JP2009149571A - 鎖状アミン化合物を含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】 本発明は、優れた高血圧症治療薬を提供する。
【解決手段】 本発明の医薬は、一般式(I)
【化1】
[式中、R1:H、置換可アルキル、置換可アルケニル、置換可環状炭化水素、置換可ヘテロシクリル等;R2:H、置換可アルキル、置換可アルケニル、置換可シクロアルキル等;R3、R4;H、置換可アルキル、置換可アルケニル、置換可シクロアルキル等;R5、R6:H、置換可アルキル、置換可シクロアルキル、置換可アルコキシ等;R7:H、置換可アルキル、置換可シクロアルキル、置換可アルコキシ等;Y:単結合、置換可アルキレン、置換可アルケニレン、−(CH2)a−X1−(CH2)b−(X1:式−NH−、−O−等;a、b:0−5)等;R8:置換可環状炭化水素、置換可ヘテロシクリル等]を有する化合物等を含有する。
【選択図】 なし
【解決手段】 本発明の医薬は、一般式(I)
【化1】
[式中、R1:H、置換可アルキル、置換可アルケニル、置換可環状炭化水素、置換可ヘテロシクリル等;R2:H、置換可アルキル、置換可アルケニル、置換可シクロアルキル等;R3、R4;H、置換可アルキル、置換可アルケニル、置換可シクロアルキル等;R5、R6:H、置換可アルキル、置換可シクロアルキル、置換可アルコキシ等;R7:H、置換可アルキル、置換可シクロアルキル、置換可アルコキシ等;Y:単結合、置換可アルキレン、置換可アルケニレン、−(CH2)a−X1−(CH2)b−(X1:式−NH−、−O−等;a、b:0−5)等;R8:置換可環状炭化水素、置換可ヘテロシクリル等]を有する化合物等を含有する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防(好適には、治療)のための医薬]として有用な新規な鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩;
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤;
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物;
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造のための鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用;
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物(特に、ヒト)に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法;および、
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤;
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物;
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造のための鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用;
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物(特に、ヒト)に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法;および、
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。
高血圧症は、最高血圧が140mmHg以上、あるいは、最低血圧が90mmHg以上である症状とWHO/ISHのガイドラインにおいて定義されており、高血圧症患者は、現在、日本では、約4000万人、世界には約10億人存在すると報告されている (Dicision Resources, Inc.)。高血圧症の状態が続くと、脳出血、脳梗塞、大動脈瘤、腎硬化症、心筋梗塞、または、心不全などを発症し、最終的には死に至る。高血圧症治療薬の投与によりこれらの疾患が抑制されることは、大規模臨床試験により示されており、現在、高血圧症治療薬の投与、運動、食生活の改善などにより、積極的に血圧を下げるための努力が行なわれているが、さらなる十分な血圧のコントロールが望まれている。
高血圧の主なメカニズムの一つとして、レニン−アンジオテンシン系(以下、R-A系ともいう)の活性化が挙げられる。R-A系は、ナトリウム(塩分)を体内に貯留させて循環血液量を増加させること、または、血管平滑筋を収縮させること、により血圧を上昇させる生体の代表的な昇圧系である。R-A系では、レニンにより、アンジオテンシノーゲンがアンジオテンシンIへ変換され、さらに、アンジオテンシン変換酵素(以下、ACEともいう)により、アンジオテンシンIがアンジオテンシンIIへ変換される。アンジオテンシンIIは、アンジオテンシンタイプ1受容体(以下、AT1ともいう)に作用して、血管収縮、細胞増殖、または、コラーゲン産生を引き起こし、高血圧症、それに引き続いて、臓器障害を引き起こすとされる。現在、アンジオテンシンIIの産生を抑制するACE阻害剤(以下、ACEIともいう)、および、AT1への刺激を抑制するアンジオテンシン受容体拮抗剤(以下、ARBともいう)が、高血圧症治療薬として使用され、これらの薬剤は顕著な血圧降下作用および臓器保護作用を有することが知られている。
レニンは、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIへ変換するアスパラギン酸プロテアーゼであり、R-A系の律速酵素であるとされる。したがって、レニン阻害剤は、R-A系を効率良く阻害すると考えられ、ACEIおよびARBと同等の血圧降下作用を有すると期待される(Circulation, 2005年, 第112巻, p.1012-18)。
レニン阻害活性を有するいくつかのδ−アミノーγ−ヒドロキシ−ω−アルカン酸アミド化合物が知られている(例えば、特許文献1または2参照)。また、δ−アミノーγ−ヒドロキシ−ω−アルキルアルカン酸アミド化合物において、2位(α位)の炭素原子が窒素原子に置換された化合物(例えば、特許文献3または4参照)、または、8位の炭素原子が窒素原子に置換された化合物(例えば、特許文献5参照)が知られている。しかしながら、δ−アミノーγ−ヒドロキシ−ω−アルキルアルカン酸アミド化合物において、7位の炭素原子が窒素原子に置換された化合物は、これまで知られていない。本発明の化合物は、7位の炭素原子が窒素原子に置換されている点において、上記の公知化合物と構造が大きく異なる。
米国特許第5559111号明細書
特許第3240322号公報
国際公開第2005/070870号パンフレット
国際公開第2005/090304号パンフレット
国際公開第2005/051895号パンフレット
本発明者等は、優れた高血圧症治療薬の開発を目指して新規な鎖状アミン化合物の研究を行い、特定の構造を有する鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩が、レニン阻害活性、溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー(bioavailability;以下BAともいう)、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防(好適には、治療)のための医薬]として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。
本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防(好適には、治療)のための医薬]として有用な新規な鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩;
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤;
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物;
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造のための鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用;
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物(特に、ヒト)に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法;および、
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を含有するレニン阻害剤;
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物;
医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物、の製造のための鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の使用;
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物(特に、ヒト)に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法;および、
鎖状アミン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。
本発明は、
(1)一般式(I)
(1)一般式(I)
[式中、R1は、水素原子、C1−C8アルキル基、置換C1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、置換C1−C6アルキルチオ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換(C1−C6アルキル)カルボニル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、置換(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基を示し、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、2個の当該置換基が一緒となって、C1−C5アルキレン基を形成してもよく、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R2は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、または、置換C3−C8シクロアルキル基を示し、R2における各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基または置換3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよく、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R3は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R4は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基または置換C1−C5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R5は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、または、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)を示し、R5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R6は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、または、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)を示し、R6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R7は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換(C1−C6アルキル)カルボニル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(C1−C6アルコキシ)カルボニル基を示し、R7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
Yは、単結合、C1−C6アルキレン基、置換C1−C6アルキレン基、C2−C6アルケニレン基、置換C2−C6アルケニレン基、C2−C6アルキニレン基、置換C2−C6アルキニレン基、または、式−(CH2)a−X1−(CH2)b−[式中、X1は、式−NH−、−NR9−(式中、R9は、C1−C6アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−を有する基を示し、aおよびbは、独立して0乃至5の整数を示し、aおよびbの和は、0乃至5である]を有する基を示し、Yにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R8は、式(II)
R2は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、または、置換C3−C8シクロアルキル基を示し、R2における各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基または置換3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよく、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R3は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R4は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基または置換C1−C5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R5は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、または、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)を示し、R5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R6は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、または、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)を示し、R6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R7は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換(C1−C6アルキル)カルボニル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(C1−C6アルコキシ)カルボニル基を示し、R7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
Yは、単結合、C1−C6アルキレン基、置換C1−C6アルキレン基、C2−C6アルケニレン基、置換C2−C6アルケニレン基、C2−C6アルキニレン基、置換C2−C6アルキニレン基、または、式−(CH2)a−X1−(CH2)b−[式中、X1は、式−NH−、−NR9−(式中、R9は、C1−C6アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−を有する基を示し、aおよびbは、独立して0乃至5の整数を示し、aおよびbの和は、0乃至5である]を有する基を示し、Yにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R8は、式(II)
[式中、Aは、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基を示し、Aにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2は、式−NH−、−NR11−(式中、R11は、C1−C6アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−を有する基を示し、
R10は、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、または、置換C3−C8シクロアルキル基を示し、R10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基、または、
式(III)もしくは(IV)
X2は、式−NH−、−NR11−(式中、R11は、C1−C6アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−を有する基を示し、
R10は、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、または、置換C3−C8シクロアルキル基を示し、R10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基、または、
式(III)もしくは(IV)
[式中、BおよびDは、それぞれ5乃至6員の単環性環状基を示し、BおよびDは、縮環して、一緒となって、9乃至10員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換9乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
R12は、R10と同意義を示す]を有する基を示し;
置換基群αは、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノスルホニル基、(C1−C6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し;
置換基群βは、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、3乃至10員ヘテロシクリル基、および、置換3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示し、置換基群βにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
置換基群γは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(C1−C6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し;
置換基群δは、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノスルホニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す。]
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩を提供する。
R12は、R10と同意義を示す]を有する基を示し;
置換基群αは、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノスルホニル基、(C1−C6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し;
置換基群βは、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、3乃至10員ヘテロシクリル基、および、置換3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示し、置換基群βにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
置換基群γは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(C1−C6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し;
置換基群δは、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノスルホニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す。]
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩を提供する。
一般式(I)を有する化合物において好適な化合物は、
(2) R1が、C1−C8アルキル基、置換C1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基であり、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群α1またはβ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群β1は、C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、および、3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示す(1)に記載された化合物、
(3) R1が、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群α2またはβ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、C3−C8環状炭化水素基、または、置換C3−C8環状炭化水素基(当該置換基は、置換基群α2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)であり、
置換基群α2は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示し、
置換基群β2は、C3−C8シクロアルキル基、および、C6−C10アリール基からなる群を示す(1)に記載された化合物、
(4) R1が、C2−C7アルキル基、置換C2−C7アルキル基(当該置換基は、置換基群α3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、または、C4−C7シクロアルキル基であり、
置換基群α3は、ヒドロキシル基、および、カルバモイル基からなる群を示す(1)に記載された化合物、
(5) R2が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよい(1)乃至(4)のいずれかに記載された化合物、
(6) R2が、水素原子である(1)乃至(4)のいずれかに記載された化合物、
(7) R3が、C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、または、C1−C6アルコキシ基であり、
R4が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基を形成してもよい(1)乃至(6)のいずれかに記載された化合物、
(8) R3が、C1−C6アルキル基であり、
R4が、水素原子である(1)乃至(6)のいずれかに記載された化合物、
(9) R5が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、
R6が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(10) R5およびR6が、水素原子である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(11) R7が、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基である(1)乃至(10)のいずれかに記載された化合物、
(12) R7が、C1−C6アルキル基である(1)乃至(10)のいずれかに記載された化合物、
(13) Yが、単結合、C1−C6アルキレン基、または、置換C1−C6アルキレン基(当該置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)である(1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物、
(14) Yが、C1−C2アルキレン基である(1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物、
(15) R8が、式(IIa)
(2) R1が、C1−C8アルキル基、置換C1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基であり、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群α1またはβ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群β1は、C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、および、3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示す(1)に記載された化合物、
(3) R1が、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群α2またはβ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、C3−C8環状炭化水素基、または、置換C3−C8環状炭化水素基(当該置換基は、置換基群α2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)であり、
置換基群α2は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示し、
置換基群β2は、C3−C8シクロアルキル基、および、C6−C10アリール基からなる群を示す(1)に記載された化合物、
(4) R1が、C2−C7アルキル基、置換C2−C7アルキル基(当該置換基は、置換基群α3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、または、C4−C7シクロアルキル基であり、
置換基群α3は、ヒドロキシル基、および、カルバモイル基からなる群を示す(1)に記載された化合物、
(5) R2が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよい(1)乃至(4)のいずれかに記載された化合物、
(6) R2が、水素原子である(1)乃至(4)のいずれかに記載された化合物、
(7) R3が、C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、または、C1−C6アルコキシ基であり、
R4が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基を形成してもよい(1)乃至(6)のいずれかに記載された化合物、
(8) R3が、C1−C6アルキル基であり、
R4が、水素原子である(1)乃至(6)のいずれかに記載された化合物、
(9) R5が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、
R6が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(10) R5およびR6が、水素原子である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(11) R7が、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基である(1)乃至(10)のいずれかに記載された化合物、
(12) R7が、C1−C6アルキル基である(1)乃至(10)のいずれかに記載された化合物、
(13) Yが、単結合、C1−C6アルキレン基、または、置換C1−C6アルキレン基(当該置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)である(1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物、
(14) Yが、C1−C2アルキレン基である(1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物、
(15) R8が、式(IIa)
[式中、Aaは、C3−C10シクロアルキル基、置換C3−C10シクロアルキル基、C6−C10アリール基、または、置換C6−C10アリール基、5乃至10員芳香族へテロシクリル基、または、置換5乃至10員芳香族へテロシクリル基を示し、Aaにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2aは、式−NH−、−O−もしくは−S−を有する基を示し、
R10aは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10aにおける各基の置換基は、置換基群δ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基、または、
式(IIIa)もしくは(IVa)
X2aは、式−NH−、−O−もしくは−S−を有する基を示し、
R10aは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10aにおける各基の置換基は、置換基群δ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基、または、
式(IIIa)もしくは(IVa)
[式中、BaおよびDaは、それぞれ5乃至6員の単環性環状基を示し、BaおよびDaは、縮環して、一緒となって、9乃至10員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換9乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
R12aは、R10aと同意義を示す]を有する基であり、
置換基群δ1は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す(1)乃至(14)のいずれかに記載された化合物、
(16) R8が、式(IIb)
R12aは、R10aと同意義を示す]を有する基であり、
置換基群δ1は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す(1)乃至(14)のいずれかに記載された化合物、
(16) R8が、式(IIb)
[式中、Abは、置換C6−C10アリール基、または、置換5乃至6員芳香族へテロシクリル基を示し、Abにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2bは、式−O−を有する基を示し、
R10bは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、置換C2−C6アルケニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10bにおける各基の置換基は、置換基群δ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基、または、
式(IIIb)
X2bは、式−O−を有する基を示し、
R10bは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、置換C2−C6アルケニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10bにおける各基の置換基は、置換基群δ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基、または、
式(IIIb)
[式中、BbおよびDbは、それぞれ5乃至6員の単環性環状基を示し、BbおよびDbは、縮環して、一緒となって、9乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を示し、
R12bは、R10bと同意義を示す]を有する基であり、
置換基群δ2は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す(1)乃至(14)のいずれかに記載された化合物、または、
(17) R8が、式(IIc)
R12bは、R10bと同意義を示す]を有する基であり、
置換基群δ2は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す(1)乃至(14)のいずれかに記載された化合物、または、
(17) R8が、式(IIc)
[式中、Acは、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α4から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)を示し、
X2cは、式−O−を有する基を示し、
R10cは、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群δ3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)を示す]を有する基であり、
置換基群α4は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群δ3は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、および、C1−C6アルキルチオ基からなる群を示す(1)乃至(14)のいずれかに記載された化合物である。
X2cは、式−O−を有する基を示し、
R10cは、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群δ3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)を示す]を有する基であり、
置換基群α4は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群δ3は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、および、C1−C6アルキルチオ基からなる群を示す(1)乃至(14)のいずれかに記載された化合物である。
上記(2)から(4)より選択されたR1、(5)または(6)より選択されたR2、(7)または(8)より選択されたR3およびR4、(9)または(10)より選択されたR5およびR6、(11)または(12)より選択されたR7、(13)または(14)より選択されたY、および、(15)から(17)より選択されたR8の任意の組合せは好適であり、例えば、下記の組合せは好適である。
(18) R1:(2);R2:(5);R3、R4:(7);R5、R6:(9);R7:(11);Y:(13);R8:(15);
(19) R1:(3);R2:(6);R3、R4:(8);R5、R6:(10);R7:(12);Y:(14);R8:(16);または、
(20) R1:(4);R2:(6);R3、R4:(8);R5、R6:(10);R7:(12);Y:(14);R8:(17)。
(18) R1:(2);R2:(5);R3、R4:(7);R5、R6:(9);R7:(11);Y:(13);R8:(15);
(19) R1:(3);R2:(6);R3、R4:(8);R5、R6:(10);R7:(12);Y:(14);R8:(16);または、
(20) R1:(4);R2:(6);R3、R4:(8);R5、R6:(10);R7:(12);Y:(14);R8:(17)。
また、本発明は、
(21) (1)乃至(20)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(22) レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための(21)に記載された医薬組成物、
(23) 高血圧症の治療または予防のための(21)に記載された医薬組成物、
(24) 疾患の治療または予防のための医薬を製造するための(1)乃至(20)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用、
(25) 疾患が、高血圧症である(23)に記載された使用、
(26) (1)乃至(20)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する方法、
(27) 疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である(26)に記載された方法、
(28) 疾患が、高血圧症である(26)に記載された方法、または、
(29) 温血動物が、ヒトである(26)乃至(28)のいずれかに記載された方法
を提供する。
(21) (1)乃至(20)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(22) レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための(21)に記載された医薬組成物、
(23) 高血圧症の治療または予防のための(21)に記載された医薬組成物、
(24) 疾患の治療または予防のための医薬を製造するための(1)乃至(20)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用、
(25) 疾患が、高血圧症である(23)に記載された使用、
(26) (1)乃至(20)のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する方法、
(27) 疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である(26)に記載された方法、
(28) 疾患が、高血圧症である(26)に記載された方法、または、
(29) 温血動物が、ヒトである(26)乃至(28)のいずれかに記載された方法
を提供する。
本発明の一般式(I)において、「C1−C8アルキル基」は、1乃至8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、3−メチル−1−ブチル基、2−メチル−1−ブチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、2,2−ジメチル−1−プロピル基、1−ヘキシル基、2−ヘキシル基、3−ヘキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−2−ペンチル基、2−エチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、2,3−ジメチル−1−ブチル基、1−ヘプチル基、または、1−ヘプチル基、または、1−オクチル基であり得、好適には、C2−C7アルキル基であり、より好適には、C3−C6アルキル基であり、さらに好適には、1−プロピル基、2−プロピル基、1−ブチル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−プロピル基、または、3−メチル−2−ペンチル基である。
一般式(I)において、「C2−C6アルケニル基」は、2乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基であり、1個または2個以上の炭素−炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニル基、2−プロペニル基(アリル基)、2−ブテニル基、2−ペンテニル基、3−メチル−2−ブテニル基、2−ヘキセニル基、または、3−メチル−2−ペンテニル基であり得る。R1における「C2−C6アルケニル基」は、好適には、C3−C6アルケニル基であり、より好適には、C4−C6アルケニル基である。R2、R3、および、R4における「C2−C6アルケニル基」は、好適には、C2−C4アルケニル基であり、より好適には、C2−C3アルケニル基である。R10およびR12における「C2−C6アルケニル基」は、好適には、C2−C4アルケニル基であり、より好適には、C3−C4アルケニル基である。
一般式(I)において、「C2−C6アルキニル基」は、2乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基であり、1個または2個以上の炭素−炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、1−ペンチニル基、2−ペンチニル基、または、1−ヘキシニル基であり得る。R1における「C2−C6アルキニル基」は、好適には、C3−C6アルキニル基であり、より好適には、C4−C6アルキニル基である。R2、R3、および、R4における「C2−C6アルキニル基」は、好適には、C2−C4アルキニル基であり、より好適には、C2−C3アルキニル基である。R10およびR12における「C2−C6アルキニル基」は、好適には、C2−C4アルキニル基であり、より好適には、C3−C4アルキニル基である。
一般式(I)において、「C1−C6アルコキシ基」は、1個の下記C1−C6アルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、2−プロポキシ基、1−ブトキシ基、2−ブトキシ基、2−メチル−1−プロポキシ基、2−メチル−2−プロポキシ基、1−ペンチルオキシ基、2−ペンチルオキシ基、3−ペンチルオキシ基、2−メチル−2−ブトキシ基、3−メチル−2−ブトキシ基、1−ヘキシルオキシ基、2−ヘキシルオキシ基、3−ヘキシルオキシ基、2−メチル−1−ペンチルオキシ基、3−メチル−1−ペンチルオキシ基、2−エチル−1−ブトキシ基、2,2−ジメチル−1−ブトキシ基、または、2,3−ジメチル−1−ブトキシ基であり得る。R1における「C1−C6アルコキシ基」は、好適には、C3−C6アルコキシ基であり、より好適には、C4−C6アルコキシ基である。R3、R4およびR7における「C1−C6アルコキシ基」は、好適には、C2−C4アルコキシ基であり、より好適には、C2−C3アルコキシ基である。R5、R6および置換基群αにおける「C1−C6アルコキシ基」は、好適には、C1−C4アルコキシ基であり、より好適には、C1−C2アルコキシ基である。置換基群δにおける「C1−C6アルコキシ基」は、好適には、C1−C4アルコキシ基であり、より好適には、C1−C2アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
一般式(I)において、「C1−C6アルキルチオ基」は、1個の下記C1−C6アルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、1−プロピルチオ基、2−プロピルチオ基、1−ブチルチオ基、2−ブチルチオ基、2−メチル−1−プロピルチオ基、2−メチル−2−プロピルチオ基、1−ペンチルチオ基、2−ペンチルチオ基、3−ペンチルチオ基、2−メチル−2−ブチルチオ基、3−メチル−2−ブチルチオ基、1−ヘキシルチオ基、2−ヘキシルチオ基、3−ヘキシルチオ基、2−メチル−1−ペンチルチオ基、3−メチル−1−ペンチルチオ基、2−エチル−1−ブチルチオ基、2,2−ジメチル−1−ブチルチオ基、または、2,3−ジメチル−1−ブチルチオ基であり得る。R1における「C1−C6アルキルチオ基」は、好適には、C3−C6アルキルチオ基であり、より好適には、C4−C6アルキルチオ基である。R3およびR4における「C1−C6アルキルチオ基」は、好適には、C2−C4アルキルチオ基であり、より好適には、C2−C3アルキルチオ基である。置換基群αにおける「C1−C6アルキルチオ基」は、好適には、C1−C4アルキルチオ基であり、より好適には、C1−C2アルキルチオ基である。置換基群δにおける「C1−C6アルキルチオ基」は、好適には、C1−C4アルキルチオ基であり、より好適には、C1−C2アルキルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
一般式(I)において、「C1−C6アルキルアミノ基」は、1個の下記C1−C6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、1−プロピルアミノ基、2−プロピルアミノ基、1−ブチルアミノ基、2−ブチルアミノ基、2−メチル−1−プロピルアミノ基、2−メチル−2−プロピルアミノ基、1−ペンチルアミノ基、2−ペンチルアミノ基、3−ペンチルアミノ基、1−ヘキシルアミノ基、2−ヘキシルアミノ基、または、3−ヘキシルアミノ基であり得る。R1における「C1−C6アルキルアミノ基」は、好適には、C3−C6アルキルアミノ基であり、より好適には、C4−C6アルキルアミノ基である。R5、R6、および、置換基群αにおける「C1−C6アルキルアミノ基」は、好適には、C1−C4アルキルアミノ基であり、より好適には、C1−C2アルキルアミノ基である。R7における「C1−C6アルキルアミノ基」は、好適には、C2−C4アルキルアミノ基であり、より好適には、C2−C3アルキルアミノ基である。置換基群δにおける「C1−C6アルキルアミノ基」は、好適には、C1−C4アルキルアミノ基であり、より好適には、C1−C2アルキルアミノ基である。
一般式(I)において、「ジ(C1−C6アルキル)アミノ基」は、同一または異なる2個の下記C1−C6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基[例えば、N−メチル−N−(1−プロピル)アミノ基等]、メチルブチルアミノ基[例えば、N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ基等]、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基[例えば、N−エチル−N−(1−プロピル)アミノ基等]、エチルブチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、または、ジヘキシルアミノ基であり得る。R1における「ジ(C1−C6アルキル)アミノ基」は、好適には、ジ(C3−C6アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(C4−C6アルキル)アミノ基である。R5、R6および置換基群αにおける「ジ(C1−C6アルキル)アミノ基」は、好適には、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(C1−C2アルキル)アミノ基である。R7における「ジ(C1−C6アルキル)アミノ基」は、好適には、ジ(C2−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(C2−C3アルキル)アミノ基である。置換基群δにおける「ジ(C1−C6アルキル)アミノ基」は、好適には、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(C1−C2アルキル)アミノ基である。
本発明の一般式(I)において、「(C1−C6アルキル)カルボニル基」は、1個の下記C1−C6アルキル基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、1−プロピルカルボニル基、2−プロピルカルボニル基、1−ブチルカルボニル基、2−ブチルカルボニル基、2−メチル−1−プロピルカルボニル基、2−メチル−2−プロピルカルボニル基、1−ペンチルカルボニル基、2−ペンチルカルボニル基、3−ペンチルカルボニル基、2−メチル−2−ブチルカルボニル基、3−メチル−2−ブチルカルボニル基、1−ヘキシルカルボニル基、2−ヘキシルカルボニル基、3−ヘキシルカルボニル基、2−メチル−1−ペンチルカルボニル基、3−メチル−1−ペンチルカルボニル基、2−エチル−1−ブチルカルボニル基、2,2−ジメチル−1−ブチルカルボニル基、または、2,3−ジメチル−1−ブチルカルボニル基であり得る。R1における「(C1−C6アルキル)カルボニル基」は、好適には、(C3−C6アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(C4−C6アルキル)カルボニル基である。置換基群αにおける「(C1−C6アルキル)カルボニル基」は、好適には、(C1−C4アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(C1−C2アルキル)カルボニル基である。R7における「(C1−C6アルキル)カルボニル基」は、好適には、(C2−C4アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(C2−C3アルキル)カルボニル基である。
一般式(I)において、「(C1−C6アルコキシ)カルボニル基」は、1個の上記C1−C6アルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、1−プロポキシカルボニル基、2−プロポキシカルボニル基、1−ブトキシカルボニル基、2−ブトキシカルボニル基、2−メチル−1−プロポキシカルボニル基、2−メチル−2−プロポキシカルボニル基、1−ペンチルオキシカルボニル基、2−ペンチルオキシカルボニル基、3−ペンチルオキシカルボニル基、2−メチル−2−ブトキシカルボニル基、3−メチル−2−ブトキシカルボニル基、1−ヘキシルオキシカルボニル基、2−ヘキシルオキシカルボニル基、3−ヘキシルオキシカルボニル基、2−メチル−1−ペンチルオキシカルボニル基、3−メチル−1−ペンチルオキシカルボニル基、2−エチル−1−ブトキシカルボニル基、2,2−ジメチル−1−ブトキシカルボニル基、または、2,3−ジメチル−1−ブトキシカルボニル基であり得る。R1における「(C1−C6アルコキシ)カルボニル基」は、好適には、(C3−C6アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、(C4−C6アルコキシ)カルボニル基である。置換基群αにおける「(C1−C6アルコキシ)カルボニル基」は、好適には、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、(C1−C2アルコキシ)カルボニル基である。R7における「(C1−C6アルコキシ)カルボニル基」は、好適には、(C2−C4アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、(C2−C3アルコキシ)カルボニル基である。
一般式(I)において、「C3−C10環状炭化水素基」は、3乃至10個の炭素原子を有する単環性もしくは二環性の環状炭化水素基であり、C3−C10飽和環状炭化水素基(C3−C10シクロアルキル基)、C3−C10部分不飽和環状炭化水素基、および、C6−C10芳香族炭化水素基(C6−C10アリール基)を含む。C3−C10飽和環状炭化水素基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ビシクロ[2,2,1]ヘプチル基(ノルボルニル基)、ビシクロ[4,2,0]オクチル基、ビシクロ[3,2,1]オクチル基、ビシクロ[4,3,0]ノニル基、ビシクロ[4,2,1]ノニル基、ビシクロ[3,3,1]ノニル基(アダマンチル基)、ビシクロ[5,3,0]オクチル基、または、ビシクロ[4,4,0]オクチル基(パーヒドロナフチル基)であり得る。C3−C10部分不飽和環状炭化水素基は、上記C3−C10飽和環状炭化水素基が部分的に酸化された基であり、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタンジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサンジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタンジエニル基、シクロオクテニル基、シクロオクタンジエニル基、シクロオクタントリエニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基、インダニル基、または、インデニル基であり得る。C6−C10芳香族炭化水素基は、例えば、フェニル基、または、ナフチル基であり得る。R1における「C3−C10環状炭化水素基」は、好適には、C3−C8環状炭化水素基であり、より好適には、C3−C8シクロアルキル基、または、フェニル基であり、さらに好適には、C4−C7シクロアルキル基であり、最も好適には、C5−C6シクロアルキル基である。Aにおける「C3−C10環状炭化水素基」は、好適には、C3−C10シクロアルキル基、または、C6−C10アリール基であり、より好適には、C6−C10アリール基であり、最も好適には、フェニル基である。
一般式(I)において、「3乃至10員へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する単環性もしくは二環性の3乃至10員複素環基であり、3乃至10員飽和へテロシクリル基、3乃至10員部分不飽和へテロシクリル基、および、5乃至10員芳香族へテロシクリル基を含む。3乃至10員飽和へテロシクリル基は、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、パーヒドロアゼピニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、または、デカヒドロキノリニル基であり得る。3乃至10員部分不飽和へテロシクリル基は、上記3乃至10員飽和へテロシクリル基が部分的に酸化された基、または、下記5乃至10員芳香族へテロシクリル基が部分的に還元された基であり、例えば、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、チアゾリニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、ジヒドロキナゾリニル基、または、テトラヒドロキナゾリニル基であり得る。5乃至10員芳香族へテロシクリル基は、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、アゼピニル基、アゾシニル基、アゾニニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得る。R1および置換基群βにおける「3乃至10員へテロシクリル基」は、好適には、3乃至8員へテロシクリル基であり、より好適には、3乃至8員飽和へテロシクリル基、または、5乃至6員芳香族へテロシクリル基であり、さらに好適には、4乃至7員飽和へテロシクリル基である。Aにおける「3乃至10員へテロシクリル基」は、好適には、3乃至10員飽和へテロシクリル基、または、5乃至10員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、5乃至10員芳香族へテロシクリル基であり、さらにより好適には、5乃至6員芳香族へテロシクリル基である。
一般式(I)において、「C1−C6アルキル基」および各置換基の「C1−C6アルキル」部分は、1乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、1−ヘキシル基、2−ヘキシル基、3−ヘキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、2−エチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、または、2,3−ジメチル−1−ブチル基であり得る。R2、R5、R6、R9、R11、置換基群α、および置換基群γにおける「C1−C6アルキル基」は、好適には、C1−C4アルキル基であり、より好適には、C1−C2アルキル基である。R3、R4、および、R7における「C1−C6アルキル基」は、好適には、C1−C4アルキル基であり、より好適には、C2−C3アルキル基であり、最も好適には、2−プロピル基である。R10およびR12における「C1−C6アルキル基」は、好適には、C2−C6アルキル基であり、より好適には、C2−C4アルキル基であり、さらに好適には、C3−C4アルキル基であり、最も好適には、1−プロピル基である。
一般式(I)において、「C3−C8シクロアルキル基」は、3乃至8個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、または、シクロオクチル基であり得、好適には、C3−C6シクロアルキル基であり、より好適には、C3−C4シクロアルキル基である。
一般式(I)において、「3乃至10員含窒素へテロシクリル基」は、上記3乃至10員へテロシクリル基において、少なくとも1個の窒素原子を含有する基であり、好適には、3乃至10員含窒素飽和へテロシクリル基、または、5乃至10員含窒素芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、5乃至6員含窒素飽和へテロシクリル基である。
一般式(I)において、「C1−C5アルキレン基」は、1乃至5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基[−(CH2)2−]、メチルメチレン基[−CH(Me)−]、トリメチレン基[−(CH2)3−]、メチルエチレン基[−CH(Me)CH2−または−CH2CH(Me)−]、テトラメチレン基[−(CH2)4−]、メチルトリメチレン基[−CH(Me)CH2CH2−、−CH2CH(Me)CH2−または−CH2CH2CH(Me)−]、または、ペンタメチレン基[−(CH2)5−]であり得、好適には、C2−C4アルキレン基であり、より好適には、C3−C4アルキレン基である。
一般式(I)において、「C1−C6アルキレン基」は、1乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基[−(CH2)2−]、メチルメチレン基[−CH(Me)−]、トリメチレン基[−(CH2)3−]、メチルエチレン基[−CH(Me)CH2−または−CH2CH(Me)−]、テトラメチレン基[−(CH2)4−]、メチルトリメチレン基[−CH(Me)CH2CH2−、−CH2CH(Me)CH2−または−CH2CH2CH(Me)−]、ペンタメチレン基[−(CH2)5−]、または、ヘキサメチレン基[−(CH2)6−]であり得、好適には、C1−C4アルキレン基であり、より好適には、C1−C2アルキレン基であり、最も好適には、メチレン基である。
一般式(I)において、「C2−C6アルケニレン基」は、2乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニレン基であり、1個または2個以上の炭素−炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニレン基[−CH=CH−]、プロペニレン基(アリレン基)[−CH=CH−(CH2)−または−(CH2)−CH=CH−]、1−メチルビニレン基、2−メチルビニレン基、ブテニレン基、1−メチル−1−プロペニレン基、2−メチル−1−プロペニレン基、3−メチル−1−プロペニレン基、ペンテニレン基、または、ヘキセニレン基であり得、好適には、C2−C4アルケニレン基であり、より好適には、C2−C3アルケニレン基である。
一般式(I)において、「C2−C6アルキニレン基」は、2乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニレン基であり、1個または2個以上の炭素−炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニレン基[−C≡C−]、プロピニレン基[−C≡C−(CH2)−または−(CH2)−C≡C−]、ブチニレン基、3−メチルプロピニレン基、ペンチニレン基、または、ヘキシニレン基であり得、好適には、C2−C4アルキニレン基であり、より好適には、C2−C3アルキニレン基である。
一般式(I)において、「9乃至10員含窒素へテロシクリル基」は、上記3乃至10員へテロシクリル基において、少なくとも1個の窒素原子を含有する9乃至10員の基である。「9乃至10員含窒素へテロシクリル基」は、好適には、9乃至10員部分不飽和へテロシクリル基、および、9乃至10員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、9乃至10員部分不飽和へテロシクリル基であり、さらに好適には、2,3−ジヒドロインドール基、または、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基である。
一般式(I)において、「ハロゲノC1−C6アルキル基」は、1乃至7個の下記ハロゲノ基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、2−フルオロエチル基、2−ブロモエチル基、2−クロロエチル基、2−ヨードエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、3−フルオロプロピル基、3−クロロプロピル基、4−フルオロブチル基、5−フルオロペンチル基、または、6−フルオロヘキシル基であり得、好適には、ハロゲノC1−C4アルキル基であり、より好適には、ハロゲノC1−C2アルキル基(当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基である)である。
一般式(I)において、「ハロゲノ(C1−C6アルコキシ)基」は、1乃至7個の下記ハロゲノ基で置換された上記C1−C6アルコキシ基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ヨードエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、3−フルオロプロポキシ基、3−クロロプロポキシ基、4−フルオロブトキシ基、5−フルオロペンチルオキシ基、または、6−フルオロヘキシルオキシ基であり得、好適には、ハロゲノ(C1−C4アルコキシ)基であり、より好適には、ハロゲノ(C1−C2アルコキシ)基(当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基である)であり、さらに好適には、ジフルオロメトキシ基、または、トリフルオロメトキシ基である。
本発明の一般式(I)において、「(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基」は、1個の上記(C1−C6アルキル)カルボニル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、1−プロピルカルボニルアミノ基、2−プロピルカルボニルアミノ基、1−ブチルカルボニルアミノ基、2−ブチルカルボニルアミノ基、2−メチル−1−プロピルカルボニルアミノ基、2−メチル−2−プロピルカルボニルアミノ基、1−ペンチルカルボニルアミノ基、2−ペンチルカルボニルアミノ基、3−ペンチルカルボニルアミノ基、2−メチル−2−ブチルカルボニルアミノ基、3−メチル−2−ブチルカルボニルアミノ基、1−ヘキシルカルボニルアミノ基、2−ヘキシルカルボニルアミノ基、3−ヘキシルカルボニルアミノ基、2−メチル−1−ペンチルカルボニルアミノ基、3−メチル−1−ペンチルカルボニルアミノ基、2−エチル−1−ブチルカルボニルアミノ基、2,2−ジメチル−1−ブチルカルボニルアミノ基、または、2,3−ジメチル−1−ブチルカルボニルアミノ基であり得、好適には、(C1−C4アルキル)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(C1−C2アルキル)カルボニルアミノ基である。
