Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepinderivate, welche der folgenden Formel entsprechen:
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in welcher R1, R2 und R > , welche die gleiche oder eine voneinander verschiedene Bedeutung haben können, Wasserstoff, ein Halogenatom, die Hydroxyl-, Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkyloder Alkoxygruppe, eine Acyl- oder Acyloxygruppe, die Aminogruppe, eine Acylamino-, Niederalkylaminooder Diniederalkylaminogruppe, die Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, die Carbamoylgruppe, eine Niederalkylcarbamoyl- od.
Diniederalkylcarbamoylgruppe, eine niedere Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkylgrup pe eine Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Phenacylgruppe, R5 und R6, welche die gleiche oder eine voneinander verschiedene Bedeutung haben können, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A eine Polymethylengruppe, welche durch eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann, und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten.
In der obigen Formel (I) kann die niedrige Alkylgruppe eine geradlinige oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine sekundäre Butylgruppe, eine tertiäre Butylgruppe usw., sein. Die niedrige Alkoxygruppe kann beispielsweise eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe usw. sein. Das Halogenatom kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten. Die Acylgruppe kann eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe sein, z.B. eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Toluoyl-, Naphthoylgruppe usw. sein. Die Acylaminogruppe kann z.B. eine Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Benzoylamino-, Toluylamino-, Naphthoylaminogruppe usw. sein.
Die NbMononiederalkylamino- gruppe kann z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylaminogruppe sein. Die N-Diniederalkylaminogruppe kann beispielsweise die Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl- oder Dibutylaminogruppe sein. Die Acyloxygruppe kann z.B. die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Benzoyloxygruppe usw. sein. Die Alkoxycarbonylgruppe kann beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonylgruppe usw.
darstellen. Die N-Mononiederalkoxycarbamoylgruppe kann z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylcarbamoylgruppe usw. sein. Die N-Diniederalkylcarb arnoylgruppe kann z.B. die Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl- oder Dibutylcarbamoylgruppe sein. Die niedrige Alkylthiogruppe kann die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Butylthiogruppe oder dgl. sein. Die niedrige Alkylsulfinylgruppe kann z.B. die Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-. Propylsulfinyl-, Butylsulfinylgruppe usw. sein.
Die niedrige Alkylsulfonylgruppe kann beispielsweise die Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Butylsulfonylgruppe usw. sein. Die Cycloalkylgmppe kann z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe usw. sein. Die Aralkylgruppe kann z.B. die Benzyl- oder Phenäthylgruppe usw. sein. Die Arylgruppe kann z.B. eine Phenyl-, Naphthylgruppe usw. sein. Die Polymethylengruppe kann z.B. Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1,2-Butylen-, 1,3-Butylen-, 2,3-Butylen-, Tetramethylen-, l-Hydroxymethyläthylen-, l-Phenyläthylen-, I-Phenylmethyläthylenreste usw. aufweisen.
Die 5-Phenyl - 2,3,4,5 - tetrahydro-lH-1,4-benzodiaze- pin-2-on-derivate der obigen Formel (I) sind neue, bisher unbekannte Verbindungen. Sie besitzen psychosedative Wirkungen. Insbesondere üben sie sowohl beruhigende als auch antidepressive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aus und bewirken eine Entspannung und Beruhigung. Zusätzlich zu diesen günstigen psycholeptischen Eigenschaften zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Benzodiazepinverbindungen eine ausserordentlich geringe Toxizität beim Menschen und eine geringere Neigung zur Erzeugung von Nebenwirkungen. Somit eignen sich die neuen Diazepinverbindungen als schwache Tranquilizer bei verschiedenen psychoneurotischen Depressionen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Acetylaminobenzophenonderivat der Formel
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worin R1, R2, R-., R4, R5 und R1; die obigen Bedeutungen haben und Q den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters darstellt, mit einem primären Aminderivat der Formel
H2N-A-X-H IV worin A und X die obigen Bedeutungen haben, bei erhöhter Temperatur umsetzt.
In der obigen Formel (III) umfasst die Gruppe Q den Säurerest solcher Ester, wie z.B. Halogenwasserstoffsäureestern, Sulfonsäureestem und Phosphorsäureestern. Solche Säurereste sind z.B. das Chlor-, Bromoder Jodatom, der pToluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Diphenylphosphorylrest usw.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels unter Verwendung eines inerten, organischen Lösungsmittels durchführen.
Als Lösungsmittel eignen sich beliebige organische Lösungsmittel, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele solcher inerter, organischer Lösungsmittel, welche man verwenden kann, sind niedrige Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und Butanol; Diniederalkylketone, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon; cyclische Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform oder Dichlor äthan; aliphatische Carbonsäureester, z.B. Äthylacetat: Acetonitril; Diniederalkylformamid, wie z.B. Dimethylformamid oder Diäthylformamid usw. Unter den vorge- nannten Verbindungen bevorzugt man niedrige Alkanole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol usw., sowie cyclische Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Da das Aminderivat der obigen Formel (IV) ebenfalls als säurebindendes Mittel reagieren kann, braucht man für das erfindungsgemässe Verfahren nicht zwingend ein anderes säurebindendes Mittel in das Reaktionssystem einführen. Wenn das verwendete Aminderivat sowohl als Reaktionsmittel als auch als säurebindendes Mittel wirkt, so wird man, wenn auch nicht unbedingt, vorzugsweise aus praktischen Überlegungen einen Überschuss von mehr als einem Moläquivalent des besagten Aminderivates verwenden. Verwendet man bei der Umsetzung ein anderes säurebindendes Mittel, so eignen sich hierfür insbesondere organische und anorganische Basen, wobei als organische Base beispielsweise ein tertiäres Amin, wie z.B.
Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N - Methylmorpholin, N - Methylpiperidin, N,N' - Dime- thylpiperazin oder Dimethylanilin; ungesättigte heterocyclische Basen, wie z.B. Pyridin, Picolin oder Chinolin usw. in Frage kommen. Als anorganische Basen kommen beispielsweise basische Alkalimetallverbindungen, wie z.B. ein Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd, Lithiumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd: Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat od.
Kaliumbicarbonat; Alkalimetallsalze von schwachen Car bonsäuren, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat usw. in Frage. Die Alkalimetallsalze von schwachen Carbonsäuren werden im allgemeinen bevorzugt.
Die bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens verwendete Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Es wurde immerhin festgestellt, dass das Erwärmen den Reaktionsverlauf günstig beeinflusst. Vorzugsweise wird man die Umsetzung bei einer Temperatur von ca. 500C oder höher und im allgemeinen bei Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchführen. Die Reaktionsdauer ist ebenfalls nicht nicht von Bedeutung. Sie kann weitgehend schwanken.
So kann man die Umsetzungen innerhalb von einigen Minuten bis zu ca. 60 Stunden durchführen, was von der Art des Ausgangsmaterials und des verwendeten Lösungsmittels, sowie von der zur Anwendung gelangenden Reaktionstemperatur und anderen Faktoren abhängt.
