers.) erhält.
3 g dieses Hydrobromids werden zwischen Methylenchlorid und 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt.
Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan liefert 2-Amino -2-carbomethoxy 2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-jodacetanilid vom Schmelzpunkt 120 123".
1,5 g des obigen Amins werden während 11/2 h in 50 ml Toluoyl, enthaltend 5 ml Essigsäure, am Rückfluss gekocht.
Der beim Eindampfen des Reaktionsgemischs erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert und liefert 5-(2-Fluorphenyl)-l ,3-dihydro-7-jod-2H-1 ,4-benzodiazepin-2- on-3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 230 - 2360 (Zers.).
Man löst 0,88 g der obigen Verbindung in 20 ml Dimethylformamid und kühlt die Lösung auf - 20". Hierauf gibt man 0,3 g Kalium-tert.-butoxyd und, nach Sminütigem Rühren, 0,2 ml Dimethylsulfat zu. Man lässt die Temperatur auf 0 ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure angesäuert und in Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan liefert 5-(2 Fluorphenyl)-1 ,3-dihydro-7-jod-1 -methyl-2H-1,4-benzodiaze- pin-2-on-3-carbonsäuremethylester, welcher nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 135 - 139 schmilzt.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann 5 (2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 222 - 224 , hergestellt werden.
The present invention relates to a process for the preparation of iodine-substituted benzodiazepine derivatives of the formula
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in which R1 is hydrogen or methyl, or acid addition salts thereof.
The compounds of the above formula I or their acid addition salts can be prepared according to the invention by adding a compound of the formula
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where R2 is lower alkyl, saponified and decarboxylated. If desired, a compound of the formula I obtained is converted into an acid addition salt.
The compounds of the above formula II can be hydrolyzed by customary methods to form the corresponding compounds in which the substituent in the 3-position is the group -COOA (where A is the cation of a base). For example, hydrolysis of a compound of formula II is carried out by treating this compound with a base such as alkali hydroxides, e.g. Sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like the like, alkaline earth hydroxides, e.g. Calcium hydroxide and the like Like., Tertiary organic bases such as triethylamine and. Like., or ethanolamine. The hydrolysis of the compound of the formula II can also be carried out by treatment with an acid. If the hydrolysis is carried out using an acid, hydrolysis and decarboxylation can take place simultaneously, a compound of the above formula I being formed.
Subsequent to the hydrolysis, the compound obtained is decarboxylated to the desired compound of the formula I by customary methods. The decarboxylation can be carried out simply by allowing a solution of the hydrolyzed compound to stand, or by heating or acidifying this compound in solution. This decarboxylation of the hydrolyzed compound occurs slowly on standing, faster on heating and spontaneously on acidification.
The compounds of the above formula I obtainable according to the invention can be converted into acid addition salts, in particular into pharmaceutically usable acid addition salts, with organic and inorganic acids, such as
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, acetic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. The like. The preparation of the pharmaceutically usable acid addition salts is carried out according to generally customary methods
Methods.
The starting products of the process according to the invention can be produced by various processes.
One of these methods involves treating a compound of the formula
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wherein R5 is hydrogen or acetyl, means with iodine mono chloride in the presence of an inert organic solvent, the desired iodine-substituted benzophenone of the formula
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wherein Rs has the above meaning.
The treatment of the compound of the above formula III with iodine monochloride is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose are alcohols such as methanol, ethanol and the like.
Like., hydrocarbons such as benzene, toluene and the like. Like., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and. Like., acetic acid or glacial acetic acid. In a preferred embodiment, chloroform, acetic acid or
Glacial acetic acid used as a solvent.
When treating the compound of formula III with
Iodine monochloride can vary the reaction conditions, since temperature, pressure and reaction time are not important for the process. For example, temperatures within a range of from about 10 to about 1000 ° C. are suitable, the choice of the preferred temperature primarily depending on the solvent system used.
This is how the
Reaction, for example when using chloroform as
Solvent conveniently carried out at room temperature 5, whereas when using either it or glacial acetic acid it is conveniently carried out at elevated temperatures, preferably between about 60 u. 1000C, especially at about 80 "C. Likewise, for the sake of simplicity, the reaction is preferably carried out at atmospheric pressure.
The molar ratios of the reactants used in the iodination of ketones of the formula III with iodine monochloride will vary depending on their choice, in particular on the choice of solvent, and on the reaction conditions. If chloroform is used as the solvent in this monoiodination, 2 moles of iodine monochloride are preferably used in the reaction, since this molar ratio gives the best yields. If, on the other hand, acetic acid is used as the solvent under the same circumstances, then preferably 1 mole of iodine monochloride is used.
On the other hand, the compounds of the above formula IV can also be prepared by treating a compound of the above formula III with iodine in the presence of a suitable oxidizing agent.
