NL194166C - Naftoxazinen en bereiding en toepassing daarvan. Hexahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazinen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Naftoxazinen en bereiding en toepassing daarvan. Hexahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazinen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194166C NL194166C NL8501526A NL8501526A NL194166C NL 194166 C NL194166 C NL 194166C NL 8501526 A NL8501526 A NL 8501526A NL 8501526 A NL8501526 A NL 8501526A NL 194166 C NL194166 C NL 194166C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- racemate
- oxazine
- methylene chloride
- hexahydro
- naphtha
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
Description
1 194166
Hexahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazinen en farmaceutische preparaten die ze bevatten
De uitvinding heeft betrekking op 3,4l4a,5,10,10a*hexahydro-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine.
Een dergelijke verbinding is bekend uit K. Drandarov et al., Journal of Chromatografphy, 285, 374 (1984), 5 maar deze is slechts ter bepaling van selectieve reacties in samenhang met de substituenten van deze en verwante verbindingen beproefd.
De grondverbinding 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine of "naftalanmorfoline” aangeduid), alsmede enige N-gesubstitueerde derivaten werden voor het eerst door L Knorr, Liebigs Ann. Chem. 307,171 (1899) beschreven. Intussen zijn er andere N-gesubstitueerde derivaten met analgetisch en 10 op het zenuwstelsel depressief werkend effect bekend geworden. Er werd echter tot dusver geen aan de aromatische ring gesubstitueerd 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine met farmaceutische werking beschreven.
Volgens de uitvinding werd nu verrassenderwijs gevonden, dat deze aan de aromatische ring gesubstitueerde 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazinen, in het vervolg als nieuwe verbindingen 15 aangeduid, zich door een volledig nieuw werkingsprofiei onderscheiden en wel door een psychostimule-rende en antidepressieve werking.
De onderhavige uitvinding verschaft derhalve een oxazine volgens de aanhef, gekenmerkt doordat het de formule 1 heeft, waarin R1 en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen voorstellen, R3 een hydroxylgroep of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen en R4 een alkylthio, 20 alkylsulfoxide- of alkylsulfonzurgroep met 1-4 koolstofatomen, een chloor-, broom- of joodatoom of een trifluormethylgroep voorstelt in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout verkeert en psychosti-mulerende en antidepressieve werking heeft.
De nieuwe verbindingen onderscheiden zich door (ten minste) twee asymmetrische koolstofatomen, op plaatsen 4a en 10a. Zij kunnen derhalve in racemische of optisch actieve vorm voorkomen. De uitvinding 25 heeft zowel betrekking op de racematen als op de enantiomeren.
De nieuwe verbindingen kunnen in vrije vorm of als zuuradditiezouten voorkomen. Zowel de vrije vorm als de zoutvormen vallen onder de uitvinding. Voorbeelden van zuuradditievormen zijn de hydrochloriden, hydrobromiden, waterstofmaleaten en waterstoffumaraten.
De verbindingen met de formule 1 zijn op de plaatsen 4a en 10a transverknoopt. Zoals in de vakliteratuur 30 gebruikelijk is, zijn in de onderhavige formule 1 zowel de transisomeren met configuratie 1A ais met configuratie 1B vervat.
Zoals boven reeds gezegd, heeft de uitvinding ook betrekking op de overeenkomstige racematen.
Ingeval R2 geen waterstof voorstelt, vallen eveneens beide mogelijke isomeren, alsmede de overeenkomstige racematen, onder de uitvinding.
35 Voorzover er in de verbindingen met de formule 1 boven gedefinieerde alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfoxide- of alkylsuifongroepen aanwezig zijn, hebben deze bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen, in het bijzonder 1 koolstofatoom.
Bij voorkeur staan substituenten R3 en R4 in parastand, dat wil zeggen op de plaatsen 6 en 9.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-40 methyl-9-methyl-thio-2H-naft[2l3-b]-1,4-oxazine in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout.
Men bereidt de nieuwe verbindingen via een werkwijze, die de trap bevat, waarbij men a. op de plaats 2,3 van een overeenkomstig gesubstitueerd 1,4-dihydronaftaline met de formule 9, waarin R3 dezelfde betekenis als in formule 1 heeft, een aminoethyleenoxybrug met de formule -NR1-CHj2-CHR2-0-, waarin R1 en R2 dezelfde betekenissen als in formule 1 hebben, invoert of 45 b. een 2,4,4a,5,10,10a-hexahydro-3H-naft[2,3-b)-1,4-oxazin-3-on met de formule 4, waarin RlP R2 en R3 dezelfde betekenissen als in formule 1 hebben, op de 3-plaats reduceert of c. een, op de 4-plaats niet gesubstitueerd, 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-naft[2,3-bJ-1,4-oxazine met de formule 3, waarin R2 en R3 dezelfde betekenissen als in formule 1 hebben, op de 4-plaats alkyleert, of d. een 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine in een oxazine met de formule 1 omzet 50 en het verkregen naftoxazine in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout wint
Trappen a tot en met c kunnen op op zichzelf bekende wijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld volgens het volgende schema, dat in voorbeeld I onder a tot en met g wordt toegelicht. In dit schema hebben R1( R2 en R3 bovengenoemde betekenis. Hal staat voor halogeen, bijvoorbeeld chloor.