Nach beendeter Umsetzung kann man das gewünschte Produkt der Formel (I) ohne weiteres aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise gewinnen.
So kann man beispielsweise das Reaktionsprodukt durch Destillieren, Extrahieren des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, durch Waschen und Trocknen der Extrakte und durch anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels gewinnen und gewünschtenfalls das so erhaltene rohe Produkt durch an sich bekannte Methoden, z.B. durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie, reinigen.
Bei der Umsetzung hat es sich gezeigt, dass sich die Benzodiazepinverbindung der obigen Formel (1) aus der als Ausgangsprodukt verwendeten Benzophenonverbindung IIII und Aminderivat IV durch Vermittlung einer als Zwischenprodukt anfallenden Benzophenonverbindung der Formel
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in welcher die Symbole R1 bis R6, A und X obige Bedeutung haben, bildet und dass die Benzodiazepinverbindung der obigen Formel I und die als Zwischenprodukt anfallende Benzophenonverbindung der obigen Formel Il in situ in verschiedenen Mengen gebildet werden können, was von der Reaktionstemperatur und der Reaktionsdauer abhängt.
Somit kann man das erfindungsgemässe Verfahren in befriedigender Weise ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel II durchführen. Andererseits kann man insbesondere dann, wenn eine Mischung einer grösseren Menge des Zwischenproduktes der Formel II und einer kleineren Menge der Benzodiazepinverbindung der Formel I in situ bei verhältnismässig niedriger Temperatur, zweckmässigerweise von weniger als 500C, gebildet wird, das Verfahren auch stufenweise unter Isolieren des Zwischenproduktes der Formel II aus dem Reaktionsgemisch, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, und durch anschliessende Umwandlung des Zwischenproduktes der Formel II in die Benzodiazepinverbindung der Formel I durchführen.
Bei dieser Variante besteht die erste Stufe darin, dass man die Ausgangsmaterialien, nämlich die Benzophenonverbindung der Formel III und die Aminverbindung der Formel IV, bei einer Temperatur von weniger als 500C umsetzt, um als Zwischenprodukt die Benzophenonverbindung der Formel II oder eine Mischung des besagten Zwischenproduktes der Formel II mit der Benzodiazepinverbindung der Formel I zu erhalten, worauf man nötigenfalls das Zwischenprodukt der Formel II von der Benzodiazepinverbindung der Formel I abtrennt. Die Umsetzung bei dieser Arbeitsstufe wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Das bei dieser Arbeitsstufe verwendete, inerte, organische Lösungsmittel und das verwendete säurebindende Mittel können Vertreter der weiter oben im Zusammenhang mit der direkten Herstellung der Benzodiazepinverbindung der Formel I erwähnten Verbindungsklassen sein, wobei das Zwischenprodukt der Formel II nicht isoliert werden muss. Die Reaktion dieser Stufe sollte bei verhältnismässig niedriger Temperatur, d.h. bei weniger als 500C, vorzugsweise während einer kurzen Zeitdauer durchgeführt werden, um eine bessere Ausbeute an Benzophenonverbindung der Formel II als Zwischenprodukt zu erhalten. Die Reaktionsdauer ist nicht von Bedeutung und kann je nach der Art des Ausgangsmaterials und des verwendeten Lösungsmittels, sowie der Reaktionstemperatur schwanken. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung während ca. 10 Minuten bis ca. 20 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isolieren. So kann man das Reaktionsprodukt ohne weiteres durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, Extraktion des Rückstand es mit einem geeigneten Lösungsmittel, Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation und Umkristallisieren oder Chromatographie des Rückstandes gewinnen und reinigen.
Die zweite Arbeitsstufe bei dieser Ausführungsform besteht darin, dass man die Benzophenonverbindung der obigen Formel II, welche als Zwischenprodukt anfällt, in die Benzodiazepinverbindung der Formel I durch Dehydratisieren und Ringschlussbildung überführt. Die Umsetzung dieser zweiten Reaktionsstufe kann dadurch bewirkt werden, dass man das aus der ersten Reaktionsstufe isolierte Zwischenprodukt der Formel II einer thermischen Behandlung (z.B. durch Erhitzen auf erhöhte Temperatur, vorzugsweise von mehr als SO0C, beispielsweise auf die Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels) vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure unterwirft. Die Umsetzung dieser Stufe wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Als inertes organisches Lösungsmittel, welches man in dieser Stufe verwenden kann, kommen alle die oben im Zusammenhang mit der direkten Herstelluno von Benzodiazepinverbindungen der Formel I erwähnten Verbindungen in Frage. Besonders geeignete Beispiele solcher Säuren, welche man als Katalysator in dieser Arbeitsstufe verwenden kann, sind Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren; organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure und Weinsäure; Lewissäuren, z.B. Bortrifluorid usw., wobei man allerdings Essigsäure den Vorzug gibt. Die Reaktionsdauer kann innerhalb grosser Grenzen schwanken, was von der thermischen Behandlung und der Art des Ausgangsmaterials und des etwa verwendeten Lösungsmittels abhängt.
In jenen Fällen, in denen man erwärmt, dauert die Reaktion im allgemeinen ca. 5 bis 30 Stunden. Bei Anwendung einer verhältnismässig niedrigen Temperatur, z.B.
Zimmertemperatur, beträgt die Reaktionsdauer 20 Stunden oder mehr, vorzugsweise ca. 100 bis 200 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man das Reaktionsprodukt, nämlich die Benzodiazepinverbindung der Formel I, leicht vom Reaktionsgemisch abtrennen. So kann man das Reaktionsprodukt durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation und anschliessende Umkristallisierung des Rückstandes aus einem geeignete: Lösungsmittel gewinnen und reinigen.
In jenen Fällen, in denen man eine Benzodiazepinverbindung der obigen Formel I erhält, worin der Rest R4 ein Wasserstoffatom darstellt, so dass die Formel der erhaltenen Verbindung wie folgt lautet:
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worin A, R1, R2, R5, R5, R6 und X die obigen Bedeutungen haben, kann man eine solche Benzodiazepinverbin dung der Formel V in die Benzodiazepinverbindung der obigen Formel I überführen, worin der Rest R4 kein Wasserstoffatom darstellt, sondern einen der obigen Substituenten darstellt, indem man die zuvor genannte Benzodiazepinverbindung in das entsprechende Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt und hierauf das erhaltene Salz mit einer Verbindung der Formel
R4, - Y V1 worin R4, die vorgenannte R4-Gruppe darstellt, aber kein Wasserstoffatom ist,
und Y ein Halogenatom oder die Gruppe -SO4-R4,, worin R4, die obige Bedeutung hat, bedeutet, umsetzt.