一般式(I)において、「(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基」は、1個の上記C1−C6アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、1−プロピルアミノカルボニル基、2−プロピルアミノカルボニル基、1−ブチルアミノカルボニル基、2−ブチルアミノカルボニル基、2−メチル−1−プロピルアミノカルボニル基、2−メチル−2−プロピルアミノカルボニル基、1−ペンチルアミノカルボニル基、2−ペンチルアミノカルボニル基、3−ペンチルアミノカルボニル基、1−ヘキシルアミノカルボニル基、2−ヘキシルアミノカルボニル基、または、3−ヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、(C1−C4アルキルアミノ)カルボニル基であり、より好適には、(C1−C2アルキルアミノ)カルボニル基である。
一般式(I)において、「ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基」は、1個の上記ジ(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されたカルボニル基であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基[例えば、N−メチル−N−(1−プロピル)アミノカルボニル基等]、メチルブチルアミノカルボニル基[例えば、N−(1−ブチル)−N−メチルアミノカルボニル基等]、メチルペンチルアミノカルボニル基、メチルヘキシルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基[例えば、N−エチル−N−(1−プロピル)アミノカルボニル基等]、エチルブチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、プロピルブチルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、または、ジヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、ジ(C1−C4アルキル)アミノカルボニル基であり、より好適には、ジ(C1−C2アルキル)アミノカルボニル基である。
一般式(I)において、「(C1−C6アルキルアミノ)スルホニル基」は、1個の上記C1−C6アルキルアミノ基で置換されたスルホニル基(−SO2−)であり、例えば、(メチルアミノ)スルホニル基、(エチルアミノ)スルホニル基、(1−プロピルアミノ)スルホニル基、(2−プロピルアミノ)スルホニル基、(1−ブチルアミノ)スルホニル基、(2−ブチルアミノ)スルホニル基、(2−メチル−1−プロピルアミノ)スルホニル基、(2−メチル−2−プロピルアミノ)スルホニル基、(1−ペンチルアミノ)スルホニル基、(2−ペンチルアミノ)スルホニル基、(3−ペンチルアミノ)スルホニル基、(1−ヘキシルアミノ)スルホニル基、(2−ヘキシルアミノ)スルホニル基、または、(3−ヘキシルアミノ)スルホニル基であり得、好適には、(C1−C4アルキルアミノ)スルホニル基であり、より好適には、(C1−C2アルキルアミノ)スルホニル基である。
一般式(I)において、「ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニル基」は、硫黄原子が1個の上記ジ(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されたスルホニル基(−SO2−)であり、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニル基、(メチルエチルアミノ)スルホニル基、(メチルプロピルアミノ)スルホニル基[例えば、[N−メチル−N−(1−プロピル)アミノ]スルホニル基等]、(メチルブチルアミノ)スルホニル基[例えば、[N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ]スルホニル基等]、(メチルペンチルアミノ)スルホニル基、(メチルヘキシルアミノ)スルホニル基、(ジエチルアミノ)スルホニル基、(エチルプロピルアミノ)スルホニル基[例えば、[N−エチル−N−(1−プロピル)アミノ]スルホニル基等]、(エチルブチルアミノ)スルホニル基、(ジプロピルアミノ)スルホニル基、(プロピルブチルアミノ)スルホニル基、(ジブチルアミノ)スルホニル基、(ジペンチルアミノ)スルホニル基、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニル基であり得、好適には、ジ(C1−C4アルキル)アミノスルホニル基であり、より好適には、ジ(C1−C2アルキル)アミノスルホニル基である。
一般式(I)において、「ハロゲノ基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基であり得、好適には、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり、より好適には、フルオロ基、または、クロロ基である。
一般式(I)において、「C6−C10アリール基」は、6乃至10員の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基またはナフチル基であり得、好適には、フェニル基である。
一般式(I)において、「(C1−C6アルコキシ)イミノ基」は、酸素原子が1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたヒドロキシイミノ基(=N−OH)であり、例えば、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、1−プロポキシイミノ基、2−プロポキシイミノ基、1−ブトキシイミノ基、1−ペンチルオキシイミノ基、または、1−ヘキシルオキシイミノ基であり得、好適には、(C1−C4アルコキシ)イミノ基であり、より好適には、(C1−C2アルコキシ)イミノ基である。
一般式(I)において、「C1−C6アルキルスルフィニル基」は、1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたスルフィニル基(−SO−)であり、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、1−プロピルスルフィニル基、2−プロピルスルフィニル基、1−ブチルスルフィニル基、2−ブチルスルフィニル基、2−メチル−1−プロピルスルフィニル基、2−メチル−2−プロピルスルフィニル基、1−ペンチルスルフィニル基、2−ペンチルスルフィニル基、3−ペンチルスルフィニル基、2−メチル−2−ブチルスルフィニル基、3−メチル−2−ブチルスルフィニル基、1−ヘキシルスルフィニル基、2−ヘキシルスルフィニル基、3−ヘキシルスルフィニル基、2−メチル−1−ペンチルスルフィニル基、3−メチル−1−ペンチルスルフィニル基、2−エチル−1−ブチルスルフィニル基、2,2−ジメチル−1−ブチルスルフィニル基、または、2,3−ジメチル−1−ブチルスルフィニル基であり得、好適には、C1−C4アルキルスルフィニル基であり、より好適には、C1−C2アルキルスルフィニル基である。
一般式(I)において、「C1−C6アルキルスルホニル基」は、1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたスルホニル基(−SO2−)であり、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、1−プロパンスルホニル基、2−プロパンスルホニル基、1−ブタンスルホニル基、2−ブタンスルホニル基、2−メチル−1−プロパンスルホニル基、2−メチル−2−プロパンスルホニル基、1−ペンタンスルホニル基、2−ペンタンスルホニル基、3−ペンタンスルホニル基、2−メチル−2−ブタンスルホニル基、3−メチル−2−ブタンスルホニル基、1−ヘキサンスルホニル基、2−ヘキサンスルホニル基、3−ヘキサンスルホニル基、2−メチル−1−ペンタンスルホニル基、3−メチル−1−ペンタンスルホニル基、2−エチル−1−ブタンスルホニル基、2,2−ジメチル−1−ブタンスルホニル基、または、2,3−ジメチル−1−ブタンスルホニル基であり得、好適には、C1−C4アルキルスルホニル基であり、より好適には、C1−C2アルキルスルホニル基である。
一般式(I)において、「(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ基」は、1個の上記C1−C6アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、1−プロパンスルホニルアミノ基、2−プロパンスルホニルアミノ基、1−ブタンスルホニルアミノ基、2−ブタンスルホニルアミノ基、2−メチル−1−プロパンスルホニルアミノ基、2−メチル−2−プロパンスルホニルアミノ基、1−ペンタンスルホニルアミノ基、2−ペンタンスルホニルアミノ基、3−ペンタンスルホニルアミノ基、2−メチル−2−ブタンスルホニルアミノ基、3−メチル−2−ブタンスルホニルアミノ基、1−ヘキサンスルホニルアミノ基、2−ヘキサンスルホニルアミノ基、3−ヘキサンスルホニルアミノ基、2−メチル−1−ペンタンスルホニルアミノ基、3−メチル−1−ペンタンスルホニルアミノ基、2−エチル−1−ブタンスルホニルアミノ基、2,2−ジメチル−1−ブタンスルホニルアミノ基、または、2,3−ジメチル−1−ブタンスルホニルアミノ基であり得、好適には、(C1−C4アルキル)スルホニルアミノ基であり、より好適には、(C1−C2アルキル)スルホニルアミノ基である。
一般式(I)において、「(C1−C6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基」は、1個の上記(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基で置換されたアミノ基であり、例えば、(メチルアミノ)カルボニルアミノ基、(エチルアミノ)カルボニルアミノ基、(1−プロピルアミノ)カルボニルアミノ基、(2−プロピルアミノ)カルボニルアミノ基、(1−ブチルアミノ)カルボニルアミノ基、(2−ブチルアミノ)カルボニルアミノ基、(2−メチル−1−プロピルアミノ)カルボニルアミノ基、(2−メチル−2−プロピルアミノ)カルボニルアミノ基、(1−ペンチルアミノ)カルボニルアミノ基、(2−ペンチルアミノ)カルボニルアミノ基、(3−ペンチルアミノ)カルボニルアミノ基、(1−ヘキシルアミノ)カルボニルアミノ基、(2−ヘキシルアミノ)カルボニルアミノ基、または、(3−ヘキシルアミノ)カルボニルアミノ基であり得、好適には、(C1−C4アルキルアミノ)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(C1−C2アルキルアミノ)カルボニルアミノ基である。
一般式(I)において、「ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニルアミノ基」は、1個の上記ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基で置換されたアミノ基であり、例えば、(ジメチルアミノ)カルボニルアミノ基、(メチルエチルアミノ)カルボニルアミノ基、(メチルプロピルアミノ)カルボニルアミノ基[例えば、[N−メチル−N−(1−プロピル)アミノ]カルボニルアミノ基等]、(メチルブチルアミノ)カルボニルアミノ基[例えば、[N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ]カルボニルアミノ基等]、(メチルペンチルアミノ)カルボニルアミノ基、(メチルヘキシルアミノ)カルボニルアミノ基、(ジエチルアミノ)カルボニルアミノ基、(エチルプロピルアミノ)カルボニルアミノ基[例えば、[N−エチル−N−(1−プロピル)アミノ]カルボニルアミノ基等]、(エチルブチルアミノ)カルボニルアミノ基、(ジプロピルアミノ)カルボニルアミノ基、(プロピルブチルアミノ)カルボニルアミノ基、(ジブチルアミノ)カルボニルアミノ基、(ジペンチルアミノ)カルボニルアミノ基、または、(ジヘキシルアミノ)カルボニルアミノ基であり得、好適には、ジ(C1−C4アルキル)アミノカルボニルアミノ基であり、より好適には、ジ(C1−C2アルキル)アミノカルボニルアミノ基である。
一般式(I)において、「(C1−C6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基」は、硫黄原子が1個の上記C1−C6アルキルアミノ基で置換されたスルホニルアミノ基(−SO2NH−)であり、例えば、(メチルアミノ)スルホニルアミノ基、(エチルアミノ)スルホニルアミノ基、(1−プロピルアミノ)スルホニルアミノ基、(2−プロピルアミノ)スルホニルアミノ基、(1−ブチルアミノ)スルホニルアミノ基、(2−ブチルアミノ)スルホニルアミノ基、(2−メチル−1−プロピルアミノ)スルホニルアミノ基、(2−メチル−2−プロピルアミノ)スルホニルアミノ基、(1−ペンチルアミノ)スルホニルアミノ基、(2−ペンチルアミノ)スルホニルアミノ基、(3−ペンチルアミノ)スルホニルアミノ基、(1−ヘキシルアミノ)スルホニルアミノ基、(2−ヘキシルアミノ)スルホニルアミノ基、または、(3−ヘキシルアミノ)スルホニルアミノ基であり得、好適には、(C1−C4アルキルアミノ)スルホニルアミノ基であり、より好適には、(C1−C2アルキルアミノ)スルホニルアミノ基である。
一般式(I)において、「ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニルアミノ基」は、硫黄原子が1個の上記ジ(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されたスルホニルアミノ基(−SO2NH−)であり、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ基、(メチルエチルアミノ)スルホニルアミノ基、(メチルプロピルアミノ)スルホニルアミノ基[例えば、[N−メチル−N−(1−プロピル)アミノ]スルホニルアミノ基等]、(メチルブチルアミノ)スルホニルアミノ基[例えば、[N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ]スルホニルアミノ基等]、(メチルペンチルアミノ)スルホニルアミノ基、(メチルヘキシルアミノ)スルホニルアミノ基、(ジエチルアミノ)スルホニルアミノ基、(エチルプロピルアミノ)スルホニルアミノ基[例えば、[N−エチル−N−(1−プロピル)アミノ]スルホニルアミノ基等]、(エチルブチルアミノ)スルホニルアミノ基、(ジプロピルアミノ)スルホニルアミノ基、(プロピルブチルアミノ)スルホニルアミノ基、(ジブチルアミノ)スルホニルアミノ基、(ジペンチルアミノ)スルホニルアミノ基、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニルアミノ基であり得、好適には、ジ(C1−C4アルキル)アミノスルホニルアミノ基であり、より好適には、ジ(C1−C2アルキル)アミノスルホニルアミノ基である。
一般式(I)において、aおよびbは、独立して、好適には、0乃至3の整数であり、より好適には、0乃至2の整数であり、最も好適には、0または1である。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩は、本発明に包含される。これらの酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、L−りんご酸、D−りんご酸、L-酒石酸、D-酒石酸、フタル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、2,4−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、4−エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得る。本発明の一般式(I)で表される化合物は、任意の割合の酸と酸付加塩を形成することができ、その各々の酸付加塩(例えば、1酸塩、2酸塩、1/2酸塩)、または、それらの混合物は、本発明に包含される。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物または溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも1個の不斉中心、軸不斉、炭素−炭素二重結合、アミジノ基等を有する場合、光学異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)、幾何異性体、互変異性体、および、回転異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式(I)のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物(ラセミ体を含む)を包含する。
本発明において、高血圧症は、通常知られている態様の高血圧症を包含し、例えば、本態性高血圧症;および、腎性高血圧症、内分泌性高血圧症、神経性高血圧症のような二次性高血圧症を含む。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防(好適には、治療)のための医薬]として有用である。
一般式(I)で表される化合物において好適な化合物は、下記の表1または2に示される化合物であり得る。ただし、本発明の化合物は、これらの化合物に限定されるものではない。
下記の表1または2においては、以下の略号を用いる;
(S)Bu-Me:(S)−2−メチル−1−ブチル
(S)Bu-OH:(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−2−ブチル
cHx:シクロヘキシル
cPn:シクロペンチル
cPr:シクロプロピル
Et:エチル
iBu:2−メチル−1−プロピル
iPr:2−プロピル
Me:メチル
Mor:モルホリニル
nBu:1−ブチル
nPr:1−プロピル
Ph:フェニル
(S)Pn-OH:(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−2−ペンチル
(S)Pr-OH:(S)−1−ヒドロキシ−2−プロピル
(S)Pr-OMe:(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−2−ペンチル
Thp:テトラヒドロピラニル。
(S)Bu-Me:(S)−2−メチル−1−ブチル
(S)Bu-OH:(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−2−ブチル
cHx:シクロヘキシル
cPn:シクロペンチル
cPr:シクロプロピル
Et:エチル
iBu:2−メチル−1−プロピル
iPr:2−プロピル
Me:メチル
Mor:モルホリニル
nBu:1−ブチル
nPr:1−プロピル
Ph:フェニル
(S)Pn-OH:(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−2−ペンチル
(S)Pr-OH:(S)−1−ヒドロキシ−2−プロピル
(S)Pr-OMe:(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−2−ペンチル
Thp:テトラヒドロピラニル。
[表1]
___________________________________
例示化合 R1 R7 Y R8 R12 R13
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
1-1 Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-2 Et iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-3 nPr iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-4 iPr iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-5 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-OMe
1-6 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-Cl
1-7 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Me
1-8 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-CF3
1-9 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-10 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-11 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-12 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCF3
1-13 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-14 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-15 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-OMe
1-16 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-Cl
1-17 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-OMe
1-18 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-Cl
1-19 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-OMe
1-20 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-Cl
1-21 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OMe
1-22 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OEt
1-23 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OCHF2
1-24 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-F
1-25 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-26 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OMe
1-27 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OEt
1-28 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OCHF2
1-29 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-F
1-30 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-31 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-OMe
1-32 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-Cl
1-33 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-OMe
1-34 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-Cl
1-35 nBu iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-OMe
1-36 nBu iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-Cl
1-37 nBu iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-OMe
1-38 nBu iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-Cl
1-39 nBu iPr CH2 R8b (CH2)3OMe -
1-40 nBu iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Me
1-41 nBu iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-OMe
1-42 nBu iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-F
1-43 nBu iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Cl
1-44 nBu iPr CH2 R8c (CH2)3OMe -
1-45 nBu iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Me
1-46 nBu iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-OMe
1-47 nBu iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-F
1-48 nBu iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Cl
1-49 nBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-50 nBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Me
1-51 nBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-OMe
1-52 nBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-F
1-53 nBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Cl
1-54 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe -
1-55 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-56 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-57 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-F
1-58 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-59 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me -
1-60 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-61 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-62 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-63 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-64 nBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-65 nBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Me
1-66 nBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-OMe
1-67 nBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-F
1-68 nBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Cl
1-69 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe -
1-70 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-71 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-72 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-F
1-73 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-74 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me -
1-75 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-76 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-77 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-78 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-79 nBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-80 nBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Me
1-81 nBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-OMe
1-82 nBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-F
1-83 nBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Cl
1-84 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe -
1-85 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-86 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-87 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-F
1-88 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-89 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me -
1-90 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-91 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-92 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-93 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-94 nBu iPr CH2 R8g (CH2)3OMe -
1-95 nBu iPr CH2 R8h (CH2)3OMe -
1-96 nBu iPr CH2 R8i (CH2)3OMe -
1-97 nBu cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-98 nBu cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-99 nBu cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-100 nBu cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-101 nBu cPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-102 nBu cPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-103 nBu cPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-104 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-105 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-106 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-107 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-108 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-109 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-110 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-111 iBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-112 iBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-113 iBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-114 nPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-115 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-OMe
1-116 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-Cl
1-117 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Me
1-118 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-CF3
1-119 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-120 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-121 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-122 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCF3
1-123 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-124 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-125 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-OMe
1-126 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-Cl
1-127 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-OMe
1-128 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-Cl
1-129 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-OMe
1-130 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-Cl
1-131 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OMe
1-132 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OEt
1-133 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OCHF2
1-134 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-F
1-135 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-136 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OMe
1-137 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OEt
1-138 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OCHF2
1-139 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-F
1-140 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-141 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-OMe
1-142 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-Cl
1-143 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-OMe
1-144 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-Cl
1-145 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-OMe
1-146 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-Cl
1-147 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-OMe
1-148 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-Cl
1-149 (S)Bu-Me iPr CH2 R8b (CH2)3OMe -
1-150 (S)Bu-Me iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Me
1-151 (S)Bu-Me iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-OMe
1-152 (S)Bu-Me iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-F
1-153 (S)Bu-Me iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Cl
1-154 (S)Bu-Me iPr CH2 R8c (CH2)3OMe -
1-155 (S)Bu-Me iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Me
1-156 (S)Bu-Me iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-OMe
1-157 (S)Bu-Me iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-F
1-158 (S)Bu-Me iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Cl
1-159 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-160 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Me
1-161 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-OMe
1-162 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-F
1-163 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Cl
1-164 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe -
1-165 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-166 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-167 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-F
1-168 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-169 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me -
1-170 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-171 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-172 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-173 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-174 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-175 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Me
1-176 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-OMe
1-177 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-F
1-178 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Cl
1-179 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe -
1-180 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-181 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-182 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-F
1-183 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-184 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me -
1-185 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-186 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-187 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-188 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-189 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-190 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Me
1-191 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-OMe
1-192 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-F
1-193 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Cl
1-194 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe -
1-195 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-196 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-197 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-F
1-198 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-199 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me -
1-200 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-201 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-202 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-203 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-204 (S)Bu-Me iPr CH2 R8g (CH2)3OMe -
1-205 (S)Bu-Me iPr CH2 R8h (CH2)3OMe -
1-206 (S)Bu-Me iPr CH2 R8i (CH2)3OMe -
1-207 (S)Bu-Me cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-208 (S)Bu-Me cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-209 (S)Bu-Me cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-210 (S)Bu-Me cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-211 (S)Bu-Me cPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-212 (S)Bu-Me cPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-213 (S)Bu-Me cPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-214 (CH2)2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-215 (CH2)3OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-216 (S)Pr-OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-217 (S)Bu-OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-218 (S)Pn-OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-219 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-OMe
1-220 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-Cl
1-221 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Me
1-222 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-CF3
1-223 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-224 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-225 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-226 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCF3
1-227 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-228 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-229 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-OMe
1-230 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-Cl
1-231 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-OMe
1-232 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-Cl
1-233 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-OMe
1-234 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-Cl
1-235 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OMe
1-236 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OEt
1-237 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OCHF2
1-238 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-F
1-239 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-240 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OMe
1-241 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OEt
1-242 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OCHF2
1-243 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-F
1-244 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-245 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-OMe
1-246 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-Cl
1-247 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-OMe
1-248 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-Cl
1-249 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-OMe
1-250 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-Cl
1-251 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-OMe
1-252 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-Cl
1-253 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8b (CH2)3OMe -
1-254 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Me
1-255 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-OMe
1-256 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-F
1-257 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Cl
1-258 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8c (CH2)3OMe -
1-259 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Me
1-260 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-OMe
1-261 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-F
1-262 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Cl
1-263 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-264 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Me
1-265 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-OMe
1-266 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-F
1-267 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Cl
1-268 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe -
1-269 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-270 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-271 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-F
1-272 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-273 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me -
1-274 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-275 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-276 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-277 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-278 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-279 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Me
1-280 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-OMe
1-281 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-F
1-282 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Cl
1-283 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe -
1-284 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-285 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-286 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-F
1-287 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-288 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me -
1-289 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-290 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-291 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-292 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-293 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-294 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Me
1-295 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-OMe
1-296 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-F
1-297 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Cl
1-298 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe -
1-299 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-300 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-301 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-F
1-302 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-303 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me -
1-304 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-305 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-306 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-307 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-308 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8g (CH2)3OMe -
1-309 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8h (CH2)3OMe -
1-310 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8i (CH2)3OMe -