Men kan trap d uitvoeren door: 55 a'. ter bereiding van verbindingen met de formule 1a, waarin R1t R2 en R3 bovengenoemde betekenis hebben en R4 voor chloor, broom of jood staat, in boven gedefinieerde verbindingen met de formule 2 halogeen in te voeren of 194166 2 b'. ter bereiding van verbindingen met de formule 1b, waarin R,, R2 en R3 bovengenoemde betekenis hebben en R4" voor alkylthio met 1-4 koolstofatomen of trifluormethylstaat, in verbindingen met de formule 1a', waarin R.,, R2 en R3 bovengenoemde betekenis hebben en R4' voor een uitwisselbare rest staat, R4' door een groep R4" te vervangen of 5 c'. ter bereiding van verbindingen met de formule 1c, waarin R, en R2 bovengenoemde betekenis hebben en R4mi voor chloor, broom, jood, alkylthio met 1-4 koolstofatomen of trifluormethyl staat, verbindingen met de formule 1d, waarin R„ R2 en R4m bovengenoemde betekenis hebben en R3‘ een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, aan een ethersplitsing te onderwerpen of d'. ter bereiding van verbindingen met de formule 1e, waarin R1t R2 en R3 bovengenoemde betekenis 10 hebben en R4,v voor alkyl-SO of alkyl-S02- met 1-4 koolstofatomen staat, verbindingen met de formule 1f, waarin R1t R2 en R3 bovengenoemde betekenis hebben en R4V voor alkylthio met 1-4 koolstofatomen staat, tot de overeenkomstige sulloxiden en sulfonen te oxideren en de verkregen verbindingen met de formule 1 in de vorm van de vrije basen of van zuuradditiezouten te winnen.
15 De invoering van het halogeen in verbindingen met de formule 2 volgens werkwijze a' kan op op zichzelf bekende wijze geschieden, bijvoorbeeld onder toevoeging van zilvertrifluoracetaat, in een aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld methyleenchloride.
De vervanging van rest R4' in de verbindingen met de formule 1a' volgens werkwijze b' kan op op zichzelf bekende wijzen geschieden, waarbij de uitwisselbare rest R4' bij voorkeur voor halogeen staat. De 20 vervanging van het halogeen door een alkylthiogroep geschiedt bijvoorbeeld met het lithiumzout van de overeenkomstige thioalcohol onder koper-l-oxidekatalyse, in een dipolair aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylformamide, of door halogeen-metaaluitwisseling met n-butyllithium en daarop volgende reactie met het overeenkomstige dial kyldisu If iet of de overeenkomstige alkylthiosulfinezuurester, in een aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuren. De vervanging van het halogeen door een trifluormethylgroep kan 25 bijvoorbeeld met natriumtrifluoracetaat geschieden.
De ethersplitsing volgens werkwijze c' kan volgens op zichzelf gebruikelijke wijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door reactie van de verbindingen met de formule 1d met boortribromide in een inert organisch oplosmiddel, of door behandeling met sterke anorganische zuren als broomwaterstof.
De oxidatie volgens werkwijze c' kan op op zichzelf bekende wijze geschieden, bijvoorbeeld met 30 waterstofperoxide.
het opwerken van de volgens bovenstaande werkwijzen verkregen reactiemengsels de zuivering van de aldus gewonnen verbindingen met de formule 1 kan volgens op zichzelf bekende wijzen worden uitgevoerd.
De verbindingen met de formule 1 kunnen in vrije vorm of in de vorm van hun additiezouten met zuren voorkomen. Uit de vrije basen kan men op bekende wijze zuuradditiezouten bereiden en omgekeerd.
35 De uitgangsproducten, die men voor de bovenbeschreven werkwijze gebruikt, bestaan uit verschillende 4a,l0a-transstereoisomeren. Elke boven beschreven werkwijze kan met uitgangsproducten in de vorm van de individuele optisch actieve isomeren of hun isomeermengsels, in het bijzonder hun racematen worden uitgevoerd en leidt dan tot de overeenkomstige eindproducten.
