KR100602191B1

KR100602191B1 - 5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노벤조피란 유도체

Info

Publication number: KR100602191B1
Application number: KR1020040016206A
Authority: KR
Inventors: 공영대; 천혜경; 조영식; 서진수; 황종연; 박지연; 유성은
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2004-03-10
Filing date: 2004-03-10
Publication date: 2006-07-19
Also published as: JP4336299B2; US7368575B2; KR20050091124A; JP2005255666A; US20050203145A1

Abstract

본 발명은 신규 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체와, 조합화학 합성기술 중 하나인 평형합성법을 이용하여 상기한 신규 화합물을 고효율로 합성하는 방법, 그리고 상기한 신규 화합물이 우수한 5-라이폭시게네이즈(5-LO) 저해효과를 나타내므로 관련 류코트리엔(LTA4, B4, C4, D4)의 활성으로 유발되는 염증질환, 류마티스성 관절염, 대장염(Colitis), 천식, 건선 등의 예방 및 치료제로 사용하는 용도에 관한 것이다.

조합화학 합성, 평형 합성, 5-라이폭시게네이즈, 항염증 질환 치료제, 약리학적 효능, 벤조피란, 유사약물 라이브러리

Description

5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체 {2,2'-Disubstituted-3,4-dehydro-7,8-disubstituted-6-alkylamino benzopyran derivatives as 5-lipoxygenase inhibitor}

5-LO는 아라키돈산(arachidonic acid)의 대사에 관여하는 효소로서 아라키돈산으로부터 5-HPETE를 생성하는데 작용하여 류코트리엔을 생성한다. 생성된 류코트리엔 중에서도 강력한 화학유발인자(chemoattractant)인 LTB4는 만성염증, 류마티스성 관절염, 알러지, 천식, 건선 등 여러 가지 질환의 주원인으로 알려져 있 다. 세포내의 류코트리엔이 증가하면 염증세포가 활성화되어, 만성염증, 류마티스 등의 염증성 질환을 일으킬 뿐만 아니라, 조직이 손상되거나 세균이 감염되어 장기가 내독소에 의해 손상되는 등 급만성 조직 또는 장기의 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다.

따라서 세포내 류코트리엔의 증가에 의한 염증세포의 활성화를 억제하여 조직의 손상을 방지할 수 있는 5-라이폭시게네이즈(5-LO)를 저해하는 물질을 개발함으로써 염증에 기인한 여러 가지 질병을 예방 또는 치료할 수 있다.

벤조피란을 골격으로 하는 천연물 및 합성물은 항산화 활성을 보유하고 있으므로 신경질환 치료제, 고혈압 치료제 및 당뇨병 치료제 등의 약리학적 효능을 보유한 화합물을 개발하는데 있어 기본골격구조로 널리 알려져 있고, 의약화학에서 폭넓게 활용되고 있다. 그러나, 벤조피란을 기본골격으로 하는 물질을 염증질환 치료제로 개발한 바는 아직 없다.

한편, 조합화학 합성기술을 이용하여 다양한 치환체를 가진 벤조피란 라이브러리를 구축하는 것은 신약개발의 초기단계에서의 생물학적 유효화합물(hit compound) 및 선도화합물(lead compound)의 탐색에 유용하게 활용될 수 있다.

특히 분자내에 다양한 치환체의 도입이 가능하면서도 리핀스키(Lipinsky)의 5규칙(rule of 5)의 범위를 크게 벗어나지 않는 유기 저분자 화합물을 조합화학 합성기술에 의하여 대량 및 집중 라이브러리를 효율적으로 구축하는 것은 선도물질 탐색에 유용한 분자다양성 확보전략 차원에서 중요하다.

조합화학 합성(combinatorial chemical synthesis)은 신물질 개발의 새로운 합성기술로서, 기존의 고전적인 유기합성기술이 한번의 반응으로 한 개의 화합물을 합성하는데 반하여, 조합화학 합성기술은 보다 다양하고 많은 수의 화합물을 동시에 합성하거나, 다단계의 합성공정을 자동화 할 수 있는 고효율 화학물질 합성법이라 할 수 있다. 이러한 조합화학 합성기술의 도입으로 인하여 새로운 구조의 생물학적 유효화합물(hit compound) 및 선도화합물(lead compound)의 탐색과 이의 구조 및 활성을 최적화 하는 것이 용이해졌다.

또한, 조합화학 합성기술은 대부분이 고체 지지체 상에서 반응공정이 수행되므로 연속적인 다단계 반응 및 반응공정의 자동화가 가능하고, 생성물의 분리 정제공정이 매우 간단하므로 고효율 약효검정(High Throughput Screening; HTS)이 가능하다는 장점이 있다.

이처럼 조합화학 합성기술이 기존 합성기술의 비경제성 및 비효율성을 극복시킨 새로운 합성기술인데도 불구하고, 이를 유기합성분야에 쉽게 적용할 수 없었던 몇 가지 이유가 있다. 그 대표적인 원인중의 하나가 고체 지지체상 화학반응의 대부분이 반응시약을 과량으로 사용하기 때문에 원하지 않는 부반응을 일으키는 것과, 사용되는 고체 지지체의 물리적 특성에 따라 사용 가능한 용매가 한정되어있어 선택할 수 있는 화학반응의 범위가 적다는 것이다. 조합화학에서 사용하는 일반적인 고체 지지체로서는 메리필드 레진(Merrifield resin)과 왕 레진(Wang resin)을 널리 사용되고 있다. 이들 고체 지지체는 알코올 및 물 등과 같이 극성이 큰 용매에서 팽윤효과(swelling effect)가 극히 낮아서 반응에 필요한 용매의 선택에 많은 제한을 받는다. 따라서 고체상 화학반응을 이용하여 다양한 유도체를 합성하기 위해서는 고체 지지체 및 링커(linker)의 선택, 반응시약 및 반응조건의 탐색이 필요하며, 목표화합물의 화학적 구조 및 물성을 다양하게 변화시킬 수 있는 치환기의 선택이 중요한 요소로 작용한다. 따라서 목적하는 화합물 라이브러리를 고체상 조합화학 기술을 이용하여 구축하기 위해서는 목적물의 특성에 맞는 반응조건 및 반응 후 처리과정을 효율적으로 개발해야 한다.

본 발명자들은 6-알킬아미노 벤조피란 유도체가 5-LO 저해활성을 탁월하게 나타낸다는 사실을 발견하였다. 그리고, 고체상에서 조합화학 합성기술을 이용하여 효율적으로 6-알킬아미노 벤조피란 라이브러리를 대량 구축함으로써 선도화합물의 최적화 기술을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 일반적으로 용액상의 고전적인 화학반응에서는 치환기의 도입을 위한 매 단계 반응, 반응후 처리 정제, 및 구조 확인 작업을 거치는 방법으로 목표화합물을 합성하는데 반하여, 본 발명자들은 고체상 평형합성법을 이용한 조합화학 합성기술로 여러 가지 치환기를 가진 목표화합물 라이브러리를 얻기 위하여 동시에 다량 반응을 수행한 다음, 효율적인 반응 후 처리과정을 거쳐서 단기간에 경제적으로 대량의 목표 화합물인 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 라이브러리를 높은 수율로 얻게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 신규 구조의 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체를 제공 하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 자동화된 반응공정과 정제과정을 통하여 최종화합물의 화학적 구조분석이 용이하며, 제조 수율이 우수한 장점을 가진 고체상 평형합성법에 의한 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체의 합성방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.

또한, 본 발명으로 구축된 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체는 5-라이폭시게네이즈(5-LO) 억제 활성이 우수하므로 류코트리엔의 증가에 의한 염증세포의 활성화로 유발되는 만성염증, 관절염, 류마티스 등의 각종 염증질환 예방 및 치료제 개발 용도를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 (1)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체를 그 특징으로 한다.

상기 화학식 (1)에서, R¹은 C₁∼C₁₀의 알킬기, 벤질 또는 치환된 벤질기, 펜에틸기, 2-피리미딜메틸기, 싸이오펜기, 2-메틸싸이오펜메틸기, 5-메틸-2-싸이오펜메틸기, 3-싸이오펜메틸기, 인돌일메틸기, 벤조디옥소란일메틸기, 나프탈렌일메틸기, 또는 퓨라닐메틸기를 나타내고; R²및 R³는 각각 수소원자, C₁∼C₅의 알킬기, 할로겐, 또는 페닐 및 치환된 페닐기를 나타내고; R⁴는 C₁∼C₁₀의 알킬기, 페닐 또는 치환된 페닐기, 또는 산소 및 황원자 중에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 5∼7원의 헤테로고리를 나타내고; 그리고 상기한 페닐기 또는 헤테로고리기는 C₁∼C₆의 알킬기, C ₁∼C₆의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C₁∼C₆의 알콕시기 중에서 선택된 치환체가 1∼4개 치환될 수 있으며, n은 1 내지 5의 정수를 나타낸다.

한편, 상기 화학식 (1)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체는 키랄탄소가 존재하므로, 따라서 본 발명은 라세믹 화합물 또는 통상의 분리방법에 의하여 분리된 각각의 이성체 화합물 및 이들 이성체 혼합물을 모두 포함한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 상기 화학식 (1)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체와, 그리고 상기한 신규 벤조피란 유도체를 용액상 화학 반응이 아닌 고체상 평형합성법을 이용하여 효율적으로 구축할 수 있도록 하는 조합화학 합성기술법에 의한 제조방법, 그리고 상기한 신규 화합물을 류코트리엔 증가에 의한 염증세포의 활성화로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 사 용하는 용도를 그 특징으로 한다.

본 발명에 따른 상기 화학식 (1)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체를 조합화학 합성기술법에 의해 제조하는 반응을 간략히 도시하면 다음 반응식 1과 같다.

상기 반응식 1에서, R¹, R², R³, R⁴및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같고; ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산 중에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.

본 발명에 따른 제조방법 중에 합성되는 반응 중간체로서 상기 화학식 (4)으로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-카바메이트 레진 및 상기 화학식 (5)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 레진 역시 광학이성체인 바, 필요에 따라 각각의 이성체 화합물로 분리할 수도 있다.

상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법은 다음과 같은 과정이 포함된다 :

상기 화학식 (2)로 표시되는 카보네이트 링커로 연결된 고체 지지체에 상기 화학식 (3)으로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-아미노 벤조피란의 도입반응을 수행하여 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-아미노 벤조피란 형태의 카바메이트 레진을 합성하는 제 1 단계 반응;

상기 화학식 (4)로 표시되는 카바메이트 링커로 연결된 벤조피란의 질소원자에 선택적으로 R¹치환기의 도입반응을 수행하여 상기 화학식 (5)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 형태의 레진을 합성하는 제 2 단계 반응; 그리고

상기 화학식 (5)로 표시되는 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 탈리하여 상기 화학식 (1)로 표시되는 6-알킬아미노-2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환 벤조피란 유도체를 합성하는 제 3 단계 반응.

본 발명자들의 실험결과에 따르면, 상기 화학식 (4)로 표시되는 고체 지지체상의 카바메이트 형태의 벤조피란 레진을 이용한 N-알킬화 반응을 평형합성법으로 수행하게 되면, 동시에 수십 ∼ 수백 개의 반응 및 정제과정을 수행할 수 있기 때문에 단기간에 다양한 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체를 합성할 수 있었다.

본 발명에 따른 제조방법을 수행하는데 있어서의 반응공정, 용매계 조성 및 반응조건의 선택범위를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 제조방법에서는 용매로서 왕 레진(Wang resin)이나 메리필드 레진(Merrifield resin)의 팽윤효과(swelling effect)가 뛰어난 유기용매를 사용한다.

제 1 단계 반응에서는 디메틸아세트아미드(DMA)를 용매로 사용한다. 이 반응에서 사용되는 염기는 3 당량 정도 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 2 당량 내외의 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다. 이때, 염기로는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민(Et₃N) 등이 대표적으로 사용될 수 있다.

제 2 단계 반응에서는 디메틸술폭사이드(DMSO) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)을 용매로 사용한다. 이 반응에서는 염기와 R¹ 치환체를 각각 3 당량 정도 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 2 당량 내외의 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다. 이때, 염기로는 리튬-t-부톡시드(LiOtBu) 등이 대표적으로 사용될 수 있다. R¹ 치환체로는 알킬할라이드, 벤질할라이드, 치환된 벤질할라이드 및 헤테로고리 화합물로 치환된 알킬할라이드류를 사용할 수 있다.