1-311 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-312 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-313 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-314 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-315 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-316 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-317 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-318 CH2(1-CH2OH-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-319 CH2(1-CH2OH-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-320 CH2(1-CH2OH-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-321 (S)Pr-OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-322 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-323 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-324 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-325 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-326 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-327 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-328 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-329 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-330 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-331 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-332 CH2C(Me)2SOMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-333 CH2C(Me)2SOMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-334 CH2C(Me)2SOMe iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-335 CH2(1-SOMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-336 CH2(1-SOMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-337 CH2(1-SOMe-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-338 CH2C(Me)2SO2Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-339 CH2C(Me)2SO2Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-340 CH2C(Me)2SO2Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-341 CH2(1-SO2Me-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-342 CH2(1-SO2Me-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-343 CH2(1-SO2Me-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-344 CH2C(Me)2CO2Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-345 CH2C(Me)2CO2Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-346 CH2C(Me)2CO2Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-347 CH2(1-CO2Me-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-348 CH2(1-CO2Me-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-349 CH2(1-CO2Me-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-350 CH2C(Me)2CONHMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-351 CH2C(Me)2CONHMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-352 CH2C(Me)2CONHMe iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-353 CH2(1-CONHMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-354 CH2(1-CONHMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-355 CH2(1-CONHMe-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-356 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-OMe
1-357 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-Cl
1-358 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Me
1-359 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-CF3
1-360 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-361 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-362 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-363 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCF3
1-364 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-365 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-366 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-OMe
1-367 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-Cl
1-368 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-OMe
1-369 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-Cl
1-370 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-OMe
1-371 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-Cl
1-372 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OMe
1-373 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OEt
1-374 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OCHF2
1-375 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-F
1-376 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-377 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OMe
1-378 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OEt
1-379 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OCHF2
1-380 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-F
1-381 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-382 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-OMe
1-383 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-Cl
1-384 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-OMe
1-385 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-Cl
1-386 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-OMe
1-387 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-Cl
1-388 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-OMe
1-389 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-Cl
1-390 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8b (CH2)3OMe -
1-391 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Me
1-392 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-OMe
1-393 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-F
1-394 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Cl
1-395 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8c (CH2)3OMe -
1-396 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Me
1-397 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-OMe
1-398 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-F
1-399 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Cl
1-400 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2OMe -
1-401 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-402 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Me
1-403 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-OMe
1-404 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-F
1-405 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Cl
1-406 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe -
1-407 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-408 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-409 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-F
1-410 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-411 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me -
1-412 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-413 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-414 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-415 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-416 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-417 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Me
1-418 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-OMe
1-419 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-F
1-420 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Cl
1-421 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe -
1-422 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-423 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-424 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-F
1-425 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-426 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me -
1-427 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-428 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-429 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-430 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-431 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-432 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Me
1-433 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-OMe
1-434 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-F
1-435 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Cl
1-436 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe -
1-437 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-438 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-439 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-F
1-440 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-441 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me -
1-442 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-443 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-444 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-445 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-446 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8g (CH2)3OMe -
1-447 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8h (CH2)3OMe -
1-448 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8i (CH2)3OMe -
1-449 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2C(=NOMe) R8c (CH2)3OMe -
1-450 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-451 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-452 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-453 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-454 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-455 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-456 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-457 CH2(1-CONH2-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-458 CH2(1-CONH2-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-459 CH2(1-CONH2-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-460 CH2C(Me)2SO2NH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-461 CH2C(Me)2SO2NH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-462 CH2C(Me)2SO2NH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-463 CH2(1-SO2NH2-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-464 CH2(1-SO2NH2-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-465 CH2(1-SO2NH2-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-466 CH2C(Me)2SO2NHMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-467 CH2C(Me)2SO2NHMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-468 CH2C(Me)2SO2NHMe iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-469 CH2(1-SO2NHMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-470 CH2(1-SO2NHMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-471 CH2(1-SO2NHMe-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-472 CH2CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-473 CH2CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-474 CH2CF3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-475 (CH2)2CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-476 (CH2)2CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-477 (CH2)2CF3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-478 CH2CF2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-479 CH2CF2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-480 CH2CF2CH3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-481 (CH2)3CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-482 (CH2)3CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-483 (CH2)3CF3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-484 (CH2)2CF2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-485 (CH2)2CF2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-486 (CH2)2CF2CH3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-487 CH2(CF2)2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-488 CH2(CF2)2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-489 CH2(CF2)2CH3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-490 CH2Ph iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-491 (CH2)2Ph iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-492 (CH2)2(4-Mor) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-493 cPr iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-494 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-OMe
1-495 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-Cl
1-496 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Me
1-497 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-CF3
1-498 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-499 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-500 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-501 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCF3
1-502 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-503 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-504 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-OMe
1-505 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-Cl
1-506 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-OMe
1-507 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-Cl
1-508 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-OMe
1-509 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-Cl
1-510 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OMe
1-511 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OEt
1-512 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OCHF2
1-513 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-F
1-514 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-515 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OMe
1-516 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OEt
1-517 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OCHF2
1-518 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-F
1-519 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-520 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-OMe
1-521 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-Cl
1-522 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-OMe
1-523 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-Cl
1-524 cPn iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-OMe
1-525 cPn iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-Cl
1-526 cPn iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-OMe
1-527 cPn iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-Cl
1-528 cPn iPr CH2 R8b (CH2)3OMe -
1-529 cPn iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Me
1-530 cPn iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-OMe
1-531 cPn iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-F
1-532 cPn iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Cl
1-533 cPn iPr CH2 R8c (CH2)3OMe -
1-534 cPn iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Me
1-535 cPn iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-OMe
1-536 cPn iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-F
1-537 cPn iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Cl
1-538 cPn iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-539 cPn iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Me
1-540 cPn iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-OMe
1-541 cPn iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-F
1-542 cPn iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Cl
1-543 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe -
1-544 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-545 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-546 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-F
1-547 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-548 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me -
1-549 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-550 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-551 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-552 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-553 cPn iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-554 cPn iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Me
1-555 cPn iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-OMe
1-556 cPn iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-F
1-557 cPn iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Cl
1-558 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe -
1-559 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-560 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-561 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-F
1-562 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-563 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me -
1-564 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-565 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-566 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-567 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-568 cPn iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-569 cPn iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Me
1-570 cPn iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-OMe
1-571 cPn iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-F
1-572 cPn iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Cl
1-573 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe -
1-574 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-575 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-576 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-F
1-577 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-578 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me -
1-579 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-580 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-581 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-582 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-583 cPn iPr CH2 R8g (CH2)3OMe -
1-584 cPn iPr CH2 R8h (CH2)3OMe -
1-585 cPn iPr CH2 R8i (CH2)3OMe -
1-586 cPn cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-587 cPn cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-588 cPn cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-589 cPn cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-590 cPn cPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-591 cPn cPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-592 cPn cPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-593 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-594 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-595 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-596 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-597 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-598 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-599 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-600 cHx iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-601 cHx iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-602 cHx iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-603 4-Thp iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-604 4-Thp iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-605 4-Thp iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-606 4-Thp iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-607 4-Thp iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-608 4-Thp iPr CH2 R8a 3-(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-609 4-Thp iPr CH2 R8a 3-(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-610 4-Thp iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-611 4-Thp iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-612 4-Thp iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-613 CH2C(Me)2CONH2 iPr (CH2)2 R8c (CH2)3OMe -
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
[表2]
例示化合 R1 R7 Y R8 R12 R13
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
1-1 Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-2 Et iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-3 nPr iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-4 iPr iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-5 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-OMe
1-6 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-Cl
1-7 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Me
1-8 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-CF3
1-9 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-10 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-11 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-12 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCF3
1-13 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-14 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-15 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-OMe
1-16 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-Cl
1-17 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-OMe
1-18 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-Cl
1-19 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-OMe
1-20 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-Cl
1-21 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OMe
1-22 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OEt
1-23 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OCHF2
1-24 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-F
1-25 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-26 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OMe
1-27 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OEt
1-28 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OCHF2
1-29 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-F
1-30 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-31 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-OMe
1-32 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-Cl
1-33 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-OMe
1-34 nBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-Cl
1-35 nBu iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-OMe
1-36 nBu iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-Cl
1-37 nBu iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-OMe
1-38 nBu iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-Cl
1-39 nBu iPr CH2 R8b (CH2)3OMe -
1-40 nBu iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Me
1-41 nBu iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-OMe
1-42 nBu iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-F
1-43 nBu iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Cl
1-44 nBu iPr CH2 R8c (CH2)3OMe -
1-45 nBu iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Me
1-46 nBu iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-OMe
1-47 nBu iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-F
1-48 nBu iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Cl
1-49 nBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-50 nBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Me
1-51 nBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-OMe
1-52 nBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-F
1-53 nBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Cl
1-54 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe -
1-55 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-56 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-57 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-F
1-58 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-59 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me -
1-60 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-61 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-62 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-63 nBu iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-64 nBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-65 nBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Me
1-66 nBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-OMe
1-67 nBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-F
1-68 nBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Cl
1-69 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe -
1-70 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-71 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-72 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-F
1-73 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-74 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me -
1-75 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-76 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-77 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-78 nBu iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-79 nBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-80 nBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Me
1-81 nBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-OMe
1-82 nBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-F
1-83 nBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Cl
1-84 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe -
1-85 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-86 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-87 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-F
1-88 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-89 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me -
1-90 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-91 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-92 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-93 nBu iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-94 nBu iPr CH2 R8g (CH2)3OMe -
1-95 nBu iPr CH2 R8h (CH2)3OMe -
1-96 nBu iPr CH2 R8i (CH2)3OMe -
1-97 nBu cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-98 nBu cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-99 nBu cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-100 nBu cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-101 nBu cPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-102 nBu cPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-103 nBu cPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-104 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-105 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-106 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-107 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-108 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-109 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-110 iBu iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-111 iBu iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-112 iBu iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-113 iBu iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-114 nPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-115 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-OMe
1-116 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-Cl
1-117 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Me
1-118 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-CF3
1-119 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-120 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-121 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-122 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCF3
1-123 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-124 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-125 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-OMe
1-126 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-Cl
1-127 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-OMe
1-128 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-Cl
1-129 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-OMe
1-130 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-Cl
1-131 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OMe
1-132 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OEt
1-133 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OCHF2
1-134 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-F
1-135 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-136 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OMe
1-137 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OEt
1-138 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OCHF2
1-139 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-F
1-140 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-141 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-OMe
1-142 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-Cl
1-143 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-OMe
1-144 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-Cl
1-145 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-OMe
1-146 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-Cl
1-147 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-OMe
1-148 (S)Bu-Me iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-Cl
1-149 (S)Bu-Me iPr CH2 R8b (CH2)3OMe -
1-150 (S)Bu-Me iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Me
1-151 (S)Bu-Me iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-OMe
1-152 (S)Bu-Me iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-F
1-153 (S)Bu-Me iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Cl
1-154 (S)Bu-Me iPr CH2 R8c (CH2)3OMe -
1-155 (S)Bu-Me iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Me
1-156 (S)Bu-Me iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-OMe
1-157 (S)Bu-Me iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-F
1-158 (S)Bu-Me iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Cl
1-159 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-160 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Me
1-161 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-OMe
1-162 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-F
1-163 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Cl
1-164 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe -
1-165 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-166 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-167 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-F
1-168 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-169 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me -
1-170 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-171 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-172 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-173 (S)Bu-Me iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-174 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-175 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Me
1-176 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-OMe
1-177 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-F
1-178 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Cl
1-179 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe -
1-180 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-181 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-182 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-F
1-183 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-184 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me -
1-185 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-186 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-187 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-188 (S)Bu-Me iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-189 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-190 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Me
1-191 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-OMe
1-192 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-F
1-193 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Cl
1-194 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe -
1-195 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-196 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-197 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-F
1-198 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-199 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me -
1-200 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-201 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-202 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-203 (S)Bu-Me iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-204 (S)Bu-Me iPr CH2 R8g (CH2)3OMe -
1-205 (S)Bu-Me iPr CH2 R8h (CH2)3OMe -
1-206 (S)Bu-Me iPr CH2 R8i (CH2)3OMe -
1-207 (S)Bu-Me cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-208 (S)Bu-Me cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-209 (S)Bu-Me cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-210 (S)Bu-Me cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-211 (S)Bu-Me cPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-212 (S)Bu-Me cPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-213 (S)Bu-Me cPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-214 (CH2)2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-215 (CH2)3OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-216 (S)Pr-OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-217 (S)Bu-OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-218 (S)Pn-OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-219 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-OMe
1-220 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-Cl
1-221 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Me
1-222 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-CF3
1-223 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-224 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-225 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-226 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCF3
1-227 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-228 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-229 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-OMe
1-230 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-Cl
1-231 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-OMe
1-232 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-Cl
1-233 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-OMe
1-234 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-Cl
1-235 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OMe
1-236 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OEt
1-237 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OCHF2
1-238 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-F
1-239 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-240 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OMe
1-241 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OEt
1-242 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OCHF2
1-243 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-F
1-244 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-245 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-OMe
1-246 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-Cl
1-247 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-OMe
1-248 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-Cl
1-249 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-OMe
1-250 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-Cl
1-251 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-OMe
1-252 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-Cl
1-253 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8b (CH2)3OMe -
1-254 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Me
1-255 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-OMe
1-256 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-F
1-257 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Cl
1-258 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8c (CH2)3OMe -
1-259 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Me
1-260 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-OMe
1-261 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-F
1-262 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Cl
1-263 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-264 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Me
1-265 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-OMe
1-266 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-F
1-267 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Cl
1-268 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe -
1-269 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-270 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-271 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-F
1-272 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-273 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me -
1-274 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-275 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-276 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-277 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-278 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-279 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Me
1-280 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-OMe
1-281 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-F
1-282 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Cl
1-283 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe -
1-284 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-285 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-286 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-F
1-287 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-288 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me -
1-289 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-290 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-291 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-292 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-293 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-294 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Me
1-295 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-OMe
1-296 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-F
1-297 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Cl
1-298 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe -
1-299 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-300 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-301 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-F
1-302 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-303 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me -
1-304 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-305 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-306 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-307 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-308 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8g (CH2)3OMe -
1-309 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8h (CH2)3OMe -
1-310 CH2C(Me)2CH2OH iPr CH2 R8i (CH2)3OMe -
1-311 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-312 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-313 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-314 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-315 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-316 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-317 CH2C(Me)2CH2OH cPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-318 CH2(1-CH2OH-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-319 CH2(1-CH2OH-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-320 CH2(1-CH2OH-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-321 (S)Pr-OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-322 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-323 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-324 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-325 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-326 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-327 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-328 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-329 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-330 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-331 CH2C(Me)2CH2OMe iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-332 CH2C(Me)2SOMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-333 CH2C(Me)2SOMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-334 CH2C(Me)2SOMe iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-335 CH2(1-SOMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-336 CH2(1-SOMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-337 CH2(1-SOMe-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-338 CH2C(Me)2SO2Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-339 CH2C(Me)2SO2Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-340 CH2C(Me)2SO2Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-341 CH2(1-SO2Me-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-342 CH2(1-SO2Me-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-343 CH2(1-SO2Me-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-344 CH2C(Me)2CO2Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-345 CH2C(Me)2CO2Me iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-346 CH2C(Me)2CO2Me iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-347 CH2(1-CO2Me-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-348 CH2(1-CO2Me-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-349 CH2(1-CO2Me-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-350 CH2C(Me)2CONHMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-351 CH2C(Me)2CONHMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-352 CH2C(Me)2CONHMe iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-353 CH2(1-CONHMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-354 CH2(1-CONHMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-355 CH2(1-CONHMe-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-356 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-OMe
1-357 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-Cl
1-358 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Me
1-359 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-CF3
1-360 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-361 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-362 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-363 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCF3
1-364 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-365 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-366 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-OMe
1-367 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-Cl
1-368 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-OMe
1-369 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-Cl
1-370 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-OMe
1-371 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-Cl
1-372 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OMe
1-373 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OEt
1-374 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OCHF2
1-375 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-F
1-376 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-377 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OMe
1-378 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OEt
1-379 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OCHF2
1-380 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-F
1-381 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-382 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-OMe
1-383 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-Cl
1-384 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-OMe
1-385 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-Cl
1-386 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-OMe
1-387 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-Cl
1-388 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-OMe
1-389 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-Cl
1-390 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8b (CH2)3OMe -
1-391 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Me
1-392 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-OMe
1-393 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-F
1-394 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Cl
1-395 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8c (CH2)3OMe -
1-396 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Me
1-397 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-OMe
1-398 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-F
1-399 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Cl
1-400 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2OMe -
1-401 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-402 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Me
1-403 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-OMe
1-404 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-F
1-405 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Cl
1-406 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe -
1-407 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-408 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-409 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-F
1-410 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-411 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me -
1-412 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-413 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-414 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-415 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-416 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-417 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Me
1-418 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-OMe
1-419 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-F
1-420 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Cl
1-421 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe -
1-422 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-423 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-424 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-F
1-425 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-426 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me -
1-427 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-428 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-429 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-430 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-431 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-432 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Me
1-433 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-OMe
1-434 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-F
1-435 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Cl
1-436 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe -
1-437 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-438 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-439 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-F
1-440 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-441 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me -
1-442 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-443 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-444 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-445 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-446 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8g (CH2)3OMe -
1-447 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8h (CH2)3OMe -
1-448 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2 R8i (CH2)3OMe -
1-449 CH2C(Me)2CONH2 iPr CH2C(=NOMe) R8c (CH2)3OMe -
1-450 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-451 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-452 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-453 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-454 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-455 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-456 CH2C(Me)2CONH2 cPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-457 CH2(1-CONH2-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-458 CH2(1-CONH2-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-459 CH2(1-CONH2-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-460 CH2C(Me)2SO2NH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-461 CH2C(Me)2SO2NH2 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-462 CH2C(Me)2SO2NH2 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-463 CH2(1-SO2NH2-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-464 CH2(1-SO2NH2-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-465 CH2(1-SO2NH2-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-466 CH2C(Me)2SO2NHMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-467 CH2C(Me)2SO2NHMe iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-468 CH2C(Me)2SO2NHMe iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-469 CH2(1-SO2NHMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-470 CH2(1-SO2NHMe-cPr) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-471 CH2(1-SO2NHMe-cPr) iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-472 CH2CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-473 CH2CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-474 CH2CF3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-475 (CH2)2CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-476 (CH2)2CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-477 (CH2)2CF3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-478 CH2CF2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-479 CH2CF2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-480 CH2CF2CH3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-481 (CH2)3CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-482 (CH2)3CF3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-483 (CH2)3CF3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-484 (CH2)2CF2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-485 (CH2)2CF2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-486 (CH2)2CF2CH3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-487 CH2(CF2)2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-488 CH2(CF2)2CH3 iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-489 CH2(CF2)2CH3 iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-490 CH2Ph iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-491 (CH2)2Ph iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-492 (CH2)2(4-Mor) iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-493 cPr iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-494 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-OMe
1-495 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2OMe 4-Cl
1-496 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Me
1-497 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-CF3
1-498 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-499 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-500 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-501 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCF3
1-502 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-503 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-504 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-OMe
1-505 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)4OMe 4-Cl
1-506 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-OMe
1-507 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SMe 4-Cl
1-508 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-OMe
1-509 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3SO2Me 4-Cl
1-510 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OMe
1-511 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OEt
1-512 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-OCHF2
1-513 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-F
1-514 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-515 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OMe
1-516 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OEt
1-517 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-OCHF2
1-518 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-F
1-519 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-520 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-OMe
1-521 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCONH2 4-Cl
1-522 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-OMe
1-523 cPn iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2NH2 4-Cl
1-524 cPn iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-OMe
1-525 cPn iPr CH2 R8a 3-S(CH2)3OMe 4-Cl
1-526 cPn iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-OMe
1-527 cPn iPr CH2 R8a 3-NH(CH2)3OMe 4-Cl
1-528 cPn iPr CH2 R8b (CH2)3OMe -
1-529 cPn iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Me
1-530 cPn iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-OMe
1-531 cPn iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-F
1-532 cPn iPr CH2 R8b (CH2)3OMe 3-Cl
1-533 cPn iPr CH2 R8c (CH2)3OMe -
1-534 cPn iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Me
1-535 cPn iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-OMe
1-536 cPn iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-F
1-537 cPn iPr CH2 R8c (CH2)3OMe 5-Cl
1-538 cPn iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-539 cPn iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Me
1-540 cPn iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-OMe
1-541 cPn iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-F
1-542 cPn iPr CH2 R8d (CH2)3OMe 5-Cl
1-543 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe -
1-544 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-545 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-546 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-F
1-547 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-548 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me -
1-549 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-550 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-551 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-552 cPn iPr CH2 R8d (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-553 cPn iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-554 cPn iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Me
1-555 cPn iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-OMe
1-556 cPn iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-F
1-557 cPn iPr CH2 R8e (CH2)3OMe 5-Cl
1-558 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe -
1-559 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-560 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-561 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-F
1-562 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-563 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me -
1-564 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-565 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-566 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-567 cPn iPr CH2 R8e (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-568 cPn iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-569 cPn iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Me
1-570 cPn iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-OMe
1-571 cPn iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-F
1-572 cPn iPr CH2 R8f (CH2)3OMe 5-Cl
1-573 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe -
1-574 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Me
1-575 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-OMe
1-576 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-F
1-577 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHCOMe 5-Cl
1-578 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me -
1-579 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Me
1-580 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-OMe
1-581 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-F
1-582 cPn iPr CH2 R8f (CH2)2NHSO2Me 5-Cl
1-583 cPn iPr CH2 R8g (CH2)3OMe -
1-584 cPn iPr CH2 R8h (CH2)3OMe -
1-585 cPn iPr CH2 R8i (CH2)3OMe -
1-586 cPn cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-587 cPn cPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-588 cPn cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-589 cPn cPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-590 cPn cPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-591 cPn cPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-592 cPn cPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-593 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-594 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-595 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-596 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-597 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-598 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-599 cHx iPr CH2 R8a 3-O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-600 cHx iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-601 cHx iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-602 cHx iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-603 4-Thp iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
1-604 4-Thp iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
1-605 4-Thp iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
1-606 4-Thp iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
1-607 4-Thp iPr CH2 R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
1-608 4-Thp iPr CH2 R8a 3-(CH2)2NHCOMe 4-Cl
1-609 4-Thp iPr CH2 R8a 3-(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
1-610 4-Thp iPr CH2 R8d (CH2)3OMe -
1-611 4-Thp iPr CH2 R8e (CH2)3OMe -
1-612 4-Thp iPr CH2 R8f (CH2)3OMe -
1-613 CH2C(Me)2CONH2 iPr (CH2)2 R8c (CH2)3OMe -
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
[表2]
___________________________________
例示化合 R1 R3 R4 R8 R12 R13
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
2-1 nBu Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-2 nBu Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-3 nBu Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-4 nBu Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-5 nBu Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-6 nBu Et H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-7 nBu Et H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-8 nBu Et H R8d (CH2)3OMe -
2-9 nBu Et H R8e (CH2)3OMe -
