CZ283680B6 - Nové azaheterocyklylmethyl-chromany - Google Patents

Nové azaheterocyklylmethyl-chromany Download PDF

Info

Publication number
CZ283680B6
CZ283680B6 CS923613A CS361392A CZ283680B6 CZ 283680 B6 CZ283680 B6 CZ 283680B6 CS 923613 A CS923613 A CS 923613A CS 361392 A CS361392 A CS 361392A CZ 283680 B6 CZ283680 B6 CZ 283680B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compounds
carbon atoms
azaheterocyclylmethyl
Prior art date
Application number
CS923613A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Georg Dr. Heine
Rudolf Dr. Schohe-Loop
Vry Jean Marie Viktor Dr. De
Wolfgang Dr. Dompert
Henning Dr. Sommermeyer
Thomas Dr. Glaser
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ361392A3 publication Critical patent/CZ361392A3/cs
Publication of CZ283680B6 publication Critical patent/CZ283680B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Azaheterocyklylmethyl-chromany obecného vzorce I se dají použít jako účinné látky v léčivech, obzvláště pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému. Uvedené látky se vyrobí reakcí odpovídajících methylchromanů s odpovídajícími azaheterocykly.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových azaheterocyklylmethyl-chromanů, způsobu jejich výroby ajejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že 2-benzofúranylmethylderiváty vykazují aktivitu na centrální nervový systém (vizDE2 165 276).
Kromě toho je v publikaci Eur. J. Med. Chem. 22(6), 539-544 popsána sloučenina 1—[(3,4— dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]piperidin ve formě svého hydrochloridu, která vykazuje α-adrenerg blokující účinek.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou azaheterocyklylmethyl-chromany obecného vzorce I
A
B
D
ve kterém
A, B a D nezávisle na sobě značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR'R2 nebo -OR5, přičemž
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a
R5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou nebo fenylovou skupinou, nebo má výše uvedený význam a
B a D společně tvoří zbytek vzorce
- 1 CZ 283680 B6
E značí heterocyklický zbytek vzorce
R9 přičemž
R6 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, nebo atom chloru,
R7 a R8 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která musí být substituovaná zbytkem vzorce
nebo zbytek vzorce
nebo
a
R9 značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo ethoxvskupinu, popřípadě v isomemí formě, jakož i jejich soli.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu je možno uvést soli těchto látek
-2CZ 283680 B6 s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou filmařovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Heterocyklus představuje všeobecně pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který může obsahovat jako heteroatomy až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku. Výhodné jsou pětičlenné až šestičlenné kruhy s jedním atomem kyslíku, síry a/nebo až dvěma atomy dusíku. Jako výhodné je možno uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo dioxanylovou skupinu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomemích formách (*), které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomemích směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomemě jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se (A) sloučeniny obecného vzorce II
CHrY (II), ve kterém mají A, B a D výše uvedený význam, a
Y značí hydroxyskupinu nebo typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například tosylát, chlorid nebo mesylát, výhodně tosylát, nechají přímo reagovat se sloučeninami obecného vzorce III
Η - E (III), ve kterém má E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech za přítomnosti báze a popřípadě pomocné látky, jako je katalyzátor nebo startér, nebo se (B) v případě, že R7 značí zbytek vzorce -T-R10 , ve kterém
T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a
- J CZ 283680 B6
R10 značí heterocyklické zbytky, uvedené pro substituent R7, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), ve kterém mají A, B, D, R6 a T výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce V,
H - R10 (V) , ve kterém má R10 výše uvedený význam , v inertních rozpouštědlech Mitsunobuovou reakcí, a popřípadě se provede redukce karbonylových skupin amidů, kyselin a imidů pomocí redukčních činidel ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydridy a borany, a v případě enantiomerů se buď nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III s enantiomemě čistými sloučeninami obecného vzorce II, nebo se odpovídající racemáty sloučenin obecného vzorce I rozdělují pomocí výše popsaných známých metod štěpení racemátů, například dělením přes soli s enantiomemě čistými kyselinami, a popřípadě se substituenty A, B a D rovněž pomocí známých metod derivatizují.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno blíže objasnit pomocí následujícího reakčního schéma.