Bei der Durchführung des vorgenannten Verfahrens kann man die Umsetzung dadurch bewirken, dass man ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie z.B. das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumsalz der Benzodiazepinverbindung der obigen Formel V, mit einer Verbindung der obigen Formel VI in einem inerten, organischen Lösungsmittel mischt.
Als Lösungsmittel kann man beliebige organische Lösungsmittel verwenden, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele solcher inerter, organischer Lösungsmittel sind niedrige Alkanole, wie z.B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol; Diniederalkylketone, wie z.B. Aceton, Methyl äthylketon oder Diäthylketon; cyclische Äther, wie z.B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan: aliphatische Carbonsäureester, wie z.B. Äthylacetat; Acetonitril; Diniederalkylformamide, wie z.B. Dimethylformamid oder Diäthylformamid usw.
Dimethylformamid wird bevorzugt. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Vorzugsweise wird man aber die Zimmertemperatur oder bei einer höheren Temperatur umsetzen. Man kann indessen auch niedrigere Temperaturen mit Erfolg anwenden. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen im Bereiche von ca. 4 bis ca. 20 Stunden.
Andererseits kann man die vorgenannte Umwandlung auch so durchführen, dass man die Benzodiazepinverbindung der Formel V mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, z.B. einem Natrium-, Kalium-, Lithiumoder Calciumsalz, oder mit einer basischen Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung, z.B. einem Hydrid, wie z.B.
Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Calciumhydrid, einem Hydroxyd, z.B. einem Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, oder einem Alkoholat, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.butoxyd, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, umsetzt, um auf diese Weise das entsprechende Salz der Benzodiazepinverbindung der Formel V in situ zu erhalten, worauf man dieses Salz (ohne dessen Isolierung) mit der Verbindung der Formel VI umsetzt.
Nach beendeter Umsetzung kann man das Reaktionsprodukt, nämlich die Benzodiazepinverbindung der Formel I, aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise gewinnen, beispielsweise indem man das Lösungsmittel entfernt, den Rückstand in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel auflöst, wäscht, trocknet und das Lösungsmittel entfernt.
Die Benzodiazepinverbindungen der obigen Formel l sind wertvolle Tranquilizer. Diese wirksamen Verbindungen können für die Behandlung von psychoneurotischen Störungen in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche die Benzodiazepinverbindung der Formel I und ein pharmazeutisch annehmbares Trägermittel enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in Form von oralen Präparaten von parenteralen Präparaten vorliegen. Bei der Herstellung dieser Präparate kann man die an sich für diese Zwecke bekannten, pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel verwenden. Beispiele solcher Trägermittel sind pharmazeutische Trägerstoffe, Bindemittel oder Füllmittel und andere bekannte Materialien. Diese pharmazeutischen Präparate können gewünschtenfalls verschiedene Arten von Hilfsstoffen enthalten, wie z.B. Stabilisiermittel, Emulgiermittel, Pufferstoffe oder Salze, um den osmotischen Druck einzustellen.
Beispiel 1 7-Cklor-5- phenyl-tetraXydrooxazolo-[5 ,4-b] -2,36,5- -tetrshydro-lH-I ,4- benzodiazepin -2-on
Eine Lösung von 3,5 g 5-Chlor-2-bromacetylamino- benzophenon in 80 cm3 Dioxan wird mit 0,6 g 2-Amino äthanol und 0,85g Natriumacetat versetzt. Das erzielte Gemisch wird unter Rückfluss während 14 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,9 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 175 bis 1760C erhält.
Beispiel 2
7-Clr-5-penyl-terrcllhydto-2'H-1',3' -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Eine Mischung von 4,3 g 5-Chlor-2-bromacetylamino-benzophenon, 0,9 g 3-Amino-n-propanol, 1,2 g Tri äthylamin und 80 cm3 Methanol werden während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 3,4 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 220 bis 2230C erhält.
Beispiel 3
7-Chlor-S-phenyl-S'-methyltetrahydroaxazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-henzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 12,0 g 5-Chlor-2-chloracetylamino-benzophenon und 3,2g Isopropanolamin in 100 cm3 Äthanol gibt man 3,3 g Natriumacetat hinzu. Das erzielte Gemisch wird unter Rühren während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 10,6g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 186 bis 188,50C erhält.
Beispiel 4 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]- -2 ,3,4 5-tetrahydro-III-I ,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 5,8 g 5-Chlor-2-bromacetylamino-o-chlorbenzophenon in 120 cm3 Äthanol gibt man 0,95 g Äthanolamin in 1,3 g Natriumacetat hinzu.
Das erzielte Gemisch wird unter Rückfluss während 16 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 3,25 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 202 bis 2040C (unter Zersetzung) erhält.
Beispiel 5
7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 2,1 g 5-Chlor-2-bromacetylamino-benzophenon und 0,5 g 2-Mercaptoäthylaminhydrochlorid in 60 cm3 Äthanol gibt man 4,9 g Natriumacetat. Das erzielte Gemisch wird während 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, wobei man 1,3 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 241 bis 2430C erhält.
Beispiel 6 7-Nitro-5-plwnyl-5' yl-5'-methyltetrakydrooxazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 3,6 g 5-Nitro-2-bromacetylamino-benzophenon in 80cm3 Äthanol gibt man 0,8 g Isopropanolamin und 0,9 g Natriumacetat hinzu. Das erzielte Gemisch wird während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise in Beispiel 1 behandelt, wobei man 2,9 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 2090C erhält.
Beispiel 7 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrnhydrnoxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetraliydro-111-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 3,4 g 3,5-Dimethyl-2-bromacetylamino-benzophenon in 100 cm3 Äthanol gibt man 1,8 g Isopropanolamin und 2,0 g Natriumacetat hinzu.
Das erzielte Gemisch wird während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 2,8 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 2730C erhält.
Beispiel 8
7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-rnethyltetrahydrooxazolo- [5,4-b]-2,3,4,5-tetrnhydrn-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 3,9 g 5-Chlor-2-bromacetyl amino-o-chlorbenzophenon in 100 cm3 Äthanol gibt man 0,8g Isopropanolamin und 1,0g Natriumacetat hinzu.
Das erzielte Gemisch wird während 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 2,08 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 190 bis 192 C (unter Zersetzung) erhält.
Beim Arbeiten in praktisch der gleichen Weise erhält man die folgenden Benzodiazepinderivate: 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 181 bis 1830C); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 197 bis 1990C, unter Zersetzung); 7-Brom-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro- lH- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 181 bis 1830C);
7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 189,5 bis 191,50C); 7-Nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5 -tetrahydro- lH- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 218 bis 2210C); 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro- lH- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 205 bis 2070C, unter Zersetzung); sowie 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5' -methyltetrahydrooxazolo - [5,4-bj-2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 196 bis 1980C, unter Zersetzung).
