DK172306B1 - Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater - Google Patents
Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK172306B1 DK172306B1 DK259185A DK259185A DK172306B1 DK 172306 B1 DK172306 B1 DK 172306B1 DK 259185 A DK259185 A DK 259185A DK 259185 A DK259185 A DK 259185A DK 172306 B1 DK172306 B1 DK 172306B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- general formula
- compounds
- acid addition
- addition salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
DK 172306 B1
Den foreliggende opfindelse angår hexahydro-naphth[2,3-b]-l,4-oxaziner, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske præparater, der indeholder disse naphthoxaziner, samt naphthoxazinerne til anvendelse som lægemiddel.
5 Opfindelsen angår især psykostimulerende og/eller antidepressivt virkende 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxaziner i form af de frie baser eller deres syreadditionssalte.
Grundforbindelsen 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin (der i ilitteraturen også benævnes 2,4,4a,5,10,10a-hexahydro-10 4H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin eller "naphthalanmorpholin") samt visse N-substituerede derivater blev først beskrevet af L. Knorr, Liebigs Ann. Chem. 307, 1899, s. 171. I mellemtiden er yderligere N-substituerede derivater med analgetisk og depressiv virkning på nervesystemet blevet kendte. Der er dog hidtil ikke beskrevet 3,4,4a,5,-15 10,10a-hexahydro-naphth[2,3-b]-1,4-oxaziner, der er substituerede i den aromatiske ring, og som har farmaceutisk virkning. Der kendes ganske vist 6,9-disubstituerede naphthoxazin-2-oner fra K. Drandarov et al., Journal of Chromatography 285, 1984, s. 374, dog kun afprøvede til bestemmelse af selektive reaktioner i forbindelse med sub-20 stituenteme for disse og beslægtede forbindelser.
Det har nu overraskende vist sig, at disse i den aromatiske ring substituerede 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-naphth[2,3-b]-1,4-oxaziner, der i følgende betegnes hidtil ukendte forbindelser, udviser en helt ukendt virkningsprofil, nemlig ved deres psykostimulerende og anti -25 depressive virkning.
De hidtil ukendte forbindelser har strukturen I
DK 172306 B1 2 hvor R^ og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R^ betegner en hydroxy- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, og R^ betegner en alkylthio-, alkylsulfoxid- eller alkylsulfongruppe med hver 1-4 carbonatomer, 5 chlor, brom, iod eller trifluormethyl, i form af den frie base eller et syreadditionssalt.
De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig ved (mindst) to asymmetriske carbonatomer i stilling 4a og 10a. De kan derfor foreligge i racemisk eller optisk aktiv form. Opfindelsen angår såvel racematerne 10 som enantiomererne.
I stilling 4a og 10a kan de hidtil ukendte forbindelser endvidere være såvel cis- som trans-bundne. Trans-forbindelserne foretrækkes.
De hidtil ukendte forbindelser kan foreligge i fri form eller som syreadditionssalte. Opfindelsen angår såvel den frie form som salt-15 formerne. Eksempler på syreadditionssaltformer er hydrochlorider, hydrobromider, hydrogenmaleater og hydrogenfumarater.
Forbindelserne med den almene formel I er i position 4a og 10a trans-bundne. Således som det er sædvanligt inden for faglitteraturen, omfatter opfindelsen ud fra den ovenstående afbildning af den almene 20 formel I såvel trans-isomererne med konfigurationen IA som isomereme med konfigurationen IB.
H R1 R · l1 R3 · » R R2 R4 η
K4 H
IA IB
Som angivet ovenfor angår opfindelsen også de tilsvarende racemater.
DK 172306 B1 3 Såfremt R ikke betegner hydrogen, omfattes begge de mulige isomerer samt de tilsvarende racemater ligeledes.
For så vidt forbindelserne med den almene formel I indeholder alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfoxid- eller alkylsulfongrupper, som 5 defineret ovenfor, har disse fortrinsvis 1 eller 2 carbonatomer, især 1 carbonatom.
Substituenteme og R4 er fortrinsvis i para-stilling, dvs. i stillingerne 6 og 9.
Opfindelsen omfatter fx en klasse af forbindelser med den almene 10 formel I, hvor R^ og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R3 og R4 er i para-stilling, R^ betegner alkoxy med 1-4 carbonatomer, og R4 betegner chlor, brom, iod eller alkylthio med 1-4 carbonatomer, i form af de frie baser eller syreadditionssalte.
