NO127055B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO127055B
NO127055B NO04705/68A NO470568A NO127055B NO 127055 B NO127055 B NO 127055B NO 04705/68 A NO04705/68 A NO 04705/68A NO 470568 A NO470568 A NO 470568A NO 127055 B NO127055 B NO 127055B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
benzodiazepine
melting point
tetrahydro
chloro
Prior art date
Application number
NO04705/68A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryuji Tachikawa
Hiromu Takagi
Tetsuo Miyadera
Toshiharu Kamioka
Mitsunobu Fukunaga
Yoichi Kawano
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP43076013A external-priority patent/JPS4830076B1/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Priority to NO48872A priority Critical patent/NO134905C/no
Publication of NO127055B publication Critical patent/NO127055B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye
benzodiazepinderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med den generelle formel I,.
hvori'R^ , R2 og R^ er like. eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en hydroksygruppe, nitrogruppe, cyanogruppe, acylgruppe , trifluormetylgruppe ,'■ aminogruppe , acylaminogruppe , N-mono lavere alkyl aminogruppe,<;>N-di lavere alkyl aminogruppe, åcyloksygruppe, karboksylgruppej ålkoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe , N-Mono'lavere'alkyl karbamoylgruppe, N-di lavere .alkyl karbamoylgruppe-, lavere alkyltiogruppe lavere-alkylsulfinylgruppe, elier en.lavere alkylsulfohylgruppe,
R^ står for et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en syklo-alkylgruppe, en aralkylgruppe, en arylgruppe eller en fenacylgruppe, " '
R^ og R^ kan være like eller forskjellige og står hver for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
A representerer en polymetylengruppe som kan--være substituert med en lavere alkylgruppe, en hydroksysubstituert lavere alkylgruppe eller fenylgruppe, - og X står for et oksygenatom eller svovelatom.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er
at en forbindelse med den generelle formel III
hvori R1 , R^, R^, R^, R^ og Rg hver har den ove-hf br. angitte betydning og Q er et syreradikal av en reaktiv ester, omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV : hvori A og X har den ovenfor angitte betydning, idet herunder eventuelle mengder av forbindelse med den generelle formel II hvori - R^ samt A.og X har den ovenfor angitte betydning og som er'dannet som mellomprodukt, enten direkte eller etter isolasjon ved ringslutningen overfores til den onskede forbindelse med formel I. I forbindelsene med formel' I kan den lavere alkylgruppe' være rett eller forgrenet, som f. eks. metyl., etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl og lignende. Den lavere alkoksy- - gruppe kan f.eks. være metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og lignende. Halogenatomet kan være fluor, klor, brom ell«r jod. Acylgruppen kan være alifatisk eller aromatisk som f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, toluoyl, naftoyl og lignende. Acylaminogruppen kan f.eks. være acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, toluylamino, naftoyl-amino og lignende. Den N-mono(lavere alkyl)aminogruppe kan f.eks. være N-metyl, -etyl, -propyl eller -butylaminogruppen. Den N-di(lavere alkyl)aminogruppen kan f.eks. være N-dimetyl, -dietyl, -dipropyl eller dibutylaminogruppen. Acyloksygruppen kan f.eks. være acetoksy, propionyloksy, butyryloksy, benzoyloksy og lignende. Alkoksykarbonylgruppen kan f.eks. være metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl og lignende. Den N-mono(lavere alkoksy)karbamoylgruppe kan f. eks. være N-metyl', -etyl, -propyl eller -butylkarbamoyl. Den N-di(lavere alkyl)-karbamoylgruppe kan f.eks. være N-dimetyl, -dietyl, -dipropyl eller dibutylkarbamoyl. Den lavere alkyltiogruppe kan f.eks.
være metyltio, etyltio, propyltio, butyltio eller lignende. Den
lavere alkylsulfinylgruppe kan f.eks. være metylsulfinyl, etylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl og lignende. Den lavere alkylsulfonylgruppe kan f.eks. være metylsulfonyl, etyl-sulf onyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl og lignende. Sykloalkyl-gruppen kan f.eks. være syklopropyl, syklbpentyl, sykloheksyl og lignende. Aralkylgruppen kan f.eks. være benzyl, fenetyl og lignende. Arylgruppen kan f.eks. være fenyl, naftyl og lignende. Polymetylengruppen kan f.eks. være etylen, propylen, 'trimetylen, 1 ,2-butylen, 1 ,3-butylen, 2,3-butylen,' tetrametylen, 1-hydroksy-metyletylen, 1-fenyl-etylen, 1-fenylmetyletylen og lignende.
De 5-f enyl-2,3 , h, 5-tetrahydro-1H-1 ,^-benzodiaz.epin-2-on-derivater med formel I som kan fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er alle nye forbindelser med hoy psykosedativ aktivitet. Mer spesielt utover de både sedativ og antidepressiv aktivitet på sentralnervesystemet og frembringer ro og avslappelse. I tillegg til disse gunstige psykoleptiske egenskaper fremviser
forbindelsene ytterst lav giftighet og mindre tendens til å frembringe bivirkninger. Benzodiazepinforbindelsene er således nyttige, som.svakt tranquiliserende middel ved behandling av forskjellige psykonevrotiske depresjoner.
Substituerte, aminoacetylaminobenzofenon-forbindelser med den. generelle formel II
hvori A, , R25 B.^, R^, R^, R^ og X.har. den ovenfor angitte betydning, er også nye forbindelser og er brukbare som mellomprodukt for syntese av. de.nevnte benzodiazepinforbindelser med
formel I.
I forbindelsen med den generelle formel III kan gruppen Q, dvs. "et syreradikal av en reaktiv ester" omfatte et syreradikal av slike estere som hydrohalogensyreestere, sulfonsyreestere og fosforsyreestere, idet representanter for disse syreradikaler omfatter klor, brom, jod, p-toluensulfonyloksygruppen, metan-sulfonyloksygruppen, di-fenylfosforylgruppen og lignende.
Ved fremstillingen av benzodiazepinforbindelsen med formel I
fra benzofenonforbindelsen med formel III ved omsetning med det primære amin med den generelle formel IV gjennomføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær,av et syrebindende middel ved å anvende et inert organisk løsningsmiddel som reaksjonsmedium.
Som reaksjonsmedium kan det anvendes hvilke, som helst organiske løsningsmidler som ikke skadelig påvirker omsetningen. Representative eksempler på slike inerte organiske løsningsmidler som kan anvendes omfatter lavere alkanoler som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, di-(lavere alkyDketoner som aceton, metyletylketon eller dietylketon, sykliske etere som f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, halogenerte hydrokarboner som kloroform eller dikloretan, alifatiske karboksylsyreeslare som f.eks. etylacetat, videre acetonitril, di-(lavere alkyl)formamid som f.eks. dimetylformamid eller dietylformamid, og lignende.
Det foretrekkes lavere alkanoler som metanol, etanol, propanol,' isopropanol, butanol og lignende eller en syklisk eter som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan eller lignende.
Omsetningen kan fortrinnsvis gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel. Da aminderivatet med formel IV også kan virke som et syrebindende middel, er det for fremgangsmåten ikke nodvendig ekstra å innfore andre syrebindende midler i reaksjonsblandingen. Når aminderivatet anvendes både som reagens og syrebindende middel, er det ikke kritisk, men praktisk onskelig å anvende aminderivatet i en overskuddsmehgde' på en ekvivalent eller mer. Når andre syrebindende midler anvendes ved omsetningen omfatter representative eksempler på slike syrebindende midler organiske og uorganiske baser, idet den organiske base f.eks.
er tertiært amin, f.eks. trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfoiin, N-metylpiperidin, N,N'-dimetylpiperazin eller dimetylanilin, umettet heterosyklisk base, f.eks. pyridin, pikolin eller quinolin, og lignende idet den uorganiske base f.eks. er basiske alkalimetallforbindelser som alkalimetallhydroksyd', f.eks. natriumhydroksyd, litiumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonat eller bikarbonat, f.eks. natriumkarbonat," kaliumkarbonat, natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat, alkali-metallsålter av svake karboksylsyrer som f.eks. natriumacetat, kaliumacetat og lignende. Alkalimetallsaltene av svake karboksylsyrer foretrekkes.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men det er funnet at oppvarming gunstig kan påskynde omsetningen. Det foretrekkes å gjanomfore omsetningen ved en temperatur på omtrent 50°C eller mer, vanlig ved tilbakelopstemperaturen for det anvendte reaksjonsmedium. Omsetningstiden er heller ikke kritisk og den kan varieres f.eks. fra noen minutter til omtrent 60 timer, avhengig av arteri og typen av utgangsmaterial og anvendt reaksjonsmedium, den an-' vendte reaksjonstemperatur og andre faktorer.
Etter gjennomfort omsetning kan det onskede produkt med formel'I lett isoleres fra reaksjonsblandingen ved kjente-metoder. Reaksjonsproduktet kan f.eks. isoleres ved fjernelse av løsningsmiddel ved fordampning, ekstraksjon av resten med et passende ekstraksjons-losningsmiddel som f.eks. metylendiklorid, vasking og torring av ekstraktene og påfolgende fjernelse av ekstraksjonsmidlet, og
om onskes kan det således oppnådde råprodukt renses på vanlig måte f.eks. ved omkrystallisering eller kromatografering.
Ved omsetningen viser det seg at benzodiazepinforbindelsen med formel I dannes fra utgangs.-benzofenonforbindelsen med formel III over mellomprodukt-benzofenonforbindelsen med formel II, og også aV benzodiazepinforbindelsen med formel I og mellomprodukt-benzofenonforbindelsen med formel II kan dannes in situ i forskjellige mengdeforhold, avhengig av reaksjonstemperatur og reaksjonstid.
Fremgangsmåten kan derfor tilfredsstillende utfores uten isolering av mellomproduktforbindelsen med formel II som forklart i det foregående, og, særlig når en blanding av en hovedmengde av mellomproduktforbindelsen II med en mindre nengde av benzodiazepinforbindelsen med formel I dannes in situ ved en relativt lav temperatur, under omtrent 50°C, kan fremgangsmåten da alternativt gjennomføres trinnvis ved isolering av mellomproduktforbindelsen med formel II fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, f.eks. fraksjonert krystallisering. eller kromatografering og påfolgende omdannelse av mellomproduktforbindelsen med formel II.til benzo- - diazepinforbindelsen med formel I.
Ved gjennomføring av den ovennevnte alternative utforelsesform består forste trinn i omsetning av utgangs-benzofenonforbindelsen med formel III med aminforbindelsen med formel IV ved en temperatur under omtrent 50°C for å danne mellomprodukt-benzofenonforbindelsen med formel II eller en blanding av mellomproduktforbindelsen med formel II og benzodiazepinforbindelsen med formel I, og om nodvendig påfolgende skilling av mellomproduktforbindelsen med formel II fra benzodiazepinforbindelsen med formel I. Omsetningen i dette trinn kan' foretrukket gjennomfores i nærvær av et syrebindende middel og i et inert organisk løsnings-middel. Det inerte organiske løsningsmiddel og syrebindende middel som. kan anvendes i dette trinn kan være hvilke som helst av dem som er beskrevet i det foregående med hensyn til direkte fremstilling av benzodiazepinforbindelsen med formel I uten isolering av mellomproduktforbindelsen med formel II. Omsetningen i dette trinn bor. gjennomføres ved en relativt lavere temperatur, dys. under omtrent 50°C, fordelaktig med en kort reaksjonsperiode for å oppnå et bedre utbytte av mellomprodukt-benzofenonforbindelsen med formel II. Omsetningstiden er ikke kritisk og kan yarieres i avhengighet av slag og type av utgangsmaterial, anvendt reaksjonsmedium og reaksjonstemperatur, men det foretrekkes å gjennomføre reaksjonen i fra omtrent 10 minutter til 20 timer. Etter fullfort omsetning kan omsetningsproduktet isoleres fra reaksjonsblandingen. på kjente måter, reaksjonsproduktet kan således f.eks. lett isoleres og renses ved fjernelse av losningsmidlet ved avdestillering, eks.trahering av resten med et passende løsningsmiddel, avdrivning av ekstraksjonslosningsmidlet ved fordampning og omkrys.tallisering eller kromatografering av resten.