2-10 nBu Et H R8f (CH2)3OMe -
2-11 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-12 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-13 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-14 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-15 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-16 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-17 nBu CMe2(OH) H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-18 nBu CMe2(OH) H R8d (CH2)3OMe -
2-19 nBu CMe2(OH) H R8e (CH2)3OMe -
2-20 nBu CMe2(OH) H R8f (CH2)3OMe -
2-21 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-22 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-23 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-24 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-25 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-26 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-27 nBu cPr H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-28 nBu cPr H R8d (CH2)3OMe -
2-29 nBu cPr H R8e (CH2)3OMe -
2-30 nBu cPr H R8f (CH2)3OMe -
2-31 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-32 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-33 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-34 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-35 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-36 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-37 nBu Me Me R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-38 nBu Me Me R8d (CH2)3OMe -
2-39 nBu Me Me R8e (CH2)3OMe -
2-40 nBu Me Me R8f (CH2)3OMe -
2-41 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-42 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-43 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-44 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-45 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-46 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-47 (S)Bu-Me Et H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-48 (S)Bu-Me Et H R8d (CH2)3OMe -
2-49 (S)Bu-Me Et H R8e (CH2)3OMe -
2-50 (S)Bu-Me Et H R8f (CH2)3OMe -
2-51 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-52 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-53 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-54 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-55 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-56 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-57 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-58 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8d (CH2)3OMe -
2-59 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8e (CH2)3OMe -
2-60 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8f (CH2)3OMe -
2-61 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-62 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-63 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-64 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-65 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-66 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-67 (S)Bu-Me cPr H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-68 (S)Bu-Me cPr H R8d (CH2)3OMe -
2-69 (S)Bu-Me cPr H R8e (CH2)3OMe -
2-70 (S)Bu-Me cPr H R8f (CH2)3OMe -
2-71 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-72 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-73 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-74 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-75 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-76 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-77 (S)Bu-Me Me Me R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-78 (S)Bu-Me Me Me R8d (CH2)3OMe -
2-79 (S)Bu-Me Me Me R8e (CH2)3OMe -
2-80 (S)Bu-Me Me Me R8f (CH2)3OMe -
2-81 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-82 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-83 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-84 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-85 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-86 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-87 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-88 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8d (CH2)3OMe -
2-89 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8e (CH2)3OMe -
2-90 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8f (CH2)3OMe -
2-91 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-92 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-93 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-94 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-95 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-96 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-97 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-98 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8d (CH2)3OMe -
2-99 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8e (CH2)3OMe -
2-100 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8f (CH2)3OMe -
2-101 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-102 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-103 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-104 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-105 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-106 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-107 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-108 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8d (CH2)3OMe -
2-109 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8e (CH2)3OMe -
2-110 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8f (CH2)3OMe -
2-111 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-112 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-113 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-114 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-115 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-116 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-117 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-118 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8d (CH2)3OMe -
2-119 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8e (CH2)3OMe -
2-120 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8f (CH2)3OMe -
2-121 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-122 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-123 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-124 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-125 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-126 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-127 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-128 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8d (CH2)3OMe -
2-129 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8e (CH2)3OMe -
2-130 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8f (CH2)3OMe -
2-131 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-132 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-133 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-134 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-135 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-136 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-137 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-138 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8d (CH2)3OMe -
2-139 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8e (CH2)3OMe -
2-140 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8f (CH2)3OMe -
2-141 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-142 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-143 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-144 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-145 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-146 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-147 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-148 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8d (CH2)3OMe -
2-149 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8e (CH2)3OMe -
2-150 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8f (CH2)3OMe -
2-151 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-152 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-153 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-154 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-155 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-156 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-157 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-158 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8d (CH2)3OMe -
2-159 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8e (CH2)3OMe -
2-160 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8f (CH2)3OMe -
2-161 cPn Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-162 cPn Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-163 cPn Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-164 cPn Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-165 cPn Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-166 cPn Et H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-167 cPn Et H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-168 cPn Et H R8d (CH2)3OMe -
2-169 cPn Et H R8e (CH2)3OMe -
2-170 cPn Et H R8f (CH2)3OMe -
2-171 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-172 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-173 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-174 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-175 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-176 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-177 cPn CMe2(OH) H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-178 cPn CMe2(OH) H R8d (CH2)3OMe -
2-179 cPn CMe2(OH) H R8e (CH2)3OMe -
2-180 cPn CMe2(OH) H R8f (CH2)3OMe -
2-181 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-182 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-183 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-184 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-185 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-186 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-187 cPn cPr H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-188 cPn cPr H R8d (CH2)3OMe -
2-189 cPn cPr H R8e (CH2)3OMe -
2-190 cPn cPr H R8f (CH2)3OMe -
2-191 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-192 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-193 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-194 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-195 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-196 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-197 cPn Me Me R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-198 cPn Me Me R8d (CH2)3OMe -
2-199 cPn Me Me R8e (CH2)3OMe -
2-200 cPn Me Me R8f (CH2)3OMe -
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
上記表1または2に示された化合物において好適な化合物は、例示化合物番号1-14、1-108、1-124、1-215、1-216、1-218、1-228、1-360、1-361、1-362、1-365、1-390、1-401、1-446、1-447、1-449、1-450、または、1-503の化合物であり、
より好適な化合物は、
例示化合物番号1-108:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド、
例示化合物番号1-124:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド、
例示化合物番号1-218:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルブチル]アミド、
例示化合物番号1-228:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミド、
例示化合物番号1-360:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド、
例示化合物番号1-361:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド、
例示化合物番号1-362:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−ジフルオロメトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド、
例示化合物番号1-365:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド、
例示化合物番号1-401:(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド、または、
例示化合物番号1-503:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド
の化合物である。
例示化合 R1 R3 R4 R8 R12 R13
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
2-1 nBu Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-2 nBu Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-3 nBu Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-4 nBu Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-5 nBu Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-6 nBu Et H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-7 nBu Et H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-8 nBu Et H R8d (CH2)3OMe -
2-9 nBu Et H R8e (CH2)3OMe -
2-10 nBu Et H R8f (CH2)3OMe -
2-11 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-12 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-13 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-14 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-15 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-16 nBu CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-17 nBu CMe2(OH) H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-18 nBu CMe2(OH) H R8d (CH2)3OMe -
2-19 nBu CMe2(OH) H R8e (CH2)3OMe -
2-20 nBu CMe2(OH) H R8f (CH2)3OMe -
2-21 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-22 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-23 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-24 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-25 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-26 nBu cPr H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-27 nBu cPr H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-28 nBu cPr H R8d (CH2)3OMe -
2-29 nBu cPr H R8e (CH2)3OMe -
2-30 nBu cPr H R8f (CH2)3OMe -
2-31 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-32 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-33 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-34 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-35 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-36 nBu Me Me R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-37 nBu Me Me R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-38 nBu Me Me R8d (CH2)3OMe -
2-39 nBu Me Me R8e (CH2)3OMe -
2-40 nBu Me Me R8f (CH2)3OMe -
2-41 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-42 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-43 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-44 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-45 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-46 (S)Bu-Me Et H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-47 (S)Bu-Me Et H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-48 (S)Bu-Me Et H R8d (CH2)3OMe -
2-49 (S)Bu-Me Et H R8e (CH2)3OMe -
2-50 (S)Bu-Me Et H R8f (CH2)3OMe -
2-51 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-52 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-53 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-54 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-55 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-56 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-57 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-58 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8d (CH2)3OMe -
2-59 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8e (CH2)3OMe -
2-60 (S)Bu-Me CMe2(OH) H R8f (CH2)3OMe -
2-61 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-62 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-63 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-64 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-65 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-66 (S)Bu-Me cPr H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-67 (S)Bu-Me cPr H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-68 (S)Bu-Me cPr H R8d (CH2)3OMe -
2-69 (S)Bu-Me cPr H R8e (CH2)3OMe -
2-70 (S)Bu-Me cPr H R8f (CH2)3OMe -
2-71 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-72 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-73 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-74 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-75 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-76 (S)Bu-Me Me Me R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-77 (S)Bu-Me Me Me R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-78 (S)Bu-Me Me Me R8d (CH2)3OMe -
2-79 (S)Bu-Me Me Me R8e (CH2)3OMe -
2-80 (S)Bu-Me Me Me R8f (CH2)3OMe -
2-81 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-82 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-83 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-84 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-85 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-86 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-87 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-88 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8d (CH2)3OMe -
2-89 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8e (CH2)3OMe -
2-90 CH2C(Me)2CH2OH Et H R8f (CH2)3OMe -
2-91 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-92 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-93 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-94 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-95 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-96 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-97 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-98 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8d (CH2)3OMe -
2-99 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8e (CH2)3OMe -
2-100 CH2C(Me)2CH2OH CMe2(OH) H R8f (CH2)3OMe -
2-101 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-102 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-103 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-104 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-105 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-106 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-107 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-108 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8d (CH2)3OMe -
2-109 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8e (CH2)3OMe -
2-110 CH2C(Me)2CH2OH cPr H R8f (CH2)3OMe -
2-111 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-112 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-113 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-114 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-115 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-116 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-117 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-118 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8d (CH2)3OMe -
2-119 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8e (CH2)3OMe -
2-120 CH2C(Me)2CH2OH Me Me R8f (CH2)3OMe -
2-121 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-122 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-123 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-124 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-125 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-126 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-127 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-128 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8d (CH2)3OMe -
2-129 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8e (CH2)3OMe -
2-130 CH2C(Me)2CONH2 Et H R8f (CH2)3OMe -
2-131 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-132 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-133 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-134 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-135 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-136 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-137 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-138 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8d (CH2)3OMe -
2-139 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8e (CH2)3OMe -
2-140 CH2C(Me)2CONH2 CMe2(OH) H R8f (CH2)3OMe -
2-141 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-142 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-143 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-144 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-145 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-146 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-147 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-148 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8d (CH2)3OMe -
2-149 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8e (CH2)3OMe -
2-150 CH2C(Me)2CONH2 cPr H R8f (CH2)3OMe -
2-151 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-152 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-153 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-154 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-155 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-156 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-157 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-158 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8d (CH2)3OMe -
2-159 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8e (CH2)3OMe -
2-160 CH2C(Me)2CONH2 Me Me R8f (CH2)3OMe -
2-161 cPn Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-162 cPn Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-163 cPn Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-164 cPn Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-165 cPn Et H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-166 cPn Et H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-167 cPn Et H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-168 cPn Et H R8d (CH2)3OMe -
2-169 cPn Et H R8e (CH2)3OMe -
2-170 cPn Et H R8f (CH2)3OMe -
2-171 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-172 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-173 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-174 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-175 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-176 cPn CMe2(OH) H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-177 cPn CMe2(OH) H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-178 cPn CMe2(OH) H R8d (CH2)3OMe -
2-179 cPn CMe2(OH) H R8e (CH2)3OMe -
2-180 cPn CMe2(OH) H R8f (CH2)3OMe -
2-181 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-182 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-183 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-184 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-185 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-186 cPn cPr H R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-187 cPn cPr H R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-188 cPn cPr H R8d (CH2)3OMe -
2-189 cPn cPr H R8e (CH2)3OMe -
2-190 cPn cPr H R8f (CH2)3OMe -
2-191 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OMe
2-192 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OEt
2-193 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-OCHF2
2-194 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-F
2-195 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)3OMe 4-Cl
2-196 cPn Me Me R8a 3-O(CH2)2NHCOMe 4-Cl
2-197 cPn Me Me R8a O(CH2)2NHSO2Me 4-Cl
2-198 cPn Me Me R8d (CH2)3OMe -
2-199 cPn Me Me R8e (CH2)3OMe -
2-200 cPn Me Me R8f (CH2)3OMe -
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
上記表1または2に示された化合物において好適な化合物は、例示化合物番号1-14、1-108、1-124、1-215、1-216、1-218、1-228、1-360、1-361、1-362、1-365、1-390、1-401、1-446、1-447、1-449、1-450、または、1-503の化合物であり、
より好適な化合物は、
例示化合物番号1-108:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド、
例示化合物番号1-124:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド、
例示化合物番号1-218:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルブチル]アミド、
例示化合物番号1-228:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミド、
例示化合物番号1-360:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド、
例示化合物番号1-361:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド、
例示化合物番号1-362:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−ジフルオロメトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド、
例示化合物番号1-365:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド、
例示化合物番号1-401:(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド、または、
例示化合物番号1-503:(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド
の化合物である。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、以下のA法乃至C法にしたがって製造することができる。
上記A法乃至C法の化合物の構造式において、R1、R2、R3、R7、R8、R10、R12、B、D、および、Yは、式(I)におけるものと同意義を示し、Aaは、AにおけるC6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基を示し、Xaは、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示し、Xbは、それが結合する水素原子と一緒となって、塩酸、臭化水素酸などの酸を示し、Xcは、X2における式−NH−、−NR11−、−O−もしくは−S−を有する基を示し、Xdは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基を示し、Bnは、ベンジル基を示し、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基を示し、Nsは、o−ニトロベンゼンスルホニル基を示す。
下記A法乃至C法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。
下記A法乃至C法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類;メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、2−メチル−2−プロパノールのようなアルコール類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;水;および、これらの混合物からなる。
下記A法乃至C法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
下記A法乃至C法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド;リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド;リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド;n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム;塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム;および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、N−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、4−ピロリジノピリジン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機アミンからなる。
下記A法乃至C法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記A法乃至C法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、(i)必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、(ii)反応混合物に水および水と混和しない溶媒(例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、(iii)有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、(iv)溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
各工程において、デヒドロアビエチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離することができる。
以下にA法乃至C法の各工程の反応を説明する。
(A法)
A法は、A法−1およびA法−2からなり、式(I)に包含される式(Ia)を有する化合物を製造する方法である。
(A−1工程)
A−1工程は、化合物(1)を塩基の存在下にて、化合物(2)と反応させる工程である。化合物(1)は、Tetrahedron Lett.,1989年,第28巻,p.6497に記載された方法にしたがって製造することができる。化合物(2)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、または、有機アミンであり、より好適には、ハロゲン化アルキルマグネシウム、または、有機アミンであり、最も好適には、臭化エチルマグネシウム、トリエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、または、それらの組合せである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、エステル類であり、より好適には、エーテル類、または、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、テトラヒドロフラン、または、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、−30乃至40℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分間乃至48時間である。
(A−2工程)
A−2工程は、A−1工程で得られる化合物(3)をシリル化試薬および塩基で処理する工程である。
(A−2工程)
A−2工程は、A−1工程で得られる化合物(3)をシリル化試薬および塩基で処理する工程である。
使用されるシリル化試薬は、例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、t-ブチルジメチルクロロシランのようなクロロシラン類、または、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、t-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなシリルトリフラート類であり得、好適には、クロロシラン類であり、最も好適には、クロロトリメチルシランである。
使用される塩基は、好適には、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、または、アルキルリチウムであり、より好適には、リチウムアルキルアミドであり、最も好適には、リチウムジイソプロピルアミドである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、または、エーテル類であり、より好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−78乃至100℃であり、より好適には、−78乃至40℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至96時間であり、より好適には、1乃至24時間である。
(A−3工程)
A−3工程は、
(A−3a工程):A−2工程で得られる化合物(4)をハロゲン化試薬と反応させる工程;および、
(A−3b工程):A−3a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジメチルアミンと反応させる工程からなる。
(A−3a工程)
使用されるハロゲン化剤は、例えば、塩化チオニル;三塩化リン、オキシ三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リンのようなハロゲン化リン類;塩化オキザリル;または、四塩化炭素、四臭化炭素、ヘキサクロロエタン、N−クロロこはく酸イミドおよびN−ブロモこはく酸からなる群より選択される試薬とトリフェニルホスフィンの組合せであり得、好適には、塩化チオニルまたは塩化オキザリルであり、最も好適には、塩化オキザリルである。上記ハロゲン化試薬とN,N−ジメチルホルムアミドの組合せは、より好適である。
(A−3工程)
A−3工程は、
(A−3a工程):A−2工程で得られる化合物(4)をハロゲン化試薬と反応させる工程;および、
(A−3b工程):A−3a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジメチルアミンと反応させる工程からなる。
(A−3a工程)
使用されるハロゲン化剤は、例えば、塩化チオニル;三塩化リン、オキシ三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リンのようなハロゲン化リン類;塩化オキザリル;または、四塩化炭素、四臭化炭素、ヘキサクロロエタン、N−クロロこはく酸イミドおよびN−ブロモこはく酸からなる群より選択される試薬とトリフェニルホスフィンの組合せであり得、好適には、塩化チオニルまたは塩化オキザリルであり、最も好適には、塩化オキザリルである。上記ハロゲン化試薬とN,N−ジメチルホルムアミドの組合せは、より好適である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、または、ニトリル類であり、より好適には、芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。本工程は、溶媒非存在下にて行うこともできる。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、0乃至80℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至96時間であり、より好適には60分間乃至6時間である。
(A−3b工程)
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミン類であり、最も好適には、ジメチルアミンである。本工程において、好適には、ジメチルアミンのアルコール溶液または水溶液が用いられ、より好適には、ジメチルアミンの水溶液が用いられる。
(A−3b工程)
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミン類であり、最も好適には、ジメチルアミンである。本工程において、好適には、ジメチルアミンのアルコール溶液または水溶液が用いられ、より好適には、ジメチルアミンの水溶液が用いられる。