15 Opfindelsen angår især forbindelser med den almene formel I, hvor R^ betegner alkyl med 1-4 carbonatomer (fortrinsvis methyl), hvor R2 betegner hydrogen, hvor R^ betegner alkoxy med 1-4 carbonatomer (fortrinsvis methoxy), og hvor R4 betegner chlor, brom, iod eller alkylthio med 1-4 carbonatomer (fortrinsvis iod eller methylthio), i 20 form af de frie baser eller af syreadditionssalte.
Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles de hidtil ukendte forbindelser ved en fremgangsmåde, der indeholder det trin, at a') til fremstilling af forbindelser med den almene formel la
R4 H
DK 172306 B1 4
hvor R^ og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R3 betegner hydroxy eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og R* er chlor, brom eller iod, indføres halogen i forbindelser med den almene formel II
vCC& '
H
hvor R1# R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, eller b') til fremstilling af forbindelser med den almene formel Ib
R4 H
hvor R , R2 og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R*1 er 10 alkylthio med 1-4 carbonatomer eller trifluormethyl, i forbindelser med den almene formel la' R H il R4 H 2 hvor R^ og R2 eller R3 har den ovenfor anførte betydning, og R ' er halogen, erstattes R ' med alkylthio, som har 1-4 carbonato-15 mer, eller med trifluormethyl, eller DK 172306 B1 5 c') til fremstilling af forbindelser med den almene formel Ic j1 R2
K4 H
hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og R*11 er chlor, brom, iod, alkylthio med 1-4 carbonatomer eller trifluor-5 methyl, forbindelser med den almene formel Id, LI ^ 1 r>!1 I1 hvor R^, R2 og R*11 har den ovenfor anførte betydning, og R* er en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, underkastes en etherspalt-ning eller 10 d') til fremstilling af forbindelser med den almene formel le «Γ h
IV
hvor R.,, R. og R. har den ovenfor anførte betydning, og R er 12 3 4 alkyl-SO- eller alkyl-S02- med hver 1-4 carbonatomer, DK 172306 B1 6 forbindelser med den almene formel If
R4 H
. V
hvor R , R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R4 er alkylthio med 1-4 carbonatomer, oxideres til de tilsvarende 5 sulfoxider eller sulfoner, og de vundne forbindelser med den almene formel I udvindes i form af de frie baser eller i form af syreadditionssalte.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser med den almene formel II kan udføres på i og for sig kendt måde, fx ifølge nedenstående 10 skema, der i eksempel 1 er illustreret under a)-g). I dette skema har R , R og R den ovenfor anførte betydning. Hal betegner halogen, fx 12 3 chlor.
DK 172306 B1 7
Skema
n H H
i |‘ + R,CH0 ^ -CCp, ~'<φ'
H III
Λ
II
Η Ιί H
,/γγ^γ0 ’»UkX,—- *4JLi. X.
Hal S
V IVa t il ^Hal
+ Hal-C-CH
\r2
VI VII
A
r3^jO —* "3-00°
IX VIII
DK 172306 Bl 8
Indføringen af halogenet i forbindelser med den almene formel II ifølge fremgangsmådevariant a') kan ske på i og for sig kendt måde, fx ved tilsætning af sølvtrifluoracetat i et aprot opløsningsmiddel, fx methylenchlorid.
5 Substitutionen af gruppen ' i forbindelserne med den almene formel la' ifølge fremgangsmådevariant b') kan udføres ved i og for sig kendte metoder, idet den udskiftelige rest R^' fortrinsvis betegner halogen. Substitutionen af halogenen med en alkylthiogruppe sker eksempelvis ved hjælp af lithiumsaltet af den tilsvarende thioalkohol 10 vinder kobber(I)oxid-katalyse i et dipolært, aprot opløsningsmiddel, fx dimethylformamid, eller også ved halogen-metal-udbytning med N-butyllithium og efterfølgende omsætning med den tilsvarende dialkyl-disulfit eller alkylthiosulfinsyreester i et aprot opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran. Erstatningen af halogenet med en trifluormethyl-15 gruppe kan ske fx ved hjælp af natriumtrifluoracetat.
Etherspaltningen ifølge fremgangsmådevariant c') kan udføres ved i og for sig kendte metoder, fx ved omsætning af forbindelserne med den almene formel Id med bortribromid i et inert organisk opløsningsmiddel, eller ved behandling med stærke mineralsyrer såsom hydrogen-20 bromid.
Oxidationen ifølge fremgangsmådevariant d') kan udføres på i og for sig kendt måde, fx ved hjælp af hydrogenperoxid.
Oparbejdningen af de ifølge de ovenstående fremgangsmådevarianter vundne reaktionsblandinger og oprensningen af de således vundne 25 forbindelser med den almene formel I kan ske ved i og for sig kendte metoder.
Forbindelserne med den almene formel I kan foreligge på fri form eller i form af deres additionssalte med syrer. Ud fra de frie baser kan der på kendt måde fremstilles syreadditionssalte og omvendt.