Det annet trinn i denne utforelsesform består av omdannelse av mellomprodukt-benzofenonforbindelsen med formel II til benzodiazepinf orbindelsen med formel I ved dehydratlserLng og ringslutning. Omsetningen i dette siste trinn kan gjennomfores ved å under-kaste mellomproduktforbindelsen med formel II isolert fra det f forste trinn for en termisk behandling (inkluderende oppvarming ved en forhoyet temperatur, fortrinnsvis over omtrent 50°C, f.eks. ved tilbakelopstemperatur for det anvendte løsningsmiddel, hvor-etter blandingen holdes ved omgivelsenes temperatur, f.eks. romtemperatur osv.) fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en syre. Omsetningen i dette trinn kan tilfredsstillende, gjennomfores i nærvær eller fravær av et inert organisk løsnings-middel. Som inert organisk løsningsmiddel som kan anvendes i dette trinn kan nevnes hvilke som helst av dem som er angitt i det foregående med hensyn til direkte fremstilling av benzodiazepinf orbindelsen med formel I. Representative eksempler på den syre som kan anvendes som katalysator i dette trinn omfatter mineralsyrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og fosfor-syre, videre organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, sitron-syre og vinsyre, videre Lewis-syrer som bortrifluorid og lignende, idet eddiksyre foretrekkes. Reaksjonstiden kan varieres over et bredt område avhengig av den termiske behandling og typen og arten av utgangsmaterial og eventuelt anvendt reakspnsmedium. Vanlig,, hvor det anvendes oppvarming, er reaksjonstiden i fra
5 til 30 timer og hvor det anvendes en relativt lavere temperatur, f.eks. romtemperatur, er reaksjonstiden over omtrent 20 timer, fortrinnsvis fra 100 til 200 timer. Etter gjennomfort omsetning kan reaksjonsproduktet, nemlig benzodiazepinforbindelsen med formel I lett isoleres fra reaksjonsblandingen, f.eks. ved isolering og rensing ved å fjerne losningsmidlet ved fordampning og påfolgende omkrystallisering av resten fra et passende løsnings-middel. For fremstilling av forbindelser med formel I hvori R^_ har den tidligere angitte betydning med unntagelse av hydrogen, omsettes et alkali- eller jordalkalimetallsalt av en forbindelse med den generelle formel V- hvori A, R1, R2, R^, R^, R^ og X har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel VI
hvori R^' representerer den tidligere definerte R^-gruppe med unntagelse av hydrogen og Y representerer et halogenatom eller gruppen SO^-R^<1> hvori R^<1> har den ovenfor, angitte betydning.
Ved gjennomforing av.denne omsetning foretrekkes det å blande.. et alkali- eller jordalkali-metallsalt som f.eks. natrium, kalium, kaMum eller bariumsaltet av benzodiazepinf orbindelsen med formel.V med en forbindelse med.formel VI i et inert organisk, løsningsmiddel.-...
Som reaksjonsmedium kan det greit, anvendes hvilke som helst organiske løsningsmidler som ikke skadelig, påvirker, omsetningen. Representative eksempler på slike inerte organiske løsningsmidler ,.. som kan anvendes omfatter lavere alkanoler som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, di-(lavere alkyl)ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon.eller dietylketon, sykliske., etere som tetrahydrofuran eller dioksan, halogenerte hydrokarboner som kloroform, karbontetraklorid eller etylanSclørid, , alifatiske karboksylsyreestere som etylacetat, acetonitril, di-(lavere alkyl)formamid som f.eks. di-metylformamid eller di-etylformamid, og lignende. Di-metylformamid foretrekkes. Reaksjonstémperaturen er ikke kritisk, men dét er vanlig .og foretrukket å' utfore omsetningen ved romtemperatur eller derover. Lavere temperaturer kan imidlertid selvfølgelig anvendes med hell, og, reaksjonstiden ligger vaiiig i området fra h til 20 timer.
Alternativt kan den ovenstående omdannelse gjennomføres ved å omsette benzodiazepinforbindelsen med formel V med en alkali-eller jordalkalimetallforbindelse, f.eks. natrium, kalium, litium eller kalsiumforbindelsen eller en basisk alkali- eller jord-alkalimetallf orbindelse som hydridet , f.eks. natriumhydrid, litiumhydrid eller kalsiumhydrid, et hydroksyd som feks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller litiumhydroksyd eller et alkohol-at som f.eks. natriummetylat" , natriumetylat eller kalium tert.-butoksyd i et. passende organisk løsningsmiddel som f.eks. metanol eller etanol for å danne det tilsvarende salt av benzodiazepinforbindelsen med formel V in situ etterfulgt av omsetning av saltet (uten isolering av dette) med forbindelsen med formel VI.
Etter fullfort omsetning kan reaksjonsproduktet, nemlig'benzodiazepinf orbindelsen med formel I isoleres fra reaksjonsblandingen ved kjente metoder, f.eks. ved avdamping av losningsmidlet, losning av resten i et passende organisk løsningsmiddel, vasking., torring og avdrivning av losningsmidlet. Benzodiazepinforbindelsene med formel I er nyttige som svake beroligende midler. Disse aktive forbindelser kan anvendes for behandling av psykonevrotiske lidelser i form av farmaseutiske preparater omfattende benzodiazepinforbindelsen med formel I eventuelt i blanding med en farmaseutisk tålbar bærer.
De farmaseutiske preparater kan ha form av oralpreparater omfattende
tabletter, kapsler, pulvere, orale suspensjoner og siruper, eller parenterale preparater omfattende injiserbare losninger og suspensjoner. Ved fremstilling av disse preparater kan det anvendes hvilke som helst farmaseutisk tålbare bærere som vanlig anvendes. Eksempler på slike bærere er farmaseutiske binde-
midler eller fyllstoffer som f.eks. vann, stivelse, gelatin, laktose, talkum, cellulosematerial, magnesiumstearat, vegetabilsk olje, vegetabilsk gummi og andre kjente materialer. Preparatene kan om onskes inneholde forskjellige typer hjelpestoffer som f.eks. konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, emulgerings-midler, buffere eller salter for regulering av det osmotiske trykk og de kan også steriliseres på vanlig måte.
Den mengde som skal tilfores for behandling av psykonevrotiske lidelser, dvs. doseringen av den aktive benzodiazepinforbindelse med formel I bestemmes på grunnlag av alder og vekt av pasienten, slaget og graden av sykdommene, mulige bivirkninger og andre faktorer, men vanlig anvendes en total daglig dose for voksne mennesker på fra 30 til 60 mg, fortrinnsvis i mindre doser som f.eks. 3 eller h ganger daglig, mens storre totale daglige doser effektivt kan anvendes i noen tilfeller. Den aktive benzodiazepinf orbindelse med formel I kan videre kontinuerlig og tilfredsstillende tilfores pasienter i lengre tid, f.eks. i fra 2 til 3 uker, basert på graden av sykdommen.
I det folgende gis noen eksempler for å illustrere fremgangsmåten.
Eksempler 1 til 18 illustrerer fremstillingen av benzodiazepinforbindelsen med formel I fra benzofenonforbindelsen med formel
III.
Eksemplene 19 til 31 illustrerer fremstillingen av mellompjrodukt-benzofenonf-or.bindelsen'med formel II fra .benzof enonf orbindelsen med formel III..
Eksemplene 32 til ^1 illustrerer fremstillingen av benzodiazepinforbindelsen med formel. L fra mellomprodukt-benzofenonf_orbindeisen med formel II.
Eksemplene \ 2~ til ^9 illustrerer fremstillingen-av benzodiazepinforbindelsen med formel I fra benzodiazepinforbindelsen med formel
V.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles skjematisk som folger:
Eksempel 1
7- klor- 5- fenyl- tetrahydrooksazolo/ 5,, k - b7 - 2 , 3 A. 5- tetrahydro- 1H-1A- benzodiazepin- 2- on
Til en losning av 3,5 g 5-klor-2-bromacetylamino-benzofenon i 80ml diqlsan tilsettes 0,6 g 2-aminoetanol og 0,'85 g natriumacetat.
Den resulterende blanding oppvarmes under "'tilbakelop i 1^ timer. Etter fulllbrt omsetning;jble_--losningsmidlet avdestillert og resten ble ekstrahert med metylendiklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat bg losningsmidlet ble avdestillert. Resten ble .omkrystallisert fra etanol og ga 1,9 g av det onskede produkt som smeltet ved 175; - 176°C.
Eksempel 2
7- klor- 5- fenyl- tetrahydro- 2' H- T ' . 3 1 - oksaziho/ 5. 14- b7-' 2. 3 , h . 5-tetrahydro- 1H- 1, h - benzodiazepin- 2- oh
En blanding av <*>+,3 g 5-klor-2-bromacetylaminobenzofenon, 0,9 g 3-amino-n-propanol, 1,2:<!>g trietylamin og 8Q ml metanol ble oppvarmet under tilbakelop i 8. :timer. Reaksj onsblandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 og ga 3,*+ g av det onskede produkt som smeltet ved 220 - 223°C.
Eksempel
7- klor- 5- f enyl- 51 - métyltetrahydpoksaDloZ5 A- b7- 2« 3.^ 4 5- tetrahydro-. 1H- 1% h - benzodiazepin- 2- on
Til en losning av 12,0 g 5-klor-2-kloracetylamino-benzofenon o.g 3,2 g isopropanolamin i 100 ml etanol ble tilsatt 3?3.g natrium- : acetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop og omroring i 12 timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 1 og ga 10,6 g av det onskede produkt som smeltet ved 186 - 188,5°C.
Eksempel h
7 - klov -. 5 - ( 2- klorf enyp- tetrahydrooksazoloZ^, 1!— b/- 2, 3. 5- tetrahydro- 1H- 1 , M— benzodiazepin- 2- on
Til en losning av 5>8 g 5-klor-2-bromacetylamino-o-klorbenzofenon i 120 ml etanol ble tilsatt 0,95 g etanolamin og 1,3 g. natriumacetat.
Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop i 16 timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 1 og ga 3,25 g av det onskede produkt som smeltet ved 202 - 20k°C under spalting.
Eksempel 5
7- klor- 5- fenyl- tetrahydrotiazolo/_ 5A- b7- 2, 3 ^\ 5- tetrahydro- 1H-1 , 1+- benzodiazepin- 2- on
Til en losning av 2,1 g 5-klor-2-bromacetylaminobenzofenon og
0,5 g 2-merkaptoetylamin-hydroklorid i 60 ml etanol ble tilsatt ,9 g natriumacetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop i 1<*>f timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 1 og ga 1,3 g av det onskede produkt med smeltepunkt 2^-1 - 2<1>+3°C.