제 3 단계 반응에서는 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하는 탈리반응을 수행하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 (1)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 라이브러리를 얻는다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 (1)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 라이브러리의 생성여부를 확인하기 위하여, 반응 후 최종 단계에서 상기 화학식 (5)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 레진으로부터 탈리된 목적화합물을 다중 컬럼장비를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제 분리한 다음, NMR 및 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다. 반응중간체인 화학식 (2), (4), 및 (5)로 표시되는 레진은 ATR-FTIR을 측정함으로써 반응 진행 정도를 확인하였다.

한편, 본 발명의 화합물들은 5-라이폭시게네이즈(5-LO)를 저해하는 활성이 우수하여 류코트리엔과 관련 수용체의 활성으로 유발되는 염증질환의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물들은 염증세포의 활성으로 유발되는 류마티스, 아스마, 알러지 등의 질환을 예방 또는 치료하는 약물로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 상기 화학식 (1)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이 유효성분으로 함유되어 있어 5-라이폭시게네이즈(5-LO)의 촉진 또는 염증세포의 활성으로 유발되는 각종 질환의 예방 및 치료제로 유효한 약제조성물을 포함한다.

본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.

또한, 본 발명의 약제 조성물은 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 대표적인 실시예의 화합물 구조식은 다음 표 1에 나타내었으며, 5-LO 저해활성 검정에 대한 대표적인 화합물의 생물실험결과는 다음 표 2에 나타낸바와 같으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 I. 2,2'-이중치환-6-아미노 벤조피란 레진 (화학식 4)의 합성 및 확인 실험

(I-1) 2,2-디메틸-6-아미노 벤조피란 카바메이트 레진 (4-1)의 합성 및 확인 실험 (4-1-1)

화학식 2로 표시되는 카보네이트 레진(0.80 mmol/g, 10 g, 8.0 mmol)을 디메틸아세트아마이드(DMA, 50 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 2,2-디메틸-2H-6-아미노-벤조피란(2.80 g, 16.0 mmol)과 디이소프로필에틸 아민(DIPEA; 5.17 mg, 40.0 mmol)을 연속적으로 가한 후 25 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 고체인 레진(화학식 4-1; 11.5 g)을 얻었다. (ATR-FTIR; carbamate: 1725 cm^-1)

수득된 레진(200.0 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들 고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 4-1-1로 표시되는 오일(19.3 mg, 레진 2; (loading capacity 0.80 mmol/g)로부터 yield = 68 %)를 얻었다.

(I-2) 2,2'-메틸,펜에틸-6-아미노 벤조피란 카바메이트 레진 (4-4)의 합성 및 확인 실험 (4-4-1)

화학식 2로 표시되는 카보네이트 레진(0.80 mmol/g, 10 g, 8.0 mmol)을 디메틸아세트아마이드(DMA, 50 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 2,2'-메틸,펜에틸-6-아미노 벤조피란(4.25 g, 16.0 mmol)과 디이소프로필에틸 아민(DIPEA; 5.17 mg, 40.0 mmol)을 연속적으로 가한 후 25 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 고체 인 레진(화학식 4-4; 12.2 g)을 얻었다. (ATR-FTIR; carbamate: 1725 cm^-1)

수득된 레진(200.0 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 4-4-1로 표시되는 오일(26.5 mg, 레진 2; (loading capacity 0.80 mmol/g)로부터 yield = 63 %)를 얻었다.

(I-3) 2,2'-메틸,에틸-7-메틸-6-아미노 벤조피란 카바메이트 레진 (4-7)의 합성 및 확인 실험 (4-7-1)

화학식 2로 표시되는 카보네이트 레진(0.80 mmol/g, 10 g, 8.0 mmol)을 디메틸아세트아마이드(DMA, 50 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 2-에틸-2,7-디메틸-2H-크로멘-6-일 아민(3.25 g, 16.0 mmol)과 디이소프로필에틸 아민(DIPEA; 5.17 mg, 40.0 mmol)을 연속적으로 가한 후 25 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 고체인 레진(화학식 4-7; 11.7 g)을 얻었다. (ATR-FTIR; carbamate: 1725 cm^-1)

수득된 레진(200.0 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 4-7-1로 표시되는 오일(24.4 mg, 레진 2; (loading capacity 0.80 mmol/g)로부터 yield = 75 %)를 얻었다.

(I-4) 2,2-디메틸-7-메틸-8-브로로-6-아미노 벤조피란 카바메이트 레진 (4-10)의 합성 및 확인 실험 (4-10-1)

화학식 2로 표시되는 카보네이트 레진(0.80 mmol/g, 10 g, 8.0 mmol)을 디메틸아세트아마이드(DMA, 50 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 8-브로모-2,2,7-트리메틸-2H-크로멘-6-일 아민(4.29 g, 16.0 mmol)과 디이소프로필에틸 아민(DIPEA; 5.17 mg, 40.0 mmol)을 연속적으로 가한 후 25 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 고체인 레진(화학식 4-10; 12.2 g)을 얻었다. (ATR-FTIR; carbamate: 1725 cm^-1)

수득된 레진(200.0 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 4-10-1로 표시되는 오일(29.5 mg, 레진 2; (loading capacity 0.80 mmol/g)로부터 yield = 69 %)를 얻었다.

(I-5) 2,2-디메틸-8-페닐-6-아미노 벤조피란 카바메이트 레진 (4-11)의 합성 및 확 인 실험 (4-11-1)

화학식 2로 표시되는 카보네이트 레진(0.80 mmol/g, 10 g, 8.0 mmol)을 디메틸아세트아마이드(DMA, 50 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 2,2-디메틸-8-페닐-2H-크로멘-6-일 아민(4.02 g, 16.0 mmol)과 디이소프로필에틸 아민(DIPEA; 5.17 mg, 40.0 mmol)을 연속적으로 가한 후 25 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 고체인 레진(화학식 4-11; 12.1 g)을 얻었다. (ATR-FTIR; carbamate: 1725 cm^-1)

수득된 레진(200.0 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 4-11-1로 표시되는 오일(32.6 mg, 레진 2; (loading capacity 0.80 mmol/g)로부터 yield = 81.1 %)를 얻었다.

실시예 Ⅱ. 2,2'-이중치환-6-아미노 벤조피란 레진 (화학식 4)을 이용한 N- 알킬화 반응 및 목적화합물 (화학식 1)의 생성반응

(Ⅱ-1) 2,2-디메틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-1)의 N- 벤질화 반응 (5-1) 및 탈리반응 (1-1)

화학식 4-1로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.039 mL, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-1; 203.9 mg)을 얻었다. (ATR-FTIR; N-methylation carbamate: 1700 cm^-1)

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트 산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-1로 표시되는 담황색 오일(25.0 mg, 레진 4-1; (loading capacity 0.55 mmol/g)로부터 yield = 85%)를 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) : δ(ppm) 7.39 ~ 7.26(m, 5H), 6.64(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.45(dd, 1H, J= 8.5 Hz, J= 2.8Hz), 6.33(d, 1H, J= 2.8 Hz), 6.24(d, 1H, J= 9.7 Hz), 5.60(d, 1H, J= 9.7Hz), 4.27(s, 2H), 1.39(s, 6H)

(Ⅱ-2) 2,2-디메틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-1)의 N- (4-트리플로인로메틸)벤질화 반응 (5-25) 및 탈리반응 (1-25)

화학식 4-1로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하 이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 트리플루오로벤질브로마이드(4-CF₃BnBr; 0.083 mL, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-25; 202.7 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-25로 표시되는 담황색 오일(28.9 mg, 레진 4-1; (loading capacity 0.55 mmol/g)로부터 yield = 79%)를 얻었다.

(Ⅱ-3) 2,2'-메틸,에틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-2)의 N- 벤질화 반응 (5-33) 및 탈리반응 (1-33)

화학식 4-2로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.12 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.36 mL, 0.36 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.043 mL, 0.36 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-33; 204.3 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-33로 표시되는 담황색 오일(27.5 mg, 레진 4-2; (loading capacity 0.60 mmol/g)로부터 yield = 82%)를 얻었다.

(Ⅱ-4) 2,2'-메틸,에틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-2)의 N- (2-메틸)벤질화 반응 (5-48) 및 탈리반응 (1-48)

화학식 4-2로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.12 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.36 mL, 0.36 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 2-메틸벤질 브로마이드(2-MeBnBr; 67 mg, 0.36 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-48; 206.3 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-48로 표시되는 담황색 오일(27.1 mg, 레진 4-2; (loading capacity 0.60 mmol/g)로부터 yield = 77%)를 얻었다.

(Ⅱ-5) 2,2'-메틸,프로필-6-아미노 벤조피란 레진 (4-3)의 N- 벤질화 반응 (5-81) 및 탈리반응 (1-81)

화학식 4-3으로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.039 mL, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-81; 204.2 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-81로 표시되는 담황색 오일(25.4 mg, 레진 4-3; (loading capacity 0.55 mmol/g)로부터 yield = 79%)를 얻었다.

(Ⅱ-6) 2,2'-메틸,프로필-6-아미노 벤조피란 레진 (4-3)의 N- (4-메틸)벤질화 반응 (5-90) 및 탈리반응 (1-90)

화학식 4-3으로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 4-메틸벤질 브로마이드(4-MeBnBr; 61 mg, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-90; 203.7 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-90로 표시되는 담황색 오일(28.3 mg, 레진 4-3; (loading capacity 0.55 mmol/g)로부터 yield = 84%)를 얻었다.

(Ⅱ-7) 2,2'-메틸,펜에틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-4)의 N- 벤질화 반응 (5-121) 및 탈리반응 (1-121)

화학식 4-4로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.10 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.30 mL, 0.30 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.036 mL, 0.30 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-121; 201.6 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-121로 표시되는 담황색 오일(28.4 mg, 레진 4-4; (loading capacity 0.50 mmol/g)로부터 yield = 80%)를 얻었다.

(Ⅱ-8) 2,2'-메틸,펜에틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-4)의 N- (4-메톡시)벤질화 반응 (5-124) 및 탈리반응 (1-124)

화학식 4-4로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.10 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.30 mL, 0.30 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드(4-MeOBnBr; 0.041 mL, 0.30 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들 어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-124; 202.3 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-124로 표시되는 담황색 오일(31.9 mg, 레진 4-4; (loading capacity 0.50 mmol/g)로부터 yield = 83%)를 얻었다.

(Ⅱ-9) 2,2'-메틸,(4-메톡시)펜에틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-5)의 N- 벤질화 반응 (5-161) 및 탈리반응 (1-161)

화학식 4-5로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.13 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.39 mL, 0.39 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.046 mL, 0.39 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-161; 204.9 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-161로 표시되는 담황색 오일(43.0 mg, 레진 4-5; (loading capacity 0.65 mmol/g)로부터 yield = 86%)를 얻었다.

(Ⅱ-10) 2,2'-메틸,(4-메톡시)펜에틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-5)의 N- (3-플루오로)벤질화 반응 (5-172) 및 탈리반응 (1-172)

화학식 4-5로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.13 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.39 mL, 0.39 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 3-플루오르벤질 브로마이드(3-F-BnBr; 0.048 mL, 0.39 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-172; 206.0 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-172로 표시되는 담황색 오일(42.4 mg, 레진 4-5; (loading capacity 0.65 mmol/g)로부터 yield = 81%)를 얻었다.

(Ⅱ-11) 2,2-디메틸-7-메틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-6)의 N- 벤질화 반응 (5- 201) 및 탈리반응 (1-201)

화학식 4-6으로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.039 mL, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-201; 201.9 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-201로 표시되는 담황색 오일(23.6 mg, 레진 4-6; (loading capacity 0.55 mmol/g)로부터 yield = 77%)를 얻었다.

(Ⅱ-12) 2,2-디메틸-7-메틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-6)의 N- (4-플루오로메틸)벤질화 반응 (5-225) 및 탈리반응 (1-225)

화학식 4-6으로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 4-트리플루오로벤질 브로마이드(4-CF₃BnBr; 0.051 mL, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-225; 201.9 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-225로 표시되는 담황색 오일(28.6 mg, 레진 4-6; (loading capacity 0.55 mmol/g)로부터 yield = 75%)를 얻었다.

(Ⅱ-13) 2,2'-메틸,에틸-7-메틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-7)의 N- 벤질화 반응 (5-241) 및 탈리반응 (1-241)

화학식 4-7로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.12 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.36 mL, 0.36 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.043 mL, 0.36 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-241; 203.3 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-241로 표시되는 담황색 오일(28.2 mg, 레진 4-7; (loading capacity 0.60 mmol/g)로부터 yield = 80%)를 얻었다.