-4CZ 283680 B6
[B]
OCHj
Jako rozpouštědla pro reakci s aminy obecného vzorce III jsou vhodná běžná rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, a dále pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Rovněž je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodná rozpouštědla je možno uvést methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo dimethylformamid.
Jako báze jsou vhodné běžné anorganické nebo organické báze. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například triethylamin, pikolin, pyridin nebo N-methylpiperidin, nebo amidy, jako je například amid sodný nebo diisopropylamid lithný. Výhodný je uhličitan sodný, uhličitan draselný a pyridin.
- 5 CZ 283680 B6
Báze se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 0,3 mol až 3 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce II. V případě pyridinu se může báze použít také jako rozpouštědlo.
Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně 20 °C až 110 °C.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, nebo za tlaku sníženého nebo zvýšeného, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Redukce se může provádět všeobecně vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou například alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky nebo jejich směsi, za použití katalyzátorů, jako je například Raneyův nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí a platina, nebo pomocí hydridů nebo boranů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru.
Výhodně se provádí reakce s hydridy, jako jsou komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy. Obzvláště výhodně se zde používá natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo natriumkyanoborhydrid.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné a dimethylformamid, nebo kyselina octová. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako katalyzátory se při redukci natriumkyanoborhydridem používají všeobecně protonové kyseliny. K těmto patří výhodně anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo s arylovými zbytky, jako je například kyselina methansulfonová. kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová.
Mitsunobuova reakce probíhá všeobecně v jednom z výše uvedených aprotických rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu, za přítomnosti fosfanů, výhodně trifenylfosfanu, a esterových derivátů azodikarboxylové kyseliny, výhodně diethylesteru kyseliny azodikarboxylové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 50 °C, výhodně při teplotě místnosti, a za normálního tlaku (viz například Synthesis 1981).
Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobě známé nebo se dají pomocí běžných metod vyrobit (viz DE 3 620 408 A, US 4 957 928, Farmaco, Ed. Sci 42 (11), 805-813), přičemž enantiomemě čisté sloučeniny je možno získat tak, že se při výrobě použijí odpovídající enantiomemě čisté chroman-2-karboxylové kyseliny a jejich deriváty (viz J. Labelled, Comp., Pharm. 24, 909, 1987).
Aminy obecného vzorce III jsou známé, je možno je vyrobit pomocí běžných metod, nebo je možno je získat na trhu (viz MSD Book 2, 2846; Beilstein 21 /2/ 8).
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou z větší části nové a v tom případě se mohou například vyrobit tak, že se redukují odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI
-6CZ 283680 B6
ve kterém mají A,B, Da R6 výše uvedený význam, a R11 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle.
Redukce amidů kyselin a imidů se provádí pomocí hydridů v inertních rozpouštědlech, nebo pomocí boranů, diboranů nebo jejich komplexních sloučenin.
Reakce se výhodně provádějí s hydridy, jako jsou komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy, jakož i s boranv. Obzvláště výhodně se zde používá natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)aluminiumhydrid nebo borantetrahydrofuran.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, nebo za tlaku sníženého nebo zvýšeného, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně -20 °C až 90 °C .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou částečně známé nebo nové a mohou se například vyrobit tak, že se nechají reagovat odpovídající aktivované deriváty chroman-2-karboxylové kyseliny s estery kyseliny piperidin-4-karboxylové v inertních rozpouštědlech, výhodně v pyridinu, za přítomnosti jedné z výše uvedených bází, výhodně pyridinu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné látky v léčivech. Tyto látky podle předloženého vynálezu mají obzvláště vysokou afinitu k cerebrálním 5-hydroxytryptaminovým receptorům typu 5-HTi. Také mají vysokou afinitu na dopaminové receptory typu D2.
Látky podle předloženého vynálezu vykazují překvapivě výhodné účinky na centrální nervový systém a mohou se použít pro terapeutické ošetření lidí a zvířat.