Eksempel 6
7- nitro- 5- f enyl- 5' - metyltetrahydrooksazolo/ 3 A- b7- 2, 3 ,^ f, 5- tetrahydro- 1 H- 1 , i+- benzodiazepin- 2- on
Til en losning av 356 g 5-nitro-2-bromacetylaminobenzofenon i 80 ml etanol ble tilsatt 0,8 g isopropanolamin.og 0,9 g natriumacetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop i 16 timer. Etter fullfort pms.etnlg ble -reaks j onsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 1 og ga 2,9 g av det onskede produkt med smeltepunkt 209°C.
Eksempel 7
7 ,- 9- dimetyl- 5- f enyl- 51 - metyltetrahydrooksazolo/ 5, If-' b7- 2, 3 5-tetrahydro- 1H- 1,^- benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning. av 3A g 3?5-dimetyl-2-bromacetylaminobenzofenon i' 100 ml etanol tilsettes 1,8 g isopropanolamin og 2,0 g natriumacetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop i 16 timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 1 og ga 2,8 g av det onskede produkt med smeltepunkt 273°C.
Eksempel 8
7- klor- 5- ( 2- klorf enyl)- 5' - metyltetrahydrooksazolo-/ J5, 1+- b7- 2, 3 5-tetrahydro- 1 H- 1 , ^- benzodiazepinf- on
Til en opplosning av 3;9 g 5-klor-2-bromacetylamino-o-klorbenzo-fenon i 100 ml etanol ble tilsatt 0,8 g isopropanolamin og 1,0 g natriumacetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop i 1<*>+ timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 1 og ga 2,C8g av det onskede produkt med smeltepunkt 190 - 192°C (spalting)-.
Ved å folge samme fremgangsmåte som ovenfor beskrevet ble folgende tilsvarende benzodiazepinderivater fremstilt: 7-klor-5- (2-f luorf enyl) tetrahydrooksazolo/5,1+-b7-2,3 , h, 5-tetrahydro- 1 H-1 ,If-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 181 - 183°C);
7-klor-5-(2-fluorfenyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,^--b/-2,3,1+,5-tetrahydro-1H-1 ,I+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 197 - 199°C med 'spalting);
7-brom-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3?lf-b7-2,3 A? 5-tetrahydro- 1 H-1',1!— benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 181 - 183°C);
7-brom-5-fenyl-tetrahydrooksazolo/3,^-b/-2,35-tetrahydro-1H-1 ^-benzodiazepinf-on (smeltepunkt 189,5 - 191?5°C);
7-ni tro- 5-f enyl- te trahydrooksazolo/^^-b/- 2,3, k, 5- tetrahydro- 1H-1, K-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 218 - 221°C);
7-brotn-5- (2-klorf enyl) -tetrahydrooksaz010/5,^-0.7-2,3 , k, 5- tetrahydro-1H-1 ,If-benzodlazepin-2-on (smeltepunkt 205 - 207°C med spalting); samt
7-bro'm-5- (2-klorf enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,1+-b7-2,3 ,lf, 5-tetrahydro-1H-1 ,^—benzodiazepin-2-on (smeltepunkt .196 - 198°C
med spalting).
Eksempel 9
7- klor- 5- fenyl- tetrahydrooksazolo/^ i^- b_ 7- 2, 3.^ 5- tetrahydro- 1H-1 , 1+- benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning av 3>5 g 5-klor-2-bromacetylaminobenzofenon
i 80 ml dioksan ble tilsatt 0,6 g 2-aminoetanbl og 0,85 g natriumacetat. Den resulterende blanding ble omrort ved romtemp<y>atur i 100 timer.• Etter fullfort omsetning ble losningsmidlet avdestillert og resten ekstrahert med metylendiklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga det onskede produkt med smeltepunkt 175 - 176°C.
Eksempel 10
7- klor- ?- fenyl- tetrahydro- 2' H- 1'. 31- oksazinoZ5.^- b7- 2. 3 A, 5 - > tetrahydro- 1H- 1, k - benzodiazepin- 2- on
En blanding -av h,3 g 5-klor-2-bromacetylaminobénzofenon, 0,9 g-3-amino-n-propa!hol og' 1,2 g trietylamin i 80 ml-metanol ble ': omrort ved romtemperatur i 150 timer. Etter fullfort omsetning: ble losningsmidlet avdestillert og resten ekstrahert med metylendiklorid.. Ekstrakten, ble vasket.med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og deretter ble losningsmidlet avdestillert.- Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga krystaller av det onskede produkt-med smeltepunkt 220 - 223°C.
Eksempel 11
7- klor- 5- f enyl- 5' - me tylte trahydrooksazoloZ5', 1+- b7- 2, 3 5- tetrahydro- 1 H- 1 A- benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning av 12,0 g 5-klor-2-kloracetylaminobenzofenon
og 3?2 g isopropanolamin i 100 ml etanol bis tilsatt 3?3 g natriumacetat. Den resulterende blanding ble omrort ved romtemperatur i lh- 0 timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 10 og ga det onskede produkt med smeltepunkt 186 - 188,5°C.
Ved å folge samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor ble det
på tilsvarende måte fremstilt folgende benzodiazepinderivater:
7-klor-5-f enyl-tetrahydrotiazolo/5, k- bJ- 2,3 5*+>5-tetrahydro- 1H-1 ,lf-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 2*4-1 - 2<l>f3°C); 7-nitro-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/5,^-^7-2,3 5-tetrahydro- 1H-1,*f-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 209°C); 7 ,9-dimetyl-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/5,l+-b7-2,3,if ,5-tetrahydro-1H-1 ,if-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 273°C);
7-klor-5- (2-klorf enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,Lf-b7-2,3,If, 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 190 -,192°C, med spalting);
7-klor-5-(2-klorf enyl)-tetrahydrooksazolo/3,If-b7-2,3,V,5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 202 - 20lf°C med spalting);
7-klor-'5-(2-f luorf enyl) -tetrahydrooksazolo/5,1+-b7-2,3, h, 5- tetrahydro- 1 H-1 ,*f-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 181 - 183°C);
7-klor-5-(2-f luorf..enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/5?^ -^7-2,3 ,>+, 5-tetrahydro-1H-1 ,!+-benzodlazepln-2-on (smeltepunkt 197 - 199°C, med spalting);
7-brom-5-fenyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/J5,'+-b7-2,3,*f,5-tetrahydro-1 H-1 ,Li—benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 181 - 183°C);
7-brom-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/3 b_7-2,3 , k, 5-1H-1 ,>+-benzo-diazepin-2-on (smeltepunkt 189,5 - 191,5°C);
7-nitro-5-f enyl-tetrahydrooksazoloi/"^,1+-b/-2,'3 , k, 5-tetrahydro-1H-1 ,*f-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 218 - 221°C);
7-brom-5- (2-klorf enyl)-tetrahydrooksazolo/3,^-b7-2,3 ,*f, 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 205 - 207°C med spalting); samt
7-brom-5-(2-klorfenyl)-5' -metyltetrahydro/3,lf-b7-2,3,1+, 5-tetra--hydro-lH-1 ,*f-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 196 - 198°C -med spalting).
Eksempel 12
7- klor- 3- me tyl- 5- f enyl- 5' - nEbyltetrahydrooksazolo/ 5. If- b7- 2, 3 5-tetrahydro- 1H- 1 ,* f- benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning av 7?3 g 5-klor-2-(oc-brompropionyl)-aminobenzo-fenon i 100 ml etanol ble tilsatt 1,6 g isopropanolamin og 1,7 g natriumacetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop og roring i 12 timer. Etter fullfort omsetning ble losningsmidlet avdeiillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og resten ble ekstrahert med metylendiklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og deretter ble losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga det onskede .produkt med. smeltepunkt 216 - 2.17°C.
Ved å folge i det vesentlige samme fremgangsmåte som ovenfor beskrevet ble det på tilsvarende måte fremstilt folgende -benzodiazepinderivater: 3,7 ,9-tr ime tyl-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/Jj? ,V-h/-2,3 ,*+, 5-tetrahydro-1 H-1 ,.1+-benzodiazepin-2-on (.smeltepunkt 219 - -221 °C); .
7-brom-3-metyl-5-fenyl-tetrahydrooksazolo/3,^-b7-2,3, k,5-tetrahydro-1H-1 ,lf-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 198 - 201°C);
7-klor-3-metyl-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/5,1!—b/-2,3 , h, 5-tetrahydro- 1 H-r 1 , h-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 205..-. 207°C);
7-klor-3-etyl-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/3,l+-b/-2,3 , h, 5-tetrahydro-1H-1 ,*f-benzod.iazepin-2-on (smeltepunkt 183 -. l8*f°C);. samt
7-klor-5- (*f-klorf enyl)-3-metyl-tetrahydrooksazolo/5,l4--by-2,3,*f, 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 20h - 205,5°C).
Eksempel 1 3
7- klor- 3- metyl- 5- fenyl- tetrahydro- 2' H- 1 1 , 3'- oksazinoZ^ A- b/-2, 3 A^ 5- tetrahydro- 1 H- 1 ,* f- benzodiazepin- 2- on
Til en losning a<y> 3,6 g 5-klor-2-( a-brompropionyl)aminobenzofenon
i 80 ml etanol ble tilsatt 0,8 g 3-amino-n-propanol og 0,9 g-natriumacetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop og omroring.i 16 timer. Etter fullfort.omsetning ble losningsmidlet avdestillert og resten ble opplost 1 metylendi-. klorid. Oppløsningen ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og losningsmidlet ble avdestillert. Resten opplost i benzen ble absorbert på en silikagel-kionne. Etter.eluering med benzen ble det foretatt eluering med en blanding av benzen og etylacetat (9:1), idet fraksjonene med denne blanding ble
samlet bg losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 0,6 g av det onskede produkt med smeltepunkt 172,5 - 176°C.
Ved å folge i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet
i det foregående ble det på tilsvarende måte fremstilt folgende benzodiazepinderivater: 7-nitro-3-metyl-5-fenyl-tetrahydrooksazolo/5,if-b/-2,3,1+, 5-tetrahydro-1H-1 ,*+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 221 - 225°C med spalting);
7-klor-3-n-propyl-5-f.enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,^-b/- 2,3^5 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 178 - 181,5°C);
7-klor-3-etyl-9-metyl-5-fenyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,^-bj7-2,3,5-tetrahydro-1 H-1 ,*f-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 231 - 235°C);
7-klor-3,3-dimetyl-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/35+-h/-2,3 A, 5-tetrahydro-1H-1 , U— benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 151 - 15<*>+>5°C);
7-klor-3-me tyl-5- (V-nitrofenyl)-tetrahydrooksazolo/3 A~b-7-2,35l^•,5~ tetrahydro-1H-1 j^-benzodiazepin^-on (smeltepunkt 203 - 206°C
med spalting);
7-klor-3-metyl-5-(2-metylfenyl)-tetrahydrooksazolo/5^— b7-2,3, h,5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 213 -217°C med
.spalting); samt
7-klor-3-me tyl-5-f enyl-tetrahydrotiazolo/J^jM— b/-2,3 ,*+, 5-tetrahydro-1H-1 ,lf-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 205 - 207°C).
Eksempel ^ k ■
7- klor- 5- fenyl- tetrahydrooksazolo/ 3 A- b7- 2, 3 * h . 5- tetrahydro-1 H- 1 , 1+- benzodiazepin- 2- on
T-il, en losning av 3,5 g 5-klor-2-tosyloksyacetylaminobenzofenon 7-i 80^ml-etanol ble tilsatt 0,6 g etanolamin og 0,8 g natriumacetat.