De racematen kunnen in de individuele optisch actieve componenten worden gesplitst, waarbij men 40 bekende werkwijzen kan gebruiken, bijvoorbeeld via tijdelijke zuuradditiezoutvorming met optische actieve zuren, bijvoorbeeld (+)-[respectievelijk (-)]-di-0,0'-p-toluoyl-D-(-)[respectievelijk L-(+)]-wijnsteenzuur en gefractioneerde kristallisatie van de diastereoisomere zuuradditiezouten.
Voorzover de bereiding van de uitgangsproducten niet beschreven wordt zijn deze bekend of kunnen zij volgens op zichzelf bekende werkwijzen, respectievelijk in analogie met op zichzelf bekende werkwijzen 45 worden bereid. Zo wordt bijvoorbeeld de verbinding met de formule 9, waarin R3 voor methoxy staat, in het Duitse Offenlegungsschrift 2.618.276 beschreven.
De verbindingen volgens de formule 1 en hun fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten, in het vervolg als verbindingen van de uitvinding aangeduid, vertonen bij dierproeven interessante farmacologische eigenschappen en kunnen derhalve als geneesmiddel worden gebruikt.
50 De verbindingen van de uitvinding werden aan het model van de rat met bilateraal beschadigde hypothalamus beproefd. Bij deze proef worden mannelijke dieren met een gewicht van circa 250 g met pentobarbital (40 mg/kg i.p.) genarcotiseerd en met 19,5-26 pg 6-OH-dopamine in de voorhypothaiamus (injectieduur: 15 minuten) behandeld. Na 3 dagen werden het gedrag in de waarnemingskooi en de motoriek in de lichtkast bepaald en de stofwaarden statistisch met controlewaarden vergeleken.
55 De verbindingen bewerkstelligen bij deze proef met doses van circa 0,1-20 mg/kg p.o. een antagonistisch effect op de opgewekte gedragshypokinese.
3 194166
TABEL
Verbinding van voorbeeld ED» (mg/kg p.o.) 5 1b 3 1c 20 1d 10 1j 4 1n 0.3 10 2a 2 2d 10 2e 3 21 3 2g 3 15 2j 1 j '
Verder bewerkstelligen de verbindingen bij de slaap/waakcyclus bij de chronisch geïmplanteerde rat met 1-100 mg/kg p.o. een vigilantverhoging, daar ze een verlenging van de waakfasen opwekken.
20 Op grond van deze werkingen kunnen de verbindingen van de uitvinding als psychostimulantia en antidepressiva worden gebruikt.
Een geschikte dagelijkse dosis ligt in het gebied van ongeveer 1-50 mg van de stof. Zo bevatten bijvoorbeeld voor orale toediening de deeldoses ongeveer 0,3-50 mg verbindingen van de uitvinding naast vaste of vloeibare dragers of verdunningsmiddelen.
25 Voorts heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van de verbindingen van de uitvinding als farmaceutica, bijvoorbeeld als psychostimulantia of antidepressiva.
Als geneesmiddel kunnen de verbindingen van de uitvinding alleen of in geschikte geneesmiddelvorm met farmacologisch indifferente stoffen worden toegediend.
De uitvinding heeft ook betrekking op farmaceutische preparaten, die de verbindingen van de uitvinding 30 bevatten. Voor de bereiding daarvan kan men de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en dragers gebruiken. Geschikte galenische vormen zijn bijvoorbeeld tabletten en capsules.
In de volgende voorbeelden, die de uitvinding nader toelichten, zijn alle temperaturen opgegeven in °C en ongecorrigeerd.
35 Voorbeeld I: trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-jood-6-methoxy-4-methyl-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine
Men suspendeert 3,27 g (0,014 M) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine en 3,09 g (0,014 M) trifluorzilveracetaat in 100 ml absoluut methyleenchloride. Vervolgens druppelt men binnen 10 minuten 3,43 g (0,027 M) jood, opgelost in 200 ml absoluut methyleenchloride toe. Men laat het reactiemengsel 3 uur onder roeren bij 20°C staan en filtreert het daarna door een Hyflofilter. Men wast 40 het filterresidu met 50 ml methyleenchloride. De methyleenchlorideoplossing wordt met 50 ml water geëxtraheerd en de organische fase gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt als olie trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-jood-6-methoxy-4-methyi-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine. 1-H-NMR 90 MHz (CDC13): δ = 2,40 (S; 3H, N-CH3), 3,81 (s; 3H, 0-CH3), 6,45 en 7,64 (AB, J=9 Hz; 2H, aromaat-H).