Sloučeniny, popisované v předloženém vynálezu, představují tedy účinné látky pro aplikaci při nemocech, které se vy značují poruchami serotoninového a dopaminového systému, obzvláště při involvaci receptorů, které mají vysokou afinitu k 5-hydroxytryptaminu (typ 5-HT[) a/nebo k dopaminu (typ D2). Jsou tedy vhodné pro aplikaci při onemocněních centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, při poruchách spánku a sexuálních dysfunkcích, způsobených centrálním nervovým systémem, jakož i pro regulaci poruch přijímání živin, poživatin a návykových látek. Dále jsou vhodné k odstraňování kognitivního deficitu, pro zlepšování schopnosti učení a kapacity paměti a pro ošetření Alzheimerovy choroby. Také jsou vhodné pro potírání psychóz (například schizofrenie, mánie). Oproti známým neuroleptikům vykazují tyto látky nepatrný potenciál vedlejších účinků.
Dále jsou uvedené účinné látky také vhodné k modulování kardiovaskulárního systému. Zasahují také do regulace cerebrálního prokrvení a představují tedy účinné prostředky pro ošetření migrén.
- 7 CZ 283680 B6
Také jsou vhodné pro profylaxi a ošetření následků cerebrálních infarktových příhod (apoplexia cerebri), jako je mrtvice a cerebrální ischemie. Kromě toho se mohou tyto sloučeniny použít pro ošetření akutního poranění lebky a mozku. Rovněž je možno sloučeniny podle předloženého vynálezu aplikovat při bolestivých stavech.
Afinita k 5-HTi-receptoru
V tabulce (A) je znázorněna vysoká afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k 5-hydroxytryptaminovým receptorům subtypu 1. U uvedených hodnot se jedná o data, která byla zjištěna ze studie vazby receptoru s membránovými preparáty telecího hippocampu. Jako radioaktivně značený ligand se zde používá 3H-serotonin.
Tabulka (A)
Sloučenina z příkladu 2 4 Kj (nmol/1) 3 2
Afinita k 5-HTiA-receptoru (W. U. Dompert a kol., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. /1985/, 328, 467-470)
Při tomto testu se měří vazba 3H-ipsapironu na 5-HTiA-receptory v membránách telecího hippocampu. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu konkurují s radioligandy o vazbu a tuto potlačuj í.
Tabulka (B)
Sloučenina z příkladu 5 6 K; (nmol/1) 1,5 1,4
Test dopamin-Di-receptorů
Tento test se provádí podle publikace: Imafuku J. (1987), Brain Research 402; 331-338.
Měří se vazba selektivního antagonisty D2-receptoru, 3H-sulpiridu na membrány ze striata krys. Sloučeniny, které se váží na dopamin-D2-receptory, potlačují v závislosti na koncentraci vazbu 3H-sulpiridu. Z vytěsňovacích křivek se zjistí hodnoty 1C5O a z nich se vypočtou inhibiční konstanty Kj.
Tabulka (C)
Sloučenina z příkladu 2 3 6 Kj (nmol/1) 1,8 0,4 2,3
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných a nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, nebo z jedné nebo několika účinných látek vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby uvedených přípravků.
-8CZ 283680 B6
Účinné látky obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby pomocí známých metod, například s pomocnou nebo nosnou látkou, nebo s pomocnými nebo nosnými látkami.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné pro dosažení požadovaného účinku aplikovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodně v celkovém množství asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě většího počtu jednotlivých dávek.
Může být ale popřípadě výhodné od uvedených množství upustit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace, jakož i na okamžiku, popřípadě intervalu podávání.
Uváděné hodnoty Rf byly zjištěny, pokud není uvedeno jinak, pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu (hliníková fólie, Kieselgel 60 F 254, Fa. E. Měrek). Zviditelnění skvrn substance se provádí pozorováním pod UV-světlem a/nebo postříkáním 1% roztokem manganistanu draselného.
Mžiková chromatografie se provádí na silikagelu 60, 0,040 - 0,064 mm, Fa. E. Měrek (viz Still a kol., J. Org. Chem. 43, 2923, 1978; pro jednodušší dělení viz Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluce gradientem rozpouštědla značí: počínaje čistou, nepolární komponentou směsi rozpouštědel se ve vzrůstající míře přidává polární komponenta pohyblivé fáze, dokud se neeluuje požadovaný produkt (DC-kontrola).