Den resulterende-blanding ble oppvarmet under tilbakelop i 1<>>+ timer^ >' Etter fullfort omsetning ble losningsmidlet avdestillert og resten opplost i metylendiklorid. Oppløsningen ble vasket med vann, tbrret. over vannfritt natriumsulfat og losningsmidlet ble avdestillert. Resten ble så omkrystallisert fra etanol og ga 1 , k g av det onskede produkt som krystaller med smeltepunkt 175.- 176,5°C
Eksempel 15
7- klor- 5- f enyl- 5' - me tylte trahydrooksazolo/ 5.,^- b7- 2, 3 , h , 5- tetrahydro- 1 H- 1 , 1+- benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning av 7,9 g 5-klor-2-tosyloksyacetylaminobenzo-fenon i 120 ml metanol ble tilsatt 1,5 g isopropanolamin og 1,65. g natriumacetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop og roring i 18 timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 1<*>+
og ga 3?7.g av det onskede produkt som krystaller med smeltepunkt 186 - 188°C.
Ved-å folge omtrent samme fremgangsmåte, som ovenfor beskrevet
ble på- tilsvarende måte folgende benzodiazepinderivater fremstilt fra de tilsvarende benzofenoner og aminer:
7-klor-5-fenyl-tetrahydro-2'-.H-1 ' ,3'-oksazino/3,1+-b/-2,3, h,5-tetrahydro-1H-1 ,*f-benzodiazepin-2ron. (smeltepunkt 220,5 223°C.); 7-nitro-5-f enyl-5' -me tylte trahydrooksazolo/3,^-b/-2,3 , h, 5-tetrahydro-1H-1 ,lf-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 208 - 209°C); 7 ,9-dimetyl-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,l+-b7-2,3 ,*+> 5-tetrahydro-1H-1j^-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 271 - 273,5°C); 7-nitro-5-f enyl-tetrahydr.ooksazoloZ5 A~b/-2,3 j^t, 5-tetrahydro-1H-1j^-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 217 - 221°C med spalting); 7-br om-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,l+-b7-2,3 5-tetrahydro-1 H-1 ,lf-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 180 - 182°C); 7-br om-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/3',1+-b/-2,3 , k, 5- tetrahydro- 1H-1 ,Lt--benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 189 - 191°C); 7-klor-9-me tyl-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,^-b/-2,3 A> 5-tetrahydro-1H--1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 252 - 253°C); 7 ,8-diklor-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/f ,l+-bJ7-2,3 5*+, 5~ tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 196 - 197,5°C)j 7 ,9~diklor-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,1-f-b7-2,3 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 226- 228°C);
7-klor-1 -metyl-5-fenyl-tetrahydrooksazolo/5,!+-b7-2,3 ,>+, 5-tetrahydro-1 H-1 ,^-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 181 - 183°C);
7-nitro- 1 -metyl-5-fenyl-5' -me tylte trahydrooksazolo/3,1!— b/-2,3 A? 5-tetrahydro-1H-1 ,l+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 156,5 - 158,5°C);
7-klor-1 -metyl-5-f enyl-5' -me tylte trahydro/3,^-b/-2,3 , 5- tetrahydro- 1 H-1 ,l+-benzodiaze.pin-2-on (smeltepunkt 158 - 160°C);
7-klor-1 -metyl-5- (2-klorf enyl)-tetr.ahydrooksazoloZ5,1+-b7-2,3 A, 5-tetrahydro-1H-1 ,l+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 1:55 - 158°C);
7-klor- 5-(2-klorfBnyl->^5,.-me tyl-tetrahydrooksazglo/3 ,*f-b7-2,3 , h, 5-tetrahydro-1H-1 ,l+-benzodiazepin-2-on .(smeltepunkt 190 192°C
med spalting);
7-klor -5- (2-klorf enyl) - te tr ahydrooksaz olo/3, *f-b7- 2,3 , h, 5-tetrahydro-1H-1 ,Li--benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 201 - 20<I>+°C med spalting);
7-klor-5- A-nitrof enyl)-51 -metyltetrahydrooksazolo/5,1!—b_7-2,3 , 5-tetrahydro-1H-1 ,*4—benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 193 - 195°C);
7-klor-5-£flietylf enyl) - 5' -metyltetrahydrooksazolo/'5,1+-'b7-2,3 , h, 5-tetrahydro-1H-1, k-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 203 - 205°C' med spalting);
7-klor-5-(2-fluorfenyl)-5'-metyltetrahydrooksazolo//5A-b7-2?3A5 5-tetrahydro-1 H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 197 - 199°C med spalting);
7-klor-5-(2-f luorf enyl)-tetrahydrooksazolo/^,If-b7-2,3,l+,5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 181 - 183°C);
7-brom-5- (2-klorf enyl)-tetråhydrooksazolo/5,I+-b7-2,3,*+, 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 20l+,5 - 207°C med spalting);
7-brom-5- (2-klorf enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,l+-b/-2,3 A, 5-tetrahydro-1H-1 ,^--benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 196 - 198°C
med spalting);
7-klor-3-me tyl-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/5,Li--b7-2,3 5~ tetrahydro-1H-1^-benzodiazepin-^-on (smeltepunkt 216 - 217°C);
7-brom-3-metyl-5-f enyl-te tr ahydrooksaz 010/5,^-bJ7"-2,3 A ? 5- tetrahydro- 1 H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 198 - 201°C);
3,7,9-trimetyl-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/3,If-b-7-2,3 ,*+, 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on. (smeltepunkt 218 - 221°C); samt
7-klor-3-etyl-5-f enyl-tetrahydr'ooksazolo/5,1+-b7-2,3 ,*f, 5-tetrahydro-IH-l A-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 1.83 - 18I+0C).
Eksempel 16
7- klor- 5- f enyl- tetrahydrotiazolo/^ A- bJ7- 2, 3 ,*+, 5- tetrahydro- 1H-1,^- benzodiazepin- 2- on
Til en losning av 5?7 g 5-klor-2-tosyloksyacetylaminobenzofenon
i 150 ml etanol ble tilsatt 1,63 g 2-merkaptoetylamin-hydroklorid~ og 2, h g natriumacetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop og rbring i 20 timer. Etter fullfort omsetning ble losningsmidlet avdestillert fra reaksjonsblandingen og resten ble ekstrahert med metylendiklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tbrret over vannfritt natriumsulfat og losningsmidlet ble så avdestillert. Resten opplost i benzen ble absorbert på en silikagelkolonne. Etter eluering med benzen ble kolonnen eluert med en blanding av benzen og etylacetat (9:1) og fraksjonene med blandingen ble oppsamlet og losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 2,08 g av det onskede produkt1 som krystaller med- smeltepunkt 2*4-1 - 2<1>+3°C.
Eksempel 17
7- klor- 1 - metyl- 5- fenyl- tetrahydrooksazolo/^ A- b7- 2, ^, h , 5- tetrahydro- 1 H- 1 . M— benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning av h g 5-klor-2-bromacetylmetyl-aminobenzofenon
i 60 ml tetrahydrofuran tilsettes 1,5 g etanolamin. Den resulterende blanding omrbres ved romtemperatur i *+ timer. Etter fullfort omsetning avdestilleres losningsmidlet fra reaksjonsblandingen og resten opplbses i metylendiklorid. Den resulterende opplosning vaskes med eter og tbrres over vannfritt natriumsulfat. Etter fjernelse av losningsmidlet ved destillering ble den viskose-rest opplost i 100 ml etanol. Til den etanoliske losning ble tilsatt flere dråper av eddiksyre og deretter.- ble den resulterende blanding ^oppvarmet under tilbakelop i :12 timer. Reaksjons- - ' blandingen ble konsentrert og deretter avkjblt for utskilling-:.; av en krystallinsk substans, som således ble isolert ved filtrering og ga 2,6 g av det onskede produkt med smeltepunkt 181 - 183°C.
"r* H V
Eksempel1' 18 :-
7- klor- 1 - metyl- 5- f enyl- 5' - metyltetrahydrooksazoloZ5.*+- p7- 2, 3 A. 5-tetrahydrd^ iH^ i^- benzodiazepin- Z- on...;
Til en opplosning av 3?3 g 5-klor-2-bromacetylmetylaminobenzo-fenon i hO ml'metylendiklorid ble tilsatt 1,5 g isopropanolamin. Den'resulterende blanding ble omrort ved romtemperatur i 10'timer. - Etter fullfort'omsetning ble reaksjoirsblandingen vasket méd
vann, torret over vannfritt natriumsulfat':og deretter ble losningsmidlet avdestillert. Den viskose rest ble opplost-i 100 ml etanol og ble oppvarmet under tilbakelop i 16 timer sammen med - noen dråper eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert" og avkjolt for utskilling av én krystallinsk substans, - som så
ble isolert ved filtrering og ga 1,9 g av det onskede produkt med smeltepunkt 1^3 - 1V6°C. ■ •'
Ved å gå frem på samme måte som beskrevet"i det foregåendej ble det på tilsvarende måte fremstilt folgende benzodiazepinderivater: 1 ,7 ,9-trimetyl-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo//5,l+-b7-2,3 ,H-:,:5-tetrahydro-1H-1 ,>+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 135,5 - 138°C); 1 ,9-dimetyl-7-klor-5-f enyl-5'-metyltetrahydrooksazolo/^,1!—b^-. 2,3,^5 5-tetrahydro-1 H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 161,5 - 163°C);
7-nitro-1 -metyl-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/5,^-b/-2,3,>+, 5- ' tetrahydro-1H-1 ,If-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 156,5 - 159°C);
7-klor-1 -metyl-5-f enyl-tetrahydrotiazolo/3,^-b7-2,3 A, 5-tetrahydro-lH-1 ,*+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 218 - 219°C);
7-klor-1 -metyl-5-(l+-klorfenyl)-5' -metyl-tetrahydrooksazolo/^A-h/- 2,3,*+,5-tetrahydro-1 H-1 ,*i—benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 1 6h - l67°C)r
7-klor-1 -me tyl-5-f enyl-tetrahydro-2' H-1 ' ,3'-oksazino/5A-bJf- ■ - 2,3,M , 5-tetrahydro-1H-1 ,!+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 171., 5
7-brom-1 -metyl-5-f enyl-tetrahydrooksazoio/3,l>-b-7-1H-1 j^-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 179 - 182°C);
7-klor-1 -etyl-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/5,.I+-b7-2,3 ,!+,5-tetrahydro-1H-1 ,If-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt' 1 57,5 - 160°C), samt
7-klor-1 -benzyl- 5-f enyl-51 -me tylte trahydr ooksazolo/3 ,*f-b7-2,3 , k£-tetrahydro-1H-1 ,*+-benzodiazepin-2-on (smeltepunkt 15<*>+ - 157°C).
Eksempel 19
5- klor- 2-( 2- hydroksyetylamlno) acetylaminobenzofenon
En blanding av 3,5 g 5-klor-2-kloracetylamlnobenzofenon, 0,7 g 2- aminoetanol, 1,^ g trietylamln og 60,ml, tetrahydrofuran ble omrort ved vanlig temperatur i 5 timer. Etter fullfort omsetning ble losningsmidlet avdestillert under redusert trykk og resten ekstrahert med metylendiklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og deretter ble losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol ogQga 3,15 g av det onskede produkt med smeltepunkt 121 - 122 C.