30 Udgangsforbindelseme, der anvendes til de ovenfor beskrevne frem gangsmåder, består af forskellige 4a,10a-trans-stereoisomerer. Hver af de ovenfor beskrevne fremgangsmådevarianter kan udføres med ud DK 172306 B1 9 gangsprodukter i form af de individuelle optisk aktive isomerer eller deres isomerblandinger, især deres racemater, og fører da til de tilsvarende slutprodukter.
Racematerne kan opspaltes i de individuelle optisk aktive komponen-5 ter, hvortil der kan anvendes kendte metoder, fx via forbigående syreadditionssaltdannelse med optisk aktive syrer, fx (+)-[eller (-)]-di-Ο,Ο'-p-toluoyl-D-(-)[eller L-(+)-]-vinsyre og fraktioneret krystallisation af de diastereoisomere syreadditionssalte.
For så vidt fremstillingen af udgangsforbindelseme ikke er beskre-10 vet, er disse kendte eller kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder eller analogt med i og for sig kendte metoder. Således er fx forbindelsen med den almene formel IX, hvor R3 betegner methoxy, beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.61Θ.276.
Forbindelserne med de almene formler II, III, IV, V, VI, VII og VIII 15 og anvendelsen af forbindelserne med de almene formler II, III, IV
som farmaceutika udgør også et aspekt af den foreliggende opfindelse.
De i den aromatiske ring substituerede 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte, i det følgende betegnet forbindelserne ifølge opfindel-20 sen, udviser ved dyreforsøg interessante farmakologiske egenskaber og kan derfor anvendes som lægemidler.
Forbindelserne ifølge opfindelsen blev afprøvet på rotter med bilateralt læderet hypothalamus. I disse forsøg bedøves handyr med en vægt på ca. 250 g med pentobarbital (40 mg/kg intraperitonealt) og behand-25 les med 19,5-26 μg 6-OH-dopamin i den forreste hypothalamus (injektionsvarighed: 15 minutter). Efter 3 dage bestemmes forholdene i observationsbur og motorikken på lysbord, og substansværdieme sammenlignes statistisk med kontrolværdier.
Forbindelserne bevirker ved dette forsøg i doser på ca. 0,1-20 mg/kg 30 oralt en antagonistisk virkning på den fremkaldte forholds-hypokine-si.
DK 172306 B1 10
Endvidere bevirker forbindelserne i kronisk implanterede rotter med 1-100 mg/kg oralt en vigilansforøgelse i søvn/vågen-cyklen, idet de fremkalder en forlængelse af de vågne perioder.
På grund af disse virkninger kan forbindelserne ifølge opfindelsen 5 finde anvendelse som psykostimulerende midler og antidepressiva.
En egnet dagsdosis ligger i området fra ca. 1 til 50 mg af forbindelsen. Således indeholder deldoseme til fx oral anvendelse ca. 0,3-50 mg af forbindelserne ifølge opfindelsen ud over faste eller flydende bæresubstanser eller fortyndingsmidler.
10 Opfindelsen angår følgelig anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen som farmaceutika, eksempelvis som psykostimulerende midler eller antidepressiva.
Som lægemidler kan forbindelserne ifølge opfindelsen indgives alene eller i egnet lægemiddelform med farmakologisk indifferente stoffer.
15 Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne ifølge opfindelsen. Til disses fremstilling kan der anvendes de inden for farmacien sædvanligt anvendte hjælpe- og bærestoffer. Egnede galeniske former er fx tabletter og kapsler.
I nedenstående eksempler, der nærmere illustrerer opfindelsen, er 20 alle temperaturangivelser ukorrigerede.
EKSEMPEL 1
Trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-iod-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth-[2,3-b]-1,4-oxazin 3,27 g (0,014 mol) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-meth-25 yl-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin og 3,09 g (0,014 mol) trifluorsølvace-tat suspenderes i 100 ml absolut methylenchlorid. Derefter tildryppes i løbet af 10 minutter 3,43 g (0,027 mol) iod opløst i 200 ml absolut methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved 200°C og DK 172306 B1 11 filtreres derefter gennem et Hyflo-filter. Filterremanensen vaskes med 50 ml methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen ekstraheres med 50 ml vand, og den organiske fase tørres og inddampes. Herved fås som en olie trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9- iod-6-methoxy-4-methyl-2H-5 naphth[2,3-b]-1,4-oxazin.