U všech produktů se rozpouštědlo oddestiluje při konečném tlaku asi 13,3 Pa. Soli se při uvedeném tlaku ponechají přes noc nad hydroxidem draselným a/nebo oxidem fosforečným.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I (4-ethoxykarbonyl)-piperidid kyseliny 8-methoxy-chroman-2-karboxylové
COjCjHj
9,0 g (40 mmol) chloridu kyseliny 8-methoxy-chroman-2-karboxylové se po částech přidá k 6,3 g ethylesteru kyseliny piperidin^l-karboxylové (40 mmol) a 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu ve 20 ml bezvodého pyridinu. Po 40 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije na led. Pevné částice, vyloučené po 30 minutách, se promyjí vodou a vysuší se v exsikátoru.
-9CZ 283680 B6
Výtěžek: 6,2 g (45 %).
Tento materiál se dále používá bez dalšího čištění.
Příklad II
2-hydroxymethyl-8-methoxy-chroman
59,0 g (0,25 mol) ethylesteru kyseliny 8-methoxy-chroman-2-karboxylové ve 525 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape v průběhu jedné hodiny za míchání při teplotě 20 °C k suspenzi 9,5 g (0,25 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 525 ml bezvodého diethyletheru. Vsázka se míchá přes noc a potom se za chlazení postupně po kapkách smísí s 9,5 ml vody, 9,5 ml 15% hydroxidu sodného a 28,4 ml vody. Organická fáze se dekantuje a odpaří a získaný zbytek se dvakrát krystalizuje ze směsi dichlormethanu a petroletheru.
Výtěžek: 38,0 g (87 %), teplota tání: 57 až 58 °C.
Příklad III
K. roztoku 22,1 g (0,124 mol) kyseliny (2R)-chroman-2-karboxylové (ee = 98,3 %) ve 210 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přikape v průběhu 30 minut při vnitřní teplotě 0 °C 164 ml 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu, načež se chlazení odstraní a vsázka se míchá po dobu 4 hodin. Vnitřní teplota během toho stoupne na 34 °C. Potom se za chlazení ledem přikape 46 ml směsi tetrahydrofuranu a vody 1 : 1. Po přídavku 40,7 g bezvodého uhličitanu draselného a silném míchání se tetrahydrofuranový roztok dekantuje a za vakua vodní vývěvy se zahustí. Po krátkocestné destilaci se získá 18,8 g bezbarvého 2R-hydroxymethylchromanu s teplotou tání 77 až 78 °C/15 Pa.
ee > 99 %.
Příklad IV
ch2-oh
-10CZ 283680 B6
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě II, z kyseliny (2S)— 2-chroman—2-karboxylové.
ee > 99 %, teplota varu: 79 až 81°C/15 Pa.
Příklad V (2R)-2-tosyloxymethyl-chroman
Ke 12,8 g (0,078 mol) (2R)-2-hydroxymethylchromanu (příklad Π) v 50 ml bezvodého pyridinu se za míchání a chlazení ledem po částech přidá 15,63 g (0,082 mol) 4-toluensulfochloridu. Po stání přes noc se vsázka přenese do ledové vody a extrahuje se diethyletherem, načež se etherová fáze promyje dvakrát 5% ledovou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Dále se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se za vakua vodní vývěvy. Získá se takto 22,4 g jednotného esteru kyseliny toluensulfonové 2R-2-hydroxymethylchromanu, Rf = 0,6 (toluen/ethylacetát 3:1), olejovitá kapalina, teplota tání: 62 až 65 °C (PE/dichlormethan), [a]D - -51 ° (C = 1, chloroform).
Příklad VI (2S)-2-tosyloxymethyl-chroman
Analogicky, jako je uvedeno v příkladě IV, se vyrobí v názvu uvedená sloučenina ze sloučeniny z příkladu III. Rf = 0,6 (toluen/ethylacetát), olejovitá kapalina.
Příklad VII
8-methoxy-2-tosylmethyl-chroman
och3
Teplota tání: 115 až 117 °C (z dichlormethanu).