Beispiel 9
7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro- 111-1,4- benzodiazepin-2 -on
Zu einer Lösung von 3,5 g 5-Chlor-2-bromacetylamino-benzophenon in 80cm3 Dioxan gibt man 0,6g 2-Aminoäthanol und 0,85 g Natriumacetat hinzu. Das erzielte Gemisch wird während 100 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 175 bis 1760C erhält.
Beispiel 10
7-Chlor-5-phenyl-tetrahydro-2'H-1',3'-oxazinno-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Eine Mischung von 4,3 g 5-Chlor-2-bromacetylamino-benzophenon, 0,9 g 3-Amino-n-propanol und 1,2 g Triäthylamin in 80 cm3 Methanol wird während 150 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, worauf der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Kristalle des gewünschten Produktes und vom Schmelzpunkt 220 bis 2230C erhält.
Beispiel 11
7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 12,0g 5-Chlor-2-chloracetylamino-benzophenon und 3,2g Isopropanolamin in 100 cm3 Äthanol gibt man 3,3 g Natriumacetat. Das erzielte Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 140 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 behandelt, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 186 bis 188,50C erhält.
Beim Arbeiten nach der gleichen Methode wie die soeben genannte erhält man die folgenden Benzodiazepinderivate: 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 241 bis 2430C); 7-Nitro-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 2090C); 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 273 C); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 190 bis 192 C, unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 202 bis 204 C, unter Zersetzung);
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 181 bis 183 C); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-thtrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 197 bis 199 C, unter Zersetzung); 7-Brom-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 181 bis 183 C); 7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 189,5bis 191,5 C); 7-Nitro -5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5- -tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 218 bis 221 C); 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 205 bis 207 C, unter Zersetzung);
sowie 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 196 bis 198 C, unter Zersetzung).
Beispiel 12
7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 7,3 g 5-Chlor-2-α-brompropio- nylamino-benzophenon in 100cm3 Äthanol gibt man 1,6 g Isopropanolamin und 1,7 g Natriumacetat hinzu.
Das erzielte Gemisch wird während 12 Stunden unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wird dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelz Dunst 216 bis 217 C erhält.
Arbeitet man in der ähnlichen Weise, so gelangt man zu den folgenden Benzodiazepinderivaten: 3,7,9-Trimethyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 219 bis l C); 7-Brom-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 198 bis 201 C); 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 205 bis 207 C); 7-Chlor-3-äthyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 183 bis 184 C); sowie 7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3-methyl-tetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 204 bis 205,5 C).
Beispiel 13 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-tetrahydro-2'H-1',3'-oxazino -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 3,6 g 5-Chlor-2-α-brompropio- nylamino-benzophenon in 80 cm3 Äthanol gibt man 0,8 g 3-Amino-n-propanol und 0,9 g Natriumacetat. Das erzielte Gemisch wird unter Rühren während 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und in einer Siliciumdioxydgelkolonne absorbiert.
Nach der Eluierung der Kolonne mit Benzol eluiert rnan mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 9: 1), worauf man die Fraktionen mit dieser Mischung sammelt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,6 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 172,5 bis 176 C erhält.
Arbeitet man in im wesentlichen ähnlicher Weise, so gelangt man zu den folgenden Benzodiazepinderivaten: 7-Nitro-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 221 bis 225 C, unter Zersetzung); 7-Chlor-3 -n-propyl-5-phenyl-5 ' -methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 178 bis 181,5 C); 7-Chlor-3-äthyl-9-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin -2-on (Schmelzpunkt 231 bis 235 C);
7-Chlor-3.3-dimethyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 151 bis 154,5 C); 7-Chlor-3-methyl-5-(4-nitrophenyl)-tetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 203 bis 206 C, unter Zersetzung); 7-Chlor-3-methyl-5-(2-methylphenyl)-tetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 213 bis 217 C. unter Zersetzung); sowie 7-Chlor-3-methyld -phenyl-tetrahydrothiazolo -[5,4-bI- -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 205 bis 207 C).
Beispiel 14
7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 3,5 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetyl- amino-benzophenon in 80 cm3 Äthanol gibt man 0.6g Äthanolamin und 0.8 g Natriumacetat hinzu. Das erziel- te Gemisch wird unter Rückfluss während 14 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungs- mittel abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird hierauf aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 175 bis 176,5 C erhält.
Beispiel 15
7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 7,9 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetyl- amino-benzophenon in 120 cm3 Methanol gibt man 1,5 g Isopropanolamin und 1,65g Natriumacetat hinzu. Das erzielte Gemisch wird unter Rühren während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 14 behandelt, wobei man 3,7 g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 186 bis 1880C erhält.
Arbeitet man im wesentlichen in der gleichen Weise wie oben beschrieben, so gelangt man, ausgehend von den entsprechenden Benzophenonen und den entsprechenden Aminen, zu den folgenden Benzodiazepinderivaten: 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydro-2'H- 1,3 '-oxazino-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,4benzodiazeWn-2-on (Schmelzpunkt 220,5 bis 2230C); 7-Nitro-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3 ,4,5-tetrahydro- 1H-l ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 208 bis 2090C); 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H- ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 271 bis 273,50C); 7-Nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 217 bis 2210C, unter Zersetzung);
7-Brom-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 180 bis 1820C); 7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5- -tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 189 bis 191 C); 7-Chlor-9-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 252 bis 2530C);
7,8-Dichlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 196 bis 197,50C); 7,9-Dichlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 226 bis 228 CC); 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3 4,5-tetrahydro- 1 H- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 181 bis 183OC); 7-Nitro- 1-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 156,5 bis 158,5 C); 7-Chlor- 1 -äthyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 158 bis 1600C);
7-Chlor- 1 -methyl-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 155 bis 1580C); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 190 bis 1920C, unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 201 bis 204"C, unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(4-nitrophenyl)- 5' -methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 193 bis 1950C); 7-Chlor-5- (2-methylphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 203 bis 205 C, unter Zersetzung);
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 197 bis 1990C, unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 181 bis 1830C); 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 204,5 bis 2070C, unter Zersetzung);
7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 196 bis 198 C, unter Zersetzung): 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 216 bis 217 C); 7-Brom-3 -methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4b]- -2,3,4,5-tetrahydro- 114-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 198 bis 201 0C); 3,7,9-Trimethyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 218 bis 2210C); sowie 7-Chlor-3-äthyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 183 bis 1 840C).
Beispiel 16
7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetralzydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 5,7 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylamino-benzophenon in 150 cm3 Äthanol gibt man 1,63 g 2-Mercaptoäthylaminohydrochlorid und 2,4 g Natriumacetat. Das erzielte Gemisch wird während 20 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der in Benzol gelöste Rückstand wird auf einer Siliciumdioxydkolonne absorbiert.
Nach der Eluierung mit Benzol eluiert man diese Kolonne mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 9:1, wobei man die Fraktionen mit der besagten Mischung sammelt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,08 g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 241 bis 2430C erhält.