Sl-NMR-Spektrum 90 MHz (CDCl^ : δ (ppm) = 2,40 (S; 3H, N-CH^ , 3,81 (s; 3H, 0-CH3), 6,45 og 7,64 (AB, J=9Hz; 2H: aromat-H).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: a) la,2,7,7a-Tetrahydro-3-methoxy-naphth[2,3-b]oxiran 10 3,00 g (0,019 mol) l,4-dihydro-5-methoxy-naphthalen opløses i 52 ml methylenchlorid og afkøles til 0°C i isbad. Derefter sættes der til denne opløsning i løbet af 1 minut 3,07 g (0,018 mol) m-chlorperben-zoesyre. Isbadet fjernes, og reaktionsblandingen omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes suspensionen ud i en blanding af 15 20 ml 10%'s natriumhydroxid og 40 g is. Den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med 2 x 20 ml methylenchlorid.
De forenede organiske faser vaskes med vand og kogsaltopløsning, tørres og inddampes. Herved fås la,2,7,7a-tetrahydro-3-methoxy-naphth[2,3-b]oxiran (smeltepunkt 49,5-50,5°C efter søjlechromatogra-20 fisk oprensning, kiselgel 0,063-0,200 mm, methylenchlorid og omkrystallisering af hexan).
b) Trans-3-azid-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalenol 30,0 g (0,170 mol) 1,a,2,7,7a-tetrahydro-3-methoxy-naphth [2,3-b] oxiran opløses i dimethy1sulfoxid. Derefter suspenderes 90 g (1,384 mol) 25 natriumazid i DMSO, og 19,5 g (0,200 mol) koncentreret svovlsyre opløses i DMSO. Den samlede DMSO-mængde udgør 1000 ml. Opløsningerne og suspensionen forenes. Derefter omrøres der i 15 timer ved 60°C.
Bagefter sættes der 1500 ml methylenchlorid til reaktionsblandingen.
Der opstår en suspension, der filtreres igennem Hyflo. Den rosafarve-30 de opløsning inddampes ved 60°C (10 mm Hg) og derefter ved 80°C
(højvakuum, 1/100 mm Hg). Herved fås trans-3-azid-l,2,3,4-tetrahydro- 5-methoxy-2-naphthalenol (smeltepunkt 83-84°C), og dens strukturiso- DK 172306 B1 12 mere trans-3-azid-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy- 2-naphthalenol (smeltepunkt 145-147°C) i forholdet 1:1. Strukturisomererne adskilles ved fraktioneret krystallisation (methylenchlorid/hexan).
c) Trans-3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalenol 5 4,0 g palladium/kul (10%'s) dækkes med 100 ml ethanol. Der opløses 8,76 g (0,040 mol) trans-3-azid-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naph-thalenol i 100 ml ethanol, og opløsningen sættes til katalysatorsuspensionen. Derefter hydrogeneres med 1,2 bar hydrogen ved 20°C. I løbet af 50 minutter evakueres reaktionsbeholderen hvert 10. minut og 10 skylles med hydrogen. Derefter filtreres reaktionsblandingen gennem et G 4 Hyflo sugefilter. Katalysatoren eftervaskes med methylenchlo-rid, og filtratet inddampes. Herved fås trans-3-amino-1,2,3,4-tetra-hydro-5-methoxy-2-naphthalenol (smeltepunkt 130-132°C efter søjle-chromatografisk oprensning, kiselgel, methylenchlorid og 10% meth-15 anol).
d) Trans-2-chlor-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-naph-thalinyl)acetamid 1,01 g (0,005 mol) trans-3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalenol opløses i 50 ml absolut methylenchlorid. Der tilsættes 20 0,81 g (0,008 mol) triethylamin og afkøles til 0°C. Ved denne tempe ratur tildryppes derefter i løbet af 5 minutter 0,68 g (0,006 mol) chloracetylchlorid (opløst i 5 ml absolut methylenchlorid). Derefter omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskes éen gang med IN saltsyre og éen gang med isvand. Der ekstraheres med 25 3 x 20 ml methylenchlorid, de forenede organiske faser tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Herved fås trans-2-chlor-N-(1,2,3,4-te-trahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-naphthalinyl)acetamid (smeltepunkt 176-178°C, omkrystallisation af methylenchlorid/ether).