Eksempel 20
5- klor- 2-( 3- hydroksy- n- propylamirio) acetylaminobenzofenon
En blanding av ,7,1 g 5-klor-2-bromacetylaminobenzofenon, 1£ g 3- amino-n-propanol, 2,0 g pyridin og 80 ml etanol ble omrort ved vanlig temperatur i 12 timer. Etter fullfort omsetning ble etanol avdestillert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med metylendiklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og losningsmidlet ble avdestillert fra ekstrakten.- Den oljeaktige rest ble opplost i benzen og kromatografert gjennom en silikagel-kolonne. Blekgule fraksjoner av eluater ble samlet og losningsmidlet ble avdestillert fra disse og ga 552 g av det onskede produkt som en blekgul olje.
Analyse:
Beregnet for C1gH1^ O^ N^ Cl:
C, 62.3.6; H, 5-52; N, 8.12; Cl, 10.22.
Funnet: C, 61.98; H, 5.38; N, 8.2<*>+; Cl, 10.31 .
Eksempel 21
5- klor- 2-( 2- hydroksy- 1, 1- dimetyletylamino) acetylaminobenzofenon
En blanding av 3,5 g 5-klor-2-bromacetylaminobenzofenon, 0,9 g 2-amino-2-2-dimetyletanol, 1,2 g trietylamin og 100 ml metanol ble omrort ved vanlig temperatur i 10 timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 19 og ga 2,8 g av det onskede produkt med smeltepunkt 113 - 11<*>+°C.
Eksempel 22
5- klor- 2-( 2- hydroksy- 1- metyl- 1- hydroksymetyletylamino)- acetylaminobenzofenon
En blanding av 3,5 g 5-klor-2-bromacetylaminobenzofenon, 1,2 g 1-metyl-1,1-dihydroksymetyletylamin, 1,2 g trietylamin og 80 ml dioksan ble omrort ved romtemperatur i h timer. Etter, fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte. som i eksempel 19 og ga 3?1 g av det onskede produkt med smeltepunkt 120 - 121°C..
Eksempel 23
5- klor- 2-( 2- hydroksy- 2- metyletylamino) acetylaminobenzofenon
En blanding av 6,0 g 5-klor-2-kloracetylaminobenzofenon, 1,6 g isopropanolamin, 2,5 g natriumacetat og 120 ml etanol ble omrort ved vanlig temperatur i 1<*>+ timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 19 med unntagelse av omkrystalliseringen fra eter, hvilket ga 6,2 g av det onskede produkt med smeltepunkt 92 - 91+°C.
Eksempel 2*+
. 5- klor- 2-( 2- merkaptoetylamino) acetylaminobenzofenon
En blanding av 5,2 g 5-klor^2-bromacetylaminobenzofenon, 1,2 g 2- merkaptoetylamin, 1,8 g trietylamin og 60 ml dioksan ble omrort ved vanlig temperatur i *+ timer. Etter fullfort omsetning ble dioksan avdestillert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med metylendiklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og losningsmidlet avdestillert. Den oljeaktige rest ble opplost i en blanding av benzen og kloroform og ble kromatografert gjennom en silikagel-kolonne. Blekgule fraksjoner ■ av eluater. ble .oppsamlet og losningsmidlet ble avdestillert hvilket ga ^,1 g av det onskede produkt.
Analyse:
Beregnet for C^H^<O>^SCl
C, 58.5<1>+; H, <*>+.88; N, 8.0<*>+; Cl, 10.18; S, 9.18. Funnet: C, 58.37", H, <*>+.91j N, 7-92; Cl, 10.2*+; S, 9.33.
Eksempel 25
3- metyl- 5- klor- 2-( 2- hydroksy- n- propylamino) acetylaminobenzofenon
En blanding av 3,6 g 3-metyl-5-klor-2-bromacetylaminobenzofenon, 1,6 g isopropanolamin og 100 ml metylendiklorid ble omrort ved vanlig temperatur i 10 timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og deretter ble losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 0,9 g av det onskede produkt
som krystaller med smeltepunkt 88 - 91°C.
Eksempel 26
5- nitro- 2-( 2- hydroksy- 2- n- propylamino) acetylaminobenzofenon
En blanding av 7,3 g 5-ni"tro-2-bromacetylaminobenzof enon, 1,6 g isopropanolamin, 2, h g trietylamin og 80 ml dioksan ble omrort ved vanlig temperatur i 5 timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 19
med unntagelse av omkrystallisering fra eter, og dette ga 6,2 g av det onskede produkt med smeltepunkt 106 - 108,5°Ci Eksempel 27
3, 5- dlmetyl- 2-( 2- hydroksy- 2- n- propylamino) acetylamlnobenzofenon
En blanding av 3,<*>+ g 3,5-dimetyl-2-bromacetylaminobenzofenon,
1,8 g isopropanolamin og 60 ml dioksan ble omrort ved vanlig temperatur i <*>f timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 20 og dette ga 1,1 g av det onskede produkt som en blekgul olje.
Analyse:
Beregnet for C^qH^^O^N^:
C, 70.56; H, 7.11; N, 8.23.
Funnet: C, 70.^ H, 7-30; N, 8.09.
Eksempel 28
5- brom- 2-( 2- hydroksy- n- propylamino) acetylaminobenzofenon
En blanding av 759 g 5-brom-2-bromacetylaminobenzofenon, 3?3 g isoprpanolamin og 100 ml metylendiklorid ble omrort ved vanlig temperatur i 12 timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og resten ble så omkrystallisert fra etanol og ga 6,5 g av det onskede produkt med smeltepunkt 93 - 96°C.
På samme måte som angitt ovenfor ble det på tilsvarende måte fremstilt fblgende benzofenonderivater: h,5-diklor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 1*+5,5 - 1^7,5°C,
5-dimetyl-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 62 - 65°C,
3,5-diklor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 159 - 16<I>+°C,
5-brom-2-(2-hydroksyetylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt IkO - 1'H ,5°C,
5-nitro-2-(2-hydroksyetylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 136 - 137,5°C,
5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-p-klorbenzofenon med smeltepunkt 116 - 118,5°C,
5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-o-klorbenzofenon med smeltepunkt 108 - 110°C med spalting,
5-klor-2-(2-hydroksyetylamino)acetylamino-o-ldorbenzofenon med smeltepunkt 107 - 109°C med spalting,
5-nitro-2- (2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-o-klorbenzof enon med smeltepunkt 125 - 127°C,
5-nitro-2-(2-hydroksyetylamino)acetylamino-o-klorbenzofenon med smeltepunkt 129 - 132°C,
5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetyl-p-nitrobenzofenon med smeltepunkt 101 - 103°C,
5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-o-metylbenzofenon med smeltepunkt 83 - 86°C,
5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-o,p-diklorbenzo-fenon med smeltepunkt 113 - 116°C,
5-brom-2-(2-hydroksyetylamino)acetylamino-o-klorbenzofenon med smeltepunkt 125 - 127°C, samt
5-brora-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-o-klorbenzofenon med smeltepunkt 93 - 96°C.
Eksempel 29
5- klor- 2-( 2- hydroksyetylamino) acetylaminobenzofenon
En blanding av 8,9 g 5-klor-2-tosyloksyacetylaminobenzofenon,
2,7 g 2-aminoetanol og 100 ml tetrahydrofuran ble omrort i omtrent 12 timer ved <l>fO°C. Etter fullfort omsetning ble losningsmidlet avdestillert og resten ble ekstrahert med metylendiklorid. Ekstrakten ble vasket .med vann, torr.e.t over vannfritt natriumsulf at og deretter ble losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga det onskede produkt med smeltepunkt 121 - 122,5°C.
Eksempel 30
5- klor- 2-( 3- hydroksy- n- propylamino) acetylaminobenzofenon
En blanding av 3,1 g 5-klor-2-tosyloksyacetylaminobenzofenon,. 1,2 g 3-amino-n-propanol og 60 ml tetrahydrofuran ble omrort ved k0 - 5P°C i 1<>>+ timer. Etter fullfort omsetning ble losningsmidlet avdestillert og resten ekstrahert med metylendiklorid.. Ekstrakten ble vasket med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og deretter ble losningsmidlet avdestillert. Resten opplost i benzen ble absorbert på en silikagel-kolonne som ble eluert i rekkefolge med benzen og deretter med en blanding av benzen og etylacetat (9:1,). De blekgule fraksjoner eluert med blandingseluenten ble oppsamlet ,og losningsmidlet ble avdestillert og ga 1,9 g av det onskede produkt som en blekgul olje.
Analyse:
Beregnet for CjgH^N^Cl:
C,"62.36; H, 5.52; N, 8.12; Cl, 10.22. Funnet: C, 61.88; H, 5.19; N, 8.'<1>+3; Cl, 10.<1>+8.
Eksempel 31
5- klor- 2-( 2- hydroksy- n- propylamino) acetylaminobenzofenon
En blanding av 6,6 g 5-klor-2-tosyloksyacetylaminobenzofenon,
2,5 g isopropanolamin og.100 ml tetrahydrofuran.ble omrort ved
<*>+0<0>C i 16 timer. Etter fullfort omsetning ble reaksjonsblandingen. behandlet på samme måte som i eksempel 29 og ga h, 6 g av det onskede produkt med smeltepunkt 92,5 - 9L+°C.
Ved å folge samme fremgangsmåte som beskrevet i det foregående ble -folgende benzofenonderivater fremstilt.: 5-klor-2-(2-hydroksy-1-metyl-1-hydroksymetyletylamino)-acetyl-aminobenzof enon med smeltepunkt 120 - 121°C, 5-klor-2-(2-hydroksy-1,1-dimetyletylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 112,5 - 11<1>+°C,
5-nitro-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 106 - 108 C,
3, 5-dime'tyl-2- (2-hydroksy-n-propylamino) ace tylaminobenzof enon (en blekgul olje,
med analyse:
beregnet for C20<H>21+<N>2°3*
C, 70.56; H, 7.11; N, 8.23
funnet: C, 70.17; H, 7.^8; N, 8.56),
5-brom-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 93 - 95,5°C,
*f,5-diklor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 1*+5 - 1^7°C,
5-dimetyl-2- (2-hydr oksy-n-pr opylamino) ace tylaminobenzof enon med smeltepunkt 62 - 65°C,
5-brom-2-(2-hydroksyetylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 1<*>4-0 - 1<*>4-2°C,
5-nitro-2-(2-hydroksyetylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 135,5 - 137°C,
3,5-diklor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylaminobenzofenon med sneLtepunkt 158,5 - 163°C,
3-metyl-5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylaminobenzofenon med smeltepunkt 88,5 - 91°0,
5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetyImetylaminobenzofenon (en blekgul olje,
med analyse:
beregnet for C^B^-jNgO^Cl:
c, 63.30; H, 5.87; N, 7.77; cl, 10.17,
funnet: C, 63.17; H, 5.71 5 N, 7.83; Cl, 10.06),
5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-p-klorbenzofenon med smeltepunkt 116 - 118°C,
5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-o-klorbenzofenon med smeltepunkt 107,5 - 110°C med spalting,
5-klor-2-(2-hydroksyetylamino)acetylamino-o-klorbenzofenon med smeltepunkt 107 - 109°C med spalting,
5-klor-2-a-(2-hydroksyetylamino)propionylaminobenzofenon ( en blekgul olje,
med analyse:
beregnet for Cj gH.j ^^O^Cl:
C, 62.36; H, 5.52-, N, 8.12; Cl, 10.22,
funnet: C, 62.29; H, 5-38; N, 8.27; Cl,. 10.26),
5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-p-nitrobenzofenon med smeltepunkt 101 - 103°C,
5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-o-metylbenzofenon med smeltepunkt 83,5 - 86°C,
5-klor-2-(2-merkaptoetylamino)acetylaminobenzofenon (en blekgul olje,
med analyse:
beregnet for C^H^N^SCl:
C, 58.5+; H, 1+.88; N, 8.0!+; cl, 10. 18* S, 9.18,
funnet: C, 58.29; H, *+.83; N, 8.15; Cl, 10.31; S, 9.05),
5-brom-2-(2-hydroksyetylamino)acetylamino-o-klorbenzofenon med smeltepunkt 125 -127,5°C, samt
5-brom-2-(2-hydroksy-n-propylamino)acetylamino-o-klorbenzofenon med smeltepunkt 92 - 96°C.