Beispiel 17
7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 4g 5-Chlor-2-bromacetylmethylamino-benzophenon in 60 cm3 Tetrahydrofuran gibt man 1,5 g Äthanolamin hinzu. Das erzielte Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die erzielte Lösung wird mit Äther gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird der viskose Rückstand in 100 cm3 Äthanol gelöst. Die äthanolische Lösung wird mit einigen Tropfen Essigsäure versetzt, worauf man das erzielte Gemisch während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt und hierauf abgekühlt, wobei sich eine kristalline Substanz abscheidet, welche durch Filtrieren gewonnen wird. Dabei erhält man 2,6 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 181 bis 1830C.
Beispiel 18
7-Chlor-I-nzthyl-5-pheyl-5'-nrethylfet -[5,4-bJ-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 3,3 g 5-Chlor-2-bromacetylme thyiamino-benuJphenon in 40 cm3 Dichlormethan gibt man 1,5 g Isopropanolamin hinzu. Das erzielte Gemisch wird während 10 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der viskose Rückstand, welcher in 100 cm3 Äthanol gelöst wird, wird hierauf während 16 Stunden zusammen mit einigen Tropfen Essigsäure unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf eingeengt und abgekühlt, wobei sich eine kristalline Substanz ausscheidet, welche durch Filtrieren gewonnen wird.
Dabei erhält man 1,9 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 143 bis 1460C.
Arbeitet man in im wesentlichen gleicher Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, so gelangt man zu den folgenden Benzodiazepinderivaten: 1,7,9-Trimethyl-5-phenyl-5 '-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-bj-2,3,45-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 135,5 bis 1380C); 1 ,9-Dimethyl-7-chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin -2-on (Schmelzpunkt 161,5 bis 1630C; 7-Nitro- 1 -methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo- - [5,4-bj-2,3,4,5-tetrnhydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 156,5 bis 1590C);
7-Chlor- 1 -methyl-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 218 bis 219 C); 7-Chlor- 1 -methyl-5-(4-chlorphenyl)-5'-methyl-tetra hydrooxazolo- [5,4-b]-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzo- diazepin-2-on (Schmelzpunkt 164 bis 1670C); 7-Chlor- 1 -methyl-5-phenyl-tetrahydro-2H- 1',3'- -oxazino- [5,4-b]-2,3 ,4,5-tetrahyd ro- I H-1,4-benzodiaze- pin-2-on (Schmelzpunkt 171,5 bis 173 C); 7-Brom- 1 -methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]- - 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 179 bis 1820C);
7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 157,5 bis 1600C); sowie 7-Chlor- 1 -benzyl-5-phenyl-5 '-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 154 bis 1570C).
Beispiel 19 a) 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzo phenon
Eine Mischung von 3,5 g 5-Chlor-2-chloracetylamino-benzophenon, 0.7g 2-Aminoäthanol, 1,4 g Triäthylamin und 60 cm3 Tetrahydrofuran wird bei gewöhnlicher Temperatur während 5 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,15 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 121 bis 1220C erhält.
b) 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 10 g 5-Chlor-2-(2-hydroxy äthylamino)-acetylaminobenzophenon in 80 cm3 Xylol gibt man 2 Tropfen Essigsäure hinzu. Das erzielte Gemisch wird während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand hierauf aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,6g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 175 bis 1760C erhält.
Beispiel 20 a) 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzo phenon
Eine Mischung von 8,9 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylamino-benzophenon, 2,7 g 2-Aminoäthanol und 100 cm3 Tetrahydrofuran wird während 12 Stunden bei ca. 400C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und hierauf der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 121 bis 122,50C erhält.
b) 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,34,5- -tetrahydro-IH-1,4- benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 10 g 5-Chlor-2-(2-hydroxy äthylamino)-acetylaminobenzophenon in 80 cm3 Xylol gibt man 2 Tropfen Essigsäure hinzu. Das erzielte Gemisch wird während 100 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 175 bis 176 C erhält.
Beispiel 21 a) 5-Chlor-2-(2-mercaptoäthylamino)-acethlamino benzophenon
Eine Mischung von 5,2g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon, 1,2 g 2-Mercaptoäthylamin, 1,8 g Tri äthylamin und 60cm3 Dioxan wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von Benzol und Chloroform gelöst und die Lösung in einer Siliciumdioxydgelkolonne chromatographiert. Die blassgelben Fraktionen der Eluate werden gesammelt und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Dabei erhält man 4,1 g des gewünschten Produktes.
Analyse für C,7HI702N2SCI: ber.: C 58,54 H 4,88 N 8,04 Cl 10,18 S9,18 gef.: C 58,37 H 4,91 N 7,92 Cl 10,24 S9,33 b) 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Eine Lösung von 5 g 5-Chlor-2-(2-mercaptoäthylamino)-acetylamino-benzophenon in 70cm3 Xylol wird während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt Nach beendeter Umsetzung wird das Xylol abdestilliert und hierauf der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird entfernt, indem man sie durch eine kurze Kolonne von aktivem Aluminiumdioxyd leitet und hierauf das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,4g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 241 bis 2430C erhält.
Beispiel 22 a) Man verfährt wie in Teil a) von Beispiel 21.
b) 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Eine Lösung von 5 g 5-Chlor-2-(2-mercaptoäthyl amino).acetylaminobenzophenon in 70 cm3 Xylol wird während 170 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Xylol abdestilliert.
Der in Chloroform gelöste Rückstand wird dadurch entfärbt, dass man ihn durch eine kurze Kolonne von aktivem Aluminiumoxyd durchleitet. Hierauf wird das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 241 bis 2430C erhält.
Beispiel 23 a) 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acethlamino - benzophenon
Eine Mischung von 6,6 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylamino-benzophenon, 2,5 g Isopropanolamin und 100 cm3 Tetrahydrofuran wird während 16 Stunden bei 400C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 behandelt, wobei man 4,6 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 92,5 bis 940C erhält.