De uitgangsstof kan als volgt worden bereid: 45 a. 1a,2,7,7a-tetrahydro-3-methoxy-naftI2,3-b]oxiran
Men lost 3,00 g (0,019 M) l,4-dihydro-5-methoxynafta!ine op in 52 ml methyleenchloride en koelt met een ijsbad op 0°C. Vervolgens voegt men aan deze oplossing binnen een minuut 3,07 g (0,018 M) m-chloorperbenzoezuur toe. Men verwijdert het ijsbad en laat het reactiemengsel 15 uur bij kamertemperatuur onder roeren staan. Daarna brengt men de suspensie in een mengsel van 20 ml 10% natriumhydroxide 50 en 40 g ijs. Men scheidt de organische fase af en extraheert de waterfase twee maal met telkens 20 ml methyleenchloride. De verenigde organische fasen worden met water en keukenzoutoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt 1a,2,7,7a-tetrahydro-3-methoxy-naft[2,3-b]oxiran (smeltpunt 49,5-50,5° na zuivering door zuilenchromatografie, kiezelgel 0,063-0,200 mm, methyleenchloride en herkristallisatie uit hexaan).
55 b. trans-3-azide-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naftalinol
Men lost 30,0 g (0,170 M) 1a,2,7,7a-tetrahydro-3-methoxy-naft[2,3-b]oxiran op in dimethylsulfoxide. Vervolgens suspendeert men 90,0 g (1,384 M) natriumazide in DMSO en lost 19,5 g (0,200 M) geconcen- 194166 4 treerd zwavelzuur op in DMSO. De totale hoeveelheid DMSO bedraagt 1000 ml. De oplossingen en suspensie worden verenigd. Vervolgens roert men het geheel 15 uur bij 60°. Daarna behandelt men het reactiemengsel met 1500 ml methyleenchloride. Er ontstaat een suspensie, die men over Hyflo filtreert. De roze oplossing wordt bij 60° (10 Torr) en daarna bij 80° (hoogvacuüm 1/100 Torr) ingedampt. Men verkrijgt 5 trans-3-azide-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naftalinol (smeltpunt 83-84°) en zijn structuurisomeer, trans-3-azide-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naftalinol (smeltpunt 145-147°) in een verhouding 1:1. De structuurisomeren worden door gefractioneerde kristallisatie (methyleenchloride/hexaan) gescheiden.
c. trans-3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naftalinol 4,0 g palladium op kool (10%) werd met een laag van 100 ml ethanol bedekt. Men lost 8,76 g (0,040 M) 10 trans-3-azide-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naftalinol op in 100 ml ethanol en voegt de oplossing bij de katalysatorsuspensie. Vervolgens hydrogeneert men met 1,2 bar waterstof bij 20°. Binnen verloop van 50 minuten wordt het reactievat elke 10 minuten geëvacueerd en met waterstof gespuid. Daarna wordt het reactiemengsel door een G 4 Hyfloafzuigkop gefiltreerd. De katalysator wordt met methyleenchloride uitgewassen en het filtraat wordt ingedampt. Men verkrijgt trans-3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-15 naftalinol (smeltpunt 130-132°, na zuivering door zuilenchromatografie, kiezelgel, methyleenchloride en 10% methanol).
d. trans-2-chloor-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-naftalinyl)acetamide
Men lost 1,01 g (0,005 M) trans-3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naftalinol in 50 g absoluut methyleenchloride op. Men voegt 0,81 g (0,008 M) triëthylamine toe en laat tot 0° afkoelen. Bij deze 20 temperatuur druppelt men vervolgens binnen 5 minuten 0,68 g (0,006 M) chlooracetylchloride (opgelost in 5 ml absoluut methyleenchloride) bij. Daarna laat men het geheel 2 uur onder roeren bij kamertemperatuur staan. Vervolgens wordt het reactiemengsel een maal met 1N zoutzuur en een maal met ijswater gewassen. Men extraheert drie maal met telkens 20 ml methyleenchloride, droogt de verenigde organische fasen en dampt het oplosmiddel in. Men verkrijgt trans-2-chloor-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3* 25 naftalinyl)aceetamide (smeltpunt 176-178°, herkristallisatie uit methyleenchloride/ether).