- 11 CZ 283680 B6
Příklad VIII
2-ftalimidomethyl-8-methoxy-chroman
Požadovaný produkt se získá reakcí sloučeniny z příkladu II s ftalimidem za přítomnosti ekvimolámího množství trifenylfosfanu a diethylesteru kyseliny azodikarboxylové v tetrahydrofuranu v 80% výtěžku ve formě sirupovité kapaliny, která se může přímo dále nechat reagovat.
Rf = 0,46 (toluen/ethylacetát 3:1).
Příklad IX
Hydrochlorid 2-[(4-hydroxymethyl)piperidin-l-yl]methyl-8-methoxy-chromanu
5,2 g (15 mmol) sloučeniny z příkladu I ve 31 ml toluenu se smísí se 31 ml 3,4 M roztoku natrium-bis-(2-methoxy)-dihydroaluminátu v toluenu a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě 50 °C pod argonovou atmosférou. Po zředění toluenem se hydrolyzuje 10 ml směsi tetrahydrofuranu a vody 1:1. Po filtraci a mžikové chromatografií filtrátu (silikagel, toluen/isopropylalkohol-gradient 100:0 se získá produkt jako volná báze ve výtěžku 2,8 g (64 %) ve formě sirupu.
Zpracováním s etherickou kyselinou chlorovodíkovou se získá hydrochlorid, který se nechá vykrystalizovat z acetonitrilu.
Teplota tání: 107 až 112 °C (po krystalizaci z acetonitrilu),
IR(KBr): 3510, 3301(b), 2945, 2548(b), 1630(w), 1583(w), 1481.
Analogicky jako je uvedeno v příkladech I a IX, se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce I.
Tabulka I
Př. č._______________________X__________________Y___________teplota tání (°C) výroba anal. př.
X -CO -CO2C2H5 64 až 66 I
XI-CH?-CH2OH olej IX
- 12CZ 283680 B6
Výrobní příklady
Příklad 1
Hydrochlorid 2-( 1 H-2,3-dihydro-2-indol-2-yl)methy 1-8-methoxychromanu
x HC1
Ke 2,5 g (68 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 80 ml diethyletheru se přikape 7,3 g (23 mmol) sloučeniny z příkladu VIII v 50 ml tetrahydrofuranu a tato reakční směs se nejprve zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se nechá stát po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Potom se přikape 10 ml vody ve 30 ml tetrahydrofuranu a dále 5 ml 45% hydroxidu sodného. Po filtraci přes křemelinu a promytí pevné látky směsí toluenu a ethylesteru kyseliny octové 1:1 se získá filtrát, kteiý se odpaří na rotační odparce. Získaný produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie (silikagel, gradient toluen/ethylacetát 100:0 až 75:25) a získá se 6,72 g (93 %) požadované látky ve formě volné báze (sirup).
Z uvedeného produktu se získá hydrochlorid zpracováním s etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Teplota tání: 256 až 258 °C (po krystalizaci z 2-propanolu),
Rf=0,35 (silikagel, toluen/ethylacetát 1:1),
MS (El): 259, 132 (100 %), 105, 36.
Příklad 2
Hydrát oxalátu 2-[4-(isoindol-l,3-dion-2-yl)methyl-piperidin-l-yl)methyl-8-methoxychromanu
4,1 g (14 mmol) sloučeniny z příkladu IX, 4,1 g (15 mmol) trifenylfosfanu a 2,3 g (15 mmol) ftalimidu se rozpustí v 6 ml vysušeného tetrahydrofuranu, načež se k tomuto roztoku přikape při teplotě místnosti 2,7 g diethylesteru kyseliny azodikarboxylové v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 10 dnech při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a získaný zbytek se digeruje cyklohexanem. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí na rotační odparce. Po chromatografií (silikagel, toluen/ethylacetát 100:0 až 50:50) a rechromatografii (silikagel, dichlormethan/2propylalkohol 50:1 až 10:1) se získá požadovaný produkt ve formě olejovité kapaliny (1,15 g). Z tohoto produktu se zpracováním s etherickou kyselinou chlorovodíkovou vysráží hydrochlorid (1,15 g, 16%). Pro další čištění se z tohoto uvolní báze pomocí roztoku hydrogenuhličitanu
- 13 CZ 283680 B6 sodného. Oxalát, dostupný smísením s dihydrátem kyseliny oxalové v ethanolickém roztoku, se překrystalizuje z acetonitrilu. Další krystalizace z 2-propanolu poskytuje po ochlazení na teplotu -36 °C 0,30 g analyticky čisté sloučeniny, uvedené v názvu.