使用される溶媒は、A−3a工程と同様である、
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、−30乃至40℃である。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、−30乃至40℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、5分乃至24時間である。
A−3工程において、化合物(4)を縮合剤の存在下にて、ジメチルアミンと反応させることもできる。
使用される縮合剤は、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
(i)ジエチルホスホリルシアニドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ;
(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)のようなカルボジイミド類;上記カルボジイミド類と上記塩基の組合せ;上記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミドのようなN−ヒドロキシ化合物の組合せ;または、
(iii)N,N’−カルボニルジイミダゾ−ル(CDI)のようなイミダゾール類
であり得る。
(A−4工程)
A−4工程は、A−3工程で得られる化合物(5)をハロゲン化試薬で処理する工程である。
(i)ジエチルホスホリルシアニドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ;
(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)のようなカルボジイミド類;上記カルボジイミド類と上記塩基の組合せ;上記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミドのようなN−ヒドロキシ化合物の組合せ;または、
(iii)N,N’−カルボニルジイミダゾ−ル(CDI)のようなイミダゾール類
であり得る。
(A−4工程)
A−4工程は、A−3工程で得られる化合物(5)をハロゲン化試薬で処理する工程である。
ハロゲン化試薬としては、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン類;N−クロロこはく酸イミド、N−ブロモこはく酸イミド、N−ヨードこはく酸イミド、1,3−ジブロモー5,5−ジメチルヒダントインのようなN−ハロゲノアミド類;5,5−ジブロモメルドラム酸のようなα−ハロケトン類であり得、好適には、N−ハロゲノアミド類であり、最も好適には、N−ブロモこはく酸イミドである。本工程において、ハロゲン化試薬は、好適には、ブロモ化試薬である。本工程において、必要に応じて適宜、添加剤を用いることができる。使用される添加剤は、好適には、酢酸またはリン酸二水素ナトリウムであり、最も好適には、酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、−30乃至40℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至24時間である。
(A−5工程)
A−5工程は、A−4工程で得られる化合物(6)をアジド化試薬で処理する工程である。
(A−5工程)
A−5工程は、A−4工程で得られる化合物(6)をアジド化試薬で処理する工程である。
使用されるアジド化試薬は、例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウムのようなアジ化金属;アジ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのようなアジ化アンモニウム;または、トリメチルシリルアジドのようなシリルアジドであり得、好適には、アジ化金属であり、最も好適には、アジ化ナトリウムである。本工程において、必要に応じて適宜、上記アジド化試薬と添加剤を組合せて用いることができる。使用される添加剤は、好適には、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、Aliquat336(登録商標)、15−クラウン−5−エーテル、18−クラウン−6−エーテルのような相間移動触媒である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、アミド類、スルホキシド類、または、芳香族炭化水素類と水の混合物であり、最も好適には、N,N’−ジメチルプロピレンウレアである。
反応温度は、好適には、0乃至150℃であり、より好適には、20乃至100℃であり、最も好適には、40乃至60℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至7日間であり、より好適には、30分間乃至96時間である。
(A−6工程)
A−6工程は、A−5工程で得られる化合物(7)を還元する工程である。
(A−6工程)
A−6工程は、A−5工程で得られる化合物(7)を還元する工程である。
本工程は、接触還元法にて行われることが好適である。接触還元法に使用される触媒は、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム−硫酸バリウムのようなパラジウム類;酸化白金、白金黒のような白金類;ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウムのようなロジウム類;または、ラネーニッケルのようなニッケル類であり得、好適には、パラジウム類であり、最も好適には、パラジウム−炭素である。
接触還元法における水素圧は、好適には、1乃至10気圧であり、より好適には、1気圧である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類またはアルコール類であり、最も好適には、エタノールである。本工程において、必要に応じて適宜、酸を用いることができる。使用される酸は、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、または、p−トルエンスルホン酸であり得、最も好適には、塩酸である。
反応温度は、好適には、−20乃至200℃であり、より好適には、0乃至100℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分間乃至24時間である。
(A−7工程)
A−7工程は、A−6工程で得られる化合物(8)を塩基の存在下にて、o−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させる工程である。
(A−7工程)
A−7工程は、A−6工程で得られる化合物(8)を塩基の存在下にて、o−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させる工程である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、金属アルコキシド類、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、−30乃至40℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、5分間乃至24時間である。
(A−8工程)
A−8工程は、A−7工程で得られる化合物(9)を脱水縮合剤で処理する工程である。
(A−8工程)
A−8工程は、A−7工程で得られる化合物(9)を脱水縮合剤で処理する工程である。
使用される脱水縮合剤は、好適には、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジメチルアミド、アゾジカルボン酸ジピペリジンアミドのようなアゾジカルボン酸化合物、および、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン担体のようなホスフィン類の組合せであり、最も好適には、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの組合せである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、0乃至60℃である。
反応時間は、好適には、1分間乃至24時間であり、より好適には、1分間乃至1時間である。
(A−9工程)
A−9工程は、A−8工程で得られる化合物(10)を、化合物(11)と反応させる工程である。化合物(11)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、B法もしくはC法により得られる。
(A−9工程)
A−9工程は、A−8工程で得られる化合物(10)を、化合物(11)と反応させる工程である。化合物(11)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、B法もしくはC法により得られる。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、0乃至200℃であり、より好適には、20乃至150℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分乃至24時間である。
(A−10工程)
A−10工程は、
(A−10a工程):A−9工程で得られる化合物(12)を塩基の存在下にて、脱保護試薬で処理する工程;および、
(A−10b工程):A−10a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジ−tert−ブチル−ジカーボネートと反応させる工程からなる。
(A−10a工程)
使用される脱保護試薬は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、n−プロピルアミン、n−ブチルアミン、ピロール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、ヒドラジン、N,N−ジメチルヒドラジンのような一級もしくは二級アミン類;または、メタンチオール、エタンチオール、n−プロパンチオール、n−ブタンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸のようなチオール類であり得、好適には、チオール類であり、最も好適には、チオフェノールである。
(A−10工程)
A−10工程は、
(A−10a工程):A−9工程で得られる化合物(12)を塩基の存在下にて、脱保護試薬で処理する工程;および、
(A−10b工程):A−10a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジ−tert−ブチル−ジカーボネートと反応させる工程からなる。
(A−10a工程)
使用される脱保護試薬は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、n−プロピルアミン、n−ブチルアミン、ピロール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、ヒドラジン、N,N−ジメチルヒドラジンのような一級もしくは二級アミン類;または、メタンチオール、エタンチオール、n−プロパンチオール、n−ブタンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸のようなチオール類であり得、好適には、チオール類であり、最も好適には、チオフェノールである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、ニトリル類またはアミド類であり、最も好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。本工程において、有機アミン類を溶媒として用いることもできる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムである。
反応温度は、好適には、−78乃至200℃であり、より好適には、0乃至100℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分間乃至24時間である。
(A−10b工程)
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素、アルカリ金属水素化物、金属アルコキシド類、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
(A−10b工程)
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素、アルカリ金属水素化物、金属アルコキシド類、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水;これらの混合物であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。本工程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、0乃至100℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至48時間である。
本工程において、アミノ基の保護基として一般に有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる(例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.)。好適な保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基のようなアシル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基;メトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基のような置換アルキル基;メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、o−ニトロベンゼンスルホニル基、o,p−ジニトロベンゼンスルホニル基のようなスルホニル基であり得、最も好適には、tert−ブトキシカルボニル基である。
(A−11工程)
A−11工程は、
(A−11a工程):A−10工程で得られる化合物(13)を試薬の存在下にて、式R1R2NHを有する化合物と反応させる工程;および、
(A−11b工程):A−11a工程で得られる化合物のtert−ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程からなる。
式R1R2NHを有する化合物は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。A−11a工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.,p.1973-1976)。
(A−11a工程)
使用される試薬は、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化テトラ−n−ブチルアンモニウムのようなシアノ化合物;トリメチルアルミニウムのような有機アルミニウム化合物;臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウム化合物;酢酸のような有機酸;または、2−ヒドロキシピリジンのような有機両性化合物であり得、好適には、有機両性化合物であり、最も好適には、2−ヒドロキシピリジンである。
(A−11工程)
A−11工程は、
(A−11a工程):A−10工程で得られる化合物(13)を試薬の存在下にて、式R1R2NHを有する化合物と反応させる工程;および、
(A−11b工程):A−11a工程で得られる化合物のtert−ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程からなる。
式R1R2NHを有する化合物は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。A−11a工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.,p.1973-1976)。
(A−11a工程)
使用される試薬は、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化テトラ−n−ブチルアンモニウムのようなシアノ化合物;トリメチルアルミニウムのような有機アルミニウム化合物;臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウム化合物;酢酸のような有機酸;または、2−ヒドロキシピリジンのような有機両性化合物であり得、好適には、有機両性化合物であり、最も好適には、2−ヒドロキシピリジンである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、または、これらの混合物である。本工程で使用される溶媒は、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。本工程は、過剰量の化合物(13)を用いて、溶媒非存在下にて行うこともできる。
反応温度は、好適には、−78乃至200℃であり、より好適には、0乃至150℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至24時間である。
(A−11b工程)
使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、または、p−トルエンスルホン酸であり得、より好適には、塩酸(特に、塩酸−1,4−ジオキサン)またはトリフルオロ酢酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
(A−11b工程)
使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、または、p−トルエンスルホン酸であり得、より好適には、塩酸(特に、塩酸−1,4−ジオキサン)またはトリフルオロ酢酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、アルコール類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、−30乃至80℃であり、さらに好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、5分間乃至12時間である。
A−10b工程において、アミノ基の保護基としてtert−ブトキシカルボニル基以外の保護基を用いた場合、A−11b工程におけるそれらの保護基の除去は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる(例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.)。
A法において、出発原料としてラセミ体の化合物(1)を用いることにより、ラセミ体の化合物(Ia)を製造することができる。化合物(2)として式R3R4CCOXaを有する化合物を用いることにより、R3およびR4を有する化合物(I)を製造することができる。アミノ基へのR5およびR6の導入は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.,)。
(B法)
B法は、A−9工程において用いられる化合物(11)に包含される化合物(20)を製造する方法である。
(B−1工程)
B−1工程は、化合物(14)を塩基の存在下にて、化合物(15)と反応させる工程である。化合物(14)および(15)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、ニトリル類またはアミド類であり、最も好適には、アセトニトリルまたはN,N−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、−78乃至200℃であり、より好適には、0乃至150℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には15分間乃至24時間である。
(B−2工程)
B−2工程は、B−1工程で得られる化合物(16)をハロゲン化試薬で処理する工程である。
(B−2工程)
B−2工程は、B−1工程で得られる化合物(16)をハロゲン化試薬で処理する工程である。
使用されるハロゲン化試薬は、例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.、p616に記載されたクロロ化試薬またはブロモ化試薬であり得、好適には、N−クロロコハク酸イミドまたはN−ブロモコハク酸イミドである。本工程において、必要に応じて適宜、ラジカル開始剤を用いることができる。ラジカル開始剤は、好適には、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)または過酸化ベンゾイルであり、最も好適には、アゾビスイソブチロニトリルである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、四塩化炭素である。
反応温度は、好適には、0乃至150℃であり、より好適には、0乃至100℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分間乃至12時間である。
(B−3工程)
B−3工程は、B−2工程で得られる化合物(17)を酸化剤で処理する工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp.1222-1224)。
(B−3工程)
B−3工程は、B−2工程で得られる化合物(17)を酸化剤で処理する工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp.1222-1224)。
使用される酸化剤は、好適には、ジメチルスルホキシドと下記塩基の組合せである。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エステル、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、スルホキシド類であり、最も好適には、ジメチルスルホキシドである。
反応温度は、好適には、0乃至200℃であり、より好適には、20乃至150℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、5分間乃至24時間である。
(B−4工程)
B−4工程は、B−3工程で得られる化合物(18)を還元剤の存在下にて、化合物(19)と反応させる工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp.835-846)。
(B−4工程)
B−4工程は、B−3工程で得られる化合物(18)を還元剤の存在下にて、化合物(19)と反応させる工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp.835-846)。
使用される還元剤は、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素テトラ−n−ブチルアンモニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物;水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウムのような水素化アルミニウム化合物;または、水素であり得、好適には、水素化ホウ素化合物であり、最も好適には、シアノ化水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。本工程において、塩酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、のような酸(好適には、酢酸)を上記還元剤と組合せて用いることが好適である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、または、水であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類またはアルコール類であり、最も好適には、ジクロロメタンまたはメタノールである。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、0乃至100℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分間乃至24時間である。
(C法)
C法は、A−9工程において用いられる化合物(11)に包含される化合物(25)を製造する方法である。
(C−1工程)
C−1工程は、化合物(21)を塩基の存在下にて、化合物(22)と反応させる工程である。化合物(21)および(22)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属水素化物であり、最も好適には、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、アミド類であり、最も好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、−78乃至200℃であり、より好適には、0乃至150℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分間乃至24時間である。
(C−2工程)
C−2工程は、C−2工程で得られる化合物(23)を塩基の存在下にて、酸化剤で処理する工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.1234-1249)。
(C−2工程)
C−2工程は、C−2工程で得られる化合物(23)を塩基の存在下にて、酸化剤で処理する工程である。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる(例えば、Comprehensive Organic Transformations,Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.1234-1249)。
使用される酸化剤は、好適には、ジメチルスルホキシドと下記試薬の組合せである。使用される試薬は、好適には、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸のような酸無水物;塩化オキザリル、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドのような酸ハロゲン化物;三酸化硫黄−ピリジン錯体;五酸化二リン;または、ジイソロロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドであり、より好適には三酸化硫黄−ピリジン錯体または五酸化二リンであり、最も好適には、三酸化硫黄−ピリジン錯体である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミン類であり、最も好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、または、これらの混合物であり、より好適には、スルホキシド類であり、最も好適には、ジメチルスルホキシドである。
反応温度は、好適には、−78乃至150℃であり、より好適には、−78乃至60℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、5分間乃至24時間である。
(C−3工程)
C−3工程は、C−2工程で得られる化合物(24)を還元剤の存在下にて、化合物(19)と反応させる工程である。
(C−3工程)
C−3工程は、C−2工程で得られる化合物(24)を還元剤の存在下にて、化合物(19)と反応させる工程である。
C−3工程は、B−4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、それ自体(原末のまま)で投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤もしくは坐剤等の製剤として、非経口的に(好適には、経口的に)投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体;結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;または、プルラン等であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;リン酸カルシウムのようなリン酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;または、硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
結合剤は、例えば、上記の賦形剤;ゼラチン;ポリビニルピロリドン;または、ポリエチレングリコール等であり得る。
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤;クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体;または、架橋ポリビニルピロリドン等であり得る。
滑沢剤は、例えば、タルク;ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;コロイドシリカ;ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類;硼酸;グリコール;D,L−ロイシン;フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類;安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等であり得る。
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤等であり得る。
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;または、ソルビン酸等であり得る。
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料等であり得る。
希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等であり得る。
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリン等であり得る。
本発明の有効成分である一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1回当たり下限0.02mg/kg(好適には、0.1mg/kg)、上限100mg/kg(好適には、10mg/kg)を、非経口的投与の場合には、1回当たり下限0.002mg/kg(好適には、0.01mg/kg)、上限10mg/kg(好適には、1mg/kg)を、成人に対して、1日当たり1乃至6回、症状に応じて、投与することができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害作用、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防(好適には、治療)のための医薬]として有用である。
以下、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例における例示化合物番号は、対応するフリー体の構造を示す。例えば実施例1においては、対応するフリー体は、例示化合物番号:1−365の化合物であること、および、実施例1において製造された化合物は、例示化合物番号:1−365の化合物のフマル酸塩であることが示される。
(実施例1)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−365)
(1a) (1R)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]プロプ−2−エン−1−イル 3−メチルブタン酸エステル
参考例(1d)で得られた(2R)−1−(ベンジルオキシ)ブト−3−エン−2−オール24.29g(136mmol)、トリエチルアミン28.5ml(205mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン1.65g(13.6mmol)の塩化メチレン(250ml)溶液に、氷冷下にて、イソ酪酸クロリド19.9ml(163mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液を10分間要して加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水0.75ml(42mmol)を加え、さらに室温にて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水150mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を1M塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製して、標記化合物34.96g(4工程通算収率:95%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.36-7.27 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.2 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 5.54-5.49 (1H, m), 5.33 (dt, 1H, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz), 5.24 (dt, 1H, J = 10.6 Hz, 1.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 4.7 Hz), 2.23 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.17-2.07 (m, 1H), 0.96 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:263((M+H)+)。
(1b) (2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸
ジイソプロピルアミン23ml(163mmol)のテトラヒドロフラン(265ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン(1.57mol/l)溶液94ml(148mmol)を45分間要して加え、同温度にて20分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、ドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、実施例(1a)で得られた(1R)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]プロプ−2−エン−1−イル 3−メチルブタン酸エステル34.95g(133mmol)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液を40分間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。次いで、反応混合物に、塩化トリメチルシリル39ml(307mmol)を20分間要して加え、同温度にて20分間撹拌後、さらに室温にて3時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に内温が20℃を超えないようにメタノール27ml(667mmol)を加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、1M水酸化ナトリウム水溶液270mlで希釈し、t−ブチルメチルエーテルで抽出後、有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液68mlで洗浄した。全水層を合わせ、6M塩酸78mlにより酸性とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物19.03gを得た。
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−365)
(1a) (1R)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]プロプ−2−エン−1−イル 3−メチルブタン酸エステル
参考例(1d)で得られた(2R)−1−(ベンジルオキシ)ブト−3−エン−2−オール24.29g(136mmol)、トリエチルアミン28.5ml(205mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン1.65g(13.6mmol)の塩化メチレン(250ml)溶液に、氷冷下にて、イソ酪酸クロリド19.9ml(163mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液を10分間要して加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水0.75ml(42mmol)を加え、さらに室温にて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水150mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を1M塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製して、標記化合物34.96g(4工程通算収率:95%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.36-7.27 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.2 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 5.54-5.49 (1H, m), 5.33 (dt, 1H, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz), 5.24 (dt, 1H, J = 10.6 Hz, 1.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 4.7 Hz), 2.23 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.17-2.07 (m, 1H), 0.96 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:263((M+H)+)。
(1b) (2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸
ジイソプロピルアミン23ml(163mmol)のテトラヒドロフラン(265ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン(1.57mol/l)溶液94ml(148mmol)を45分間要して加え、同温度にて20分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、ドライアイス−アセトン浴による冷却下にて、実施例(1a)で得られた(1R)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]プロプ−2−エン−1−イル 3−メチルブタン酸エステル34.95g(133mmol)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液を40分間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。次いで、反応混合物に、塩化トリメチルシリル39ml(307mmol)を20分間要して加え、同温度にて20分間撹拌後、さらに室温にて3時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に内温が20℃を超えないようにメタノール27ml(667mmol)を加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、1M水酸化ナトリウム水溶液270mlで希釈し、t−ブチルメチルエーテルで抽出後、有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液68mlで洗浄した。全水層を合わせ、6M塩酸78mlにより酸性とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物19.03gを得た。
得られた(2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸は、メタノール中、トリメチルシリルジアゾメタンで処理して対応するメチルエステル体へと変換したのち、分析用光学活性HPLCカラム[ChiralCel OD-H(0.46cm×25cm)、ダイセル社製、溶出溶媒:n−ヘキサン/2−プロパノール=90/10、流速:0.5ml/min)]で光学純度を決定した。目的とする2S体の保持時間は14.7分であり、対応する異性体である2R体の保持時間は16.2分であり、光学純度は91%eeであった。
黄色液体。
旋光度,[α]D=‐9.9°(c=1.07, CHCl3)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 5.72-5.62 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
(1c) (2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸ジメチルアミド
実施例(1b)で得られた(2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸19.02g(72.5mmol)の塩化メチレン(180ml)溶液に、室温にて、塩化オキザリル7.75ml(87mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド0.11ml(1.4mmol)を加え、同温度にて1時間撹拌して、(2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸クロリドの塩化メチレン溶液を調製した。50%ジメチルアミン水溶液76ml(725mmol)のテトラヒドロフラン(180ml)およびt−ブタノールの混合溶媒溶液に、氷冷下にて、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液を1時間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約1/5量になるまで濃縮し、水150mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物21.20gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.40-7.27 (m, 5H), 5.86-5.60 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。
(1d) (3S,5S)−5−[(1R)−2−ベンジルオキシ−1−ブロモエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(1c)で得られた(2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸ジメチルアミド21.20g(72.5mmol)および酢酸8.3ml(145mmol)のテトラヒドロフラン(290ml)および水(145ml)の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、N−ブロモコハク酸イミド25.81g(145mmol)を加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水100mlおよび1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液100mlを加え、さらに室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約2/3量になるまで濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜5/1)により精製して、標記化合物22.73g(3工程通算収率:50%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.38-7.30 (m, 5H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.22 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 5.4Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 6.4 Hz), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
(1e) (3S,5S)−5-[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(1d)で得られた(3S,5S)−5−[(1R)−2−ベンジルオキシ−1−ブロモエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン22.33g(65.4mmol)のN, N´−ジメチルプロピレンウレア(130ml)溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム5.10g(78.5mmol)を加え、40℃にて3日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1)により精製して、標記化合物10.19g(収率:51%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 4.61-4.53 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
(1f) N−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1e)で得られた(3S,5S)−5-[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン10.12g(33.5mmol)、4規定塩酸−ジオキサン溶液16.7ml(66.8mmol)および10%パラジウム炭素(50%含水)3.57gのエタノール(170ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて6時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール170mlで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の(3S,5S)−5-[(S)−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン塩酸塩8.50gを得た。
黄色液体。
旋光度,[α]D=‐9.9°(c=1.07, CHCl3)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 5.72-5.62 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
(1c) (2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸ジメチルアミド
実施例(1b)で得られた(2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸19.02g(72.5mmol)の塩化メチレン(180ml)溶液に、室温にて、塩化オキザリル7.75ml(87mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド0.11ml(1.4mmol)を加え、同温度にて1時間撹拌して、(2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸クロリドの塩化メチレン溶液を調製した。50%ジメチルアミン水溶液76ml(725mmol)のテトラヒドロフラン(180ml)およびt−ブタノールの混合溶媒溶液に、氷冷下にて、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液を1時間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約1/5量になるまで濃縮し、水150mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物21.20gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.40-7.27 (m, 5H), 5.86-5.60 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。
(1d) (3S,5S)−5−[(1R)−2−ベンジルオキシ−1−ブロモエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(1c)で得られた(2S,4E)−6−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピルヘキシ−4−エン酸ジメチルアミド21.20g(72.5mmol)および酢酸8.3ml(145mmol)のテトラヒドロフラン(290ml)および水(145ml)の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、N−ブロモコハク酸イミド25.81g(145mmol)を加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水100mlおよび1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液100mlを加え、さらに室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約2/3量になるまで濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜5/1)により精製して、標記化合物22.73g(3工程通算収率:50%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.38-7.30 (m, 5H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.22 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 5.4Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 6.4 Hz), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
(1e) (3S,5S)−5-[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン
実施例(1d)で得られた(3S,5S)−5−[(1R)−2−ベンジルオキシ−1−ブロモエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン22.33g(65.4mmol)のN, N´−ジメチルプロピレンウレア(130ml)溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム5.10g(78.5mmol)を加え、40℃にて3日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1)により精製して、標記化合物10.19g(収率:51%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 4.61-4.53 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
(1f) N−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1e)で得られた(3S,5S)−5-[(S)−1−アジド−2−ベンジルオキシエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン10.12g(33.5mmol)、4規定塩酸−ジオキサン溶液16.7ml(66.8mmol)および10%パラジウム炭素(50%含水)3.57gのエタノール(170ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて6時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール170mlで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の(3S,5S)−5-[(S)−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン塩酸塩8.50gを得た。
上記の反応で得られた(3S,5S)−5-[(S)−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オン塩酸塩8.50g(33.5mmol)のテトラヒドロフラン(170ml)および水(17ml)の混合溶媒溶液に、室温にてトリエチルアミン14ml(101mmol)および0−ニトロベンゼンスルホニルクロリド11.12g(50.1mmol)を加え、同温度にて12時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)により精製し、さらにジイソプロピルエーテル110mlおよび酢酸エチル11mlを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物8.78g(2工程通算収率:70%)を得た。
得られたN−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミドは、分析用光学活性HPLCカラム[Chiralpak AD-H(0.46cm×25cm)、ダイセル社製、溶出溶媒:n−ヘキサン/エタノール=30/70、流速:1.0ml/min)]で光学純度を決定した。目的とする[(S),(2S,4S)]体の保持時間は5.7分であり、対応する異性体である[(R),(2R,4R)]体の保持時間は9.0分であり、光学純度は90%eeであった。
無色固体。
旋光度,[α]D=+26.9°(c=1.00, MeOH)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 2.69 (ddd, 1H, J = 10.3 Hz, 6.8 Hz, 5.4 Hz), 2.41 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz, 5.4 Hz), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:373((M+H)+)。
(1g) (3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン
実施例(1f)で得られたN−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド4.00g(10.7mmol)およびトリフェニルホスフィン3.38g(12.9mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン(40%)溶液5.9ml(12.9mmol)を10分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=5/1)により精製して、標記化合物3.40g(収率:89%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 1H, J = 9.8 Hz, 4.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.29 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:355((M+H)+)。
(1h) 1−クロロ−2−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンゼン
1−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルベンゼン6.10g(43mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、3−メトキシプロピルブロミド6.0g(39.2mmol)および炭酸カリウム17g(120mmol)を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=97/3〜19/1)により精製して、標記化合物7.27g(収率:79%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.69 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 2H)。
(1i) 4−ブロモメチル−1−クロロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン
実施例(1h)で得られた1−クロロ−2−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンゼン10.19(47.5mmol)の四塩化炭素(100ml)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド10.13g(57.0mmol)およびアゾビス(イソブチロニトリル)0.74g(4.74mmol)を加え、80℃にて20分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、固体を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1)により精製して、標記化合物10.39g(収率:75%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 4.41 (s, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H)。
(1j) 4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド
実施例(1i)で得られた4−ブロモメチル−1−クロロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン10.39g(35.4mmol)のジメチルスルホキシド(175ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム29.72g(354mmol)を加え、100℃にて20分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、冷水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物4.53g(収率:56%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 9.94 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.0Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H)。
(1k) [4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミン
実施例(1j)で得られた4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド0.51g(2.2mmol)、イソプロピルアミン0.57ml(6.7mmol)および酢酸0.13ml(2.2mmol)の塩化メチレン(22ml)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.94g(4.4mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:(i)n−ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン=1/1/0〜0/100/1;(ii)塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1]により精製して、標記化合物0.29g(収率:49%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.28 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.74 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(1l) N−{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン223mg(0.63mmol)および実施例(1k)で得られた[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミン239mg(0.88mmol)のトルエン(6.5ml)溶液を、110℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=10/1)により精製して、標記化合物371mg(収率:94%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.97-7.94 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 5.40 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.32 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 9.8 Hz), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.9 Hz), 2.14-1.89 (m, 6H), 0.96-0.88 (m, 12H)。