e. trans-2,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-3H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin-3*on men suspendeert 0,86 g (0,036 M) natriumhydride en 0,24 g (0,652 M) tetrabutylammoniumjodide in 100 ml absolute tetrahydrofuran. Vervolgens druppelt men bij kamertemperatuur in 15 minuten een oplossing van 8,8 g (0,033 M) trans-2-chloor-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-naftalinyl)aceetamide in 300 30 ml absolute THF bij. Men laat het geheel 18 uur onder roeren en onder argon bij kamertemperatuur staan. Vervolgens dampt men het oplosmiddel in en neemt het residu op in methyleenchloride/ijswater (1:1, 100 ml). Men scheidt de waterfase af en extraheert de organische fase met telkens 20 ml 1N zoutzuur en water. De verzamelde waterfasen worden nogmaals met methyleenchloride geëxtraheerd (twee maal met telkens 20 ml). De verenigde organische fasen worden gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt trans-2,4,4a,5,10,10a-35 hexahydro-6-methoxy-3-naft[2,3-b]-1,4-oxazin-3-on (smeltpunt 237-240°, methyleenchloride, aceton, ether).
f. trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine
Men suspendeert 3,87 g (0,102 M) lithiumaluminiumhydride in 100 ml absolute tetrahydrofuran. Vervolgens druppelt men daarbij een oplossing van 5,93 g (0,025 M) trans-2,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-3H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin-3-on in 300 ml absolute THF. Het reactiemengsel wordt 2 uur aan een 40 terugvloeikoeler verwarmd en daarna op -20° afgekoeld. Men.voegt 100 ml ijswater en 200 ml methyleenchloride toe en laat het geheel 15 minuten onder roeren staan. Vervolgens wordt de suspensie over Hyflo gefiltreerd, de methyleenchloridefase afgescheiden en het filterresidu met 50 ml methyleenchloride gewassen. De verenigde organische fasen worden gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt als olie trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine. 1-H-NMR 360 MHz (CDC13): δ = 2,34 (dd, 45 J=12 en 17 Hz; 1 H, C-5 H axiaal), 3,81 (s; 3H, 0-CH3).
g. trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine
Men suspendeert 2 g palladium op kool (10%) in 100 ml methanol. Daarbij voegt men 4,82 g (0,022 M) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine en 23,65 ml formaline (37%), beide opgelost in totaal 200 ml methanol. Vervolgens hydrogeneert men bij 20° met 1,2 bar waterstof. Na 6 uur 50 filtreert men het reactiemengsel door een Hyflofilterkop, wast met 100 ml methyleenchloride uit en dampt het filtraat in. Het overblijfsel wordt opnieuw in 100 ml methyleenchloride opgenomen en telkens een maal met 20 ml verzadigde kaliumcarbonaatoplossing en water gewassen. De methyleenchloridefase wordt gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-2H-naft[2,3-b]- 1,4-oxazine, (smpt 268-270°, herkristallisatie uit methyleenchloride, methanol, aceton).
55 In analogie met voorbeeld I bereidde men de volgende verbindingen met de formule la: 5 194166
Voor- R, Rj, R3 (in 6) R4' (in 9) Racemaat/ Smpt (hydrochlo- beeid antipode ride) 5 ---:— lb -Ch2CH3 H *OCH3 Br racemaat 300° IC -(CH2)2-CH3 H -OCH3 Br racemaat 256-258° ld -CH3 -CH3 -OCH3 Br racemaat 283-284°
Ie -CH3 H -OCH3 Cl racemaat 286-287° 10 If -CH3 H -OCHg Br racemaat 286-287°
Ig -CH3 -CH2CH3 -OCH3 Br racemaat 285-286°
Ih -CH3 -CH2CH3 -OCH3 Cl racemaat Ontl. vanaf 230° li -CH3 -CH2CH3 -OCH3 I racemaat 268-270°
Ij -CH2CH3 -CH3 -OCH3 I racemaat 271-272° 15 Ik -CH3 H Br -OCH3 racemaat 263-265° II -CH3 Η I -OCH3 racemaat (ontl.) 284-286° lm -CH3 H -OCH3 I (+) (ontl.) 284-286°
In -CH3 H -OCH3 I (-) 284-286° 20
Voorbeeld II: trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine (racemaat) en (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H~naft[2,3-b]- 1.4- oxazine
Bij een suspensie van 0,53 g (9,8 mM) methylthiolithium in 10 ml dimethylformamide voegt men 0,44 g (1,2 25 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-jood-6-methoxy-4-methyl-2H-naft{2,3-b]-1,4-oxazine (bereiding zie voorbeeld I), opgelost in 5 ml DMF, alsmede 2,34 g (16,3 mM) koper-l-oxide. Vervolgens roert men het reactiemengsel 5 uur bij 80° onder argon. Daarna filtreert men door Hyflo, was met 20 ml methyleenchloride en dampt het filtraat in. Het overblijfsel wordt in 30 ml methyleenchloride/30 ml ijswater opgenomen, de organische fase wordt afgescheiden en de waterfase nog drie maal met telkens 10 ml methyleenchloride 30 geëxtraheerd. De verenigde organische fasen worden gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt als olie trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine. De olie werd chromatografisch gereinigd (kiezelgel, methyleenchloride, 5% methanol). 1-H-NMR-90 MHz (CDC13):6 = 2,36 (s; 3H, N-CH3), 2,42 (s; 3H, S-CH3), 3,81 (s; 3H, 0-CH3).