e) Trans-2,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-3H-naphth[2,3-b]-1,4-30 oxazin-3-on 0,86 g (0,036 mol) natriumhydrid og 0,24 g (0,652 millimol) tetrabu-tylammoniumiodid suspenderes i 100 ml absolut tetrahydrofuran. Ved DK 172306 B1 13 stuetemperatur og i løbet af 15 minutter tildryppes derefter en opløsning af 8,8 g (0,033 mol) trans-2-chlor-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-naphthalinyl)acetamid i 300 ml absolut THF. Der omrøres i 18 timer ved stuetemperatur og vinder argonatmosfære. Der-5 efter afdampes opløsningsmidlet, og remanensen tages pp i 100 ml methylenchlorid/isvand (1:1) . Den vandige fase skilles fra, og den organiske fase ekstraheres med 20 ml IN saltsyre og 20 ml vand. De forenede vandige faser ekstraheres endnu en gang med 2 x 20 ml methy-lenchlorid. De forenede organiske faser tørres og inddanqpes. Herved 10 fås trans-2,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-3-naphth[2,3-b]-1,4- oxazin-3-on (smeltepunkt 237-240°C, methylenchlorid, acetone, ether).
f) Trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-2-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin 3,87 g (0,102 mol) lithiumaluminiumhydrid suspenderes i 100 ml abso-15 lut tetrahydrofuran. Dertil dryppes en opløsning af 5,93 g (0,025 mol) trans-2,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-3H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin-3-on i 300 ml absolut THF. Reaktionsblandingen opvarmes i 2 timer til tilbagesvaling og afkøles derefter til -20°C. Der tilsættes 100 ml isvand og 200 ml methylenchlorid og omrøres i 15 minutter.
20 Derefter filtreres suspensionen igennem Hyflo, methylenchloridfasen skilles fra, og filterremanensen vaskes med 50 ml methylenchlorid. De forenede organiske faser tørres og inddampes. Herved fås trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin som en olie.
25 1H-NMR-Spektrum 360 MHz (CDCl^: δ (ppm) = 2,34 (dd, J=12 og 17Hz; IH, C-5H aksial), 3,81 (S; 3H, 0-CH3).
g) Trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth [2,3-b]-1,4-oxazin I 100 ml methanol suspenderes 2 g palladium/kul (10%'s). Dertil 30 sættes 4,82 g (0,022 mol) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-2H- naphth[2,3-b]-1,4-oxazin og 23,65 ml 37%'s formalin, der begge er opløst sammen i 200 ml methanol. Derefter hydrogeneres med 1,2 bar hydrogen ved 20°C. Efter 6 timer filtreres reaktionsblandingen gennem DK 172306 B1 14 et Hyflo-sugefilter, der eftervaskes med 100 ml methylenchlorid, og filtratet inddampes. Remanensen tages igen op i 100 ml methylenchlorid og vaskes med 20 ml mættet kaliumcarbonatopløsning og 20 ml vand. Methylenchloridfasen tørres og inddampes. Herved fås trans-5 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-1,4- oxazin (smeltepunkt 268-270°C, omkrystallisering af methylenchlorid, methanol, aceton).
Analogt med eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser med den almene formel la.
10 Tabel
Ek- Racemat/ Smeltepunkt semp- R^ R2 R^ R* antipode (hydrochlorid) ler (i 6) (i 9) 15 __________
lb -CH2CH3 H -OCH3 Br racemat 300°C
lc -<CH2)2-CH3 " " " '· 256 - 258°C
ld -CH3 -CH3 " " " 283-284°C
le " H " Cl " 286-287°C
20 If " H " Br " 286-287°C
lg " -CH CH " " " 285-286°C
lh " " " Cl " sønderdeling
fra 230°C
li " " " I " 268-270°C
25 lj -CH CH -CH " " " 271-272°C
lk -CH3 H Br -OCH3 " 263-265°C
(sønderdeling) 1
" " I " " 284 -286°C
(sønderdeling)
30 lm " " 0CH3 I (+) 284-286°C
ln " " " 11 (-) 284 -286°C
DK 172306 B1 15 EKSEMPEL 2
Trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin (racemat) og (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin 5 Til en suspension af 0,53 g (9,8 millimol) methylthiolithium i 10 ml dimethylformamid sættes 0,44 g (1,2 millimol) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-iod-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin (fremstilling jfr. eksempel 1) opløst i 5 ml DMF samt 2,34 g (16,3 millimol) kobber (I)oxid. Derefter omrøres reaktionsblandingen i 5 timer 10 ved 80°C under argon. Derefter filtreres bundfaldet gennem Hyflo og eftervaskes med 20 ml methylenchlorid, og filtratet inddampes. Remanensen tages op i 30 ml methylenchlorid/30 ml isvand, den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med 3 x 10 ml methylenchlorid. De forenede organiske faser tørres og inddampes.
15 Herved fås trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9- methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin som en olie. Olien oprenses chromatografisk (kiselgel, methylenchlorid, 5% methanol).
1H-NMR-Spektrum 90 MHz (CDCl^ : & (ppm) = 2,36 (s; 3H, N-CH3), 2,42 (s; 3H, S-CH3), 3,81 (s; 3H, 0-CH3).