Any suitable oxidizing agent can be used in carrying out this iodination of a compound of Formula III with iodine. Representative of the oxidizing agents that can be used for this purpose are sodium persulfate, nitric acid, iodic acid, mercury oxide, lead oxide, silver oxide and the like. Like. In a preferred embodiment, sodium persulfate is used as the oxidizing agent.
The iodination of a compound of the above formula III with iodine under oxidative conditions is possibly the result of removal by oxidation of the iodide ion formed as a by-product in the reaction. Thus, any oxidizing agent which oxidizes hydriodic acid or iodide ions so formed to iodine is suitable for the present purpose. The oxidizing agents mentioned above represent preferred examples, but it should be noted that any suitable oxidizing agent can be used; it is only necessary that the oxidizing agent induces the formation of iodine under the reaction conditions used.
The treatment of a compound of the formula III with iodine under oxidative conditions is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose include alcohols such as methanol, ethanol and the like. Like., hydrocarbons such as benzene, toluene and the like. Like., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like. Like., acetone, ether, petroleum ether, carbon disulfide and glacial acetic acid. In a preferred embodiment, glacial acetic acid is used as the solvent.
The reaction conditions used in the iodination of a compound of formula III with iodine in the presence of an oxidizing agent can vary, since temperature, pressure and reaction time are not important for the process. Thus, temperatures within a range of about 10 to about 100 ° C. are suitable. However, temperatures above room temperature are preferably used to achieve optimal yields. Likewise, reaction times are used which allow the reaction to complete, usually between 12 and 36 hours. For the sake of simplicity the reaction is carried out at atmospheric pressure.
The compounds of the above formula III used as precursors are known compounds or can be obtained in analogy to the preparation of known compounds.
If the substituent R5 is an acetyl group in the compounds of the above formula IV, this compound can be converted into a corresponding compound in which R5 is hydrogen (cf. Compound 1 of the reaction scheme below) so that this compound can be removed for the purpose of removing the Acetyl group hydrolyzed.
The starting compounds of the above formula II, wherein R2 is e.g. Methyl can be obtained according to the following reaction scheme.
Reaction scheme
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Compound 1 is converted into compound 2 by reaction with N-benzyloxycarbonyl-2carbomethoxyglycine chloride. Compound 2 is treated with hydrobromic acid in acetic acid in order to split off the benzyloxycarbonyl group. Compound 3 is cyclized to give benzodiazepine derivative 4, which can be methylated to give benzodiazepine derivative 5.
The compounds of the above formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful as anticonvulsants, muscle relaxants and sedatives. Thus, these compounds and their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments.
They can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in admixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, e.g. Contain water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain additives such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
When the compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts are administered, the dosage is adapted to the individual requirements and the pharmaceutical needs of the situation. The dosage is expediently in the range from about 0.05 mg to about 1 mg per day.
As mentioned above, the compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful as sedatives, muscle relaxants and anticonvulsants. The usefulness of the compounds obtainable according to the invention can be observed in numerous experiments. In the experiments described below, the compounds of the above formula were used as test substances, i.e. 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1,3-dihydro- 1 -methyl-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one (compound A) and 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Compound B).
The sedative and muscle-relaxing activity of the compounds obtainable according to the invention can be observed in the following test arrangements: Test on the inclined plane: The test substance is administered in doses of up to a maximum of 500 mg / kg p.o. on male mice, place the animals on an inclined plane and observe for at least 4 hours whether they slide off the plane because of symptoms of paralysis. The PD50 is determined using the Behrens method [Arch. Exp. Pathol. Pharmacol.
140, 237 (1929)] on the basis of 6 mice per dose and at least 2 points between 100 and 0%. In this experiment, compound A shows a PD50 of 1 mg / kg and compound B a PD o of 3.5 mg / kg.
Experiment on the awake cat: treat normal cats orally and observe whether there are any significant changes in their behavior. The minimum effective dose (M.E.D.) is the lowest dose at which symptoms are observed. In this experiment Compound A shows an M.E.D. of 0.05 mg / kg and Compound B an M.E.D. of 0.1 mg / kg.
Combat test: Two mice are placed under an inverted 1 liter beaker on a grid, through which they are hit on the feet. Pairs of mice are selected which have fought at least five times under these circumstances during a two-minute test period, the test substance is administered to them orally and the test is repeated after 1 hour. In this case, doses increasing logarithmically up to a maximum of 100 mg / kg are used. The 100% inhibitory dose (PDloo) is defined as that dose which prevents any fight in 3 of 3 pairs of mice for 1 hour. In this experiment, compound A shows a PDloo of 1.0 mg / kg and compound B a PDloo of 2 mg / kg.
The anticonvulsant activity of the compounds obtainable according to the invention can be demonstrated in the following experiment:
Maximum electric shock: This test is carried out according to the method of Swinyard, Goodman and Brown [J. PharmacoL Exp. Ther. 106, 319 (1952)], but with the following modifications. Male mice are used and shocked in the same manner and duration as in the method described above; however, the current surge is not 50 mA, but 30 mA. One hour after administration of the test substance, the animals receive the mentioned electric shock. The criterion for the effectiveness of the test substance is the absence of stretching cramps in the hind paw.