1,40 g (5,0 mM) van de aldus verkregen verbinding wordt in 50 ml aceton opgelost en op 0° afgekoeld.
35 Vervolgens voegt men onder roeren 2,75 ml (5,5 mM) 2 N etherisch zoutzuur toe. Men filtreert het neergeslagen zout af en wast het met ether uit. Men verkrijgt trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine-hydrochloride (smpt 238-240° [ontleding], herkristallisatie uit aceton/ether).
Racemaatsplitsing: 40 Men lost 4,96 g (17,8 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine op in 150 ml aceton. Daarbij voegt men een oplossing van 7,19 g (17,8 mM) (+)-Di-0,0'-p-toluoyl-D-(-)-wijnsteenzuur in 100 ml aceton. Het neerslaande zout wordt bij kamertemperatuur nog een uur geroerd en afgefiltreerd. Het zout wordt nog drie maal uit methyleenchloride/methanol (1:1) herkristalliseerd. Vervolgens wordt het zout in een mengsel van 100 ml ijswater/10 ml geconcentreerde ammoniak/30 ml 45 methyleenchloride opgenomen. De organische fase wordt afgescheiden en de waterfase nog twee maal met telkens 20 ml methyleenchloride geëxtraheerd. De verenigde organische fasen worden gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt als olie (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine met draaiing [a]2p = -121,3° [c = 0,52; methyleenchloride/methanol (1:1)]· 50 1,40 g (5,0 mM) (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3- b]-1,4-oxazine worden in 50 ml aceton opgelost en op 0° afgekoeld. Vervolgens voegt men onder roeren 2,75 ml (5,5 mM) 2 N etherisch zoutzuur toe. Men filtreert het neergeslagen zout af en wast het met ether uit. Men verkrijgt (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3-b]- 1.4- oxazinehydrochloride (smpt. 237-239°). Herkristallisatie uit aceton/ether, met draaiing [afi? = -117,4° [c 55 = 0,52; methyleenchloride/methanol (1:1)].
In analogie met voorbeeld II bereidt men de volgende verbindingen met de formule 1b.
Claims (3)
194166 6 Voor- R, R2 R3 (in 6) R4II (in 9) racemaal/ smpt beeld antipode 5 - llb Η H -OCH3 -SCH3 Racemaat 192-194° (1) lie —CHg H -OCHg -SCHg (+) 245-247° (2) lid -CHg -CHg -OCHg -SCHg Racemaat 211-213°
(2) He -(CH2)2CHg H -OCHg -SCHg Racemaat 242-244° (2)
10 Ilf -CH2CHg H -OCHg -SCHg Racemaat 238-239° (2) lig -CHg H -OCHg -SCH2CH3 Racemaat 209-210° (2) llh -CHg -CH2CH3 -OCHg -SCHg Racemaat 210-212° (2) lli -CHg -(CH2)2CH3 -OCHg -SCHg Racemaat 269-270° (2) lij -CH2CH3 -CHg -OCHg -SCHg Racemaat 231-232° (2)
15 Ilk -CHg H -SCHg -OCH3 Racemaat 255-256° (2) III -CHg H -OCHg -SCH(CH3)2 Racemaat 214° (2) (1) Waterstofmaleaat (2) Hydrochloride 20 Voorbeeld III: trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-hydroxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine 1,63 g (5,84 mmol) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine (bereiding zie voorbeeld II) wordt in 65 ml methyleenchloride opgelost en de oplossing wordt onder argon op -40° afgekoeld. Daarna voegt men in 10 minuten 29 ml (29 mmol) 1 M boortribromideoplossing in 25 methyleenchloride toe. Men laat het reactiemengsel op kamertemperatuur komen en laat het 15 uur onder roeren staan. Vervolgens giet men het reactieproduct uit op ijs en extraheert, telkens eenmaal met 15 ml 10% sodaoplossing en 15 ml water. De organische fase wordt gedroogd en ingedampt. Het ruwe product wordt in 30 ml aceton opgenomen en met 10 ml etherisch zoutzuur (2 N) behandeld. Het neergeslagen zout wordt afgefiltreerd. Men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding als hydrochloride van het ontledings-30 product vanaf 250° (herkristallisatie: methanol/aceton). In analogie van voorbeeld III kan men ook trans-3,4,4a,5,l0,l0a-hexahydro-6-hydroxy-4-methyl-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine bereid worden. Smeltpunt van het hydrochloride: 310-312° (ontleding). Voorbeeld IV: trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylsulfoxide-2H-naft[2,3-b]-1,4-35 oxazine 2,79 (10 mmol) trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine (bereiding zie voorbeeld II) worden in 10 ml methyleenchloride opgelost en men voegt 1,90 g (10 mmol) p-tolueensulfonzuurhydraat toe. Bij het op 0° gekoelde geheel druppelt men zodanig een oplossing van 1,7 g (10 mmol) m-chloorperbenzoezuur in 20 ml, dat de reactietemperatuur niet boven 5° stijgt. Nadat men 40 alles heeft toegevoegd roert men 1 uur bij 0° en 2 uur bij kamertemperatuur. Vervolgens voegt men 10 ml verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing toe en extraheert de organische fase met methyleenchloride/water. De verenigde methyleenchloridefasen worden gedroogd en ingedampt. Het overblijfsel wordt gechromatografeerd (klezelgel/methyleenchloride/5% methanol). Het eluaat van het sulfoxide wordt ingedampt, in 40 ml aceton opgenomen en met 5 ml (2 N) etherisch zoutzuur behandeld.