20 1,40 g (5,0 millimol) af den således vundne forbindelse opløses i 50 ml acetone og afkøles til 0°C. Derefter tilsættes under omrøring 2,75 ml (5,5 millimol) 2N etherisk HC1. Det udfældede salt filtreres fra og eftervaskes med ether. Herved fås trans-3,4,4a,5,10,10a-hexa-hydro-6-methoxy-4-methyl- 9 -methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin-25 hydrochlorid (smeltepunkt 238-240°C [sønderdeling], omkrystallisation af acetone/ether).
Racematspaltning: 4,96 g (17,8 millimol) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin opløses i 150 ml 30 acetone. Dertil sættes en opløsning af 7,19 g (17,8 millimol) (+)-di-0,0'-p-toluoyl-D(-)-vinsyre i 100 ml acetone. Det udfældede salt omrøres i endnu 1 time ved stuetemperatur og filtreres fra. Saltet DK 172306 B1 16 omkrystalliseres endnu 3 gange af methylenchlorid/methanol (1:1).
Derefter tages saltet op i en blanding af 100 ml isvand/10 ml koncentreret ammoniak/30 ml methylenchlorid. Den organiske faee skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med endnu 2 x 20 ml methylen-5 chlorid. De forenede organiske faser tørres og inddampes. Herved fås (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-me -thylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin som en olie.
20 [a] = -121,3° (c = 0,52; methylenchlorid/methanol (1:1).
1,40 g (5,0 millimol) (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-10 methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin opløses i 50 ml acetone og afkøles til 0°C, hvorefter der under omrøring tilsættes 2,75 ml (5,5 millimol) 2N etherisk HC1. Det udfældede salt filtreres fra og eftervaskes med ether. Herved fås (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth-15 [2,3-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid (smeltepunkt 237-239°C). Omkrystal lisation af acetone/ether.
20 [a] D = -117,4° [c = 0,52; methylenchlorid/methanol (1:1)].
Analogt med eksempel 2 fremstilles følgende forbindelser med den almene formel Ib: DK 172306 B1 17
Tabel
Ek- Racemat/- Smeltepunkt s em- R^ R2 R3 R*1 amtipode 5 pier (i 6) (i 9) 2b Η H -0CH_ -SCH racemat 192-194°C (1) 3 3 2c -CH3 " " " ( + ) 245 -247°C (2) 2d " -CH3 " " racemat 211-213°C (2) 10 2e -(CH ) CH H OCH SCH racemat 242-244°C (2) 2f -CH2CH3 " " " " 238 -239°C (2) 2g -CH " " SCH CH " 209-210°C (2) <3 a j 2h " 'CH2CH3 " -SCH3 " 210-212°C (2) 2i " -(CH ) CH " " " 269-270°C (2) m Å i 15 2j -ch2CH3 ‘CH3 " " " 231-232°C (2) 2k -CH3 H -SCH3 -OCH3 " 255-256°C (2) 21 " " -OCH3 -SCH(CH3)2 n 214°C (2) (senderdeling) 20 (1) Hydrogenmaleat (2) Hydrochlorid EKSEMPEL 3
Trams-3,4,4a,5,10,10a-hexadiydro- 6-hydroxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin 25 1,63 g (5,84 millimol) trems-3,4,4a,5,10,10a-hexadiydro-6-methoxy-4- methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin (fremstilling jfr. eksempel 2) opløses i 65 ml methylenchlorid, og opløsningen afkøles til -40°C under argon. Dernæst tilsættes i løbet af 10 minutter 29 ml (29 millimol) af en 1M bortribromid-opløsning i methylenchlorid.
30 Reaktionsblamdingen får lov at varme op til stuetemperatur og omrøres i 15 timer. Derefter hældes reaktionsproduktet ud i is og ekstraheres med 15 ml 10%'s sodaopløsning og 15 ml vand. Den orgamiske fase tørres og inddampes. Råproduktet tages op i 30 ml acetone, og der tilsættes 10 ml etheriek HC1 (2N). Det udfældede salt filtreres fra.
DK 172306 B1 18
Titelforbindelsen fås som hydrochlorid med sønderdelingspunkt fra 250°C (omkrystallisation: methanol/acetone).