(Ⅱ-14) 2,2'-메틸,에틸-7-메틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-7)의 N- (4- t- 부틸)벤질화 반응 (5-247) 및 탈리반응 (1-247)

화학식 4-7로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.12 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.36 mL, 0.36 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. t-부틸벤질 브로마이드(t-Bu-BnBr; 0.066 mL, 0.36 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-247; 203.1 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-247로 표시되는 담황색 오일(34.8 mg, 레진 4-7; (loading capacity 0.60 mmol/g)로부터 yield = 83%)를 얻었다.

(Ⅱ-15) 2,2'-메틸,프로필-7-메틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-8)의 N- 벤질화 반응 (5-281) 및 탈리반응 (1-281)

화학식 4-8로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.12 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.36 mL, 0.36 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.043 mL, 0.36 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-281; 202.7 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-281로 표시되는 담황색 오일(30.4 mg, 레진 4-8; (loading capacity 0.60 mmol/g)로부터 yield = 83%)를 얻었다.

(Ⅱ-16) 2,2'-메틸,프로필-7-메틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-8)의 N- (4-트리플루오로메틸)벤질화 반응 (5-305) 및 탈리반응 (1-305)

화학식 4-8로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.12 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.36 mL, 0.36 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 트리플루오로벤질 브로마이드(4-CF₃BnBr; 0.056 mL, 0.36 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-305; 201.9 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-305로 표시되는 담황색 오일(35.1 mg, 레진 4-8; (loading capacity 0.60 mmol/g)로부터 yield = 78%)를 얻었다.

(Ⅱ-17) 2,2'-메틸,펜에틸-7-메틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-9)의 N- 벤질화 반응 (5-321) 및 탈리반응 (1-321)

화학식 4-9로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.10 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.039 mL, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-321; 205.7 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-321로 표시되는 담황색 오일(32.1 mg, 레진 4-9; (loading capacity 0.50 mmol/g)로부터 yield = 87%)를 얻었다.

(Ⅱ-18) 2,2'-메틸,펜에틸-7-메틸-6-아미노 벤조피란 레진 (4-9)의 N- (4-메톡시)벤 질화 반응 (5-324) 및 탈리반응 (1-324)

화학식 4-9로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.10 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드(4-MeO-BnCl; 0.045 mL, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-324; 203.5 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-324로 표시되는 담황색 오일(32.3 mg, 레진 4-9; (loading capacity 0.50 mmol/g)로부터 yield = 81%)를 얻었다.

(Ⅱ-19) 2,2-디메틸-7-메틸-8-브로모-6-아미노 벤조피란 레진 (4-10)의 N- 벤질화 반응 (5-361) 및 탈리반응 (1-361)

화학식 4-10으로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.039 mL, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-361; 203.9 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-361로 표시되는 담황색 오일(29.5 mg, 레진 4-10; (loading capacity 0.55 mmol/g)로부터 yield = 75%)를 얻었다.

(Ⅱ-20) 2,2-디메틸-7-메틸-8-브로모-6-아미노 벤조피란 레진 (4-10)의 N- (4-메톡시)벤질화 반응 (5-364) 및 탈리반응 (1-364)

화학식 4-10으로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.11 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드(4-MeO-BnCl; 0.045 mL, 0.33 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-364; 202.5 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-364로 표시되는 담황색 오일(33.7 mg, 레진 4-10; (loading capacity 0.55 mmol/g)로부터 yield = 79%)를 얻었다

(Ⅱ-21) 2,2-디메틸-8-페닐-6-아미노 벤조피란 레진 (4-11)의 N- 벤질화 반응 (5-401) 및 탈리반응 (1-401)

화학식 4-11로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.13 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.39 mL, 0.39 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질 브로마이드(BnBr; 0.046 mL, 0.39 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-401; 204.0 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트 산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-401로 표시되는 담황색 오일(36.4 mg, 레진 4-11; (loading capacity 0.65 mmol/g)로부터 yield = 82%)를 얻었다.

(Ⅱ-22) 2,2-디메틸-8-페닐-6-아미노 벤조피란 레진 (4-11)의 N- (3-클로로)벤질화 반응 (5-415) 및 탈리반응 (1-415)

화학식 4-11로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.13 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹아 있는 1 M 농도의 리튬t-부톡시드(LiOtBu-; 0.39 mL, 0.39 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 3-클로로벤질 브로마이드(3-ClBnBr; 0.051 mL, 0.39 mmol)를 가한 후 35 ℃에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-415; 203.2 mg)을 얻었다.

수득된 레진을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-415로 표시되는 담황색 오일(36.1 mg, 레진 4-11; (loading capacity 0.65 mmol/g)로부터 yield = 74%)를 얻었다.

상기 실시예와 동일하게 고체상 평형합성법으로 합성된 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체를 다음 표 1에 정리하여 나타내었다.


화합물 번호	R¹	R²	R³	n	R⁴	분석자료(NMR & Mass)
1-1	Bn	H	H	0	Me	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.26(m, 5H), 6.64(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.45(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.33(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.24(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.60(d, 1H,J=9.7 Hz), 4.27(s, 2H), 1.39(s, 6H);¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃): 145.17, 142.19, 139.52, 131.59, 128.55, 127.62, 127.17, 122.58, 121.90, 116.80, 113.88, 111.00, 75.46, 49.34, 27.5; m/z : 256.20
1-2	2-MeO-Bn	H	H	0	Me	m/z : 295.35
1-3	3-MeO-Bn	H	H	0	Me	m/z : 295.23
1-4	4-MeO-Bn	H	H	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.27(d, 2H,J=8.6 Hz), 6.86(d, 2H,J=8.6 Hz), 6.64(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.44(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.33(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.23(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.59(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.17(s, 2H), 3.79(s, 3H), 1.39(s, 6H) m/s : 295.35
1-5	2-t-Bu-Bn	H	H	0	Me	m/z : 321.36
1-6	3-t-Bu-Bn	H	H	0	Me	m/z : 321.32
1-7	4-t-Bu-Bn	H	H	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.24(m, 4H), 6.64(d, 1H,J=8.6 Hz), 6.45(dd, 1H,J=8.6 Hz,J=2.6 Hz), 6.34(d, 1H,J=2.6 Hz), 6.24(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.60(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.21(s, 2H), 1.39(s, 6H), 1.32(s, 9H); m/z : 321.40
1-8	2-Me-Bn	H	H	0	Me	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.26(m, 1H), 7.19(m, 3H), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.47(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.7 Hz), 6.34(d, 1H,J=2.7 Hz), 6.25(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.21(s, 2H), 2.37(s, 3H), 1.40(s, 6H); m/z : 279.41

1-9	3-Me-Bn	H	H	Me	m/z : 279.35
1-10	4-Me-Bn	H	H	Me	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.25(d, 1H,J=7.9 Hz), 7.14(d, 2H,J=7.92 Hz), 6.64(d, 1H,J=8.1 Hz), 6.47(dd, 1H,J=8.1 Hz,J=2.7 Hz), 6.36(d, 1H,J=2.7 Hz), 6.24(d, 1H,J=9.6 Hz), 5.60(d, 1H,J=9.6 Hz), 4.22(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.39(s, 6H); m/z : 279.36
1-11	2-F-Bn	H	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.44-7.36(m, 1H), 7.29-7.21(m, 1H), 7.15-6.70(m, 2H), 6.68(d, 1H,J=8.3 Hz), 6.48(dd, 1H,J=8.3 Hz,J=2.6 Hz), 6.36(d, 1H,J=2.6 Hz), 6.27(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.63(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.40(s, 2H), 3.61(br, 1H), 1.42(s, 6H); m/z : 283.37
1-12	3-F-Bn	H	H	Me	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.28(m, 1H), 7.12(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.64(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.42(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.30(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.23(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.60(d, 1H,J=9.7 Hz), 4.28(s, 2H), 1.39(s, 6H); m/z : 283.45
1-13	4-F-Bn	H	H	Me	¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.30(m, 2H), 7.02-6.99(m, 2H), 6.64(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.45(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.34(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.23(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.7 Hz), 4.22(s, 2H), 1.39(s, 6H); m/z : 283.25
1-14	2-Cl-Bn	H	H	Me	m/z : 299.80
1-15	3-Cl-Bn	H	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.37(s, 1H), 7.25(m, 3H), 6.64(d, 1H,J=8.6 Hz), 6.42(dd, 1H,J=8.6 Hz,J=2.8 Hz), 6.31(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.23(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.25(s, 2H), 1.39(s, 6H); m/z : 299.84
1-16	4-Cl-Bn	H	H	Me	m/z : 299.81
1-17	2-CN-Bn	H	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.96(d, 1H,J=6.7 Hz), 7.56-7.27(m, 3H), 7.20(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.4 Hz), 7.09(d, 1H,J=2.4 Hz), 6.78(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.35(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.62(d, 1H,J=9. 7 Hz), 5.43(s, 2H), 1.50(s, 6H); m/z : 290.35
1-18	3-CN-Bn	H	H	Me	m/z : 290.31
1-19	4-CN-Bn	H	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.63(d, 2H,J=8.0 Hz), 7.49(d, 2H,J=8.0 Hz), 6.64(d, 1H,J=8.7 Hz), 6.41(m, 1H), 6.27(d, 1H,J=2.6 Hz), 6.21(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.37(s, 2H), 1.40(s, 6H); m/z : 290.34

1-20	2-NO2-Bn	H	H	Me	m/z : 310.16
1-21	3-NO₂-Bn	H	H	Me	m/z : 310.17
1-22	4-NO₂-Bn	H	H	Me	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 8.09(d, 2H,J=9.0 Hz), 7.46(d, 2H,J=9.0 Hz), 6.95(dd, 1H,J=9.0 Hz,J=3.0 Hz), 6.90(d, 1H,J=3.0 Hz), 6.69(d, 1H,J=9.0 Hz), 6.19(d, 1H,J=9.0 Hz), 5.69(d, 1H,J=9.0 Hz), 4.38(s, 2H), 1.42(s, 6H); m/z : 310.31
1-23	2-CF₃-Bn	H	H	Me	m/z : 333.26
1-24	3-CF₃-Bn	H	H	Me	m/z : 333.24
1-25	4-CF₃-Bn	H	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.59(d, 2H,J=8.2 Hz), 7.48(d, 2H,J=8.2 Hz), 6.65(d, 1H,J=8.4 Hz), 6.42(dd, 1H,J=8.4 Hz,J=2.8 Hz), 6.30(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.23(d, 1H,J=9.9 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.9 Hz), 4.35(s, 2H), 1.40(s, 6H); m/z : 333.35
1-26	4-EtO-Bn	H	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.30(d, 2H,J=8.4 Hz), 6.89(d, 2H,J=8.4 Hz), 6.68(d, 1H,J=8.6 Hz), 6.49(m, 1H), 6.35(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.27(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.63(d, 1H,J=9.7 Hz), 4.20(s, 2H), 4.05(q, 2H,J=6.9 Hz), 3.57(br, 1H), 1.48-1.40(m, 9H); m/z : 309.31
1-27	2,5-Di-Me-Bn	H	H	Me	¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 7.10(s, 1H), 6.97(s, 2H), 6.86(dd, 1H,J=8.6 Hz,J=2.5 Hz), 6.79(d, 1H,J=2.5 Hz), 6.67(d, 1H,J=8.6 Hz), 6.22(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.64(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.21(s, 2H), 2.22(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.40(s, 6H); m/z : 293.31
1-28	2,6-Di-Me-Bn	H	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) 7.07-6.93(m, 5H), 6.68(d, 1H,J=8.6 Hz), 6.21(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.20(s, 2H), 2.18(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.40(s, 6H); m/z : 293.40

1-29	4-Br-2-F-Bn	H	H	Me	¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 7.23(m, 3H), 6.63(d, 1H,J=9.3 Hz), 6.46(dd, 1H,J=9.3 Hz,J=3.0 Hz), 6.34(d, 1H,J=3.0 Hz), 6.22(d, 1H,J=9.6 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.29(s, 2H), 1.39(s, 6H); m/z : 362.14
1-30	-	H	H	Me	m/z : 266.26
1-31		H	H	Me	m/z : 266.27
1-32		H	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 8.55(d, 2H,J=5.2 Hz), 7.30(d, 2H,J=5.2 Hz), 6.63(d, 1H,J=8.2 Hz), 6.38(dd, 1H,J= 8.2 Hz,J=2.6 Hz), 6.25(d, 1H,J= 2.6 Hz), 6.25(d, 1H,J=2.5 Hz), 6.20(d, 1H,J=10.0 Hz), 5.60(d, 1H,J=10.0 Hz), 4.32(s, 2H), 1.39(s, 6H); m/z : 266.31
1-33		H	H	Me	m/z : 309.37
1-34		H	H	Me	m/z : 271.17
1-35		H	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.30(m, 1 H), 7.20(m, 1H), 7.12-7.08(m, 1H), 6.69(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.498(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.37(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.28(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.64(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.29(s, 2H), 3.58(br, 1H), 1.44(s, 6H); m/z : 271.14
1-36		H	H	Me	m/z : 285.36
1-37		H	H	Me	m/z : 300.35
1-38		H	H	Me	¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 7.81(m, 4H), 7.47(m, 3H), 6.66(d, 1H,J=8.6 Hz), 6.57(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.46(d, 1H,J=2.78 Hz), 6.23(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.41(s, 2H), 1.41(s, 6H); m/z : 315.32