(1m) (2S,4S,5S)−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−5−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド
実施例(1l)で得られたN−{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド371mg(0.59mmol)のトリエチルアミン(6ml)溶液に、参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド206mg(1.78mmol)および2−ヒドロキシピリジン56mg(0.59mmol)を加え、85℃にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、85℃にてさらに4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物365mg(収率:83%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.95-7.93 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.48 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 6.07 (br s, 2H), 5.56 (br s, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.78 (br d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.45 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.25 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.9 Hz), 3.11-3.08 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 7.8 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.06-0.97 (m, 7H), 0.76 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.63 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
(1n) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1m)で得られた(2S,4S,5S)−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−5−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド364mg(0.49mmol)および炭酸セシウム192mg(0.59mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)混合物に、窒素雰囲気下で、室温にてチオフェノール0.10ml(0.98mmol)を加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム/イソルプロパノール(V/V:3/1)の混合溶媒で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=20/1/0〜10/1/0〜100/10/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド225mg(0.40mmol)のメタノール(4ml)溶液に、フマル酸47mg(0.40mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物239mg(収率:72%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.65 (br s, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.42-3.29 (m, 6H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.80 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 7.0 Hz), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:556((M+H)+)。
無色固体。
旋光度,[α]D=+26.9°(c=1.00, MeOH)。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 2.69 (ddd, 1H, J = 10.3 Hz, 6.8 Hz, 5.4 Hz), 2.41 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz, 5.4 Hz), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:373((M+H)+)。
(1g) (3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン
実施例(1f)で得られたN−{(S)−2−ヒドロキシ−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド4.00g(10.7mmol)およびトリフェニルホスフィン3.38g(12.9mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン(40%)溶液5.9ml(12.9mmol)を10分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=5/1)により精製して、標記化合物3.40g(収率:89%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 1H, J = 9.8 Hz, 4.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.29 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:355((M+H)+)。
(1h) 1−クロロ−2−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンゼン
1−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルベンゼン6.10g(43mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、3−メトキシプロピルブロミド6.0g(39.2mmol)および炭酸カリウム17g(120mmol)を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=97/3〜19/1)により精製して、標記化合物7.27g(収率:79%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.69 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 2H)。
(1i) 4−ブロモメチル−1−クロロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン
実施例(1h)で得られた1−クロロ−2−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンゼン10.19(47.5mmol)の四塩化炭素(100ml)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド10.13g(57.0mmol)およびアゾビス(イソブチロニトリル)0.74g(4.74mmol)を加え、80℃にて20分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、固体を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1)により精製して、標記化合物10.39g(収率:75%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 4.41 (s, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H)。
(1j) 4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド
実施例(1i)で得られた4−ブロモメチル−1−クロロ−2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン10.39g(35.4mmol)のジメチルスルホキシド(175ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム29.72g(354mmol)を加え、100℃にて20分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、冷水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物4.53g(収率:56%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 9.94 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.0Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H)。
(1k) [4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミン
実施例(1j)で得られた4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド0.51g(2.2mmol)、イソプロピルアミン0.57ml(6.7mmol)および酢酸0.13ml(2.2mmol)の塩化メチレン(22ml)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.94g(4.4mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:(i)n−ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン=1/1/0〜0/100/1;(ii)塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1]により精製して、標記化合物0.29g(収率:49%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.28 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.74 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(1l) N−{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン223mg(0.63mmol)および実施例(1k)で得られた[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミン239mg(0.88mmol)のトルエン(6.5ml)溶液を、110℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=10/1)により精製して、標記化合物371mg(収率:94%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.97-7.94 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 5.40 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.32 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 9.8 Hz), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.9 Hz), 2.14-1.89 (m, 6H), 0.96-0.88 (m, 12H)。
(1m) (2S,4S,5S)−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−5−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド
実施例(1l)で得られたN−{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド371mg(0.59mmol)のトリエチルアミン(6ml)溶液に、参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド206mg(1.78mmol)および2−ヒドロキシピリジン56mg(0.59mmol)を加え、85℃にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、85℃にてさらに4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物365mg(収率:83%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.95-7.93 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.48 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 6.07 (br s, 2H), 5.56 (br s, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.78 (br d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.45 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.25 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.9 Hz), 3.11-3.08 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 7.8 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.3 Hz), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.06-0.97 (m, 7H), 0.76 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.63 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
(1n) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1m)で得られた(2S,4S,5S)−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−5−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド364mg(0.49mmol)および炭酸セシウム192mg(0.59mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)混合物に、窒素雰囲気下で、室温にてチオフェノール0.10ml(0.98mmol)を加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム/イソルプロパノール(V/V:3/1)の混合溶媒で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=20/1/0〜10/1/0〜100/10/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド225mg(0.40mmol)のメタノール(4ml)溶液に、フマル酸47mg(0.40mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物239mg(収率:72%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.65 (br s, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.42-3.29 (m, 6H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.80 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 7.0 Hz), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:556((M+H)+)。
(実施例2)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−124)
(2a) {(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(1l)で得られたN−{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド5.10g(8.14mmol)および炭酸セシウム3.20g(9.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)混合物に、窒素雰囲気下にて、室温でチオフェノール2.5ml(24mmol)を加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:(i)n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1;(ii)塩化メチレン/メタノール=50/1)により精製した。得られた(3S,5S)−[(S)−1−アミノ−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}エチル]−3−イソプロピルジヒドロフラン−2−オンの1,2−ジクロロエタン(20ml)溶液に、トリエチルアミン2.2ml(16.2mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート2.6g(12.2mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3)により精製して、標記化合物3.90g(収率:89%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.89 (br s, 1H), 6.84 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 4.72 (br t, 1H, J = 7.4 Hz), 4.41 (br d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 3H), 3.53 (br d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.64-2.45 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.00-0.99 (m, 9H), 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
(2b) {(1S,2S,4S)−1−({[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}メチル)−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−[(S)−2−メチルブチルカルバモイル]ヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル220mg(0.41mmol)のトリエチルアミン(2ml)溶液に、(S)−2−メチルブチルアミン0.14m1(1.2mmol)および2−ヒドロキシピリジン39mg(0.41mmol)を加え、油浴上、80℃にて15分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、80℃にてさらに16時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、(S)−2−メチルブチルアミン0.48ml(4.1mmol)を加え、80℃にてさらに4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜3/2〜3/7)により精製して、標記化合物200mg(収率:78%)を得た。
黄色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 5.75 (br t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.92 (br s, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.54 (br s, 2H), 3.51 (br s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 6.3 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 5.1 Hz), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.20-1.09 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 6.3Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.3Hz), 0.92-0.88 (m, 12H)。
(2c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド 1/2フマル酸塩
実施例(2b)で得られた{(1S,2S,4S)−1−({[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}メチル)−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−[(S)−2−メチルブチルカルバモイル]ヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル200mg(0.32mmol)に、室温にて4規定塩酸−ジオキサン溶液10ml(40mmol)を加え、同温度にて15分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=19/1/0〜95/5/1〜90/10/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−2−メチルブチル]アミド136mg(0.26mmol)のメタノール(4ml)溶液に、フマル酸14.9mg(0.13mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にn−ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物122mg(収率:66%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.98 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.66 (s, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.64 (br s, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.60-1.38 (m, 3H), 1.19-1.06 (m, 7H), 0.96-0.89 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:528((M+H)+)。
(実施例3)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−503)
(3a) [(1S,2S,4S)−1−({[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}メチル)−4−シクロペンチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル
実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステル136mg(0.25mmol)に、シクロペンチルアミン0.5ml(5.1mmol)および2−ヒドロキシピリジン24mg(0.25mmol)を加え、油浴上、80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3〜3/7)により精製して、標記化合物142mg(収率:90%)を得た。
橙色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.87 (br s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 5.68 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.92 (br s, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 6.4 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 4.9 Hz), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.01 (d, 6H, J = 6.8Hz), 0.91 (d, 6H, J = 6.8Hz)。
(3b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド フマル酸塩
実施例(3a)で得られた[(1S,2S,4S)−1−({[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}メチル)−4−シクロペンチルカルバモイル−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル142mg(0.23mmol)に、室温にて4規定塩酸−ジオキサン溶液5ml(20mmol)を加え、同温度にて10分間撹拌した。減圧下にて濃縮後、反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=97/3/0〜19/5/0〜93/7/0〜93/7/1)により精製した。得られた(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸シクロペンチルアミド115mg(0.22mmol)のメタノール(4ml)溶液に、フマル酸25mg(0.22mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にn−ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物115mg(収率:79%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.91 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.16-4.08 (m, 3H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 4H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95-0.92 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:526((M+H)+)。
(実施例4)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−228)
実施例(3a)から(3b)と同様に、実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールを用いて標記化合物123mg(2工程通算収率:68%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.01 (brs, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.97 (dd, 1 H, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 6.72 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.66 (s, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 3H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2 H), 1.81 (septet, 1H, J = 6.3 Hz), 1.76-1.68 (m, 1 H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.97 (d, 6H, J= 6.3 Hz), 0.89 (d, 6H, J = 5.9 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:544((M+H)+)。
(実施例5)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−216)
実施例(3a)から(3b)と同様に、実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(2S)−2−アミノプロパン−1−オールを用いて標記化合物123mg(2工程通算収率:68%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05 (br s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 6.68 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.96 (sextet, 1H, J = 6.3 Hz), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.54 (dd, 1H, J =10.7 Hz, 5.9 Hz), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.00 (quintet, 1H, J = 6.8 Hz), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.07 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.71 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 9H), 0.96 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:516((M+H)+)。
(実施例6)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルブチル]アミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−218)
実施例(3a)から(3b)と同様に、実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびL−イソロイシノールを用いて標記化合物95mg(2工程通算収率:79%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.66 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.67 (s, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 5H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00 (quintet, 1H, J = 6.6 Hz), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.06 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.87-1.61 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.88-0.99 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:558((M+H)+)。
(実施例7)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−108)
実施例(3a)から(3b)と同様に、実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびイソブチルアミンを用いて、標記化合物131mg(2工程通算収率:77%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.99 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.74-2.56 (m, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.98-0.89 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:514((M+H)+)。
(実施例8)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−2−メトキシ−1−メチルエチル]アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−321)
実施例(3a)から(3b)と同様に、実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(S)−(+)−1−メトキシ−2−プロピルアミンを用いて、標記化合物101mg(2工程通算収率:57%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.83 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.17-4.05 (m, 3H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.74-2.56 (m, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.13-1.05 (m, 9H), 0.98-0.90 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:530((M+H)+)。
(実施例9)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸[(S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル]アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−217)
実施例(3a)から(3b)と同様に、実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびL−バリノールを用いて、標記化合物85mg(2工程通算収率:45%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.64 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.75-3.57 (m, 7H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 3H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00-0.89 (m, 12H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:544((M+H)+)。
(実施例10)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸イソプロピルアミド 1/2フマル酸塩(例示化合物番号:1−4)
実施例(3a)から(3b)と同様に、実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物75mg(2工程通算収率:32%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.83 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.67 (s, 1 H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.99 (sextet, 1H, J = 5.9 Hz), 3.64 (s, 2 H), 3.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.99 (quintet, 1H, J = 6.6 Hz), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.06 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 9H), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:500((M+H)+)。
(実施例11)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−ヒドロキシエチル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−214)
実施例(3a)から(3b)と同様に、実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび2−アミノエタノールを用いて、標記化合物43mg(2工程通算収率:25%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.00 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.72 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.66-3.58 (m, 6H), 3.44-3.23 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.83-1.50 (m, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:502((M+H)+)。
(実施例12)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(3−ヒドロキシプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−215)
実施例(3a)から(3b)と同様に、実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよび3−アミノ−1−プロパノールを用いて、標記化合物69mg(2工程通算収率:40%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.00 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.67-3.55 (m, 6H), 3.43-3.16 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:516((M+H)+)。
(実施例13)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸ブチルアミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−14)
実施例(3a)から(3b)と同様に、実施例(2a)で得られた{(S)−2−{[4−クロロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}カルバミン酸t−ブチルエステルおよびn−ブチルアミンを用いて、標記化合物178mg(2工程通算収率:69%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.96 ( br s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97-0.88 (m, 9H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:514((M+H)+)。
(実施例14)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−360)
(14a) 4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド
イソバニリン5.03g(33.1mmol)のアセトニトリル(100ml)溶液に、1,3−ジブロモプロパン66.25g(328mmol)および炭酸カリウム6.86g(49.6mmol)を加え、80℃にて5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜3/1)により精製して、3−(3−ブロモプロポキシ)−4−メトキシベンズアルデヒド8.41gを得た。
上記の反応で得られた3−(3−ブロモプロポキシ)−4−メトキシベンズアルデヒド8.41g(30.8mmol)のメタノール(45ml)溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%含量)8.9ml(46.1mmol)を加え、65℃にて3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸0.9ml(15.8mmol)を加えた。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製して、標記化合物5.29g(2工程通算収率:72%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 9.85 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 2H)。
(14b) イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミン
実施例(1k)と同様に、実施例(14a)で得られた4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物0.50g(収率:82%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 6.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(14c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(14b)で得られたイソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物184mg(3工程通算収率:54%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.70 (br s, 1H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.38-3.29 (m, 6H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:553((M+H)+)。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 9.85 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 2H)。
(14b) イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミン
実施例(1k)と同様に、実施例(14a)で得られた4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物0.50g(収率:82%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 6.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(14c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(14b)で得られたイソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物184mg(3工程通算収率:54%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.70 (br s, 1H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.38-3.29 (m, 6H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:553((M+H)+)。
(実施例15)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{シクロプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩のラセミ体(例示化合物番号:1−450のラセミ体)
(15a) シクロプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミン
実施例(1k)と同様に、実施例(14a)で得られた4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンを用いて標記化合物556mg(収率:75%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 6.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.0Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 3H), 0.46-0.36 (m, 4H)。
(15b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{シクロプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(15a)で得られたシクロプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]アミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物82mg(3工程通算収率:32%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.72 (br s, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.76 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36-3.29 (m, 6H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 3H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.96-0.93 (m, 6H), 0.64-0.45 (m, 4H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:551((M+H)+)。
(実施例16)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−ジフルオロメトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩のラセミ体(例示化合物番号:1−362のラセミ体)
(16a) 4−ジフルオロメトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド
4−ジフルオロメトキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド0.47g(2.5mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液に、3−メトキシプロピルブロミド0.57g(3.8mmol)および炭酸カリウム0.69g(5mmol)を加え、80℃にて3.5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製して、標記化合物0.53g(収率:82%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 9.94 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 74.5 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H)。
(16b) [4−ジフルオロメトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミン
実施例(1k)と同様に、実施例(16a)で得られた4−ジフルオロメトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物541mg(2工程通算収率:71%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 7.08 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.51 (t, 1H, J = 75.9 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.47 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(16b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−ジフルオロメトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(16b)で得られた[4−ジフルオロメトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物147mg(3工程通算収率:59%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.70 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.73 (s, 2H), 6.70 (t, 1H, J = 75.5 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.43-3.26 (m, 6H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.96-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:589((M+H)+)。
(実施例17)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩のラセミ体(例示化合物番号:1−361のラセミ体)
(17a) [4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミン
実施例(16a)および(1k)と同様に、4−エトキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド、3−メトキシプロピルブロミドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物0.48g(2工程通算収率:71%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 6.89 (s, 1H), 6.82 (br s, 2H), 4.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(17b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−6−{[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミノ}−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(17a)で得られた[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]イソプロピルアミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物113mg(3工程通算収率:46%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.70 (br s, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.05 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.39-3.29 (m, 6H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:567((M+H)+)。
(実施例18)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−401)
(18a) 1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメタノール
参考例3で得られた1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメタノール0.81g(4.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、3−メトキシプロピルブロミド1.1g(7.4mmol)および炭酸カリウム1.4g(9.8mmol)を加え、80℃にて15時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、標記化合物0.70g(収率:60%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 6.92 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.61 (br s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.57 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.39-3.34 (m, 5H), 3.27 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H)。
(18b) 1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボアルデヒド
実施例(18a)で得られた1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメタノール0.70g(3.0mmol)のジメチルスルホキシド(4ml)溶液に、窒素雰囲気下で、室温にて三酸化硫黄ピリジン錯体1.4g(8.9mmol)およびトリエチルアミン1.3ml(8.9mmol)のジメチルスルホキシド(3ml)溶液を10分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製して、標記化合物0.65g(収率:91%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 9.86 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H)。
(18c) イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミン
実施例(18b)で得られた1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボアルデヒド0.65g(2.8mmol)、イソプロピルアミン0.72ml(8.4mmol)および酢酸0.48ml(8.4mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.8g(8.4mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:(i)n−ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン=1/1/0〜0/100/1;(ii)塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=100/10/1)により精製して、標記化合物0.76g(収率:99%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 6.88 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.54 (br s, 1H), 6.50 (br d, 1H, J = 7.4 Hz, 1.6Hz), 3.70 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.38-3.35 (m, 5H), 3.26 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(18d) N−{(S)−2−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン223mg(0.63mmol)および実施例(18c)で得られたイソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミン244mg(0.88mmol)のトルエン(6.5ml)溶液を、110℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=10/1)により精製して、標記化合物332mg(収率:84%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.03-8.00 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.48 (br s, 1H), 6.36 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.38 (br s, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 9H), 3.28 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.18 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 3H), 1.97-1.90 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
(18e) (2S,4S,5S)−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}−5−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド
実施例(18d)で得られたN−{(S)−2−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}−1−[(2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル]エチル}−2−ニトロベンゼンスルホンアミド332mg(0.51mmol)のトリエチルアミン(5ml)溶液に、参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド178mg(1.53mmol)および2−ヒドロキシピリジン49mg(0.51mmol)を加え、85℃にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、85℃にてさらに4.5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)により精製して、標記化合物231mg(収率:61%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 8.07-8.05 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.48-6.40 (m, 3H), 6.15 (br s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.77 (br d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.49-3.26 (m, 12H), 3.21 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 6.1 Hz), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 3H), 2.61 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, 4.2 Hz), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.15-1.09 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.64 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