Analogt med eksempel 3 kan trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-hydroxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin også fremstilles, smeltepunkt 5 for hydrochloridet: 310-312°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 4
Trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylsulfoxid-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin 2,79 g (10 millimol) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-10 methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin (fremstilling jfr.
eksempel 2) opløses i 10 ml methylenchlorid, og der tilsættes 1,90 g (10 millimol) p-toluensulfonsyrehydrat. Til det til 0°C afkølede bundfald dryppes en opløsning af 1,7 g (10 millimol) m-chlorperben-zoesyre i 20 ml methylenchlorid således, at temperaturen ikke overis stiger 5°C. Efter endt tilsætning omrøres i 1 time ved 0°C og 2 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 10 ml af en mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning, og den organiske fase ekstraheres med methylenchlorid/vand. De forenede methylenchloridfaser tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes (kiselgel/methylenchlorid/5% 20 methanol). Sulfoxidets eluat inddampes og tagee op i 40 ml acetone, og der tilsættes 5 ml 2N etherisk HC1. Det udfældede salt filtreres fra, og titelforbindelsen fås som hydrochloridet med et sønderdelingspunkt ved 200°C (omkrystallisation af methylenchlorid/acetone/-ether).
Claims (6)
1. Naphthoxazinderivat med den almene formel I R H
2. Forbindelse med den almene formel I ifølge krav l, kendetegnet ved, at Rj^ og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R3 og R4 sidder i para-stilling, R3 betegner en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, og R4 betegner chlor, brom, iod eller en alkylthiogruppe med 1-4 carbonatomer, i form af 15 den frie base eller et syreadditionssalt.
3. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er (-)-(4aR, lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin i form af den frie base eller et syreadditionssalt . 1
4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 i form af den frie base eller et syreadditionssalt, kendetegnet ved, at DK 172306 B1 a') til fremstilling af forbindelser med den almene formel la R3 H ?1 hvor og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R3 betegner hydroxy eller 5 alkoxy med 1-4 carbonatomer, og RI4 er chlor, brom eller iod, indføres halogen i forbindelser med den almene formel II v€dV H hvor R-p R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, eller b') til fremstilling af forbindelser med den almene formel Ib
0 R2 R4 H hvor R1( R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, og RIX4 er alkylthio med 1-4 carbonatomer eller trifluormethyl, i forbindelser med den almene formel la', H *il Ia, 2 DK 172306 B1 hvor og R2 eller R3 har den ovenfor anførte betydning, og R4' er halogen, erstattes R4' med alkylthio, som har 1-4 carbonato-mer, eller med trifluormethyl, eller c') til fremstilling af forbindelser med den almene formel Ic hvor R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R*11 er chlor, brom, iod, alkylthio med 1-4 carbonatomer eller trifluor-methyl, forbindelser med den almene formel Id, Rliv*^~å0 R2 K4 H 10 hvor R , R og R*11 har den ovenfor anførte betydning, og R* er X « 4 o en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, underkastes en etherspalt-ning eller d') til fremstilling af forbindelser med den almene formel le U R2 Ie K4 H DK 172306 B1 . IV hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R^ er alkyl-SO- eller alkyl-S02* med hver 1-4 carbonatomer, forbindelser med den almene formel If V 5 hvor R1# R2 og R^ har den ovenfor anførte betydning, og R4 er alkylthio med 1-4 carbonatomer, oxideres til de tilsvarende sulfoxider eller sulfoner, og de vundne forbindelser med den almene formel I udvindes i form af de frie baser eller i form af syreadditionssalte.
4 H hvor R·^ og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller en 5 alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R3 betegner en hydroxy- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, og R4 betegner en alkylthio-, alkylsulfoxid- eller alkylsulfongruppe med hver 1-4 carbonatomer, chlor, brom, iod eller trifluormethyl, i form af den frie base eller et syreadditionssalt.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 på fri eller farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform til anvendelse som lægemiddel.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 på fri eller farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform til anvendelse 15 som psykostimulans eller antidepressivum. 1 Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 på fri eller farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3421729 | 1984-06-12 | ||
| DE3421729 | 1984-06-12 | ||
| DE3508263 | 1985-03-08 | ||
| DE3508263 | 1985-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK259185D0 DK259185D0 (da) | 1985-06-10 |
| DK259185A DK259185A (da) | 1985-12-13 |
| DK172306B1 true DK172306B1 (da) | 1998-03-09 |
Family
ID=25822036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK259185A DK172306B1 (da) | 1984-06-12 | 1985-06-10 | Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656167A (da) |
| JP (1) | JPS611676A (da) |
| AT (1) | AT394717B (da) |
| AU (1) | AU582751B2 (da) |
| BE (1) | BE902600A (da) |
| CA (1) | CA1285561C (da) |
| CH (1) | CH666031A5 (da) |
| CY (1) | CY1581A (da) |
| DE (1) | DE3520104C2 (da) |
| DK (1) | DK172306B1 (da) |
| ES (1) | ES8704469A1 (da) |
| FI (1) | FI86301C (da) |
| FR (1) | FR2565586B1 (da) |
| GB (1) | GB2160200B (da) |