Eksempel 32
7- klor- 5- f enyl- tetrahydrooksazoIo/ 5<L+- b/- 2, 3 5- tetrahydro- 1H-1 . 1+- benzodiazepin- 2- on
Til en opplesning av 10 g 5-klor-2-(2-hydroksyetylamlno)acetylaminobenzofenon i 80 ml xylen tilsettes to dråper eddiksyre. Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakelop i 12 timer. Etter fullfort omsetning avdestilleres losningsmidlet fra reaksjonsblandingen og resten omkrystalliseres fra -metanol og gir 5,6 g av det onskede produkt med smeltepunkt 175 - 176°C.
Eksempel 33
7- klor- 5- f enyl- 5' - metyltetrahydrooksazoloZ' 5. 1+- b7- 2. 3 ,*+, 5- tetrahydro- 1H- 1 , l+- benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning av 10 g '5-klor-2-(2-hydroksy-n-propylamino)-acetylaminobenzofenon i 100 ml etanol tilsettes flere dråper eddiksyre. Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakelop i 16 timer. Etter fullfort omsetning'konsentreres reaksjonsblandingen til et lite volum hvorved det utskilles en krystallinsk substans som isoleres ved filtrering og gir 7,8 g av det onskede produkt med smeltepunkt 186 - 1'88,5°C.
Ved å folge samme fremgangsmåte som beskrevet i det foregående ble det på tilsvarende måte fremstilt folgende benzodiazepinderivater: 7-klor-5-fenyl-tetrahydro-2'H-1 ' , 3 '-oksazino^A-b/f,3 , k, 5-tetrahydro-1H-1 ,If-benzodiazepi-n-2-on med smeltepunkt 220 - 223 C, 7-ni tr 0-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/_5,l+-b7-2,3 A, 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 209°C, 7 ,9-dimetyl-5^enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo//5,1+-bJ7-2,3 , 5-tetrahydro-1H-1 ,l+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 273°C, 7-br om-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/5 ,l+-b7-2,3 A, 5-tetrahydro-1 H-1 ,Li--benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 180°C, 7-brom-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/3 A-b/-2,3 , h, 5-tetrahydro-1H-1 ,If-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 190 - 191°C, ' 7-nitro-5~f enyl-tetrahydrooksazolo^j^-b/-2,3 , h, 5-tetrahydro-1H-1,^-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 218 - 220°C, 9-me tyl-7-klor-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,1+-'b7-2, 3 A ? 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 25<I>f°C, 7 ,8-diklor-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,^-b/-2,3 5-tetrahydro-1 H-1 ,If-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 196 - 197,5°C, 7 ,8-dimetyl-5-f enyl-51 -metyltetrahydrooksazolo/5 ,^-b/-2-, 3 A, 5-tetrahydro-1H-1 ,*+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 172 -17Lt-°C, 7-klor-5- (M—klorf enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/_5,1+-b7-2,3 A^-tetrahydro-1H-1 ,*+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 187,5 - 189°C, 7 ,9-diklor-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/'^,1+-byr-2,3 , 5-tetrahydro-1H-1A-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 226 - 228 C, 7-klor-5-A-nitrof enyl) - 5' -metyltetrahydrooksazolo/5 A~b_7-2,3 A,5-tetrahydro-1H-1 A-t>enzodiazepin-2-on med smeltepunkt 193 - 195°C,
7-klor-5-(2A-diklorfenyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/5A-V-2,3A,5-"tetrahydro-1 H-1 A-benzodiazépin-2-on med smeltepunkt 201,5°C med spalting,
7-klor-5-(2-metylfenyl)-5'-metyltetrahydrooksazolo/5A-b7-2,3,*+, 5-tetrahydro-1 H-1 A-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 2'05°C med spalting,
7-klor-5- (2-klorf enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/5 A~"b/-2,3 A ? 5-tetrahydro-1H-1 ,*+-benzodiazépin-2-on med smeltepunkt 192°C med spalting,
7-klor-5- (2-klorf enyl) -tetrahydrooksazolo/5 A-b/-2 ,3a, 5-tetrahydro-1 H-1 ,*+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 20*+°C med spalting,
7-klor-5- (2-f luorf enyl)-5l'-metyltetrahydrooksazolo/5,L(—b7-2,3 A? 5-tetrahydro-1H-1A-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 199°C med spalting,
7-klor-5-(2-fluorfenyl)-tetrahydrooksazolo/5, h- hJ- 2,3 A»5-tetrahydro-1H-1A-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 181 - 183°C,
7-nitro-5- (2-klorf enyl)-te tr ahydrooksaz olo/"5 A-b/-2,3 A, 5-tetra-.hydro-1H-1A-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 230 - 235 C med spalting, samt
■ 7-nitro-5-(2-klorf enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/3 A~b7-2,3 A, 5-tetrahydro-1H-1A-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 223 - 226°C med spalting.
Eksempel 3*+
7- klor- 5- fenyl- tetrahydrotiazolo/ 5, lf-' b7- 2. 3, l+. 5- tetrahydro- 1H-1 A- benzodiazepln- 2- on..
En opplosning av 5 g 5-klor-2- (2-merkaptoetylamino)acetylaminor-benzofenon i 70 ml xylen ble oppvarmet under tilbakelop i 18 timer. Etter fullfort omsetning ble xylen.avdestillert og resten ble opplost i kloroform. Kloroformlbsningen ble. avfarget ved å -fore den gjennom en kort kolonne av aktivt aluminiumoksyd og deretter ble kloroform avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 1 , k g av det onskede. produkt med smeltepunkt 21+1'' - 2t+<3>°C
Eksempel 35
7- klor- 5- f enyl- te trahydrooksazolo/ 5<t+- b7- 2, 3 ;*+. 5- tetrahydro- 1H- ' 1 ■ ii+- benzodiazepin- 2- on ' ■ -
Til en opplosning av 10 g 5-klor-.2-(2-hydr6ksyetylamino)-acetylaminobenzofenon i 80 ml xylen 'tilsettes to dråper eddiksyre.-Den resulterende blanding omrores ved romtemperatur i 100 timer. Etter fullfort omsetning av-destilleres losningsmidlet under redusert trykk og resten omkrystalliseres fra métanol og gir det onskede produkt med smeltepunkt 175 - 176°C.
Eksempel 36
7- klor- 5- f enyl- 5' - metyltetrahydrooksazblo/ 5<I+- b7- 2, 3 A, 5- tetrahydro- 1 H- 1 ,*+- benzodiazepi' n- 2- on "'
Til en opplosning av -10 g 5-klor^2-(2-hydroksy-n-propylamino)-acetylaminobenzofenon i 100 ml etanol tilsettes flere draper eddiksyre. Den resulterende blanding omrores ved romtemperatur i 160 timer. Etter fullfort omsetning konsentreres reaksjonsblandingen til lite volum og konsentratet hensettes ved omgivelsenes temperatur for derved å utskille krystallinsk substans-som isoleres ved filtrering -og gir det onskede produkt med smeltepunkt 186 - 188,5°C.
Ved å folge omtrent samme fremgangsmåte som ovenf.or beskrevet. _
ble det på tilsvarende måte oppnådd folgende benzodiazepinderivater:
7-klor-5'-fenyl-tetrahydro-2,H-1 ' ,3'-oksazino/5,!+-b7-2,3,*f ,5-tetrahydro-1H-1 ,>+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 220 -'223°C, 7-nitro-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/^A-b7-2,3 ,^,5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzddiazepin-2-on med smeltepunkt 209°C, 7,9-dimetyl-5-fenyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,I4-b7-2,3,!+,5-tetrahydro-1H-1 ,!+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 273°0, 5-brom-5-fenyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/5,l+-b7-2,3 , K; 5-tetrahydro-1H-1 , k-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 180 - 183,-5°C, 7-br om- 5-f enyl- tetrahydrooksazolo/3 , h- bJ- 2,3 A»5-tetrahydro-1H-1j^—benzodiazepin-2-on med-smeltepunkt 190- 191,5°C, 7-nitro-5-f enyl-tetrahydrooks.azolo/5,*4—bJ7-2,3 , h, 5-tetrahydro-1H-1, ,1f-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 218 - 220°C, 9-metyl-7-klor-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo!/5,If-b7-2,3,lf,5-tetrahydro-1H-1 ,l4--benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 25Lf°C, 7 ,8-diklor-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,I+-b/-2,3 ,*f, 5-tetrahydro-1H-1 A-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 19.6 - 197,5°C, 7,8-dimetyl-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksaz olo/3 , k- pJ- 2,3, *f., 5-tetrahydro-1 H-1 ,l+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 172 - 1.7<*>f°C, 7-klor-5- (^-klorf enyl).-5' -metyltetr.ahydrooksazolo/3,*+~b7-2,3 ,*4-, 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 187,5 —. 189°C, 7 ,9-diklor-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,*+— b_7-2,3 ,*+■ , 5-tetrahydr.o-lH-l ,14—benzodiazepin-2-on med; smeltepunkt 226-228°C,
7-klor-5- (*+•-nitrof enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/^A-b/- 2,3A,5-tetrahydro-TH-t,lf-benzodiazepin-2-"on med smitepurikt 193 - 195°C,
7-klor-5- (2,it-diklorfenyl)-5f-metyltetrahydrooksazolo/J5,1+-bJ'-2,3 ,*+, 5-tetrahydro-1 H-1 ,*f-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 201,5°C med spalting,
7-klor-5- (2-metylf enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,I+-b7-2,3 ,*f, 5-tetrahydro-IH-T ,lf-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 205°C med spalting,
7-klor-5- (2-klorf enyl) - 51 -me tyltetrahydrooksazolo/3, ^-^7-2,3,!+, 5-tetrahydro-1H-1 ,*f-ben2rodi'azep±n-2-on med smeltepunkt ^92°C med spaltingr.
7-klor-5- (2-klorf enyl) -1 e tr-ahydrooks az olo/3, ~ bj-2,3, H, 5-1 e tra-hydro-1H-1 ,lf-benzodiazepin-2-on med' smeltepunkt 20<*>f°C med spalting,
7-klor-5- (2-f luorf enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/5,*f-b_7-2,3,^,5-tetrahydro-1H-1 ,*+--benzodiazep±n-2-on med smeltepunkt 199°C med spalting,.
7-klor-5-(2-f luorfenyl)-tetrahydrooksazolo/3,1+-b7-2,3,*f,5-tetrahydro-1H-1 ,*+--benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 181 - 183°C med spalting,
7-nitro-5-(2-klorf enyl) - tetrahydrooksazolo/5,1+-b7-2,3 ,*f, 5-tetrahydro-1H-1 ,*f-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 230 - 235°C med spalting, samt
7-nitro-5- (2-klorf enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo/^,1*—b_7-2,3 ,^,5-tetrahydro-IH-l ,H-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 223 - 226°C med spalting.