1-39		H	H	0	Me	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.65(d, 1H,J=7.7 Hz), 7.31(d, 1H,J=8.0 Hz), 7.21-7.06(m, 3H), 6.68(d, 1H,J=8.50 Hz), 6.49(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.37(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.25(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.60(d, 1H,J=9.7 Hz), 4.39(s, 2H), 1.40(s, 6H); m/z : 304.26
1-40	PhEt	H	H	0	Me	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) 7.25(m, 5H), 6.68-6.23(m, 4H), 3.35(t, 2H), 2.91(t, 2H), 1.40(s, 6H); m/z : 279.35
1-41	Bn	H	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.19(m, 5H), 6.57(d, 1H,J=8.6 Hz), 6.38(dd, 1H,J=8.6 Hz,J=2.6 Hz), 6.26(d, 1H,J=2.6 Hz), 6.21(d, 1H,J=10.0 Hz), 5.50(d, 1H,J=10.0 Hz), 4.20(s, 2H), 1.62(q, 2H,J=7.5 Hz), 1.27(s, 3H), 0.88(t, 3H,J=7.5 Hz); m/z : 279.34
1-42	2-MeO-Bn	H	H	1	Me	m/z : 309.31
1-43	3-MeO-Bn	H	H	1	Me	m/z : 309.39
1-44	4-MeO-Bn	H	H	1	Me	m/z : 309.36
1-45	2-t-Bu-Bn	H	H	1	Me	m/z : 335.29
1-46	3-t-Bu-Bn	H	H	1	Me	m/z : 335.31
1-47	4-t-Bu-Bn	H	H	1	Me	m/z : 335.35
1-48	2-Me-Bn	H	H	1	Me	m/z : 293.31
1-49	3-Me-Bn	H	H	1	Me	m/z : 293.30
1-50	4-Me-Bn	H	H	1	Me	m/z : 293.32
1-51	2-F-Bn	H	H	1	Me	m/z : 297.36
1-52	3-F-Bn	H	H	1	Me	m/z : 297.34
1-53	4-F-Bn	H	H	1	Me	m/z : 297.38
1-54	2-Cl-Bn	H	H	1	Me	m/z : 313.80
1-55	3-Cl-Bn	H	H	1	Me	m/z : 313.73

1-56	4-Cl-Bn	H	H	1	Me	m/z : 313.81
1-57	2-CN-Bn	H	H	1	Me	m/z : 304.44
1-58	3-CN-Bn	H	H	1	Me	m/z : 304.30
1-59	4-CN-Bn	H	H	1	Me	m/z : 304.41
1-60	2-NO₂-Bn	H	H	1	Me	m/z : 324.37
1-61	3-NO₂-Bn	H	H	1	Me	m/z : 324.34
1-62	4-NO₂-Bn	H	H	1	Me	m/z : 324.34
1-63	2-CF₃-Bn	H	H	1	Me	m/z : 347.42
1-64	3-CF₃-Bn	H	H	1	Me	m/z : 347.47
1-65	4-CF₃-Bn	H	H	1	Me	m/z : 347.34
1-66	4-EtO-Bn	H	H	1	Me	m/z : 323.14
1-67	2,5-Di-Me-Bn	H	H	1	Me	m/z : 307.74
1-68	2,6-Di-Me-Bn	H	H	1	Me	m/z : 307.24
1-69	4-Br-2-F-Bn	H	H	1	Me	m/z : 376.37
1-70		H	H	1	Me	m/z : 280.47
1-71		H	H	1	Me	m/z : 280.21
1-72		H	H	1	Me	m/z : 280.30
1-73		H	H	1	Me	m/z : 323.45
1-74		H	H	1	Me	m/z : 285.31

1-75		H	H	1	Me	m/z : 285.21
1-76		H	H	1	Me	m/z : 299.40
1-77		H	H	1	Me	m/z : 314.30
1-78		H	H	1	Me	m/z : 329.25
1-79		H	H	1	Me	m/z : 318.40
1-80	PhEt	H	H	1	Me	m/z : 293.40
1-81	Bn	H	H	2	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.23(m, 5H), 7.02-6.92(m, 2H), 6.66(d, 1H,J= 8.5 Hz), 6.23(d, 1H,J=10.0 Hz), 5.59(d, 1H,J=10.0 Hz), 4.22(s ,2H), 1.70-1.57(m, 2H), 1.50-1.26(m, 2H), 1.36(s, 3H), 0.90(t, 3H,J=7.0 Hz); m/z : 293.43
1-82	2-MeO-Bn	H	H	2	Me	m/z : 323.42
1-83	3-MeO-Bn	H	H	2	Me	m/z : 323.42
1-84	4-MeO-Bn	H	H	2	Me	m/z : 323.41
1-85	2-t-Bu-Bn	H	H	2	Me	m/z : 349.42
1-86	3-t-Bu-Bn	H	H	2	Me	m/z : 349.42
1-87	4-t-Bu-Bn	H	H	2	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.27(m, 4H), 6.65(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.58-6.53(m, 1H), 6.44(m, 1H), 6.27(d, 1H,J=10.0 Hz), 5.57(d, 1H,J=10.0 Hz), 4.80(br, 1H), 4.22(s, 2H), 1.71-1.60(m, 2H), 1.54-1.23(m, 2H), 1.32(s, 3H), 1.31(s, 3H), 0.92(t, 3H,J=7.1 Hz); m/z : 349.57
1-88	2-Me-Bn	H	H	2	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.26(m, 1H), 7.20-7.14(m, 3H), 6.65(s, 2H), 6.55(s, 1H), 6.26(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.59(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.25(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.71-1.59(m, 2H), 1.51-1.27(m, 2H), 1.36(s, 3H), 0.92(t, 3H,J=7.1 Hz); m/z : 307.41

1-89	3-Me-Bn	H	H	2	Me	m/z : 307.24
1-90	4-Me-Bn	H	H	2	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.16(d, 2H,J=6.5 Hz), 7.06(d, 2H,J=6.5 Hz), 6.88-6.78(m, 2H), 6.65(d, 1H,J=8.3 Hz), 6.25(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.59(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.17(s, 2H), 2.26(s, 3H), 1.70-1.58(m, 2H), 1.51-1.27(m, 2H), 1.35(s, 3H), 0.96-0.87(m, 3H); m/z : 307.40
1-91	2-F-Bn	H	H	2	Me	m/z : 311.44
1-92	3-F-Bn	H	H	2	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.25(m, 1H), 7.17-7.07(m, 2H), 7.00-6.91(m, 1H), 6.63(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.46-6.40(m, 1H), 6.31(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.46-6.40(m, 1H), 6.31(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.25(d, 1H,J=9.9 Hz), 5.57(d, 1H,J=9.9 Hz), 4.28(s, 2H), 3.38(br, 1H), 1.70-1.59(m, 2H), 1.53-1.40(m, 2H), 1.35(s, 3H), 0.91(t, 3H,J=7.1 Hz); m/z : 311.30
1-93	4-F-Bn	H	H	2	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.30(m, 2H), 7.06-6.97(m, 2H), 6.63(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.46(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.35(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.26(d, 1H,J=9.9 Hz), 5.57(d, 1H,J=9.9 Hz), 4.24(s, 2H), 3.6(br, 1H), 1.70-1.59(m, 2H), 1.53-1.26(m, 2H), 1.35(s, 3H), 0.91(t, 3H,J=7.1Hz); m/z : 311.43
1-94	2-Cl-Bn	H	H	2	Me	m/z : 327.56
1-95	3-Cl-Bn	H	H	2	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.42-7.34(m, 1H), 7.27-7.23(m, 3H), 6.64(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.57-6.51(m, 1H), 6.44-6.42(m, 1H), 6.26(d, 1H,J=10.0 Hz), 5.57(d, 1H,J=10.0 Hz), 4.25(s, 2H), 1.71-1.59(m, 2H), 1.50-1.27(m, 2H), 1.36(s, 3H), 0.97-0.94(m, 3H); m/z : 327.76
1-96	4-Cl-Bn	H	H	2	Me	m/z : 327.66
1-97	2-CN-Bn	H	H	2	Me	m/z : 318.52
1-98	3-CN-Bn	H	H	2	Me	m/z : 318.45
1-99	4-CN-Bn	H	H	2	Me	m/z : 318.44

1-100	2-NO₂-Bn	H	H	2	Me	m/z : 338.31
1-101	3-NO₂-Bn	H	H	2	Me	m/z : 338.40
1-102	4-NO₂-Bn	H	H	2	Me	m/z : 338.39
1-103	2-CF₃-Bn	H	H	2	Me	m/z : 361.44
1-104	3-CF₃-Bn	H	H	2	Me	m/z : 361.51
1-105	4-CF₃-Bn	H	H	2	Me	m/z : 361.61
1-106	4-EtO-Bn	H	H	2	Me	m/z : 337.43
1-107	2,5-Di-Me-Bn	H	H	2	Me	m/z : 321.27
1-108	2,6-Di-Me-Bn	H	H	2	Me	m/z : 321.44
1-109	4-Br-2-F-Bn	H	H	2	Me	m/z : 390.70
1-110		H	H	2	Me	m/z : 294.50
1-111		H	H	2	Me	m/z : 294.44
1-112		H	H	2	Me	m/z : 294.41
1-113		H	H	2	Me	m/z : 337.34
1-114		H	H	2	Me	m/z : 299.24
1-115		H	H	2	Me	m/z : 299.14
1-116		H	H	2	Me	m/z : 313.37
1-117		H	H	2	Me	m/z : 328.25
1-118		H	H	2	Me	m/z : 332.20

1-119		H	H	2	Me	m/z : 307.14
1-120	PhEt	H	H	2	Me	m/z : 307.23
1-121	Bn	H	H	2	Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 8.07(m, 2H), 7.18(m, 8H), 6.86(dd, 1H,J=8.6 Hz,J=2.8 Hz), 6.77(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.67(d, 1H,J=8.6 Hz), 6.28(d, 1H,J=10.0 Hz), 5.62(d, 1H,J=10.0 Hz), 4.21(s, 2H), 2.72(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 355.41
1-122	2-MeO-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 385.24
1-123	3-MeO-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 385.22
1-124	4-MeO-Bn	H	H	2	Ph	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.22(m, 5H), 7.15(d, 2H), 6.87(m, 2H), 6.66(d, 1H), 6.45(dd, 1H), 6.32(d, 1H), 6.30(d, 1H), 5.59(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.17(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.74(m, 2H), ), 1.94(m, 2H ), 1.40(s, 3H); m/z : 385.34
1-125	2-t-Bu-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 411.28
1-126	3-t-Bu-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 411.65
1-127	4-t-Bu-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 411.51
1-128	2-Me-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 369.57
1-129	3-Me-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 369.54
1-130	4-Me-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 369.52
1-131	2-F-Bn	H	H	2	Ph	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.35(m, 1H), 7.26-7.05(m, 8H), 6.65(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.43(dd, 1H,J=8.50 Hz,J=2.8 Hz), 6.30(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.28(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.57(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.30(s, 2H), 2.73(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.38(s, 3H); m/z : 373.47
1-132	3-F-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 373.58
1-133	4-F-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 373.55
1-134	2-Cl-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 389.84
1-135	3-Cl-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 389.56