Arbeitet man in im wesentlichen gleicher Weise, so gelangt man zu den folgenden Benzophenonderivaten: 5-Chlor-2-(2-hydroxy- 1 -methyl- 1 -hydroxxymethyläthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmelzpunkt 120 bis 1210L); 5-Chlor-2-(2-hydroxy- 1,1 dimethyläthylamino)-acetyl- amino-benzophenon (Schmelzpunkt 112,5 bis 1 140C); 5-Nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino - -benzophenon (Schmelzpunkt 106 bis 1080C); 3 ,5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-benzophenon (blassgelbes öl) Analyse für C20H2lN20a: ber.: C 70,56 H 7,11 N 8,23 gef.:
C 70,17 H 7,48 N 8,56 5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino -benzophenon (Schmelzpunkt 93 bis 950C); 4,5-Dichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino -benzophenon (Schmelzpunkt 145 bis 1470C); 4,5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acethlamino -benzophenon (Schmelzpunkt 62 bis 650C); 5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-benzophenon (Schmelzpunkt 140 bis 1420C); 5-Nitro-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-benzophenon (Schmelzpunkt 135,5 bis 1370C); 3,5-Dichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino- -benzophenon (Schmelzpunkt 158,5 bis 163 CC); 3-Methyl-5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetyl amino-benzophenon (Schmelzpunkt 88,5 bis 910C);
5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylmethylamino-benzophenon (blassgelbes öl) Analyse für C19H2lN2Ol3Cl: ber.: C 63,30 H 5,87 N 7,77 C1 10,17 gef.: C 63,17 H 5,71 N 7,83 Cl 10,06 5 -Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino) -acetylamino-p -chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 116 bis 11 80C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino -o-chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 107,5 bis 1 100C, unter Zersetzung); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-äthylamino)-acetylamino-o - -chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 107 bis 1090C, unter Zersetzung); Analyse für C17Hl,N202SCh ber.: C 58,54 H 4,88 N 8,04 Cl 10,18 S 9,18 gef.:
C 58,29 H 4,83 N 8,15 C1 10,31 S 9,05 5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o-chlor -benzophenon (Schmelzpunkt 125 bis 127,50C); sowie 3-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acethylamino-o -chlor-benzophenon (Schmelzpunkt 92 bis 960C).
5-Chlor-2-la- (2-hydroxyäthylamino)-propionylamino- -benzophenon (blassgelbes öl) Analyse für C18HlDN203Cl: ber.: C 62,36 H 5,52 N 8,12 Cl 10,22 gef.: C 62,29 H 5,38 N 8,27 C1 10,26 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-p -nitro-benzophenon (Schmelzpunkt 101 bis 1030C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o -methyl-benzophenon (Schmelzpunkt 83,5 bis 860 C); 5-Chlor-2-(2-mercaptoäthylamino)-acetylamino-benzophenon (blassgelbes öl) b) 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 10 g 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n -propylamino)- acetylamino-benzophenon in 100 cm3 Äthanol gibt man einige Tropfen Essigsäure hinzu.
Das erzielte Gemisch wird während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen eingeengt, wodurch eine kristalline Substanz ausgeschieden wird, welche hierauf durch Filtrieren gewonnen wird. Auf diese Weise erhält man 7,8 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 186 bis 188,50C.
Arbeitet man im wesentlichen nach den obigen Angaben, so gelangt man zu den folgenden Benzodiazepinderivaten: 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydro-2'H-1',3'-oxazino-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 220 bis 2230C); 7-Nitro-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 2090C); 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo- - [5,4-b].2,3,4,5-tetrahydro- iH- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 273 0C); 7-Brom-3-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo- [5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 1 800C); 7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro- iH- l,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt.l90 bis 1910C);
7-Nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 218 bis 2200C); 9-Methyl-7-chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro 111-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 2540C);
7,8-Dichlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 196 bis 197,50C); 7,8-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5 ,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 172 bis 1740C); 7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 187,5 bis 1890C); 7,9-Dichlor-5-phenyl.5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3 ,45-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 226 bis 2280C); 7-Chlor-5-(4-nitrophenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 193 bis 1950C);
7-Chlor-5-(2,4-dichlorphenyl)-5'-methyltetrahydro oxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 1,4-benzodiazepin -2-on (Schmelzpunkt 201,50C, unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-methylphenyl)-5' -methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2'3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 205 C, unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4b]-2,3 4,5-tetrah ydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 1 920C, unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo.[5,4-b] -2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 2040C, unter Zersetzung);
; 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 199 C, unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-l ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 181 bis 1830C); 7-Nitro-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3 A5-tetrahyd ro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 230 bis 2350C, unter Zersetzung): 7-Nitro-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 223 bis 2260C, unter Zersetzung).
Beispiel 24 a) Man verfährt wie in Teil a) von Beispiel 23.
b) 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 10 g 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n -propylamino)-acetylaminobenzophenon in 100 cm3 Äthanol gibt man einige Tropfen Essigsäure hinzu. Das erzielte Gemisch wird während 160 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen eingeengt.
Das Konzentrat wird hierauf bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei sich eine kristalline Substanz ausscheidet. Diese wird durch Filtrieren gewonnen, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 186 bis 188,50C erhält.
In den folgenden Beispielen wird jeweils nur Teil a) oder Teil b) des Verfahrens erläutert; der nicht erläuterte Teil des Beispiels wird wie in den vorangehenden Beispielen durchgeführt.
Beispiel 25 5-Chlor-2-(3-hydroxy-n-propylunino)- -acetylaminobenzophenon
Eine Mischung von 7,1 g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon, 1,5 g 3-Amino-n-propanol, 2,0 g Pyridin und 80cm3 Äthanol wird bei Zimmertemperatur während 12 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung auf einer Siliciumdioxydgelkolonne chromatograhiert. Die blassgelben Fraktionen der Eluate werden gesammelt und das Lösungsmittel wird daraus abdestilliert, wobei man 5,2 g des gewünschten Produktes in Form eines blassgelben öls erhält.
Analyse für C18Hl903N2Cl: ber.: C 62,36 H 5,32 N 8,12 Cl 10,22 gef.: C 61,98 H 5,38 N 8,24 Cl 10,31
Beispiel 26 5-Chlor-2-(2 -hydroxy- 1, 1-dimethyläthylainino)- -acetylaminobenzophenon
Eine Mischung von 3,5g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon, 0,9g 2-Amino-2,2-dimethyläthanol, 1,2 g Triäthylamin und 100 cm3 Methanol werden bei Zimmertemperatur während 10 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 19 behandelt, wobei man 2,8 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 113 bis 1140C erhält.
Beispiel 27
5-Chlor-2-(hydroxy-1-methyl-1-hydroxymethyläthyl arnino)-acetylwnino- benzophenon
Eine Mischung von 3,5 g 5-Chlor-2-bromacetylamino -benzophenon, 1,2g 1-Methyl-1,1-dihydroxymethyl-äthylamin, 1,2g Triäthylamin und 80cm3 Dioxan wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 behandelt, wobei man 3,1 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 120 bis 121 C erhält.
Beispiel 28 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-methyläthylamino) -acetylamino-benzophenon
Eine Mischung von 6,0 g 5-Chlor-2-chloracetylamino-benzophenon, 1,6 g Isopropanolamin, 2,5 g Natriumacetat und 120cm3 Äthanol wird bei Zimmertemperatur während 14 Stunden verrührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beisiel 19 behandelt mit dem Unterschied jedoch, dass das Umkristallisieren aus Äther geschieht. Dabei erhält man 6,2g des gewünschten Produktes vom Smp.
92 bis 940C.
Beispiel 29
3-Methyl-5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino) -acetylamino- benzophenon
Eine Mischung von 3,6 g 3-Methyl-5-chlor-2-bromacetylamino-benzophenon, 1,6 g Isopropanolamin und 100 cm3 Dichlormethan wird bei Zimmertemperatur während 10 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,9 g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 88 bis 910C erhält.