Eksempel 37
7- klor- 5- f enyl- tetrahydrotiazolo/" 5. Lf- b7- 2, 3 5- tetrahydro- 1H-1 . lf- benzodiazepin- 2- on
En opplosning av 5 g 5-klor-2-(2-merkaptoetylamino)acetylaminobenzofenon i 70 ml xylen omrores ved romtemperatur i 170 timer. Etter fullfort omsetning avdestilleres xylen og resten opploses
i kloroform og avfarges ved å fores gjennom en kort kolonne av aktivt aluminiumoksyd og deretter avdestilleres kloroform. Resten omkrystalliseres fra etanol og gir det onskede produkt med smeltepunkt 2<*>f1 - 2<*>f3°C.
Eksempel 38
7- klor- 3- me tyl- 5- f enyl- 5' - metyltetrahydrooksazolo/ 5 , i+- b7- 2. 3 , h . 5-tetrahydro- 1H- 1, h - benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning av 6,3 g 5-klor-2-ct-(2-hydr oksy-n-pr opylamino )-propionylaminobenzofenon i 200 ml etanol tilsettes to dråper eddiksyre. Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakelop i 16 timer. Etter fullfort omsetning konsentreres reaksjonsblandingen til et lite volum og- konsentratet avkjoles hvorved en krystallinsk substans utskilles in situ og isoleres ved filtrering og gir 3,52 g av det onskede produkt med smeltepunkt 216 - 217°C
Ved å folge omtrent samme fremgangsmåte som beskrevet i det foregående ble det på tilsvarende måte fremstilt folgende benzodiazepinderivater: 7-klor-3-metyl-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/^,^-^^^ ,5-tetrahydro-1H-1 ,*+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 20<*>+,5 - 207°C,
7-brom-3-me tyl-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/^A-by-Z^,^-, 5-tetrå-hydro-1H-1, k-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 198,5 - 201°C,
3,7 ,9-tr Ime tyl-5-f enyl-te tr ahydrooksazolo/5,If-b7-2,3, -5-tetrahydro-1 H-1 ,1f-benzodxazepin-2-on med smeltepunkt 218 - 221°C , •
7-klor-3-n-propyl-5-f en<y>l-<5>' -met<y>ltetrah<y>drooksazolo/<3,>1!—b7-2,3,*+,5-tetrahydro-1H-1 ,^-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 178 - 181,5°C,
7-klor-3-n-butyl-5-fenyl-tetrahydrooksazolo//5,l+;-b7-2,3,1+,5- ' tetrahydro-1H-1 ,1f-benzodiazepin-.2-on med smeltepunkt 173 - 175°C,
3,7,9-tr ime tyl- 5- (^-klorf enyl)-tetrahydrooksazolo//5,l4-b7-2,3 ,*f, 5-tetrahydro-1H-1,^-benzodiazepin-2-on med snÉLtepunkt 218 - 222°C med spalting,
7-brom-3-etyl-5- (2-klorfenyl)-tetrahydrooksazolo/3,l+-b72,3 ,*f, 5-tetrahydro-1 H-1 ,*+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 188 - 191°G,
7-klor-3-me tyl-5- (2-metylf enyl) - tetrahydrooksazolo/5,1+-ti/'-2,3 , k, 5-tetrahydro-1H-1, h-behzodiazepin-2-on med smeltepunkt 213 - 217°C,
7-klor-3-metyl-5- (*f-nitrof enyl)-tetråhydrooksazolo/5,1+-U7-2,3,1+, 5-tetrahydro-1H-1 ,*4—benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 203 - 206°C med spalting, samt
7-klor- 3-me tyl- 5- ( h-klorf enyl) - tetrahydr ooksazolo/3 ,l+-b-7-2,3 A, 5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 20^ - 206°C.
Eksempel 39
7- ni tro- 3- me tyl- 5- f enyl- tetrahydrooksazolo/ 5,^- b_ 7- 2, 3,^ 5-tetrahydro- 1H- 1 ■,'+- benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning av 5?6 g 5-nitro-2-oc-(2-hydroksyetylamino)-propionylaminobenzofenon i 200 ml etanol tilsettes to dråper eddiksyre og 30 ml benzen. Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakelop i 18 timer hvorunder losningsmidlet ble avdestillert i mindre porsjoner og etterhvert ble en frisk blanding av benzen og etanol tilsatt dråpevis i små mengder til æaksjons-blandingen. Ved slutten av dette tidsrom ble losningsmidlet avdestillert og deretter ble resten opplost i benzen absorbert på en silikagel-kolonne. Etter eluering av kolonnen med benzen ble eluering foretatt med en blanding av benzen og etylacetat. Fraksjonene med blandingen ble oppsamlet og losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 1,52 g av det onskede produkt som smeltet ved 220 - 22*4-, 5°C.
Ved å folge samme fremgangsmåte som ovenfor beskrevet ble det tilsvarende fremstilt folgende benzodiazepinderivater: 7-klor-3-metyl-5-fenyl-tetrahydro-2'H-1 ' ,3 ' -oksazino/^A-b/- 2,3,^f, 5-tetrahydro-1 H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 172 - 175°C,
7-klor-3 ,3-dimetyl-5-f enyl-tetrahydrooksazolo/3,*f-b7-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 151 - 15<1>+°C,
7-klor-3-metyl-5-f enyltetrahydr otiazolo/3,L+-b7-2,3 j**-, 5-tetrahydro-1 H-1 ,*f-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 205 - 207°C,
samt
7-kl or-3,9-dimetyl-tetrahydrotiazolo/J5,I+-b7-2,3,If, 5-tetrahydro-1H-1, h-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 253 - 256 C med spalting.
Eksempel kO
7- klor- Ve tyl- 5- f enyl- tetrahydrooksazolo/^^- b/ f^ 5- tetra- ■-hydro- 1H- 1 ,* f- benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning av 2,7 g '5-klor-2-a-(2-hydroksyetylamino)-n-butyrylaminobenzofenon i 100 ml etanol ble tilsatt to dråper eddiksyre. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop i 16 timer. Etter fullfort omsetning ble losningsmidlet; /. avdestillert fra reaksjonsblandingen og resten ble opplost i metylendiklorid... Metylendikloridopplbsningén-ble vasket foxst . med en fortynnet vandig natriumbikarbonat-opplosning bg deretter med vann, torret over vannfritt natriumsulfat og deretter ble losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra • etanol og ga 1,18 g av det onskede produkt med smeltepunkt-
183 - l8*f,5°C
Ved å folge omtrent samme fremgangsmåte som ovenfor beskrevet
ble det fremstilt 7-klor-3-etyl-5-fenyl-5'-metyltetrahydrooksa-zo~ Lo£5;h-b/-2,3,l+,5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiåzepin-2-bn med smeltepunkt 191,5 - 193°C.
Eksempel. * 4- 1
7- klor- 9- metyl- 3- etyl- 5- f enyl- 5' - me tylte trahydrooksazolo/^^- b/-2, 3.^ 5- tetrahydro- 1 H- 1 , If- benzodiazepin- 2- on
Til en losning av 3,1 g 3-metyl-5-klor-2-a-(2-hydroksy-n-pro.pyl-.-amino)-n-butyrylaminobenzofenon i 150 ml etanol ble tilsatt to dråper eddiksyre. Den resulterende blanding ble. oppvarmet, under tilbakelop i 18 timer. Etter fullfort omsetning ble lo.snings-- ... midlet avdestillert og resten opplost i metylendiklorid. Opp-løsningen ble vasket med vann, torret over vannfritt natrium- " sulfat og deretter ble losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 1,16 g av det onskede produkt med smeltepunkt 231 - 235°C. Ved å folge samme fremgangsmåte som ovenfor beskrevet ble det fremstilt: 7-brom-3,3-dimetyl-5—(*+•-metylf enyl)-5' -metyltetrahydrooksazolo-/3,l4—b7-2,3,l+,5-tetrariydro-1H-1 ,i+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 182 - l8<i>f°C.
Eksempel h2
7- klor- 1 - metyl- 5- f enyl- tetrahydrooksazolo/ 3, 1+- b7- 2, 3 , h , 5- te tr a-hydro- 1H- 1A- benzodiazepin- 2- on
Til en opplosning av 6,3 g 7-klor-5-fenyl-tetrahydrooksazolo//5,M—bJ7-2,3,*f,5-tetrahydro-1H-1 ,lf-benzodiazepin-2-on i 30 ml metanol ble tilsatt 1,2 g natriummetoksyd for dannelse av det tilsvarende natriumsalt in situ.' Etter fjernelse av losningsmidlet ved avdestillering ble det resterende natriumsalt omrort ved romtemperatur i 6 timer sammen med 20 ml dimetylformamid og
3,6 g metyljodid. Losningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og deretter ble metylendiklorid og vann tilsatt til resten. Den resulterende blanding ble gcundig rystet og deretter ble det organiske skikt'fraskilt, torret over vannfritt natriumsulfat og endelig ble losningsmidlet avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 5, h g.av det onskede produkt som krystaller med smeltepunkt 180,5 - 183°C.
Eksempel *+ 3
7- klor- 1 - metyl- 5- fenyl- 5' - metyltetrahydrooksazolo/ 5,^- b/ f, 3 , k , 5-tetrahydro- 1H- 1.^- benzodlazepin- 2- on
Til en suspensjon av 6,5 g 7-klor-5-fenyl-5'-metyltetrahydro-. oksazolo/5,lf-b7-2,3,*f,5-tetrahydro-1H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on i 30 ml metanol tilsettes 1,2 g natriummetoksyd for å danne det tilsvarende natriumsalt in situ. Etter fjernelse av.losnings-. midlet ved destillasjon ble det resteæade natriumsalt oppvarmet under tilbakelop i 6 timer sammen med 20 ml dimetylformamid og 3,5-g dimetylsulfat. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel 4-2 og ga 5,9 g av det onskede produkt som krystaller méd smeltepunkt. 1>+3 - 1Lt-6°C.
Eksempel M4
1 , 7 , 9- tr ime tyl- 5- f enyl- 5' - metyi- tetrah' ydrooksazolo/ 5<* f- b7- 2, 3 A. 5-tetrahydro- 1H- 1A- benzodiazepin- 2- on
Fra 6,<*>f g 7 ,9-dimetyl- 5-f enyl-5' -metyl-tetrahydrooksazolo/3, *+-b/- 2,3,*f,5-tetrahydro-TH-1-,*f-benzodiazepin-2-6n, 30 ml metanol og 1,2 g natriummetoksyd ble det tilsvarende natriumsalt fremstilt som i eksempel k- 2. Til en losning av natriumsaltet i 30 ml dimetylformamid ble tilsatt 3,6 g dimetylsulfat og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakelop i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel M-3.og ga.. h, 2 g av det onskede produkt som krystaller med smeltepunkt 135,5
- 138°C
Eksempel h5
7- klor- 1 , 9- dimetyl- 5- f enyl- 5' - me tylte trahydrooksazoloZ5. lt— b7-'" 2, 3. 1+. 5- tetrahydro- 1H- 1 , h - benzodiazepin- 2- on
Fra 3A g 7-klor-9-metyl-5-fenyl-5'-metyl-tetrahydrooksazoio/3A-b/-2,3A,5-tetrahydro-1H-1 A-benzodiazepin-2-on, 20 ml metanol og 0,6 g natriummetoksyd ble det tilsvarende natriumsalt fremstilt som i eksempel k- 2. Det tilsvarende natriumsalt . ble omrort ved romtemperatur i 10 timer sammen med 20 ml dimetylformamid og 2,0 g metyljodid. Realqj onsblandingen ble behandiet på samme måte som i eksempel h2 og ga 2, h g av det onskede produkt som krystaller som smeltet ved 161,5 - 163°C.