1-136	4-Cl-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 389.65
1-137	2-CN-Bn	H	H	2	Ph	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.95(d, 1H,J=7.5 Hz), 7.50(m, 2H), 7.38(d, 1H,J=7.5 Hz), 7.25-7.15(m, 6H), 7.09(d, 1H,J=2.4 Hz), 6.79(d, 1H,J=8.4 Hz), 6.40(d, 1H,J=9.6 Hz), 5.60(d, 1H,J=9.6 Hz), 5.40(s, 2H), 2.82-2.73(m, 2H), 2.08-1.89(m, 2H), 1.44(s, 3H); m/z : 380.26
1-138	3-CN-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 380.38
1-139	4-CN-Bn	H	H	2	Ph	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.60(d, 2H,J=8.0 Hz), 7.47(d, 2H,J=8.0 Hz), 7.23(d, 2H,J=6.6 Hz), 7.15(m, 3H), 6.65(d, 1H,J=8.4 Hz), 6.38(dd, 1H,J=8.4 Hz,J=2.7 Hz), 6.27(d, 1H,J=9.9 Hz), 6.25(d, 1H,J=2.7 Hz), 5.61(d, 1H,J=9.9 Hz), 4.35(s, 2H), 3.87(br-s, 1H), 2.78-2.67(m, 2H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 380.87
1-140	2-NO₂-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 400.85
1-141	3-NO₂-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 400.26
1-142	4-NO₂-Bn	H	H	2	Ph	¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 8.15(m, 2H,J=8.6 Hz), 7.50(d, 2H,J=8.6 Hz), 7.24(m, 2H), 7.14(m, 3H), 6.64(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.37(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.26(d, 1H,J=9.8 Hz), 6.24(d, 1H,J=2.8 Hz), 5.60(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.37(s, 2H), 2.72(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.39(s, 3H); m/z : 400.40
1-143	2-CF₃-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 423.28
1-144	3-CF₃-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 423.48
1-145	4-CF₃-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 423.58
1-146	4-EtO-Bn	H	H	2	Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.08(m, 7H), 6.84(d, 2H,J=8.6 Hz), 6.65(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.42(dd, 1H,J=8.50 Hz,J=2.6 Hz), 6.31(d, 1H,J=2.6 Hz,), 6.28(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.57(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.14(s, 2H), 3.98(q, 2H,J=7.1 Hz), 2.73(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.38(s, 3H), 1.38(t, 3H,J=7.1 Hz); m/z : 399.74

1-147	2,5-Di-Me-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 383.24
1-148	2,6-Di-Me-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 383.24
1-149	4-Br-2-F-Bn	H	H	2	Ph	m/z : 452.54
1-150		H	H	2	Ph	m/z : 356.74
1-151		H	H	2	Ph	m/z : 356.51
1-152		H	H	2	Ph	m/z : 356.14
1-153		H	H	2	Ph	m/z : 399.50
1-154		H	H	2	Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.29-7.22(m, 6H), 7.19-6.90(m, 2H), 6.70(d, 1H,J= 9.7 Hz), 6.58-6.40(m, 1H), 6.40-6.32(m, 2H), 6.64(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.47(s, 2H), 3.60-3.20(br, 1H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.10-1.80(m, 2H), 1.44(s, 3H)m/z : 361.52
1-155		H	H	2	Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.10(m, 7H), 7.04(dd, 1H,J=4.8 Hz,J=1.2 Hz), 6.67(d, 1H,J=8.6 Hz), 6.44(dd, 1H,J=8.6 Hz,J=2.8 Hz), 6.30(m, 2H), 5.59(d, 1H,J=9.6 Hz), 4.23(s, 2H), 3.53(br, 1H), 2.80- 2.69(m, 2H), 2.06-1.89(m, 2H), 1.39(s, 3H); m/z : 361.27
1-156		H	H	2	Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.27-7.16(m, 5H), 6.77-6.60(m, 1H), 6.60-6.40(m, 1H), 6.38-6.31(m, 2H), 5.61(d, 1H,J= 10.2 Hz), 5.17(s, 1H), 4.37(s, 2H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.07-1.80(m, 2H), 1.42(s, 3H)m/z : 375.77
1-157		H	H	2	Ph	m/z : 390.21
1-158		H	H	2	Ph	m/z : 405.65
1-159		H	H	2	Ph	m/z : 394.14
1-160	PhEt	H	H	2	Ph	m/z : 369.04

1-161	Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.25(m, 5H), 7.08(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.80(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.67(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.46(dd, 1H,J=8.5 Hz,J= 2.5 Hz), 6.35-6.28(m, 2H), 5.60(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.28(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.72-2.61(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 385.27
1-162	2-MeO-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.21(m, 2H), 7.09(d, 2H,J=8.6 Hz), 7.05-6.88(m, 2H), 6.81(d, 2H,J=8.7 Hz), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.49(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.37-6.29(m, 2H), 5.59(d, 1H,J= 9.7 Hz), 4.28(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.76-2.61(m, 2H), 1.99-1.88(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 415.82
1-163	3-MeO-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.23(m, 1H), 7.09(d, 2H,J=8.5 Hz), 7.06-6.94(m, 2H), 6.85-6.77(m, 3H), 6.67(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.46(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.35-6.28(m, 2H), 5.61(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.26(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.76-2.61(m, 2H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.41(s, 3H); m/z : 415.74
1-164	4-MeO-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.29(d, 2H,J=8.5 Hz), 7.08(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.88(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.80(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.46(dd, 1H,J=8.5 Hz,J= 2.5 Hz), 6.35-6.29(m, 2H), 5.60(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.20(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.75-2.61(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 415.04
1-165	2-t-Bu-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 441.17
1-166	3-t-Bu-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 441.67
1-167	4-t-Bu-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.26(m, 4H), 7.08(d, 2H,J=8.7 Hz), 6.80(d, 2H,J=8.7 Hz), 6.67(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.47(dd, 1H,J=8.5 Hz,J= 2.7 Hz), 6.36-6.29(m, 2H), 5.60(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.23(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.75-2.62(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H), 1.32(s, 9H); m/z : 441.47

1-168	2-Me-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 399.10
1-169	3-Me-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 399.35
1-170	4-Me-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.29-7.25(m, 2H), 7.15(d, 2H,J=8.1 Hz), 7.08(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.80(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.46(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.35-6.28(m, 2H), 5.60(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.23(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.75-2.61(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 399.40
1-171	2-F-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.35(m, 1H), 7.30-7.20(m, 1H), 7.13-7.01(m, 4H), 6.80(d, 2H,J= 8.9 Hz), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.47(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.35-6.28(m, 2H), 5.60(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.35(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.75-2.01(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 403.77
1-172	3-F-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.26(m, 1H), 7.25-7.06(m, 4H), 7.05-6.96(m, 1H),6.83-6.78(m, 2), 6.65(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.43(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.32-6.27(m, 2H), 5.60(d, 1H,J=10.1 Hz), 4.28(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.75-2.61(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H) ; m/z : 403.52
1-173	4-F-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.26(m, 2H), 7.10-6.98(m, 4H), 6.80(d, 2H,J=8.7 Hz), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.45(dd, 1H,J=8.5 Hz,J= 2.5 Hz), 6.33-6.27(m, 2H), 560(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.24(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.75-2.61(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 403.04
1-174	2-Cl-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.45-7.36(m, 2H), 7.24-7.19(m, 2H), 7.08(d, 2H,J= 8.8 Hz), 6.80(d, 2H,J=8.8 Hz), 6.66(d, 1H,J=8.6 Hz), 6.44(dd, 1H,J=8.6 Hz,J=2.9 Hz), 6.32-6.28(m, 2H), 5.60(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.38(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.75-2.61(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 419.71

1-175	3-Cl-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.37(s, 1H), 7.26(s, 3H), 7.08(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.80(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.43(dd, 1H,J=8.5 Hz,J= 2.8 Hz), 6.32-6.27(m, 2H), 5.60(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.26(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.75-2.61(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 419.52
1-176	4-Cl-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.30(s, 4H), 7.08(d, 2H,J= 8.5 Hz), 6.80(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.65(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.46(dd, 1H,J=8.3 Hz,J=2.7 Hz), 6.33(d, 1H,J=2.7 Hz), 6.29(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.60(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.25(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.71-2.62(m, 2H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.39(s, 3H); m/z : 419.94
1-177	2-CN-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 410.41
1-178	3-CN-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 410.52
1-179	4-CN-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 410.52
1-180	2-NO₂-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 8.08-8.02(m, 1H), 7.70-7.61(m, 1H), 7.60-7.52(m, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.07(d, 2H,J=8.7 Hz), 6.79(d, 2H,J=8.7 Hz), 6.63(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.38(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.29-6.24(m, 2H), 5.59(d, 1H,J=10.2 Hz), 4.65(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.73-2.61(m, 2H), 1.98-1.86(m, 2H), 1.39(s, 3H); m/z : 430.21
1-181	3-NO₂-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 8.25(s, 1H), 8.12(d, 1H,J=8.5 Hz), 7.71(d, 1H,J=7.7 Hz), 7.50(t, 1H,J=7.7 Hz), 7.07(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.80(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.65(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.1(dd, 1H,J=8.5 Hz,J= 2.8 Hz), 6.31-6.26(m, 2H), 5.61(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.40(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.74-2.61(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 430.24

1-182	4-NO₂-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 8.19(d, 2H,J=9.0 Hz), 7.53(d, 2H,J=9.0 Hz), 7.07(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.80(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.65(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.39(dd, 1H,J=8.5 Hz,J= 2.8 Hz), 6.30-6.24(m, 2H), 5.61(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.41(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.74-2.05(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 430.71
1-183	2-CF₃-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 453.95
1-184	3-CF₃-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 453.04
1-185	4-CF₃-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.59(d, 2H,J=8.3 Hz), 7.48(d, 2H,J=8.3 Hz), 7.07(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.79(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.65(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.42(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.30-6.26(m, 2H), 5.60(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.35(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.74-2.61(m, 2H), 1.98-1.86(m, 2H), 1.39(s, 3H); m/z : 453.24
1-186	4-EtO-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 429.74
1-187	2,5-Di-Me-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 413.04
1-188	2,6-Di-Me-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 413.46
1-189	4-Br-2-F-Bn	H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 482.44
1-190		H	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 8.58(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.34(d, 1H,J=6.7 Hz), 7.21-7.14(m, 1H), 7.07(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.79(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.48(dd, 1H,J=8.5 Hz,J=2.8 Hz), 6.35(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.30(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.59(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.41(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.74-2.61(m, 2H), 1.98-1.86(m, 2H), 1.39(s, 3H); m/z : 386.85
1-191		H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 386.50
1-192		H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 386.25
1-193		H	H	2	4-MeO-Ph	m/z : 429.34

1-194	H	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.24-7.22(m, 1H), 7.21-7.07(m, 2H), 7.06-6.94(m, 2H), 6.80(d, 2H, J=8.5 Hz), 6.68(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.50(dd, 1H, J=8.5 Hz, J= 2.8 Hz), 6.38(d, 1H, J=2.8 Hz), 6.31(d, 1H, J=10.2 Hz), 5.60(d, 1H, J=10.2 Hz), 4.46(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.76-2.61(m, 2H), 2.02- 1.87(m, 2H), 1.41(s, 3H); m/z : 391.47
1-195	H	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.26(m, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.11-7.07(m, 3H), 6.81(d, 2H, J=8.5 Hz), 6.68(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.48(dd, 1H, J=8.5 Hz, J= 2.8 Hz), 6.36-6.29(m, 2H), 5.61(d, 1H, J= 10.2 Hz), 4.28(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.76-2.61(m, 2H), 1.99-1.40(m, 2H), 1.41(s, 3H) ; m/z : 391.95
1-196	H	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.09(d, 2H, J=8.5 Hz), 6.83-6.77(m, 4H), 6.68(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.61-6.59(m, 1H), 6.49(dd, 1H, J=8.6 Hz, J=2.8 Hz), 6.37-6.29(m, 2H), 5.60(d, 1H, J=9.7 Hz), 4.36(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.76-2.65(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.00- 1.88(m, 2H), 1.41(s, 3H); m/z : 405.47
1-197	H	4-MeO-Ph	m/z : 420.74
1-198	H	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.85-7.79(m, 4H), 7.52-7.27(m, 3H), 7.08(d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.80(d, 2H, J=8.5 Hz), 6.67(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.50(dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2.7 Hz), 6.38(d, 1H, J=2.7 Hz), 6.30(d, 1H, J=9.8 Hz), 5.60(d, 1H, J =9.8 Hz), 4.44(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.75-2.61(m, 2H), 1.999- 1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 435.95
1-199	Me	4-MeO-Ph	m/z : 424.57

1-200	PhEt	Me	H	2	4-MeO-Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.13(m, 5H), 7.08(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.80(d, 2H,J=8.5 Hz), 6.66(d, 1H,J=8.5 Hz), 6.44(dd, 1H,J=8.5 Hz,J= 2.8 Hz), 6.34-6.29(m, 2H), 5.60(d, 1H,J=9.8 Hz), 3.77(s, 3H), 3.36(t, 2H,J=6.9 Hz), 2.91(t, 2H,J=6.9 Hz), 2.75-2.61(m, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.40(s, 3H); m/z : 399.74
1-201	Bn	Me	H	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.32(m, 5H), 6.61(s, 1H), 6.32(s, 1H), 6.26(d, 1H,J= 9.8 Hz), 5.55(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.32(s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.41(s, 6H); m/z : 279.65
1-202	2-MeO-Bn	Me	H	0	Me	m/z : 309.77
1-203	3-MeO-Bn	Me	H	0	Me	m/z : 309.05
1-204	4-MeO-Bn	Me	H	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.32(d, 2H,J=8.8 Hz), 6.90(d, 2H,J=8.8 Hz), 6.59(s, 1H), 6.32(s, 1H), 6.26(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.54(d, 1H,J=9.7 Hz), 4.23(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.40(s, 6H); m/z : 309.35
1-205	2-t-Bu-Bn	Me	H	0	Me	m/z : 335.88
1-206	3-t-Bu-Bn	Me	H	0	Me	m/z : 335.95
1-207	4-t-Bu-Bn	Me	H	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.27(m, 4H), 6.61(s, 1H), 6.37(s, 1H), 6.29(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.56(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.28(s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.41(s, 6H), 1.35(s, 9H) m/z : 335.01
1-208	2-Me-Bn	Me	H	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.33(m, 1H), 7.25-7.18(m, 3H), 6.61(s, 1H), 6.34(s, 1H), 6.29(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.56(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.26(s, 2H), 2.40(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.42(s, 6H); m/z : 293.74
1-209	3-Me-Bn	Me	H	0	Me	m/z : 293.25
1-210	4-Me-Bn	Me	H	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.30(d, 2H,J=7.9 Hz), 7.18(d, 2H,J=7.9 Hz), 6.60(s, 1H), 6.34(s, 1H), 6.27(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.55(d, 1H,J=9.7 Hz), 4.27(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.41(s, 6H); m/z : 293.65
1-211	2-F-Bn	Me	H	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.38(m, 1H), 7.13-7.01(m, 3H), 6.58(s, 1H), 6.32(s, 1H), 6.23(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.53(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.38(s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.39(s, 6H); m/z : 297.17

1-212	3-F-Bn	Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.29(m, 1H), 7.19-7.09(m, 2H), 7.02-6.94(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.24(s, 1H), 6.23(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.54(d, 1H,J= 9.7 Hz), 4.33(s, 2), 2.15(s, 3H), 1.40(s, 6H); m/z : 297.31
1-213	4-F-Bn	Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.32(m, 2H), 7.09-7.00(m, 2H), 6.60(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.24(d, 1H,J=9.6 Hz), 5.55(d, 1H,J =9.6 Hz), 4.28(s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.40(s, 6H); m/z : 297.37
1-214	2-Cl-Bn	Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.42-7.37(m, 2H), 7.2-7.20(m, 2H), 6.60(s, 1H), 6.23(m, 2H), 5.53(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.43(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.40(s, 6H); m/z : 313.78
1-215	3-Cl-Bn	Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.40(s, 1H), 7.28(m, 3H), 6.61(s, 1H), 6.26-6.21(m, 2H), 5.59-5.52(m, 1H), 4.31(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.41(s, 6H); m/z : 313.28
1-216	4-Cl-Bn	Me	H	Me	m/z : 313.52
1-217	2-CN-Bn	Me	H	Me	m/z : 304.47
1-218	3-CN-Bn	Me	H	Me	m/z : 304.47
1-219	4-CN-Bn	Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.63(d, 2H,J=8.4 Hz), 7.48(d, 2H,J=8.4 Hz), 6.60(s, 1H), 6.16(d, 1H,J=9.8 Hz), 6.12(s, 1H), 5.52(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.41(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.38(s, 6H); m/z : 304.74
1-220	2-NO₂-Bn	Me	H	Me	m/z : 324.58
1-221	3-NO₂-Bn	Me	H	Me	m/z : 324.24
1-222	4-NO₂-Bn	Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 8.19(d, 2H,J=8.8 Hz), 7.54(d, 2H,J=8.8 Hz), 6.60(s, 1H), 6.18(s, 1H), 6.12(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.52(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.45(s, 2H), 2.17(s, 3H), 1.38(s, 6H); m/z : 324.77
1-223	2-CF₃-Bn	Me	H	Me	m/z : 347.75
1-224	3-CF₃-Bn	Me	H	Me	m/z : 347.85
1-225	4-CF₃-Bn	Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.60(d, 2H,J=8.2H), 7.50(d, 2H,J=8.2 Hz), 6.61(s, 1H), 6.21(m, 2H), 5.53(d, 1H,J=9.6 Hz), 4.40(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.39(s, 6H); m/z : 347.59

1-226	4-EtO-Bn	Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.26(m, 2H), 6.88(d, 2H,J= 8.7 Hz), 6.58(s, 1H), 6.33(s, 1H), 6.26(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.53(d, 1H,J=9.7 Hz), 4.22(s, 2H), 4.05(q, 2H,J=7.0 Hz), 2.10(s, 3H), 1.45-1.26(m, 9H); m/z : 323.35
1-227	2,5-Di-Me-Bn	Me	H	Me	m/z : 307.74
1-228	2,6-Di-Me-Bn	Me	H	Me	m/z : 307.74
1-229	4-Br-2-F-Bn	Me	H	Me	m/z : 376.57
1-230		Me	H	Me	m/z : 376.74
1-231		Me	H	Me	m/z : 376.14
1-232		Me	H	Me	m/z : 376.05
1-233		Me	H	Me	m/z : 323.19
1-234		Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.48-7.41(m, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.04-6.96(m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.37(s, 1H), 6.26(d, 1H,J= 9.6 Hz), 5.55(d, 1H,J=9.6 Hz), 4.49(s, 2H), 2.12(s, 3H), 1.40(s, 6H); m/z : 285.54
1-235		Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.33(dd, 1H,J=4.8 Hz,J=3.0 Hz), 7.23(dd, 1H,J=3.0 Hz,J=1.0 Hz), 7.12(dd, 1H,J=4.8 Hz,J=1.0 Hz), 6.62(s, 1H), 6.36(s, 1H), 6.29(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.56(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.33(s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.42(s, 6H); m/z : 285.74
1-236		Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) 6.80-6.66(m, 1H), 6.64-6.58(m, 2H), 6.37(s, 1H), 6.27(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.55(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.40(s, 2H), 2.46(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.39(s, 6H); m/z : 299.47
1-237		Me	H	Me	m/z : 314.95
1-238		Me	H	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.88-7.82(m, 4H), 7.56-7.47(m, 3H), 6.63(s, 1H), 6.36(s, 1H), 6.24(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.53(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.49(s, 2H), 2.16(s, 3H), 1.41(s, 6H); m/z : 329.74

1-239		Me	H	0	Me	m/z : 318.54
1-240	PhEt	Me	H	0	Me	m/z : 293.74
1-241	Bn	Me	H	1	Me	m/z : 293.85
1-242	2-MeO-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 323.52
1-243	3-MeO-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 323.38
1-244	4-MeO-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.34(d, 2H,J=8.8 Hz), 6.92(d, 2H,J=8.8 Hz), 6.62(s, 1H), 6.34(s, 1H), 6.32(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.52(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.25(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.71(q, 2H,J=7.4 Hz), 1.36(s, 3H), 0.98(t, 3H,J=7.4 Hz); m/z : 323.47
1-245	2-t-Bu-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 349.48
1-246	3-t-Bu-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 349.85
1-247	4-t-Bu-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.41(d, 2H,J=8.6 Hz), 7.34(d, 2H,J=8.6 Hz), 6.60(s, 1H), 6.35(s, 1H), 6.33(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.51 (d, 1H,J=9.8 Hz), 4.28(s, 2H), 2.12(s, 3H), 1.70(q, 2H,J=7.6 Hz), 1.35(s, 12H), 0.97(t, 3H,J=7.6 Hz); m/z : 349.57
1-248	2-Me-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.35(m, 1H), 7.25-7.20(m, 3H), 6.61(s, 1H), 6.33(m, 2H), 5.52(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.26(s, 2H), 2.40(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.71(q, 2H,J=7.6 Hz), 1.36(s, 3H), 0.97(t, 3H,J=7.6 Hz); m/z : 307.65
1-249	3-Me-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 307.44
1-250	4-Me-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.30(d, 2H,J=7.8 Hz), 7.17(d, 2H,J=7.8 Hz), 6.59(s, 1H), 6.32(s, 1H), 6.30(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.50(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.27(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.70(q, 2H,J=7.4 Hz), 1.35(s, 3H), 0.96(t, 3H,J=7.4 Hz); m/z : 307.58
1-251	2-F-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 311.57

1-252	3-F-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.32(m, 1H), 7.15(m, 2H), 6.68(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.27(d, 1H,J=10.0 Hz), 6.23(s, 1H), 5.50(d, 1H,J=10.0 Hz), 4.33(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.70(q, 2H,J=7.6 Hz), 1.35(s, 3H), 0.96(t, 3H,J=7.6 Hz); m/z : 311.17
1-253	4-F-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.33(m, 2H), 7.09-7.00(m, 2H), 6.60(s, 1H), 6.28(d, 1H,J=9.9 Hz), 6.27(s, 1H), 5.50(d, 1H,J=9.9 Hz), 4.28(s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.70(q, 2H,J=7.5 Hz), 1.35(s, 3H), 0.96(t, 3H,J=7.5 Hz); m/z : 311.47
1-254	2-Cl-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.44-7.37(m, 2H), 7.25-7.20(m, 2H), 6.59(s, 1H), 6.27(d, 1H,J=9.8 Hz), 6.22(s, 1H), 5.49(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.42(s, 2H), 2.16(s, 3H), 1.69(q, 2H,J=7.5 Hz), 1.34(s, 3H), 0.95(t, 3H,J=7.5 Hz); m/z : 327.52
1-255	3-Cl-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.40(s, 1H), 7.28(m, 3H), 6.60(s, 1H), 6.27(d, 1H,J=9.8 Hz), 6.22(s, 1H), 5.50(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.30(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.69(q, 2H,J=7.4 Hz), 1.34(s, 3H), 0.96(t, 3H,J=7.4 Hz); m/z : 327.74
1-256	4-Cl-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 327.67
1-257	2-CN-Bn	Me	H		Me	m/z : 318.48
1-258	3-CN-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 318.95
1-259	4-CN-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.62(d, 2H,J=8.2 Hz), 7.48(d, 2H,J=8.2 Hz), 6.59(s, 1H), 6.20(d, 1H,J=9.8 Hz), 6.09(s, 1H), 5.47(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.40(s, 2H), 3.32(brs, 1H), 2.15(s, 3H), 1.67(q, 2H,J=7.6 Hz), 1.32(s, 3H), 0.93(t, 3H,J=7.6 Hz); m/z : 318.74
1-260	2-NO₂-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 338.64
1-261	3-NO₂-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 338.85
1-262	4-NO₂-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 338.95
1-263	2-CF₃-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 361.74
1-264	3-CF₃-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 361.58

1-265	4-CF₃-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.62(d, 2H,J=8.4 Hz), 7.51(d, 2H,J=8.4 Hz), 6.61(s, 1H), 6.25(d, 1H,J=9.8 Hz), 6.20(s, 1H), 5.50 (d, 1H,J=9.8 Hz), 4.40(s, 2H), 2.16(s, 3H), 1.70(q, 2H,J=7.4 Hz), 1.34(s, 3H), 0.96(t, 3H,J=7.4 Hz); m/z : 361.95
1-266	4-EtO-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.26(m, 2H), 6.87(d, 2H,J= 8.7 Hz), 6.85(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.28(d, 1H,J=9.9 Hz), 5.49(d, 1H,J=9.9 Hz), 4.22(s, 2H), 4.03(t, 2H,J=6.9 Hz), 2.09(s, 3H), 1.70-1.66(m, 2H), 1.45-1.23(m, 5H), 0.94(m, 3H); m/z : 337.74
1-267	2,5-Di-Me-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 321.58
1-268	2,6-Di-Me-Bn	Me	H	1	Me	m/z : 321.54
1-269	4-Br-2-F-Bn	Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.24(m, 3H), 6.58(s, 1H), 6.25(d, 1H,J=9.9 Hz), 6.20(s, 1H), 5.49(d, 1H,J=9.9 Hz), 4.34(s, 2H), 2.13(s, 2H), 1.68(q, 2H,J=7.5 Hz), 1.33(s, 3H), 0.96(t, 3H,J=7.5 Hz); m/z : 390.57
1-270		Me	H	1	Me	m/z : 294..74
1-271		Me	H	1	Me	m/z : 294.41
1-272		Me	H	1	Me	m/z : 294.47
1-273		Me	H	1	Me	m/z : 337.34
1-274		Me	H	1	Me	m/z : 299.85
1-275		Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.33(dd, 1H,J=4.8 Hz,J=3.2 Hz), 7.23(dd, 1H,J=3.2 Hz,J=1.2 Hz), 7.14(dd, 1H,J=4.8 Hz,J=1.2 Hz), 6.62(s, 1H), 6.35(s, 1H), 6.33(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.53(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.33(s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.71(q, 2H,J=7.6 Hz), 1.37(s, 3H), 0.98(t, 3H,J=7.6 Hz); m/z : 299.77