Beispiel 30
5-Nitro-2-(2 -hydroxy-2-n-prnpylan2ino)- -acety!amino - benzophenon
Eine Mischung von 7,3 g 5-Nitro-2-bromacetylamino -benzophenon, 1,6 g Isopropanolamin, 2,4 g Triäthylamin und 80cm3 Dioxan wird bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 behandelt mit dem Unterschied jedoch, dass die Umkristallisierung in Gegenwart von Äther geschieht. Dabei erhält man 6,2 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 106 bis 108,50C.
Beispiel 31 3,5-Dinethyl-2 -(2-hydroxy-2-n-prnpylatnino)- -acetylamino-benzophenon
Eine Mischung von 3,4 g 3,5-Dimethyl-2-bromacetylamino-benzophenon, 1,8 g Isopropanolamin und 60cm3 Dioxan wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 behandelt. Dabei erhält man 1,1 g des gewünschten Produktes in Form eines blassgelben öles.
Analyse für C2oH2403N2: ber.: C 70,56 H 7,11 N 8,23 gef.: C 70,44 H 7,30 N 8,09
Beispiel 32
5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino - henzophenon
Eine Mischung von 7,9 g 5-Brom-2-bromacetylamino -benzophenon, 3,3 g Isopropanolamin und 100cm3 Dichlormethan wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand hierauf aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,5 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 93 bis 960C erhält.
In an sich ähnlicher Weise erhält man die folgenden Benzophenonderivate: 5-Nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o -chlorbenzophenon (Schmelzpunkt 125 bis 1270C); 5-Nitro-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o -chlor- benzophenon (Schmelzpunkt 129 bis 1320C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-p -nitrobenzophenon (Schmelzpunkt 101 bis 1030C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o -methylbenzophenon (Schmelzpunkt 83 bis 860C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o,p -dichlorbenzophenon (Schmelzpunkt 113 bis 1 160C); und 5-Brom-2-(2.hydroxyäthylamino)-acetylamino-o-chlor- benzophenon (Schmelzpunkt 125 bis 1270C).
Beispiel 33
5-Chlor-2-(3-hydroxy-n-propylamino) -acetylamino- benzophenon
Eine Mischung von 3,1 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylamino-benzophenon, 1,2 g 3-Amino-n-propanol und 60 cm3 Tetrahydrofuran wird während 14 Stunden bei 40 bis 500C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung in einer Siliciumdioxydgelkolonne adsorbiert, worauf diese Kolonne nacheinander mit Benzol und hierauf mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 9:1) eluiert wird.
Die mit dieser Mischung eluierten, blassgelben Fraktionen werden gesammelt und die Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 1,9 g des gewünschten Produktes in Form eines blassgelben Öls erhält.
Analyse für C18Hl9N203Cl: ber.: C 62,36 H 5,52 N 8,12 C1 10,22 gef.: C 61,88 H 5,19 N 8,43 Cl 10,48
Beispiel 34
7-Chlor-3-methyl-5- phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4.benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 6,3 g 5-Chlor-2-,a-(2-hydroxy- -n-propylamino)-propionylaminobenzophenon in 200 cm3 Äthanol gibt man 2 Tropfen Essigsäure hinzu. Das erzielte Gemisch wird während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen eingeengt und das Konzentrat abkühlen gelassen, worauf eine kristalline Substanz in situ abgetrennt wird. Diese Substanz wird durch Filtrieren gewonnen, wobei man 3,52g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 216 bis 2170C erhält.
Beim Arbeiten nach den obigen Angaben gelangt man zu den folgenden Benzodiazepinderivaten: 7-Chlor-3 -methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 204,5 bis 2070C); 7-Brom-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 198,5 bis 2010C);
3,7,9-Trimethyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 218 bis 2210C): 7-Chlor-3-n-propyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydro- oxazolo-[5,4-b]-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1H- 1 4-benzodiazepin- -2-on (Schmelzpunkt 178 bis 181,50C); 7-Chlor-3-n-butyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 173 bis 1750C);
3,7,9-Trimethyl-5-(4-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo - [5,4-bj-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 218 bis 2220C, unter Zersetzung); 7-Brom-3-äthyl-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 188 bis 1910C); 7-Chlor-3 -methyl-5-(2-methylphenyl) -tetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-l ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 213 bis 2170C); 7-Chlor-3-methyl-5-(4-nitrophenyl)-tetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 203 bis 2060C, unter Zersetzung);
sowie 7-Chlor-3 -methyl-5-(4-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 204 bis 2060C).
Beispiel 35
7-Ntro-3-methyl-5-phenyl-tetraXydrooxazolo-[5,4-b]- -2 ,3,4,5-tetrahydro- 111-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 5,6g 5-Nitro-2-(2-hydroxy- äthylamino)-propionylaminobenzophenon in 200 cm3 Äthanol gibt man 2 Tropfen Essigsäure und 30 cm3 Benzol hinzu. Das erzielte Gemisch wird während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei man gleichzeitig das Lösungsmittel in kleinen Portionen abdestillieren lässt und andererseits eine frische Mischung von Benzol und Äthanol tropfenweise in kleinen Portionen dem Reaktionsgemisch zugibt. Nach Ende dieser Behandlungsdauer wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand hierauf in Benzol gelöst. Diese Lösung wird auf einer Siliciumdioxydgelkolonne adsorbiert. Nach Eluierung des Benzols aus der Kolonne eluiert man mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat.
Die Fraktionen dieser Mischung werden gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,52 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 220 bis 224,50C erhält.
Beim Arbeiten in an sich ähnlicher Weise wie oben gelangt man zu den folgenden Benzodiazepinderivaten: 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl -tetrahydro-2'H- l ' ,3'- -oxazino-[5,4-bj-2'3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodi azepin-2-on (Schmelzpunkt 172 bis 1750C); 7-Chlor-3,3-dimethyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo -[5.4-b]-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 151 bis 1540C); 7-Chlor-3-methyl-5-phenyltetrahydrothiazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro- IH- l ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 205 bis 2070C) und 7-Chlor-3,9-dimethyl-tetrahydrothiazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro- H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 253 bis 2560C, unter Zersetzung).
Beispiel 36 -Chlor-3-äthyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo- [5,4-h] - -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 2,7g 5-Chlor-2,cr,-(2-hydroxy- äthylamino)-n-butyrylamino-benzophenon in 100 cm3 Äthanol werden 2 Tropfen Essigsäure zugegeben. Das erzielte Gemisch wird während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wird nacheinander mit einer verdünnten wässrigen Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,18 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 183 bis 184,50C erhält.
Man arbeitet in im wesentlichen gleicher Weise und erhält dabei 7-Chlor-3-äthyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 191,5 bis 1930C).