| GR (1) | GR851418B (da) |
| HK (1) | HK11891A (da) |
| HU (1) | HU193979B (da) |
| IE (1) | IE58398B1 (da) |
| IL (1) | IL75468A (da) |
| IT (1) | IT1200079B (da) |
| LU (1) | LU85941A1 (da) |
| MY (1) | MY102059A (da) |
| NL (1) | NL194166C (da) |
| NZ (1) | NZ212358A (da) |
| PH (1) | PH23666A (da) |
| PT (1) | PT80634B (da) |
| SE (1) | SE465428B (da) |
| SG (1) | SG9691G (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8616669D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5071875A (en) * | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| HU214591B (hu) * | 1989-12-14 | 1998-04-28 | Novartis Ag. | Eljárás egy naftoxazinszármazék malonátsójának és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE4329776A1 (de) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Sandoz Ag | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung |
| TW357143B (en) * | 1995-07-07 | 1999-05-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives |
| CN102131790A (zh) * | 2008-06-27 | 2011-07-20 | H.隆德贝克有限公司 | 新型苯酚型和儿茶酚型胺及其前药 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194421B1 (da) * | 1972-08-03 | 1975-10-17 | Cerpha | |
| AU521527B2 (en) * | 1979-09-12 | 1982-04-08 | Dow Chemical Company, The | Dehydrohalogenation of (polyhaloalkyl) benzenes |
| US4368201A (en) * | 1981-07-20 | 1983-01-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Tetrahydronaphthoxazoles |
| CA1204745A (en) * | 1981-11-20 | 1986-05-20 | Merck Co. | Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines |
| US4420480A (en) * | 1981-11-20 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines |
| DE4003262A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Sandoz Ag | Neues naphthoxazin, seine herstellung und verwendung |
-
1985
- 1985-05-29 NL NL8501526A patent/NL194166C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 HU HU852060A patent/HU193979B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 CH CH2340/85A patent/CH666031A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 DE DE3520104A patent/DE3520104C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-06 FR FR8508768A patent/FR2565586B1/fr not_active Expired
- 1985-06-06 BE BE1/011270A patent/BE902600A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 AU AU43458/85A patent/AU582751B2/en not_active Ceased
- 1985-06-10 DK DK259185A patent/DK172306B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 NZ NZ212358A patent/NZ212358A/xx unknown
- 1985-06-10 IL IL75468A patent/IL75468A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 GB GB08514636A patent/GB2160200B/en not_active Expired
- 1985-06-10 AT AT0172385A patent/AT394717B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 SE SE8502865A patent/SE465428B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 IE IE143785A patent/IE58398B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 IT IT8548195A patent/IT1200079B/it active
- 1985-06-11 FI FI852325A patent/FI86301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 GR GR851418A patent/GR851418B/el unknown
- 1985-06-11 PH PH32404A patent/PH23666A/en unknown
- 1985-06-11 JP JP60127040A patent/JPS611676A/ja active Granted
- 1985-06-11 CA CA000483644A patent/CA1285561C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-11 LU LU85941A patent/LU85941A1/fr unknown
- 1985-06-12 PT PT80634A patent/PT80634B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 ES ES544074A patent/ES8704469A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-11 US US06/850,999 patent/US4656167A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002001A patent/MY102059A/en unknown
-
1991
- 1991-02-11 HK HK118/91A patent/HK11891A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-02-19 SG SG96/91A patent/SG9691G/en unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1581A patent/CY1581A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0074304B1 (fr) | Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FI113862B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| BG62048B1 (bg) | Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди | |
| EP0243018B1 (en) | Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use | |
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| EP0080115B1 (en) | Hexahydronaphth(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them | |
| US4420480A (en) | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines | |
| DK172306B1 (da) | Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater | |
| US4243805A (en) | 3 Fluoro-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydrodibenzo-(bf) thiepins and method for the preparation thereof | |
| US5084454A (en) | 2-(piperidinylmethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4h-1,4-benzoxazines useful as antipsychotics | |
| NO811229L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere | |
| EP0003016B1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4672064A (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
| EP2935254A1 (en) | Compounds of 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazine-4-one, method for preparing them and pharmaceutical form comprising them | |
| EP0205264B1 (en) | Condensed seven-membered heterocyclic compounds, their production and use | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes | |
| US4147871A (en) | Cyclohexanetetrol derivatives | |
| HUT61997A (en) | Process for producing benzopyran derivatives, as well as antihypertensive and vasodilator pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4302453A (en) | Antiarrhythmic tetrahydronaphthalene derivatives | |
| PL150777B1 (pl) | Sposób wytwarzania naftooksazyn |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |