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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von jodsubstituierten Benzodiazepinderivaten, insbesondere von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R obige Bedeutung besitzt und R2 niederes Alkyl bedeutet, einer Ringerweiterung und einer sauren Hydrolyse unter wässerigen Bedingungen unterwirft und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
Verbindungen der Formel (II) können teilweise in Form der entsprechenden isomeren offenen Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, vorhanden sein.
Verbindungen der Formel (II) können auch in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden, ohne dass man sie aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Diese Reaktion erfolgt zweckm ässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für diesen Zweck umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl.
Temperatur und Druck sind für die erfolgreiche Durchführung dieses Verfahrens nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden ; vorzugsweise aber arbeitetman unter Anwendung von Hitze, insbesondere etwa bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Geeignete Säuren für die Zwecke dieses Verfahrens der Erfindung umfassen organische und anorganische Säuren, beispielsweise Alkancarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure u. dgl., aromatische Säuren, wie Benzoesäure,
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werden. Wenn man Essigsäure verwendet, so kann diese auch als Lösungsmittel dienen.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R obige Bedeutung besitzt und Rs Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte jodsubstituierte Benzophenon der allgemeinen Formel :
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worin R und Rs obige Bedeutung besitzen, erhält.
Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel (III) mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure oder Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel (III) mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 100 C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure oder Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 100OC, insbesondere bei etwa 800C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel (III) mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.
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Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel (IV) auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Oxydationsmittels mit Jod behandelt.
Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod kann man irgendein geeignetes Oxydationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxydationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxyd, Bleioxyd, Silberoxyd u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxydationsmittel Natriumpersulfat.
Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel (III) mit Jod unter oxydativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxydation. Somit ist irgendein Oxydationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxydiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxydationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgendein geeignetes Oxydationsmittel in Frage kommt ; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxydationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod unter oxydativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod in Gegenwart eines Oxydationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 1000C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel (IV) der Substituent Rg eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin R, Wasserstoff ist, so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert.
2'-Fluor-5-jod-2-methylaminobenzophenon kann aus 2-Amino-2'- fluor-5- jodbenzophenon durch Tosylierung, Methylierung und Abspaltung der Tosylgruppe durch saure Hydrolyse hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II) können dadurch hergestellt werden, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel :
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, X Halogen und R6 eine Carbobenzoxygruppe bedeuten, zur Reaktion bringt und entweder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin , R, und R6 obige Bedeutung besitzen, mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure, und Eisessig behandelt oder diese Verbindung mit einer Base behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R,R und R6 obige Bedeutung besitzen, mit einer Halogenwasserstoffsäure behandelt.
Verbindungen der Formel (II) können ausserdem dadurch hergestellt werden, dass man ein Benzophenon der Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 und X' obige Bedeutung besitzen, behandelt, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, nitriert oder nitrosiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R und R obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst. Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0, 05 bis etwa 1 mg/Tag.
Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel (I), d. h. 5- (2-Fluor- phenyl)-7-jod-l, 3-dihydro-l-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5- (2- Fluorphenyl)- - 7-jod-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B).
Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene : Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die Peso each der Methode von Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 140 [1929], S. 237) auf der Basis von sechs Mäusen/Dosis und mindestens zwei Punkten zwischen 100 und 0%. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDg. von l mg/kg und Verbindung BeinePDg von 3, 5 mg/kg.
Versuch an der wachen Katze : Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob we- sentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E. D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0, 05 mg/kg und Verbindung B eine M. E. D. von 0, 1 mg/kg.
Kampf-Test : Man bringt zwei Mäuse unter ein umgekehrtes 11-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logaritmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als lOO/oig hemmende Dosis (PD) diejenige Dosis, welche bei drei von drei Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD von 1, 0 mg/kg und Verbindung B eine PD von 2 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden :
Maximaler Elektroschock : Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown (J. Pharmacol. Exp. Ther. l06 [1952], S. 319). jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode ;
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der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50, sondern 30 mA. 1 h nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfes der Hinterpfote.
In diesem Test zeigt Verbindung A eine EDg, von 1, 6 mg/kg und Verbin- dung Beine ED 50 von 1, 3 mg/kg.
7-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an (vgl. deutsche Offen- legungsschrift 2001276). Die ganz besonders ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven
Eigenschaften der 5- (2-Fluorphenyl)-7-jod-l, 4-benzodiazepin-2-one der Formel (I), auf Grund welcher diese
Verbindungen ausserordentlich nützlich als Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die
Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der Erfin- dung aus.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne dass sie sie einschränken sollen. Alle Temperatu- ren sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 0, 5g 3-Amino-3-carbomethoxy-4- (2-fluorphenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-4-hydroxy-6-jod- - 1-methylchinolin-2-on wird in 10 ml piger Essigsäure während 24 h gekocht. Der beim Eindampfen im Va- kuum erhaltene Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und lomiger wässeriger Natriumcarbonatlösung ver- teilt. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an
8 g Kieselgel mit 201o Essigester in Methylenchlorid chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Kristallisation des Rückstands aus Äther/Hexan liefert 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro-7- jod- - 1-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 105 bis 1090.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0, 2 Mol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in l l Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0, 4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während
1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 11 gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxyd. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon vom Schmelzpunkt 93 bis 960. Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orangefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.
2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon, 125 ml Eisessig, 12, 7 g (50 mMol) Jod und 47, 6 g (200Mol) Natriumpersulfat wird während drei Tagen bei 20 bis 250 gerührt, dann mi t 500 ml Was- ser verdünnt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml zeiger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon erhält. Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Ätha- nol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.
Ein Gemisch von 34, 1 g (0, 1 Mol) 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon, 22, 9 g (0, 12 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid und 250 ml trockenem Pyridin wird während 1 h am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser. Das PH der wässerigen Phase wird mittels kqnz. Ammoniumhydroxyd auf 7 gebracht. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch 300 g Aluminiumoxyd filtriert, wobei man zur Elution 1 1 Methylenchlorid verwendet. Man dampft das Eluat im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Äther und erhält 2'- (2-Fluorbenzoyl)-4'-jod-p-toluolsulfonanilid vom Schmelzpunkt 146 bis 1490. Zur weiteren Reinigung löst man 1 g in Methylenchlorid und filtriert die Lösung durch 20 g Aluminiumoxyd.
Der beim Eindampfen des Eluats verbleibende Rückstand wird aus Äther kristallisiert und hierauf umkristallisiert, indem man aus einer Lösung dieser Substanz in Methanol und Methylenchlorid das Methylenchlorid abdestilliert ; man erhältweissliche Prismen vom Schmelzpunkt 151 bis 1530.
Zu einer Lösung von 9, 9 g (0, 02 Mol) 21- (2-Fluorbenzoyl)-4' -jod-p-toluolsulfonanilid in 125 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 0,6 g (0,0125 Mol) Natriumhydrid (500/0 in Mineralöl). ManrUhrt das Gemisch während 10 min und gibt dann 1, 87 ml (0,03 Mol) Methyljodid zu. Das Gemisch wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 300 m1 Wasser und 75 ml Äther gegossen. Das als Festkörper anfallende rohe 2'- (2-Fluorbenzoyl)-4'-jod-N-methyl-p-toluolsulfonanilid wird gesammelt und schmilzt bei 162 bis 1640. Beim Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 146 bis 1480.
Man erhitzt 100 ml 700/oigne Schwefelsäure auf 1050 und gibt 5 g 2'- (2-Fluorbenzoyl)-4' -jod-N-methyl- - p-toluolsulfonanilid zu. Die Temperatur wird innerhalb von etwa 10 min auf 1450 erhöht. Bei 1250 beginnen sich purpurfarbige Dämpfe zu entwickeln, welche Verlust von Jod anzeigen. Die Lösung wird auf 1 kg zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit 3 x 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus 100 ml kochendem Hexan erhält man rohes 2'-Fluor-5-jod-2-methylaminobenzophenon vom Schmelz-
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(Benzyloxycarbonyl)-2-carbomethoxyglycin, 6, 3- 2-methylaminobenzophenon zu und rührt ohne Kühlung während einer weiteren Stunde. Anschliessend gibt man 50 ml Wasser zu und erhitzt das zweiphasige System während 1 h zum Rückfluss. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit lloigem wässerigem Natriumcarbonat gewaschen, überNatriumsulfatgetrocknetund eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol, enthaltend 2 ml Triäthylamin, gelöst. Nach Erhitzen zum Siedepunkt wird die Lösung abgekühlt, worauf das Produkt auskristallisiert.
Die Kristalle werden gesammelt und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei man 3- (Benzyloxycarbonylamino)-3-carbomethoxy-4- (2-flu- orphenyl)-1, 2,3, 4-tetrahydro-4-hydroxy-6-jod-1-methylchinolin-2-on vom Schmelzpunkt 210 bis 2200 (Zers. ) erhält.
Zu einer warmen Lösung von 5 g des obigen Produkts in 100 ml Methylenchlorid gibt man 20 ml Essigsäure, enthaltend 300/0 Bromwasserstoff. Das Reaktionsgemisch wird während 4 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert und liefert ein Hydrobromid vom Schmelzpunkt 170 bis 1800 (Zers. ).
4 g dieses Hydrobromids werden zwischen Methylenchlorid und lomiger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 3-Amino-3-carbomethoxy-4- (2-fluorphenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-4-hydroxy- 6-jod-1-methylchinolin- - 2-on, welches nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 170 bis 1720 schmilzt.
Beispiel 2 : In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, kann 5 (2-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro- - 7-jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 222 bis 2240, hergestellt werden.
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