Teplota tání: >70 °C (rozklad),
Rf= 0,3 (silikagel, dichlormethan/2-propanol 20:1).
Příklad 3 l-(chroman-2-yl-methyl)-4-(2-oxo-l-benzimidazolyl)piperidin
Směs 8,8 g (27,7 mmol) esteru kyseliny (chroman-2R,S-yl-methyl)-4-toluensulfonové, 2,1 g (20 mmol) bezvodého uhličitanu sodného a 6,5 g (30 mmol) 4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidinu v 70 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 110 °C a potom se vlije na 250 g ledu. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové, promytí organického extraktu vodou, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a odpaření organické fáze za vakua vodní vývěvy se získá 9,8 g prakticky jednotného krystalického surového produktu, který se pro analýzu dvakrát překrystalizuje ze směsi dichlormethanu a petroletheru.
Teplota tání: 107 až 109 °C.
Analogicky jako je popsáno v příkladě 3, se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulkách 1 a 2.
- 14CZ 283680 B6
Tabulka
Př. č. A B
4 -och3 H
5 H H
6 -och3 H
tepl. tání (°C)
Tabulka 2
Př. č.
196 až 197 ( Base)
138 až 140 ( Base)
167 až 169 ( Base) tepl. tání (°C)
167 až 168 ( Base) aD= -51,2 (c = 0,6, THF)
167 až 168 aD = +53,9 (c = 0,6, THF)
- 15 CZ 283680 B6

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azaheterocyklylmethyl-chromany obecného vzorce I ch2-e ve kterém
    A, B a D nezávisle na sobě značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR*R2 nebo -OR5, přičemž
    R1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a
    R5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou nebo fenylovou skupinou, nebo
    A má výše uvedený význam a
    B a D společně tvoří zbytek vzorce
    E značí heterocyklický' zbytek vzorce
    - 16CZ 283680 B6 přičemž
    R6 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, nebo atom chloru,
    R7 a R8 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která musí být substituovaná zbytkem vzorce nebo zbytek vzorce a
    R9 značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, popřípadě v isomemí formě, jakož i jejich soli.
  2. 2. Azaheterocyklylmethyl-chromany podle nároku 1 pro terapeutické použití.
  3. 3. Způsob výroby azaheterocyklylmethyl-chromanů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (A) sloučeniny obecného vzorce II
    - 17CZ 283680 B6 ve kterém maj í A, B a D výše uvedený význam, a
    Y značí hydroxyskupinu nebo typickou odštěpitelnou skupinu ze skupiny zahrnující tosylát, chlorid nebo mesylát, nechají přímo reagovat se sloučeninami obecného vzorce ΠΙ
    Η - E (III), ve kterém má E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech za přítomnosti báze, nebo se (B) v případě, že R7 značí zbytek vzorce -T-R10, ve kterém
    T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a
    R10 značí heterocyklické zbytky, uvedené pro substituent R7, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají A. B, D, R6 a T výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce V
    H - R'° (V), ve kterém má R10 výše uvedený význam , v inertních rozpouštědlech Mitsunobuovou reakcí a popřípadě se provede redukce karbonylových skupin amidů kyselin a imidů pomocí redukčních činidel ze skupiny, zahrnující vodíkový atom, hydridy a borany, a v případě enantiomerů se buď nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce III s enantiomemě čistými sloučeninami obecného vzorce II, nebo se odpovídající racemáty sloučenin obecného vzorce I rozdělují, a popřípadě se substituenty A, B a D derivatizují v rámci významů, definovaných v nároku 1.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin vzorců II a III provádí za přítomnosti pomocné látky, jako je katalyzátor nebo startér.
    -18CZ 283680 B6
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro ošetření onemocnění, vyznačených poruchami serotoninového systému a dopaminového systému, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden azaheterocyklylmethyl-chroman obecného vzorce I podle
    5 nároku 1.