1-276		Me	H	1	Me	m/z : 313.65
1-277		Me	H	1	Me	m/z : 328.95
1-278		Me	H	1	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.88-7.82(m, 4H), 7.56-7.46(m, 3H), 6.62(s, 1H), 6.35(s, 1H), 6.28(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.49(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.48(s, 2H), 2.16(s, 3H), 1.70(q, 2H,J=7.6 Hz), 1.35(s, 3H), 0.96(t, 3H,J=7.6 Hz); m/z : 343.44
1-279		Me	H	1	Me	m/z : 332.48
1-280	PhEt	Me	H	1	Me	m/z : 307.05
1-281	Bn	Me	H	2	Me	m/z : 307.65
1-282	2-MeO-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 337.84
1-283	3-MeO-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 337.14
1-284	4-MeO-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 337.84
1-285	2-t-Bu-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 363.74
1-286	3-t-Bu-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 363.28
1-287	4-t-Bu-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 363.55
1-288	2-Me-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 321.42
1-289	3-Me-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 321.74
1-290	4-Me-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 321.41
1-291	2-F-Bn	Me	H	2	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.50-7.30(m, 1H), 7.30-7.20(m, 1H), 7.20-7.00(m, 2H), 6.58(s, 1H), 6.58-6.25(m, 2H), 5.49(d, 1H,J=9.8 Hz), 2.13(s, 3H), 1.73-1.62(m, 2H), 1.39-1.22(m, 5H), 1.01-0.91(m, 3H); m/z : 325.78
1-292	3-F-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 325.14
1-293	4-F-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 325.13
1-294	2-Cl-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 341.80

1-295	3-Cl-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 341.20
1-296	4-Cl-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 341.41
1-297	2-CN-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 332.47
1-298	3-CN-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 332.84
1-299	4-CN-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 332.44
1-300	2-NO₂-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 352.47
1-301	3-NO₂-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 352.44
1-302	4-NO₂-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 352.15
1-303	2-CF₃-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 375.65
1-304	3-CF₃-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 375.25
1-305	4-CF₃-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 375.58
1-306	4-EtO-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 351.25
1-307	2,5-Di-Me-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 335.58
1-308	2,6-Di-Me-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 335.77
1-309	4-Br-2-F-Bn	Me	H	2	Me	m/z : 404.47
1-310		Me	H	2	Me	m/z : 308.44
1-311		Me	H	2	Me	m/z : 308.44
1-312		Me	H	2	Me	m/z : 308.47
1-313		Me	H	2	Me	m/z : 351.10
1-314		Me	H	2	Me	m/z : 313.78

1-315		Me	H	2	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.32(m, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.36(s, 1H), 6.32(d, 1H,J=9.7 Hz), 5.53(d, 1H,J=9.7 Hz), 4.34(s, 2H), 3.36(br, 1H), 2.14(s, 3H), 1.74-1.66(m, 2H), 1.64-1.41(m, 2H), 1.38(s, 3H), 0.95(m, 3H); m/z : 313.14
1-316		Me	H	2	Me	m/z : 327.44
1-317		Me	H	2	Me	m/z : 342.45
1-318		Me	H	2	Me	m/z : 357.51
1-319		Me	H	2	Me	m/z : 346.47
1-320	PhEt	Me	H	2	Me	m/z : 321.47
1-321	Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 369.78
1-322	2-MeO-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 399.51
1-323	3-MeO-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 399.17
1-324	4-MeO-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 399.65
1-325	2-t-Bu-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 425.17
1-326	3-t-Bu-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 425.54
1-327	4-t-Bu-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 425.84
1-328	2-Me-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 383.57
1-329	3-Me-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 383.84
1-330	4-Me-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 383.58
1-331	2-F-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 387.41
1-332	3-F-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 387.05
1-333	4-F-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 387.15
1-334	2-Cl-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 403.71
1-335	3-Cl-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 403.91

1-336	4-Cl-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 403.41
1-337	2-CN-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 394.51
1-338	3-CN-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 394.04
1-339	4-CN-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 394.14
1-340	2-NO₂-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 414.51
1-341	3-NO₂-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 414.50
1-342	4-NO₂-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 414.15
1-343	2-CF₃-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 437.52
1-344	3-CF₃-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 437.22
1-345	4-CF₃-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 437.27
1-346	4-EtO-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 413.54
1-347	2,5-Di-Me-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 397.04
1-348	2,6-Di-Me-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 397.85
1-349	4-Br-2-F-Bn	Me	H	2	Ph	m/z : 466.52
1-350		Me	H	2	Ph	m/z : 370.01
1-351		Me	H	2	Ph	m/z : 370.71
1-352		Me	H	2	Ph	m/z : 370.65
1-353		Me	H	2	Ph	m/z : 413.56
1-354		Me	H	2	Ph	m/z : 375.31
1-355		Me	H	2	Ph	m/z : 375.14

1-356		Me	H	2	Ph	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.16(m, 7H), 6.69(s, 1H), 6.41(d, 1H,J= 9.8 Hz), 6.41 (s, 1H), 5.61(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.37(s, 2H), 3.39(br, 1H), 2.89-2.78(m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.14-2.00(m, 2H), 1.48(s, 3H); m/z : 389.41
1-357		Me	H	2	Ph	m/z : 404.21
1-358		Me	H	2	Ph	m/z : 419.14
1-359		Me	H	2	Ph	m/z : 408.51
1-360	PhEt	Me	H	2	Ph	m/z : 383.47
1-361	Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 358.47
1-362	2-MeO-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 388.01
1-363	3-MeO-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 388.47
1-364	4-MeO-Bn	Me	Br	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.30(d, 2H,J=8.6 Hz), 6.89(d, 2H,J=8.6 Hz), 6.30(s, 1H), 6.23(d, 1H,J=8.6 Hz,J=2.8 Hz), 5.59(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.22(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.44(s, 6H); m/z : 388.71
1-365	2-t-Bu-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 414.14
1-366	3-t-Bu-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 414.47
1-367	4-t-Bu-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 414.47
1-368	2-Me-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 372.74
1-369	3-Me-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 372.45
1-370	4-Me-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 372.58
1-371	2-F-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 376.84
1-372	3-F-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 376.77
1-373	4-F-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 376.44
1-374	2-Cl-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 392.74
1-375	3-Cl-Bn	Me	Br	0	Me	m/z : 392.44

1-376	4-Cl-Bn	Me	Br	Me	m/z : 392.55
1-377	2-CN-Bn	Me	Br	Me	m/z : 383.45
1-378	3-CN-Bn	Me	Br	Me	m/z : 383.20
1-379	4-CN-Bn	Me	Br	Me	m/z : 383.44
1-380	2-NO₂-Bn	Me	Br	Me	m/z : 403.61
1-381	3-NO₂-Bn	Me	Br	Me	m/z : 403.20
1-382	4-NO₂-Bn	Me	Br	Me	m/z : 403.74
1-383	2-CF₃-Bn	Me	Br	Me	m/z : 426.47
1-384	3-CF₃-Bn	Me	Br	Me	m/z : 426.62
1-385	4-CF₃-Bn	Me	Br	Me	m/z : 426.20
1-386	4-EtO-Bn	Me	Br	Me	m/z : 402.35
1-387	2,5-Di-Me-Bn	Me	Br	Me	m/z : 386.74
1-388	2,6-Di-Me-Bn	Me	Br	Me	m/z : 386.68
1-389	4-Br-2-F-Bn	Me	Br	Me	m/z : 455.55
1-390		Me	Br	Me	m/z : 359.57
1-391		Me	Br	Me	m/z : 359.28
1-392		Me	Br	Me	m/z : 359.57
1-393		Me	Br	Me	m/z : 402.13
1-394		Me	Br	Me	m/z : 364.14
1-395		Me	Br	Me	m/z : 364.58
1-396		Me	Br	Me	m/z : 378.47

1-397		Me	Br	Me	m/z : 393.17
1-398		Me	Br	Me	m/z : 408.14
1-399		Me	Br	Me	m/z : 397.25
1-400	PhEt	Me	Br	Me	m/z : 372.65
1-401	Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 6.8(d, 2H,J=7.55 Hz), 7.53-.26(m, 8H), 6.57(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.36(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.30(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.31(s, 2H), 1.41(s, 6H); m/z : 341.57
1-402	2-MeO-Bn	H	Ph	Me	m/z : 371.34
1-403	3-MeO-Bn	H	Ph	Me	m/z : 371.41
1-404	4-MeO-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.58-7.53(m, 2H), 7.42-7.26(m, 5H), 6.89(d, 2H,J=8.9 Hz), 6.56(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.35(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.30(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.23(s, 2H), 3.81(s, 3H), 1.40(s, 6H); m/z : 371.17
1-405	2-t-Bu-Bn	H	Ph	Me	m/z : 397.57
1-406	3-t-Bu-Bn	H	Ph	Me	m/z : 397.51
1-407	4-t-Bu-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.58-7.53(m, 2H), 7.43-7.29(m, 7H), 6.57(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.38(d, 2H,J=2.8 Hz), 6.31(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.27(s, 2H), 1.41(s, 6H), 1.34(s, 9H); m/z : 397.54
1-408	2-Me-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.60-7.55(m, 2H), 7.44-7.20(m, 7H), 6.57(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.37(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.31(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.26(s, 2H), 2.39(s, 3H), 1.42(s, 6H); m/z : 355.77
1-409	3-Me-Bn	H	Ph	Me	m/z : 355.95
1-410	4-Me-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.58-7.53(m, 2H), 7.43-7.26(m, 5H), 7.16(d, 2H,J=7.7 Hz), 6.57(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.36(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.31(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.64(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.62(s, 2H), 2.36(s, 3H), 1.451(s, 6H); m/z : 355.57

1-411	2-F-Bn	H	Ph	Me	m/z : 359.74
1-412	3-F-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.51(m, 2H), 7.43-7.26(m, 4H), 7.18-7.09(m, 2H), 7.01-6.93(m, 1H), 6.53(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.32(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.28(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.32(s, 2H), 1.41(s, 6H); m/z : 359.55
1-413	4-F-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.52(m, 2H), 7.43-7.26(m, 5H), 7.08-6.99(m, 2H), 6.54(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.34(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.29(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.27(d, 2H), 1.40(s, 6H); m/z : 359.25
1-414	2-Cl-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.56-7.52(m, 2H), 7.48-7.29(m, 5H), 7.26-7.20(m, 2H), 6.55(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.33(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.29(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.63(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.41(s, 2H), 1.40(s, 6H); m/z : 375.04
1-415	3-Cl-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.57(m, 2H), 7.43-7.26(m, 7H), 6.53(d, 1H,J=2.9 Hz), 6.32(d, 1H,J=2.9 Hz), 5.29(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.29(s, 6H); m/z : 375.97
1-416	4-Cl-Bn	H	Ph	Me	m/z : 375.71
1-417	2-CN-Bn	H	Ph	Me	m/z : 366.62
1-418	3-CN-Bn	H	Ph	Me	m/z : 366.58
1-419	4-CN-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.64(d, 2H,J=8.5 Hz), 7.54-7.42(m, 4H), 7.41-7.26(m, 3H), 6.50(d, 1H,J=2.9 Hz), 6.29-6.45(m, 2H), 5.66(d, 1H,J=9.4 Hz), 4.40(s, 2H), 1.41(s, 6H); m/z : 366.54
1-420	2-NO₂-Bn	H	Ph	Me	m/z : 386.64
1-421	3-NO₂-Bn	H	Ph	Me	m/z : 386.74
1-422	4-NO₂-Bn	H	Ph	Me	m/z : 386.54
1-423	2-CF₃-Bn	H	Ph	Me	m/z : 409.65
1-424	3-CF₃-Bn	H	Ph	Me	m/z : 409.05