45 Men filtreert het neergeslagen zout af en verkrijgt de in de titel genoemde verbinding als hydrochloride met een ontledingspunt bij 200° (herkristallisatie uit methyleenchloride/aceton/ether). 50 1. 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine, met het kenmerk, dat het de formule 1 heeft, waarin R., en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, R en hydroxylgroep of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen en R4 een alkylthio-, alkylsulfoxide- of alkylsulfonzuurgroep met 1-4 koolstofatomen, een chloor- broom- of joodatoom of een trifluormethylgroep 55 voorstelt, in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout verkeert en psychostimulerende en antidepressieve werking heeft. 7 194166 2. (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazine in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout.
3. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een oxazine volgens conclusie 1 of 2 bevat. Hierbij 2 bladen tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3421729 | 1984-06-12 | ||
| DE3421729 | 1984-06-12 | ||
| DE3508263 | 1985-03-08 | ||
| DE3508263 | 1985-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501526A NL8501526A (nl) | 1986-01-02 |
| NL194166B NL194166B (nl) | 2001-04-02 |
| NL194166C true NL194166C (nl) | 2001-08-03 |
Family
ID=25822036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501526A NL194166C (nl) | 1984-06-12 | 1985-05-29 | Naftoxazinen en bereiding en toepassing daarvan. Hexahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazinen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656167A (nl) |
| JP (1) | JPS611676A (nl) |
| AT (1) | AT394717B (nl) |
| AU (1) | AU582751B2 (nl) |
| BE (1) | BE902600A (nl) |
| CA (1) | CA1285561C (nl) |
| CH (1) | CH666031A5 (nl) |
| CY (1) | CY1581A (nl) |
| DE (1) | DE3520104C2 (nl) |
| DK (1) | DK172306B1 (nl) |
| ES (1) | ES8704469A1 (nl) |
| FI (1) | FI86301C (nl) |
| FR (1) | FR2565586B1 (nl) |
| GB (1) | GB2160200B (nl) |
| GR (1) | GR851418B (nl) |
| HK (1) | HK11891A (nl) |
| HU (1) | HU193979B (nl) |
| IE (1) | IE58398B1 (nl) |
| IL (1) | IL75468A (nl) |
| IT (1) | IT1200079B (nl) |
| LU (1) | LU85941A1 (nl) |
| MY (1) | MY102059A (nl) |
| NL (1) | NL194166C (nl) |
| NZ (1) | NZ212358A (nl) |
| PH (1) | PH23666A (nl) |
| PT (1) | PT80634B (nl) |
| SE (1) | SE465428B (nl) |
| SG (1) | SG9691G (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8616669D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5071875A (en) * | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| HU214591B (hu) * | 1989-12-14 | 1998-04-28 | Novartis Ag. | Eljárás egy naftoxazinszármazék malonátsójának és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE4329776A1 (de) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Sandoz Ag | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung |
| TW357143B (en) * | 1995-07-07 | 1999-05-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives |
| JP2011525893A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 新規のフェノールアミン類およびカテコールアミン類ならびにそのプロドラッグ |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194421B1 (nl) * | 1972-08-03 | 1975-10-17 | Cerpha | |
| AU521527B2 (en) * | 1979-09-12 | 1982-04-08 | Dow Chemical Company, The | Dehydrohalogenation of (polyhaloalkyl) benzenes |
| US4368201A (en) * | 1981-07-20 | 1983-01-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Tetrahydronaphthoxazoles |
| US4420480A (en) * | 1981-11-20 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines |
| CA1204745A (en) * | 1981-11-20 | 1986-05-20 | Merck Co. | Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines |
| DE4003262A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Sandoz Ag | Neues naphthoxazin, seine herstellung und verwendung |
-
1985
- 1985-05-29 HU HU852060A patent/HU193979B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 NL NL8501526A patent/NL194166C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 CH CH2340/85A patent/CH666031A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 DE DE3520104A patent/DE3520104C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-06 BE BE1/011270A patent/BE902600A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 FR FR8508768A patent/FR2565586B1/fr not_active Expired