  6. 6. Azaheterocyklyl-chromany obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
CS923613A 1991-12-09 1992-12-09 Nové azaheterocyklylmethyl-chromany CZ283680B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4140540A DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1991-12-09 Neue azaheterocyclylmethyl-chromane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ361392A3 CZ361392A3 (en) 1993-10-13
CZ283680B6 true CZ283680B6 (cs) 1998-06-17

Family

ID=6446618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923613A CZ283680B6 (cs) 1991-12-09 1992-12-09 Nové azaheterocyklylmethyl-chromany

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5371094A (cs)
EP (1) EP0546388B1 (cs)
JP (1) JP3220266B2 (cs)
AT (1) ATE136030T1 (cs)
AU (1) AU650182B2 (cs)
CA (1) CA2084542A1 (cs)
CZ (1) CZ283680B6 (cs)
DE (2) DE4140540A1 (cs)
DK (1) DK0546388T3 (cs)
ES (1) ES2086623T3 (cs)
FI (1) FI925549A (cs)
GR (1) GR3019450T3 (cs)
HU (1) HUT65427A (cs)
IL (1) IL104006A (cs)
MX (1) MX9206817A (cs)
NO (1) NO303174B1 (cs)
NZ (1) NZ245381A (cs)
PH (1) PH31072A (cs)
RU (1) RU2089549C1 (cs)
SK (1) SK361392A3 (cs)
TW (1) TW210339B (cs)
ZA (1) ZA929498B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5658796A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Seprachem, Inc. Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
AR004523A1 (es) 1995-11-06 1998-12-16 American Home Prod 2-(AMINOMETIL)-3,4,7,9-TETRAHIDRO-2H-PIRANO-[2,3e] INDOL-8-ONAS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN
US5869490A (en) * 1996-10-15 1999-02-09 American Home Products Corporation Azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino (2,3-e) indol-8-one
PT932609E (pt) * 1996-10-15 2003-09-30 Wyeth Corp Derivados azaheterociclimetilo de 2,3,8,9-tetrahidro-7h-1,4-dioxino¬2,3-e|indol-8-ona
US5750556A (en) * 1996-10-30 1998-05-12 American Home Products Corporation 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
SE9702716D0 (sv) * 1997-07-15 1997-07-15 Ross Nicholas Waters Substituted phenylazacycloalkanes in the treatment of cognitive disorders
US6004982A (en) * 1997-09-15 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US6169185B1 (en) 1999-02-25 2001-01-02 Day-Glo Color Corp. Ink jet printing inks
NZ514993A (en) 1999-06-02 2003-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
DE60014896T2 (de) * 1999-06-02 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidinyl, piperidinyl oder homopiperidinyl substituierte (benzodioxan, benzofuran oder benzopyran) derivate
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6458802B1 (en) 2001-03-14 2002-10-01 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino [2,3-f]quinoline
AU2002258971A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7041683B2 (en) * 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
US6803368B2 (en) 2001-04-25 2004-10-12 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene
ES2269678T3 (es) 2001-04-26 2007-04-01 Wyeth Derivados azaheterociclilmetilicos antidepresivos de 2,3-dihidro-1,4-dioxino (2,3f) quinolaxina.