1-425	4-CF₃-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.63-7.48(m, 6H), 7.43-7.26(m, 3H), 6.53(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.31(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.28(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.65(d,1H,J=9.8 Hz), 4.38(s, 2H), 1.40(s, 6H); m/z : 409.12
1-426	4-EtO-Bn	H	Ph	Me	m/z : 385.84
1-427	2,5-Di-Me-Bn	H	Ph	Me	m/z : 369.74
1-428	2,6-Di-Me-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) 7.60-7.56(m, 2H), 7.44-7.26(m, 4H), 7.12-7.01(m, 2H), 6.57(d, 1H,J= 2.4 Hz), 6.37(d, 1H,J=2.8 Hz), 6.31(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H,J=9.8 Hz), 4.21(s, 2H), 2.34(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.41(s, 6H); m/z : 369.65
1-429	3,5-Di-MeO-Bn	H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.55-7.42(m, 2H), 7.41-7.26(m, 5H), 6.60-6.56(m, 3H), 6.40-6.37(m, 2H), 6.29(d, 1H,J=9.8 Hz), 5.64(d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.24(s, 2H), 3.78(s, 6H), 1.40(s, 6H); m/z : 401.98
1-430		H	Ph	Me	m/z : 342.85
1-431		H	Ph	Me	m/z : 342.28
1-432		H	Ph	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 8.59-8.56(m, 2H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.41-7.26(m, 5H), 6.47(d, 1H,J= 1.6 Hz), 6.28-6.23(m, 2H), 5.64(d, 1H,J=9.7 Hz), 4.37(s, 2H), 1.40(s, 6H); m/z : 342.64
1-433		H	Ph	Me	m/z : 385.42
1-434		H	Ph	Me	m/z : 347.55
1-435		H	Ph	Me	m/z : 347.24
1-436		H	Ph	Me	m/z : 361.01

1-437		H	Ph	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.52(d, 2H, J=6.5 Hz), 7.43-7.24(m, 5H), 6.53(d, 1H, J=2.8 Hz), 6.47(d, 1H, J=3.7 Hz), 6.32(d, 1H, J=2.8 Hz), 6.28(d, 1H, J=9.8 Hz), 5.66(d, 1H, J=9.8 Hz), 4.41(s, 2H), 4.40-3.80(br, 1H), 1.39(s, 6H); m/z : 376.41
1-438		H	Ph	0	Me	¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.85-7.82(m, 4H), 7.56-7.26(m, 8H), 6.63-6.60(m, 1H), 6.40-6.31(m, 1H), 6.28-6.27(d, 1H, J=9.8 Hz), 5.65(d, 1H, J=9.8 Hz), 4.47(s, 2H), 1.41(s, 6H); m/z : 391.77
1-439		H	Ph	0	Me	m/z : 380.14
1-440	PhEt	H	Ph	0	Me	m/z : 355.17
1-441	4-F-Bn	H	H	2		m/z : 379.46
1-442		H	H	2		m/z : 369.42
1-443	2-F-Bn	H	H	2		m/z : 363.87
1-444	4-MeO-Bn	H	H	2		m/z : 375.50

실시예 Ⅲ. 생물검정시험

(Ⅲ-1) 5-LO 효소를 이용한 생물검정 (5-Lipoxygenase enzyme assay)

(Ⅲ-1-1) FOX 시약에 의한 검정

5-LO가 발현된 곤충세포 파쇄액(lysates) (7 μg)에 시험화합물(최종 농도 1 μM)을 가하여 3분간 실온에서 반응시킨 후 효소기질인 아라키돈산(40 μM)을 가하여 4분간 실온에서 반응시켰다. 여기에 FOX 시약(황산 25 mM, 크실레놀 오렌지 100 μM, FeSO₄ 100 μM, 메탄올 : 물 = 9:1) 100 μL를 넣고 5분 후에 575 nm에서 흡광도를 측정하였다.

(Ⅲ-1-2) 분광학적 검정 (234 nm)

5-LO가 발현된 곤충세포 파쇄액(lysates) (7 μg)에 시험화합물(최종농도 1 μM)을 가하여 3분간 실온에서 반응시킨 후 반응 완충액(50 mM 트리스 완충액, pH 7.4, 0.4 mM CaCl₂, 24 μg/mL 포스파디딜콜린, 40 μM 아라키돈산)를 첨가하고 실온에서 234 nm에서 흡광도의 변화를 4분 동안 측정하였다.

(Ⅲ-2) 세포를 이용한 LTB4 생성억제 측정 실험 (LTB4 cell-based assay)

RBL-1(rat basophilic leukemia) 세포를 24 웰에 세포수가 7.5×10⁵ 되도록 접종한 후 2시간 반응하여 세포를 바닥에 붙였다. 2시간 후에 10 μM(final) A23187을 10분간 처리하고 시험화합물(최종농도 10 μM)을 가하여 10분간 반응시켰다. 그 후 1500 g에서 20분간 원심 분리하여 상층액을 취하여 LTB4의 양을 ELISA 방법을 활용하여 측정한다.

(Ⅲ-3) 동물모델을 이용한 생물검정실험( In vivo assay; Mouse ear edema model)

6 주령된 마우스의 오른쪽 귀의 안쪽에 20 μL의 아세톤에 녹인 2 mg 아라키돈산을 처리하여 1시간동안 염증을 유발하였다.

아라키돈산 처리 1시간 후 처리한 오른쪽 귀와 처리하지 않은 왼쪽 귀의 차이를 마이크로게이지로 측정하였다. 또한 초기 염증유발의 지표로서 조직으로 침투된 중성호성백혈구(neurophil)의 양을 결정하기 위해 미에로퍼옥시다제(MPO) 효소의 활성을 측정하였다. 즉, 아라키돈산 처리한 귀의 일부를 얻어 0.5% 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드(HTAB)를 포함한 50 mM 인산완충액(pH 6.0)에서 조직을 파쇄한 다음 원심분리해서 상층액의 MPO 활성을 측정하였다.

시험화합물의 in vivo 효과를 측정하기 위해 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스(10 mL/kg)에 녹인 후, 아라키돈산 처리 1시간 전에 경구로 투여한 다음 아라키돈산을 처리하고 1시간 후 귀의 두께와 MPO 활성을 측정하여 화합물을 처리하지 않고 아라키돈산만 처리한 대조군과 비교하여 시험화합물의 in vivo 효능을 평가하였다.

시험 화합물	5-LO 효소 (% inhibition at 1 μM)	세포 (% inhibition at 1 μM)	동물모델 (Thickness (T) %, MPO %
Zilutone	85	80	Thickness 67% MPO 38%
1-10	85	74
1-11	84	72
1-13	82	71
1-16	78	69
1-24	61	52
1-34	78	55
1-35	81	58
1-39	60	40
1-47	41
1-51	47
1-70	52	48
1-75	62	67	T: 25, MPO: 43
1-81	61	85
1-86	35
1-88	71	78
1-91	37
1-93	38
1-94	90	98	T: 40, MPO: 51
1-95	92	99
1-96	90	98
1-104	72	64
1-108	62	55
1-112	76	81
1-115	78	72
1-124	84	98

1-131	96	97	T: 40, MPO: 78
1-137	38
1-143	40
1-151	86	90
1-154	82	98
1-155	84	100
1-158	55	61
1-161	72	68
1-162	74	84
1-170	80	92
1-171	80	94
1-173	81	95
1-175	54	76
1-179	52	58
1-180	45
1-184	47
1-187	52	61
1-190	87	93
1-194	58	90
1-195	89	97
1-198	47
1-202	43
1-210	53	49
1-217	37
1-220	24
1-231	46
1-234	31
1-237	34
1-245	27
1-249	14
1-270	55	62
1-275	83	95	T: 54, MPO: 59

1-282	20
1-293	34
1-307	24
1-312	36	97
1-314	80	98
1-315	75	49
1-324	51
1-337	42	89
1-351	70	98	T: 58, MPO: 75
1-356	81	82
1-359	68
1-369	21
1-385	36
1-395	56	41
1-404	72	91
1-412	52	38
1-423	44
1-432	66	62
1-440	48

상기 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 5-LO를 억제하는 활성을 가지고 있으며, 몇몇 화합물은 효소, 세포 및 동물실험에서 대조약제인 지루톤(Zilutone)과 경쟁할 수 있을 정도로 효과가 매우 강력함을 알 수 있다. 본 발명의 화합물은 히드록시 우레아 형태의 지루톤(Zilutone)과는 화학적 구조가 판이함에도 불구하고 5-LO 저해활성을 나타내는 독특한 구조를 가지고 있기 때문에 새로운 만성염증, 류마티스성 관절염, 대장염, 천식, 건선 등의 약제개발에 유용할 수 있다.

다음은 본 발명에 따른 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제제 1 : 정제(직접 가압)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.

제제 2 : 정제(습식 조립)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.

제제 3 : 분말과 캡슐제

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.

제제 4 : 주사제

활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그밖에도 만니톨 180 mg, Na₂HPO₄·12H₂O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

이상에서 밝힌 바와 같이, 일반적으로 다단계 공정의 반응을 용액 상에서 수행하며 여러 번의 반응후 처리과정 및 정제과정을 거쳐야만 되는데 비하여, 본 발명에 따른 고체상 합성법을 이용한 2,2'-이중치환-3,4-2H-6-아미노 벤조피란 유도체 제조방법은 반응후 처리과정 및 정제과정을 간편하게 함으로써 대량의 유사약물(drug-like) 라이브러리를 효율적으로 구축할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 반응을 수행함에 있어 제 1 단계에서 일반적인 고체 지지체인 왕레진에 화학식 (2) 표시되는 카보네이트 링커 도입반응, 제 2 단계에서는 다양한 아미노 벤조피란 유도체를 화학식 (2)로 표시되는 카바메이트 레진과 반응시켜 주요 중간체 인 화학식 (3)으로 표시되는 카바메이트 형태의 다양한 벤조피란 생성반응, 제 3 단계 반응에서는 화학식 (4)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-2H-6-치환 벤조피란 레진의 생성반응, 및 제 4 단계에서는 TFA를 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 화학식 (1)로 표시되는 목적화합물인 2,2'-이중치환-3,4-2H-6-알킬아미노 벤조피란의 다양한 유도체를 효율적으로 합성하는데 극히 유용하다.

따라서, 본 발명은 고체상 평형합성법을 이용한 2,2'-이중치환-3,4-2H-6-알킬아미노 벤조피란 라이브러리의 구축기술을 확립함으로써, 조합화학 합성기술의 응용성을 높였으며, 특히 이 목적화합물은 5-LO 저해활성이 탁월하여 새로운 구조의 만성염증, 관절염 및 류마티스 등과 같은 질환의 예방제 또는 치료제의 개발에 유용하다.

Claims

다음 화학식 (1)로 표시되는 것임을 특징으로 하는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 유도체 :

[화학식 1]

상기 화학식 (1)에서, R¹은 C₁∼C₁₀의 알킬기, 벤질 또는 치환된 벤질기, 펜에틸기, 2-피리미딜메틸기, 싸이오펜기, 2-메틸싸이오펜메틸기, 5-메틸-2-싸이오펜메틸기, 3-싸이오펜메틸기, 인돌일메틸기, 벤조디옥소란일메틸기, 나프탈렌일메틸기, 또는 퓨라닐메틸기를 나타내고; R²및 R³는 각각 수소원자, C₁∼C₅의 알킬기, 할로겐, 또는 페닐 및 치환된 페닐기를 나타내고; R⁴는 C₁∼C₁₀의 알킬기, 페닐 또는 치환된 페닐기, 또는 티오펜 및 퓨란 중에서 선택된 헤테로고리기를 나타내고; 그리고 상기한 벤질기, 페닐기 또는 헤테로고리기는 C₁∼C₆의 알킬기, C₁∼C₆의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C₁∼C₆의 알콕시기 중에서 선택된 치환체가 1∼4개 치환될 수 있으며, n은 1 내지 5의 정수를 나타낸다.
다음 화학식 (2)로 표시되는 카보네이트 링커로 연결된 고체 지지체에 다음화학식 (3)으로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-아미노 벤조피란의 도입반응을 수행하여 상기 화학식 (4)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-아미노 벤조피란 형태의 카바메이트 레진을 합성하는 제 1 단계 반응;

상기 화학식 (4)로 표시되는 카바메이트 링커로 연결된 벤조피란의 질소원자에 선택적으로 R¹치환기의 도입반응을 수행하여 다음 화학식 (5)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노 벤조피란 형태의 레진을 합성하는 제 2 단계 반응; 및

상기 화학식 (5)로 표시되는 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 탈리하여 다음 화학식 (1)로 표시되는 6-알킬아미노-2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환 벤조피란 유도체를 합성하는 제 3 단계 반응

이 포함되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법 :

상기에서, R¹, R², R³, R⁴및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고; ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산 중에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
다음 화학식 (4)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-아미노 벤조피란 형태의 카바메이트 레진 :

상기 화학식 (4)에서, R², R³, R⁴및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고; ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산 중에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
다음 화학식 (1)로 표시되는 2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-아미노 벤조피란 유도체가 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 항염증제 :

[화학식 1]

상기 화학식 (1)에서, R¹, R², R³, R⁴및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.