In this test, compound A shows an ED 50 of 1.6 mg / kg and compound B an ED 50 of 1.3 mg / kg.
7-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-ones belong to a known class of compounds. The very particularly pronounced sedative, muscle-relaxing and anticonvulsant properties of 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1,4-benzodiazepin-2-ones of the formula I, which make these compounds extremely useful as tranquillizers, are, however, so far not yet recognized. The discovery of these previously undisclosed compounds within a known class of compounds and their unusual ability to serve as particularly effective sedatives constitute the bulk of the present invention.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 0.45 g of 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid methyl ester in 10 ml Methanol is degassed with nitrogen and, after adding 2 ml of 1N sodium hydroxide solution, stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is acidified by adding 1N hydrochloric acid, made alkaline with ammonia and extracted with ether. The ether extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. Chromatography of the residue on 6 g of silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (1: 1) gives S- (2-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one from melting point 106 110.
The starting product can be produced as follows:
65 g (0.4 mol) of iodine monochloride in 50 ml of chloroform are added at room temperature to a stirred solution of 43 g (0.2 mol) of 2-amino2'-fluorobenzophenone in 1 liter of chloroform. This mixture is stirred for 1 hour at room temperature and the excess iodine monochloride is then destroyed by adding 1 liter of saturated sodium bisulfite solution. Then neutralize with conc. Ammonium hydroxide. The chloroform layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. When the residue is crystallized with hexane, 2 amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenones with a melting point of 93 96 "are obtained. Recrystallization from ethanol / water gives orange-colored needles with a melting point of 102-1050.
2-Amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone can be made as follows:
A mixture of 12 g (55 mmol) of 2-amino-2'-fluoro-benzophenone, 125 ml of glacial acetic acid, 12.7 g (50 mmol) of iodine and 47.6 g (200 mmol) of sodium persulfate is heated for 3 days at 20 - Stirred 250, then diluted with 500 ml of water and extracted with 3 x 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are shaken with 200 ml of 10% sodium bisulfite solution. The aqueous phase is concentrated with. Ammonium hydroxide made alkaline and shaken again with the organic phase. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from hexane to give crude 2-amino-2'-fluoro-5-iodo-benzophenone.
Recrystallization from a mixture of ethanol and water gives a pure product with a melting point of 102-105.
6.3 g of phosphorus pentachloride are added to a suspension, cooled to -200, of 8 g of N- (benzyloxycarbonyl) -2-carbomethoxyglycine in 100 ml of methylene chloride. The mixture is stirred at -20 to -15 "for 30 minutes.
At 0 to 5, 6.7 g of 2-amino-2'-fluoro-5-iodobenzophenone and then 100 ml of 10% aqueous sodium carbonate are then added. The methylene chloride layer is separated, washed twice with sodium carbonate solution, dried and evaporated. Crystallization of the residue from methylene chloride / hexane gives 2 - [(benzyloxycarbonyl) -amino] -2-carbomethoxy-2 '- (2-fluorobenzoyl) -4'-iodoacetanilide with a melting point of 100-1030.
To a solution of 5 g of the above product in 50 ml of methylene chloride is added 20 ml of acetic acid containing 30% hydrobromic acid. The mixture is left to stand at room temperature for 4 hours and then evaporated. The residue is slurried with ether and the crystalline solid is isolated, a hydrobromide having a melting point of 188-1920 (decomp.) Being obtained.
3 g of this hydrobromide are distributed between methylene chloride and 10% strength aqueous sodium carbonate solution.
The methylene chloride layer is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. Crystallization of the residue from methylene chloride / hexane gives 2-amino -2-carbomethoxy 2 '- (2-fluorobenzoyl) -4'-iodoacetanilide with a melting point of 120 123 ".
1.5 g of the above amine are refluxed for 11/2 h in 50 ml of toluoyl containing 5 ml of acetic acid.
The residue obtained on evaporation of the reaction mixture is crystallized from methylene chloride / ether and gives 5- (2-fluorophenyl) -l, 3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid methyl ester with a melting point 230-2360 (dec.).
0.88 g of the above compound is dissolved in 20 ml of dimethylformamide and the solution is cooled to -20 ". Then 0.3 g of potassium tert-butoxide and, after stirring for 5 minutes, 0.2 ml of dimethyl sulfate are added the temperature rise to 0. The reaction mixture is acidified with acetic acid and poured into ice-water. The precipitated product is collected and dissolved in methylene chloride. The solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
Crystallization of the residue from ether / hexane gives 5- (2 fluorophenyl) -1, 3-dihydro-7-iodo-1-methyl-2H-1,4-benzodiaze-pin-2-one-3-carboxylic acid methyl ester, which after recrystallization from methylene chloride / hexane at 135-139 melts.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, 5 (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, melting point 222-224, can be prepared.