EP1401839B9 (en) 2001-04-26 2005-11-30 Wyeth Antidepressant (sssri) azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3h-t,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta [a] naphthalene
EP1381612A1 (en) 2001-04-26 2004-01-21 Wyeth Antidepressant aza-heterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
US6927226B2 (en) * 2001-04-26 2005-08-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene
US6861434B2 (en) 2001-04-26 2005-03-01 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 1,3,7,8-tetrahydro-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalen-2-one
US6861427B2 (en) * 2001-04-26 2005-03-01 Wyeth Azabicyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-HT1A antagonists
WO2002088132A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-ht1aantagonists
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
US6800648B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
US6800641B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-2,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene
US6706736B2 (en) 2001-04-26 2004-03-16 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans
US7008944B2 (en) * 2001-04-26 2006-03-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]quinoxaline
US6627639B2 (en) 2001-04-26 2003-09-30 Wyeth Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole
US6800642B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-2,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
WO2002088145A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth AZABICYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 7,8-DIHYDRO-1,6,9-TRIOXA-3-AZACYCLOPENTA[a]NAPHTHALENE AS 5-HT1A ANTAGONISTS
DE60201590T2 (de) 2001-04-26 2005-02-17 Wyeth Antidepressiv wirksame azaheterocyclymethyl-derivative von oxaheterocycyl-anellierten (1,4)-benzodioxanen
EP1392700B1 (en) 2001-04-30 2004-09-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta(a)naphthalene
US6617334B2 (en) 2001-04-30 2003-09-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US6906206B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US6815448B2 (en) 2001-05-07 2004-11-09 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists
IL158879A0 (en) * 2001-05-17 2004-05-12 Wyeth Corp PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO-(2,3-f) QUINOLINE
US6541502B1 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
US6541501B2 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
WO2003010169A1 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7, 8-dihydro-6h-5-oxa-1-aza-phenanthrene
WO2003031428A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Stereospecific process for the synthesis of 2-yl chroman derivatives
US6667322B2 (en) 2001-10-05 2003-12-23 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole
MXPA04003086A (es) 2001-10-05 2004-09-06 Wyeth Corp Proceso para sintesis estereoselectiva de 2-hidroximetil-cromanos.
US20050014818A1 (en) * 2001-11-09 2005-01-20 Masaru Mitsuda Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
US7115644B2 (en) * 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
KR100602191B1 (ko) * 2004-03-10 2006-07-19 한국화학연구원 5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노벤조피란 유도체
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
CA2643044A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
TW200811182A (en) * 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto
RU2652119C1 (ru) * 2016-12-14 2018-04-25 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Способ получения производных хроман-2-аминов

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3826835A (en) * 1971-01-08 1974-07-30 Ciba Geigy Corp 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics
US4711960A (en) * 1977-10-31 1987-12-08 The Upjohn Company Isochromans
US4153612A (en) * 1977-10-31 1979-05-08 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
US4179510A (en) * 1977-10-31 1979-12-18 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
US4556656A (en) * 1978-10-23 1985-12-03 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
DE3124366A1 (de) * 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4826848A (en) * 1985-04-15 1989-05-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
GB8515389D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CA2084542A1 (en) 1993-06-10
AU2993892A (en) 1993-06-10
HUT65427A (en) 1994-06-28
IL104006A (en) 1997-02-18
AU650182B2 (en) 1994-06-09
NZ245381A (en) 1995-03-28
US5545643A (en) 1996-08-13
TW210339B (cs) 1993-08-01
GR3019450T3 (en) 1996-06-30
US5696136A (en) 1997-12-09
HU9203894D0 (en) 1993-03-29
ES2086623T3 (es) 1996-07-01
CZ361392A3 (en) 1993-10-13
FI925549A (fi) 1993-06-10
FI925549A0 (fi) 1992-12-07
NO924546D0 (no) 1992-11-25
MX9206817A (es) 1994-06-30
NO924546L (no) 1993-06-10
SK278553B6 (en) 1997-09-10
DE59205846D1 (de) 1996-05-02
US5371094A (en) 1994-12-06
ATE136030T1 (de) 1996-04-15
US5696137A (en) 1997-12-09
EP0546388A1 (de) 1993-06-16
IL104006A0 (en) 1993-05-13
PH31072A (en) 1998-02-05
SK361392A3 (en) 1997-09-10
DK0546388T3 (da) 1996-07-29
EP0546388B1 (de) 1996-03-27
NO303174B1 (no) 1998-06-08
DE4140540A1 (de) 1993-06-17
JP3220266B2 (ja) 2001-10-22
JPH05279357A (ja) 1993-10-26
US5693653A (en) 1997-12-02
ZA929498B (en) 1993-06-10
RU2089549C1 (ru) 1997-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283680B6 (cs) Nové azaheterocyklylmethyl-chromany
EP2380881B1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
CZ361292A3 (en) Piperidylmethyl substituted derivatives of chroman
US6060482A (en) Triazaspirodecanone-methylchromans
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0362941B1 (en) 4-Methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19991209