Eksempel h6
7- klor- 1 - etyl- 5- f enyl- 5' - metyltetrahydrooksazolo/ 5. If- b7- 2. 3,* f, 5-tetrahydro- 1H- 1, h - benzodiazepin- 2- on
Natriumsaltet av 7-klor-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3,>+-b7-2,3,V,5-tetrahydro-1H-1 ,Wbenzodiazepin-2-on fremstilt fra 6,5 g av den tilsvarende fri base, 30 ml metanol og 1,2 g natriummetoksyd som i eksempel k- 2 ble omrort ved romtemperatur i 12 timer sammen med 30 ml dimetylformamid og h, 2 g etyljodid. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel k2 og ga 6,1 g av det onskede produkt med smeltepunkt 157 - 160°C.
Eksempel *+ 7
7- klor- 1 - benzyl- 5- f enyl- 5' - me tyltetrahydrooksazolo/ 5' <14-- b7- 2, 3 A. 5-tetrahydro- 1H- 1A- benzodiazepin- 2- on .
Natriumsaltet av 7-klor-5-fenyl-5'-metyl-tetrahydrooksazplo-/^A-bZ-S^A^-tetrahydro-IH-l ,!+-benzodiazepin-2-on fremstilt fra 3?2 g av den tilsvarende fri base, 20 ml metanol og 0,6 g natriummetoksyd som i eksempel k2 ble oppvarmet under tilbakelop i 6 timer sammen med 20 ml dimetylformamid og 20 g benzylbromid. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel
<!>f2 og ga 3,1 g av det onskede produkt med smeltepunkt 15<*>+- - 157°C.
Eksempel * f8
7- klor- 1 - metyl- 5- ( M— klorf enyl)- 5' - metyl- tetrahydrooksazolo/ 5, h -\ >7 - 2, 3 sh , 5- tetrahydro- 1H- 1 benzodiazepin- 2- on
Natriumsaltet av 7-klor-5- (*t—klorf enyl)-5' -metyl-tetrahydrooksazolo/3,*f-b7-2,3,*f,5-tetrahydro-1 H-1 ,*f-benzodazepin-2-on fremstilt fr-a 1 ,8 g av den tilsvarende fri base, 20 ml metanol og 0,3 g natriummetoksyd som i eksempel \ 2 ble omrort ved romtemperatur i 16 timer sammen med 20 ml dimetylformamid og 2,0 g metyljodid. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel h2 og ga 1,5 g av det onskede produkt med smeltepunkt 16M- - 167°C.
Eksempel * f9
7- brom- 1 - metyl- 5- f enyl- tetrahydrooksazolo/ 5,* i-- b7- 2, 3 A, 5- tetrahydro- 1 H- 1 .^- penzodiazepin- 2- on.
Natriumsaltet av 7-brom-5-fenyl-tetrahydrooksazolo/5 A~b7-2,3A,5~ tetrahydro-1H-1 benzodiazepin-2-on fremstilt fra 7,2 g av den tilsvarende fri base, kO ml metanol og 1,3 g natriummetoksyd ble omrort ved romtemperatur i 1>+ timer sammen med <>>+0 ml dimetylformamid og 3,9 g metyljodid. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel *f2 og ga <*>+,8 g av det onskede • produkt med smeltepunkt 179 - 182°C.
Tilsvarende ble folgende benzodiazepinderivater fremstilt fra passende utgangsmaterialer ved tilsvarende fremgangsmåte som i det foregående: 7-klor-1 -me tyl-5-f enyl-tetrahydro-2' H-1 1 , 3 1-oksazino/5 A-k7"-2,3 A A" tetrahydro-1 H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 172 - 175°C, 7-klor-1 -metyl-5-f enyl-tetrahydrotiazolo/5 ,*(—b/-2,3 ,*f v5-tetrahydro-1 H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 218 - 219°C, 1 ,7 ,8-trime tyl-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/3 A-b/-2,3, *f, 5-tetrahydro-1H-1 ,*f-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 1 2h - 127,5°C, 7 ,8-dikior-1 -metyl-5-f enyl-5' -metyltetrahydrooksazolo/5A~b7-2,3A,5-tetrahydro-1 H-1 ,1+-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 158 - 162,5°c,
7-klor-1-metyl-5-(^-hitrofenyl)-5'-metyltetrahydrooksazolo/5A~b7-2,3A,5-tetrahydro-1 H-1 ,*+--benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 1*f9 - 153°C,
7-nitro- 1-metyl- 5-f enyl-51 -metyltetrahydrooksazolo/5 A- b/-2 ,3 , h, 5-
tetrahydro-1 PI— 1 ,Li--benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 156,5 -
159°C,
7-klor-1-n-butyl-5-fenyl-5'-metyltetrahydrooksazolo/5\ h- bJ- 2,3 j
*f,5-tetrahydro-1H-1 ,^-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 121-122°C,
samt
7-klor-1-f enacyl- 5-f enyl-5 '-metyl tetrahydrooksazolo/"5 A-b.7-2,3 5-tetrahydro-1H-1,^-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 175-176°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med den generelle formel I,
    hvori , R^ og R^ er like eller forskjellige, og hver står for et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en hydroksygruppe, nitrogruppe, cyanogruppe, acylgruppe, trifluormetylgruppe, aminogruppe, acylaminogruppe, N-mono lavere alkyl aminogruppe, N-di lavere alkyl aminogruppe, acyloksygruppe, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe-, N-mono lavere alkyl karbamoylgruppe, N-di lavere alkyl karbamoylgruppe, lavere.alkyltiogruppe, lavere alkylsulfinyl- gruppe, eller en lavere alkylsulfonylgruppe, R^ står for et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en syklo- alkylgruppe, en aralkylgruppe, en arylgruppe eller en fenacylgruppe, Rp. og Rg kan være like eller forskjellige og står hver for et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, A representerer en polymetylengruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en hydroksysubstituert lavere alkylgruppe eller fenylgruppe, og X står for et oksygenatom eller svovelatom, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel III hvori R1 , R^, R^ ? r^ °§ R£ hver har den ovenfor angitte betydning og Q er et syreradikal av en reaktiv ester, omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV hvori A og X har den ovenfor angitte betydning, idet herunder eventuelle mengder av forbindelse med den generelle formel II hvori R^ - R^ samt A og X har den ovenfor angitte betydning og som er dannet som mellomprodukt, enten direkte eller etter isolasjon ved ringslutningen overfores til den onskede forbindelse med formel I.
NO04705/68A 1967-11-27 1968-11-26 NO127055B (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO48872A NO134905C (no) 1967-11-27 1972-02-18

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7600567 1967-11-27
JP7600767 1967-11-27
JP7600867 1967-11-27
JP4572268 1968-07-01
JP6269968 1968-08-31
JP6270068 1968-08-31
JP43076013A JPS4830076B1 (no) 1968-10-18 1968-10-18
JP7601268 1968-10-18
JP7749868 1968-10-24
JP7749968 1968-10-24
JP7876868 1968-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO127055B true NO127055B (no) 1973-04-30

Family

ID=27581992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO04705/68A NO127055B (no) 1967-11-27 1968-11-26

Country Status (14)

Country Link
US (2) US3914215A (no)
AT (1) AT299203B (no)
CA (1) CA1038381A (no)
CH (1) CH518302A (no)
DE (1) DE1817923C3 (no)
DK (1) DK141780B (no)
FI (1) FI49048C (no)
GB (1) GB1254736A (no)
IE (1) IE32894B1 (no)
IL (2) IL39770A (no)
NL (1) NL170957C (no)
NO (1) NO127055B (no)
SE (1) SE346791B (no)
YU (3) YU36709B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL33190A (en) * 1968-10-24 1972-11-28 Sankyo Co Benzodiazepine compounds and their preparation
CH579569A5 (no) * 1970-04-06 1976-09-15 Hoffmann La Roche
LU65340A1 (no) * 1972-05-12 1973-11-22
US3928415A (en) * 1973-05-08 1975-12-23 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Benzophenone derivatives and process for their production II
JPS584035B2 (ja) * 1974-05-07 1983-01-24 武田薬品工業株式会社 イコウカンカゴウブツノ セイゾウホウ
US4007219A (en) * 1974-08-20 1977-02-08 Hoffmann-La Roche Inc. Benzophenone glycinamide derivatives
FR2403330A1 (fr) * 1977-06-16 1979-04-13 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitues, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
FR2436776A1 (fr) * 1978-09-25 1980-04-18 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2459793A1 (fr) * 1979-06-25 1981-01-16 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives de benzoyl-2 nitro-4 anilides, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4289770A (en) * 1980-06-13 1981-09-15 Pierre Fabre S.A. 2-Benzoyl-4-nitroanilides and their use as medicaments
FR2525214B1 (fr) * 1982-04-16 1986-02-07 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives d'halogeno benzoyl-2 nitro-4 glycylanilides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3371085A (en) * 1959-12-10 1968-02-27 Hoffmann La Roche 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones

Also Published As

Publication number Publication date
NL170957C (nl) 1983-01-17
NL170957B (nl) 1982-08-16
YU36709B (en) 1984-08-31
IE32894B1 (en) 1974-01-09
CA1038381A (en) 1978-09-12
IE32894L (en) 1969-05-27
YU41664B (en) 1987-12-31
DE1817923A1 (de) 1974-06-06
CH518302A (de) 1972-01-31
FI49048B (no) 1974-12-02
US3914215A (en) 1975-10-21
AT299203B (de) 1972-06-12
YU279468A (en) 1982-06-18
DE1817923C3 (de) 1978-08-03
DK141780B (da) 1980-06-16
IL39770A (en) 1972-10-29
YU229879A (en) 1983-12-31
DK141780C (no) 1980-12-01
NL6816789A (no) 1969-05-29
YU229779A (en) 1983-01-21
IL31094A (en) 1972-09-28
DE1817923B2 (de) 1977-11-24
GB1254736A (en) 1971-11-24
FI49048C (fi) 1975-03-10
US3772371A (en) 1973-11-13
YU41413B (en) 1987-04-30
SE346791B (no) 1972-07-17
IL31094A0 (en) 1969-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0091241B1 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
KR101571654B1 (ko) 신규한 포스포디에스테라제 억제제
CS277445B6 (en) Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them
US4382030A (en) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives and their salts, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
HU193624B (en) Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid
NO166367B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner.
NO127055B (no)
DE3724164A1 (de) Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
US3755583A (en) Chas0!nhx
EP0586560A1 (en) Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
US3957783A (en) Thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
IL25447A (en) Benzothiazepines and benzothiazocines and their preparation
DK143339B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oxo7,7-disubstitueret-1,2,7,8-tetrahydro-6h-indeno (5,4-b) furan-2-carboxylsyrer
NO812431L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater.
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
NO142260B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater
Sato et al. Studies on Uricosuric Diuretics. I.: Syntheses and Activities of Xanthonyloxyacetic Acids and Dihydrofuroxanthone-2-carboxylic Acids
DK172306B1 (da) Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater
PT97570A (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina
US3513158A (en) Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates
US3850951A (en) Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives
CS41991A3 (en) 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylene-3,5-(4h)-diones and,4,8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3h,6h,1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylene-3-ons
US3879406A (en) Preparation of triazolobenzodiazepines
US3259633A (en) 3-phenyl-2-indolecarboxaldehydes and process for their preparation