- 1985-06-07 AU AU43458/85A patent/AU582751B2/en not_active Ceased
- 1985-06-10 IE IE143785A patent/IE58398B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 SE SE8502865A patent/SE465428B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 IL IL75468A patent/IL75468A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 DK DK259185A patent/DK172306B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 AT AT0172385A patent/AT394717B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 NZ NZ212358A patent/NZ212358A/xx unknown
- 1985-06-10 GB GB08514636A patent/GB2160200B/en not_active Expired
- 1985-06-11 FI FI852325A patent/FI86301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 IT IT8548195A patent/IT1200079B/it active
- 1985-06-11 JP JP60127040A patent/JPS611676A/ja active Granted
- 1985-06-11 CA CA000483644A patent/CA1285561C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-11 GR GR851418A patent/GR851418B/el unknown
- 1985-06-11 PH PH32404A patent/PH23666A/en unknown
- 1985-06-11 LU LU85941A patent/LU85941A1/fr unknown
- 1985-06-12 ES ES544074A patent/ES8704469A1/es not_active Expired
- 1985-06-12 PT PT80634A patent/PT80634B/pt not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-11 US US06/850,999 patent/US4656167A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002001A patent/MY102059A/en unknown
-
1991
- 1991-02-11 HK HK118/91A patent/HK11891A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-02-19 SG SG96/91A patent/SG9691G/en unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1581A patent/CY1581A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113862B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CZ283680B6 (cs) | Nové azaheterocyklylmethyl-chromany | |
| DK163304B (da) | Glutarimidderivat, fremgangsmaade til dets fremstilling og dets anvendelse som angstdaempende og antihypertensivt middel | |
| EP1490361B1 (en) | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists | |
| US5665722A (en) | Benzofuran derivatives as D4 receptor antagonists | |
| US4963558A (en) | Pyrazolo-[3,4-g]isoquinoline derivatives useful to treat CNS disorders | |
| NL194166C (nl) | Naftoxazinen en bereiding en toepassing daarvan. Hexahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazinen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| US5084454A (en) | 2-(piperidinylmethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4h-1,4-benzoxazines useful as antipsychotics | |
| FI111945B (fi) | Uudet bentsopyrano[3,4-C]pyrroliyhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset | |
| LU85059A1 (fr) | Composes amines heterocycliques et procedes pour leur preparation | |
| AU650792B2 (en) | Triazaspirodecanone-methylchromans | |
| US4622326A (en) | 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| EP0686637B1 (fr) | Dérivés tétracycliques de la 1,4-oxazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| SK158095A3 (en) | Application of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| EP0246633B1 (en) | Trans-benzopyran-[4,3-b]-1,4-oxazine derivatives | |
| IE48427B1 (en) | Phenanthrene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5229383A (en) | Piperazine-substituted 1,4-benzoxazine derivatives and their use in treating disorders of the central nervous system | |
| HUT61997A (en) | Process for producing benzopyran derivatives, as well as antihypertensive and vasodilator pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP1421086B1 (en) | 2-(AMINOMETHYL)-TETRAHYDRO-9-OXA-1,3-DIAZA-CYCLOPENTA a|NAPHTHALENYL DERIVATIVES WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY | |
| WO1998031679A1 (fr) | Composes de thiophene et leur application medicinale | |
| GB2174087A (en) | Heterocyclic amino compounds | |
| PL150777B1 (pl) | Sposób wytwarzania naftooksazyn | |
| EA006775B1 (ru) | Новые соединения 3-арил-2,5-дигидрокси-1,4-бензохинона, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| BK | Erratum |
Free format text: PAT. BUL. 10/2001, HEADING P, SECTION 2, PAGE 1179, PATENT NUMBER 194166; THE TITLE OF THE INVENTION SHOULD READ: HEXAHYDRONAFT/(2,3-B/)-1,4-OXAZINEN EN FARMACEUTISCHE PREPARATEN DIE ZE BEVATTEN. |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20031201 |