Beispiel 37 7-Chlor-9-methyl-3-äthyl-5-phenyl-5' - -methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro -111-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 3,1 g 3-Methyl-5-chlor-2-sc-(2- -hydroxy-n-propylamino)-n-butyrylaminobenzophenon in 150 cm3 Äthanol gibt man 2 Tropfen Essigsäure hinzu.
Das erzielte Gemisch wird während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,16 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 231 bis 2350C erhält.
Beim Arbeiten in im wesentlichen gleicher Weise wie oben gelangt man zum 7-Brom-3 ,3-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-5'-methyl- tetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 182 bis 1840C.
Beispiel 38
7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydrn-IH-1 ,4-benzoliazepin-2-on
Zu einer Suspension von 6,3g 7-Chlor-5-phenyltetrahydrooxazolo- [5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-ben- zodiazepin-2-on in 30cm3 Methanol gibt man 1,2 g Natriummethoxyd hinzu, wobei das entsprechende Natriumsalz in situ gebildet wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation rührt man das als Rückstand verbleibende Natriumsalz bei Zimmertemperatur während 6 Stunden zusammen mit 20 cm3 Dimethylformamid und 3,6 g Methyljodid. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und hierauf wird der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser versetzt.
Das erzielte Gemisch wird gründlich geschüttelt und hierauf die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 5,4 g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen vom Smp.
180,5 bis 1830C erhält.
Beispiel 39
7-Chlor-l -methyl-5-phenyl-S'-methyltetrahydroaxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Suspension von 6,5g 7-Chlor-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo - [5,4-b] - 2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- -1 ,4-benzodiazepin-2-on in 30 cm3 Methanol gibt man 1,2 g Natriummethoxyd hinzu, wodurch das entsprechende Natriumsalz in situ gebildet wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wird das zurückbleibende Natriumsalz unter Rückfluss während 6 Stunden zusammen mit 20 cm3 Dimethylformamid und 3,5g Dimethylsulfat erhitzt. Das Reaktions gemisch wird in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 38 behandelt. Dabei erhält man 5,9 g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 143 bis 1460C.
Beispiel 40
I ,7,9-Trlmethyl-5-phenyl-5'-methyl-tetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Aus 6,4 g 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydro oxazolo - [5'4-b]- 2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1,4-benzodiazepin- -2-on, 30 cm3 Methanol und 1,2 g Natriummethoxyd wird das entsprechende Natriumsalz in der gleichen Weise wie in Beispiel 38 erhalten. Zu der Lösung dieses Natriumsalzes in 30 cm3 Dimethylformamid gibt man 3,6 g Dimethylsulfat hinzu und erhitzt das erzielte Gemisch während 8 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 39 behandelt, wobei man 4,2 g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 135,5 bis 1380C erhält.
Beispiel 41 7-Chlor-1 ,9-dimethyl-5-phenyl-5' - -methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Aus 3,4 g 7-Chlor-9-methyl-5-phenyl-5' -methyltetra- hydrooxazolo- [5,4-b] -2,3,4,5-tetrahydro- iH- 1 ,4-benzodi- azepin-2-on, 20cm3 Methanol und 0,6g Natriummethoxyd gelangt man zum entsprechenden Natrium salz, wenn man nach den Angaben von Beispiel 38 arbeitet.
Das entsprechende Natriumsalz wird bei Zimmertemperatur während 10 Stunden zusammen mit 20cm3 Dimethylformamid und 2,0 g Methyljodid gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 38 behandelt. wobei man 2,4g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen vom Schmelapunkt 161,5 bis 163 C erhält.
Beispiel 42
7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrnhydro-1H-1,4-benzolictzepin-2-on
Das Natriumsalz von 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo - [5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,4-ben- zodiazepin-2-on, erhalten aus 6,5 g der entsprechenden freien Base, 30 cm3 Methanol und 1,2 g Natriummethoxyd nach den Angaben von Beispiel 38, wird während 12 Stunden zusammen mit 30 cm3 Dimethylformamid und 4,2 g Äthyljodid bei Zimmertemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 38 behandelt, wobei man 6,1 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 157 bis 1 600C erhält.
Beispiel 43
7-Chlor-1 -benzyl-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo- .[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Das Natriumsalz von 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on. erhalten aus 3,2g der entsprechenden freien Base, 20cm3 Methanol und 0,6g Natriummethoxyd in der in Beispiel 38 beschriebenen Weise, wird während 6 Stunden unter Rückfluss zusammen mit 20 cm3 Dimethylformamid und 20g Benzylbromid erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 38 behandelt, wobei man 3,1 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 154 bis 1570C erhält.
Beispiel 44
7-Chlor-1-methyl-5-(4-chlorphenyl)-5' -methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro -IH-1,4-benzod'iazepin-2-on
Das Natriumsalz von 7-Chlor-5- (4-chlorphenyl)-5' -methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b] -2,3,4,5- tetrahydro-lH- -1,4-benzodiazepin-2-on, hergestellt aus 1,8 g der entsprechenden freien Base, 20 cm3 Methanol und 0,3 g Natriummethoxyd in der in Beispiel 38 beschriebenen Weise, wird während 16 Stunden zusammen mit 20 cm3 Dimethylformamid und 2,0g Methyljodid bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 38 behandelt, wobei man 1,5 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 164 bis 1670C erhält.
Beispiel 45
7-Brom-I-methyl-5-phenyl- tetrahydrooxazolo- [5,4- b]- -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Das Natriumsalz von 7-Brom-5-phenyl-tetrahydro- oxazolo- [5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,4 - benzodiazepin -2-on, erhalten aus 7,2 g der entsprechenden freien Base, 40 cm3 Methanol und 1,3 g Natriummethoxyd, wird während 14 Stunden bei Zimmertemperatur zusammen mit 40 cm3 Dimethylformamid und 3,9 g Methyljodid gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 38 behandelt, wobei man 4,8 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 179 bis 182 C erhält.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Benzodiazepinderivate aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien, wenn man nach den obigen Methoden vorgeht: 7-Chlor- 1 -methyl-5-phenyl-tetrahydro-2'H- 1,3'- -oxazino- [5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H- 1 ,benzodi- azepin-2-on (Schmelzpunkt 172 bis 1750C); 7-Chlor- 1 -methyl-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5,4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro- lH-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 218 bis 2190C); 1,7,8-Trimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo - [5,4-b]-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1H- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 124 bis 127,50C); 7,8-Dichlor-1-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin -2-on (Schmelzpunkt 158 bis 162,50C);
7-Chlor-1-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin -2-on (Schmelzpunkt 149 bis 1530C): 7-Nitro-1-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 156.5 bis 159 C); 7-Chlor- 1-n-butyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo- -[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 121 bis 122 C); und 7-Chlor- 1 -phenacyl-5 -phenyl-5'-methyltetrahydro oxazolo-[5,4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-l ,4benzodiazepin- -2-on (Schmelzpunkt 175 bis 1760C).