(18f) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(18e)で得られた(2S,4S,5S)−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}−5−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド231mg(0.31mmol)および炭酸セシウム121mg(0.37mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)混合物に、窒素雰囲気下で、室温にてチオフェノール63μl(0.62mmol)を加え、同温度にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム/イソルプロパノール(V/V:3/1)の混合溶媒で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=20/1/0〜10/1/0〜100/10/1)により精製した。得られた化合物149mg(0.27mmol)のメタノール(2.7ml)溶液に、フマル酸31mg(0.27mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物155mg(収率:74%)を得た。
黄色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.68 (br s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.58 (br s, 2H), 6.52 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.46 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.39-3.26 (m, 10H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 5H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 3H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14-1.11 (m, 6H), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:562((M+H)+)。
(実施例19)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−400)
(19a) イソプロピル−[1−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミン
実施例(18a)から(18c)と同様に、参考例3で得られた1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメタノール、2−メトキシエチルブロミドおよびイソプロピルアミンを用いて、標記化合物0.22g(3工程通算収率:34%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 6.88 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.54 (br s, 1H), 6.50 (br d, 1H, J = 7.4 Hz, 1.6Hz), 3.70 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.39-3.34 (m, 5H), 3.26 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(19b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(19a)で得られたイソプロピル−[1−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミドを用いて標記化合物133mg(3工程通算収率:49%)を得た。
黄色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.68 (br s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.58 (br s, 2H), 6.52 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.68-3.47 (m, 6H), 3.39-3.26 (m, 6H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 5H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14-1.11 (m, 6H), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:548((M+H)+)。
(実施例20)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−447)
(20a) 1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボアルデヒド
参考例(3b)で得られた2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボン酸メチル0.72g(3.5mmol)ののN,N−ジメチルホルムアミド(35ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム(55%含量)0.31g(7mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に、3−メトキシプロピルブロミド0.81g(5.3mmol)を加え、50℃にて5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボン酸メチル0.15g(収率:15%)を得た。
上記の反応で得られた1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボン酸メチル0.49g(1.8mmol)のテトラヒドロフラン(18ml)およびメタノール(9ml)の混合溶媒溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液2.1ml(2.1mmol)を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、1規定塩酸2.1ml(2.1mmol)を加えた。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製のカルボン酸体を得た。このカルボン酸体のテトラヒドロフラン(18ml)溶液に、氷冷下にて、トリエチルアミン0.29ml(2.1mmol)およびクロロギ酸イソブチル0.27ml(2.1mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム0.27g(7.0mmol)およびメタノール(6ml)を加え、同温度にて20分間撹拌し、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜0/1)により精製して、7−ヒドロキシメチル−1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン0.26g(収率:59%)を得た。
上記の反応で得られた7−ヒドロキシメチル−1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−オン0.26g(1.0mmol)のジメチルスルホキシド(2.5ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温でトリエチルアミン0.43ml(3.1mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体0.49g(3.1mmol)を加え、同温度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜0/1)により精製して、標記化合物0.20g(収率:79%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 9.98 (s, 1H), 7.63(d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H)。
(20b) 7−(イソプロピルアミノメチル)−1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
実施例(1k)と同様に、実施例(20a)で得られた1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物220mg(収率:93%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07 (br s, 1H), 6.96 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 3H), 2.64-2.61 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.10 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(20c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(20b)で得られた7−(イソプロピルアミノメチル)−1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物142mg(3工程通算収率:59%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.70 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (br s, 1H), 7.08 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.71 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.69 (br s, 2H), 3.48-3.28 (m, 9H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.76-2.58 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:576((M+H)+)。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 9.98 (s, 1H), 7.63(d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H)。
(20b) 7−(イソプロピルアミノメチル)−1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
実施例(1k)と同様に、実施例(20a)で得られた1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物220mg(収率:93%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07 (br s, 1H), 6.96 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 3H), 2.64-2.61 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.10 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(20c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(20b)で得られた7−(イソプロピルアミノメチル)−1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物142mg(3工程通算収率:59%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.70 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (br s, 1H), 7.08 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.71 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.69 (br s, 2H), 3.48-3.28 (m, 9H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.76-2.58 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.95-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:576((M+H)+)。
(実施例21)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩のラセミ体(例示化合物番号:1−448のラセミ体)
(21a) 6−(イソプロピルアミノメチル)−[4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
実施例(20a)および(1k)と同様に、6−メトキシカルボニル−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン、3-メトキシプロピルブロミドおよびイソプロピルアミンを用いて標記化合物0.32g(4工程通算収率:28%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 7.08 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.04 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.10 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(21b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(21a)で得られた6−(イソプロピルアミノメチル)−[4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物179mg(3工程通算収率:72%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.70 (br s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.72 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.42-3.28 (m, 6H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル(FAB+),m/z:578((M+H)+)。
(実施例22)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩のラセミ体(例示化合物番号:1−390のラセミ体)
(22a) 1−(3−メトキシプロポキシ)−1H−インドール−6−カルボアルデヒド
1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル2.10g(12mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(36ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム(55%含量)0.785g(18mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物に、3−メトキシプロピルブロミド6.0g(39.2mmol)およびを加え、室温にて20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜19/1)により精製して、1−(3−メトキシプロピル)1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル2.02gを得た。
水素化リチウムアルミニウム0.38g(10.1mmol)のテトラヒドロフラン(44ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、上記の反応で得られた1−(3−メトキシプロピル)1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル2.02g(8.4mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて15分間撹拌した。反応混合物を氷水浴により冷却した後、エタノール10mlを30分間要して加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に、10%酒石酸カリウムナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、室温にて15分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]メタノール1.73gを得た。
上記の反応で得られた[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]メタノール0.65g(3.0mmol)の塩化メチレン(13ml)溶液に、セライト74mgおよびクロム酸ピリジニウム0.96g(6.7mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、標記化合物0.49g(3工程通算収率:49%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 10.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 (br s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.34 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.12-2.06 (m, 2H)。
(22b) イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イルメチル]アミン
実施例(1k)と同様に、実施例(22a)で得られた1−(3−メトキシプロポキシ)インドール−6−カルボアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて、標記化合物426mg(収率:73%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.12 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
(22c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(22b)で得られたイソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イルメチル]アミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて、標記化合物128mg(3工程通算収率:48%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3 OD, 400MHz),δ : 7.66 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.39 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.09 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.69 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.37-3.25 (m, 9H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 10.6 Hz), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 12H), 0.92-0.86 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:546((M+H)+)。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 10.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 (br s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.34 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.12-2.06 (m, 2H)。
(22b) イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イルメチル]アミン
実施例(1k)と同様に、実施例(22a)で得られた1−(3−メトキシプロポキシ)インドール−6−カルボアルデヒドおよびイソプロピルアミンを用いて、標記化合物426mg(収率:73%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz),δ : 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.12 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
(22c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(22b)で得られたイソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イルメチル]アミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて、標記化合物128mg(3工程通算収率:48%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3 OD, 400MHz),δ : 7.66 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.39 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.09 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.69 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.37-3.25 (m, 9H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 10.6 Hz), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 12H), 0.92-0.86 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:546((M+H)+)。
(実施例23)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩のラセミ体(例示化合物番号:1−446のラセミ体)
(23a) イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルメチル]アミン
実施例(22b)で得られたイソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イルメチル]アミン176mg(0.68mmol)の酢酸(2ml)溶液に、シアン化水素化ホウ素ナトリウム127mg(2.0mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル(NHタイプ)カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製して、標記化合物63mg(収率:36%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3 , 400MHz),δ : 6.99 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.45 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.34 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.09 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(23b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−{イソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルメチル]アミノ}ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(23a)で得られたイソプロピル−[1−(3−メトキシプロピル)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルメチル]アミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物146mg(3工程通算収率:60%)を得た。
黄色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.68 (br s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.70 (s, 2H), 6.63 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.50 (br s, 2H), 3.63 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 11H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.89-1.63 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14-1.10 (m, 6H), 0.95-0.91 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:548((M+H)+)。
(実施例24)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(イソプロピル−{2−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]エチル}アミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−613)
(24a) [2−(1H−インドール−3−イル)エチル]イソプロピルカルバミン酸t−ブチルエステル
トリプタミン3.00g(18.7mmol)、アセトン6.9ml(97mmol)、および酢酸1.7ml(29.6mmol)の塩化メチレン(90ml)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム11.9g(56.2mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル(NHタイプ)カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]イソプロピルアミン3.68gを得た。
上記反応で得られた[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]イソプロピルアミン3.68g(18.2mmol)の塩化メチレン(73ml)溶液に、室温にてトリエチルアミン3.8ml(27.3mmol)およびジ−t−ブチルジカルボナート5.2g(23.8mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製して、標記化合物5.98g(2工程通算収率:97%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 8.01 (br s, 1H), 7.66 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.13 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.02 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.15 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
(24b) イソプロピル−{2−[1−(3−メトキシプロピル)インドール−3−イル]エチル}アミン
実施例(24a)で得られた[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]イソプロピルカルバミン酸t−ブチルエステル0.45g(1.5mmol)ののN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム(55%含量)0.13g(3.0mmol)を加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に、3−メトキシプロピルブロミド0.34g(2.3mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製して、イソプロピル−{2−[1−(3−メトキシプロピル)インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステル0.42g(収率:75%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 8.01 (br s, 1H), 7.66 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.13 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.02 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.15 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
(24b) イソプロピル−{2−[1−(3−メトキシプロピル)インドール−3−イル]エチル}アミン
実施例(24a)で得られた[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]イソプロピルカルバミン酸t−ブチルエステル0.45g(1.5mmol)ののN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム(55%含量)0.13g(3.0mmol)を加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に、3−メトキシプロピルブロミド0.34g(2.3mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製して、イソプロピル−{2−[1−(3−メトキシプロピル)インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステル0.42g(収率:75%)を得た。
上記反応で得られたイソプロピル−{2−[1−(3−メトキシプロピル)インドール−3−イル]エチル}カルバミン酸t-ブチルエステル0.42g(1.1mmol)の塩化メチレン(3.4ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸1.7ml(23mmol)を加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/トリエチルアミン=100/1)により精製し、標記化合物0.28g(収率:91%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.93 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.04 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(24c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(イソプロピル−{2−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]エチル}アミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(24b)で得られたイソプロピル−{2−[1−(3−メトキシプロピル)インドール−3−イル]エチル}アミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物85mg(3工程通算収率:48%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.75 (br s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.42-3.24 (m, 9H), 3.01-2.88 (m, 5H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.96-0.94 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:560((M+H)+)。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.93 (s, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.04 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
(24c) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(イソプロピル−{2−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]エチル}アミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(24b)で得られたイソプロピル−{2−[1−(3−メトキシプロピル)インドール−3−イル]エチル}アミンおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物85mg(3工程通算収率:48%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 7.75 (br s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.42-3.24 (m, 9H), 3.01-2.88 (m, 5H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.96-0.94 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:560((M+H)+)。
(実施例25)
(2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(イソプロピル−{2−[(Z)−メトキシイミノ]−2−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]エチル}アミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩(例示化合物番号:1−449)
(25a) 2−イソルロピルアミノ−1−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]エタノン O−メチルオキシム
実施例(24a)で得られた[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]イソプロピルカルバミン酸t−ブチルエステル1.70g(5.6mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)および水(5.6ml)の混合溶媒溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン2.4g(11.2mmol)を加え、同温度にて3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製して、[2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソエチル]イソプロピルカルバミン酸t−ブチルエステル1.54g(収率:87%)を得た。
上記の反応で得られた[2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソエチル]イソプロピルカルバミン酸t−ブチルエステル1.54g(4.9mmol)ののN,N−ジメチルホルムアミド(24ml)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温でt−ブトキシカリウム1.60g(9.7mmol)を加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に、3−メトキシプロピルブロミド1.50g(7.3mmol)を加え、50℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=10/1)により精製して、イソプロピル−{2−[1−(3-メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル1.49g(収率:79%)を得た。
上記反応で得られたイソプロピル−{2−[1−(3-メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル388mg(1.0mmol)のエタノール(4ml)およびピリジン(4ml)の混合溶媒溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩167mg(2.0mmol)を加え、85℃にて5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、1規定塩酸を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製して、イソプロピル−{2−[(E,Z)−メトキシイミノ]−2−[1−(3-メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル184mg(収率:44%)を得た。
上記反応で得られたイソプロピル−{2−[(E,Z)−メトキシイミノ]−2−[1−(3-メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル183mg(0.44mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸1.0ml(13mmol)を加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:(i)酢酸エチル/トリエチルアミン=100/1;(ii)塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=200/10/1)により精製し、標記化合物117mg(収率:84%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.30 (d, 0.6H, J = 7.4 Hz), 7.95 (s, 0.4H), 7.77 (d, 0.4H, J = 7.4 Hz), 7.39-7.33 (m, 1.6H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.02 (s, 1.8H), 3.98 (s, 1.2H), 3.90 (s, 0.8H), 3.81 (s, 1.2H), 3.34-3.25 (m, 5H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 6H)。
(25b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(イソプロピル−{2−[(Z)−メトキシイミノ]−2−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]エチル}アミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(25a)で得られた2−イソルロピルアミノ−1−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]エタノン O−メチルオキシムおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物34mg(3工程通算収率:19%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.71 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.06 (s, 3H), 3.88 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.38-3.29 (m, 7H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 6H), 0.93-0.91 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:603((M+H)+)。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.30 (d, 0.6H, J = 7.4 Hz), 7.95 (s, 0.4H), 7.77 (d, 0.4H, J = 7.4 Hz), 7.39-7.33 (m, 1.6H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.02 (s, 1.8H), 3.98 (s, 1.2H), 3.90 (s, 0.8H), 3.81 (s, 1.2H), 3.34-3.25 (m, 5H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 6H)。
(25b) (2S,4S,5S)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(イソプロピル−{2−[(Z)−メトキシイミノ]−2−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]エチル}アミノ)ヘキサン酸(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)アミド フマル酸塩
実施例(1l)から(1n)と同様に、実施例(1g)で得られた(3S,5S)−3−イソプロピル−5−[(S)−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)アジリジン−2−イル]ジヒドロフラン−2−オン、実施例(25a)で得られた2−イソルロピルアミノ−1−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]エタノン O−メチルオキシムおよび参考例2で得られた3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミドを用いて標記化合物34mg(3工程通算収率:19%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CD3OD, 400MHz),δ : 8.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.71 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.06 (s, 3H), 3.88 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.38-3.29 (m, 7H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 6H), 0.93-0.91 (m, 6H)。
マススペクトル(FAB+),m/z:603((M+H)+)。
(参考例1)
(2R)−1−(ベンジルオキシ)ブト−3−エン−2−オール
(1a) {(4S,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル}メタノール
(+)−2,3−O−イソプロピリデン−L−トレイトール30.92g(191mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(285ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、水素化ナトリウム(60%含量)7.71g(193mmol)を数回に分けて45分間要して加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル23.8ml(200mmol)を30分間要して加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に酢酸2.2ml(38mmol)を加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)により精製して、標記化合物35.27g(収率:73%)を得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.38-7.28 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.77 (dt, 1H, J = 11.7 Hz, 4.3 Hz), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.17(dd, 1H, J = 8.2 Hz, 4.7 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
(1b) {(4S,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル}メチル メタンスルホナート
参考例(1a)で得られた{(4S,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル}メタノール35.27g(140mmol)およびトリエチルアミン29.2ml(210mmol)の塩化メチレン(270ml)溶液に、氷冷下にて、メタンスルホン酸クロリド19.21g(168mmol)の塩化メチレン(90ml)溶液を30分間を要して加え、同温度にて20分間撹拌した。反応混合物に水0.76ml(42mmol)を加え、さらに室温にて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物46.19gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.37-7.28 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 3.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 5.4 Hz), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.9 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
(1c) (4S,5S)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(ヨードメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
参考例(1b)で得られた粗製の{(4S,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル}メチル メタンスルホナート46.19g(140mmol)およびヨウ化ナトリウム62.87g(419mmol)のアセトニトリル(420ml)溶液を、80℃にて22時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物49.20gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.9-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
(1d) (2R)−1−(ベンジルオキシ)ブト−3−エン−2−オール
参考例(1c)で得られた粗製の(4S,5S)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(ヨードメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン49.20g(136mmol)と亜鉛末26.66g(408mmol)のエタノール(420ml)混合物を、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、未反応の亜鉛末をセライト545を用いて濾別し、エタノールにて洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、1M塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物24.29gを得た。
黄色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,500MHz),δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.1 Hz, 10.3 Hz, 5.4 Hz), 5.37 (dt, 1H, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.20 (dt, 1H, J = 10.3 Hz, 1.5 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.4 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 7.8 Hz), 2.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz)。
(参考例2)
3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド
(2a) 3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロパノール
3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノール13.8g(134mmol)のテトラヒドロフラン(140ml)溶液に、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド50.0g(200mmol)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=9/1〜3/1)により精製して、標記化合物29.52g(収率:93%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.39-7.31 (m, 5H), 5.16 (br s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.42 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.22 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.04 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 0.86 (s, 6H)。
(2b) 3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド
参考例(2a)で得られた3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロパノール4.6g(19.4mmol)の四塩化炭素(40ml)、アセトニトリルおよび水(40ml)の混合溶媒溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム11.6g(54.2mmol)および三塩化ルテニウム0.2g(0.96mmol)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム11.6g(54.2mmol)および三塩化ルテニウム0.2g(0.96mmol)を追加し、室温にてさらに3日間撹拌した。反応混合物に、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液300mlを加え、酢酸エチルにて洗浄した。水層を濃塩酸でpH1とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオン酸3.16gを得た。ここで得られた粗製の3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオン酸3.1g(12.3mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、1,1´−カルボニルビス−1H−イミダゾール3.0g(18.5mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に、28%アンモニア水溶液20ml(914mmol))を加え、室温にてさらに1時間撹拌した。反応混合物に、水を加えて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を1M塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液300mlを加え、酢酸エチルにて洗浄した。水層を濃塩酸でpH1とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/1〜3/1)により精製して、標記化合物2.54g(収率:54%)を得た。
無色液体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.36-7.28 (m, 5H), 5.82 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.31 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 1.21 (s, 6H)。
(2c) 3−アミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド
参考例(2b)で得られた3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ(メチル)プロピオンアミド2.5g(10mmol)および7.5%パラジウム炭素(50%含水)1.2gのエタノール(50ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温で2時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。減圧下にて溶媒を留去し、塩化メチレンを加えた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にn−ヘキサンを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物0.99g(収率:85%)を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 7.73 (br s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)。
(参考例3)
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメタノール
(3a) 4−(3−メトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−3−ニトロ安息香酸メチル
4−ホルミル−3−ニトロ安息香酸メチル1.40g(6.7mmol)のテトラヒドロフラン(13ml)溶液に、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル2.24g(6.7mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製して、標記化合物1.69g(収率:95%)を得た。
黄色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.80 (d, 0.15H, J = 2.0 Hz), 8.67 (d, 0.85H, J = 2.0 Hz), 8.28 (dd, 0.85H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 8.25 (dd, 0.15H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 8.11 (d, 0.85H, J = 16.0 Hz), 7.71 (d, 0.85H, J = 8.2 Hz), 7.48 (d, 0.15H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 0.15H, J = 11.7 Hz), 6.43 (d, 0.85H, J = 16.0 Hz), 6.16 (d, 0.15H, J = 11.7 Hz), 3.99 (s, 2.55H), 3.98 (s, 0.45H), 3.85 (s, 2.55H), 3.60 (s, 0.45H)。
(3b) 2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボン酸メチル
参考例(3a)で得られた4−(3−メトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−3−ニトロ安息香酸メチル1.69g(6.4mmol)および10%パラジウム炭素(50%含水)0.96gの酢酸(128ml)懸濁液を、水素雰囲気下にて、70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、反応容器内の水素を窒素にて置換し、パラジウム炭素を濾別し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、標記化合物0.93g(収率:71%)を得た。
黄色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 8.13 (br s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.8 Hz)。
(3c) 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメタノール
水素化リチウムアルミニウム1.20g(31.7mmol)のテトラヒドロフラン(97ml)溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、参考例(3b)で得られた2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボン酸メチル2.60g(12.7mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を30分間要して加え、同温度にて30分間撹拌し、室温にて30分間撹拌後、さらに50℃にて2時間撹拌した。反応混合物を氷水浴により冷却した後、エタノール20mlを30分間要して加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に、10%酒石酸カリウムナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、標記化合物1.90g(収率:93%)を得た。
黄色固体。
1H NMRスペクトル(CDCl3,400MHz),δ : 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6Hz), 6.49 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 1.96-1.90 (m, 2H)。
(試験例1)レニン阻害活性試験
(1)方法1
レニン活性は、ヒトレニンおよび合成レニン基質を加え、37℃で反応した後のアンジオテンシンIが生成した割合として測定した。
ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒(例えば、DMSO等)に溶解した溶液、または、溶媒の2μlを最終濃度1容量%になるように添加し、さらに、合成レニン基質(NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Glu-COOH)を含む緩衝液(1mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4)を加え、37℃で1時間インキュベートした。添付文書に従い、生成したアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ[レニン・リアビーズ(登録商標)、ヤマサ醤油]を用いて測定した。レニン阻害活性は、アンジオテンシンIの生成を50%抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
(2)方法2
レニン活性は、ヒトレニンおよび蛍光標識合成レニン基質を加え、37℃で反応した後のアンジオテンシンIの生成した割合を蛍光法により測定した。
(2)方法2
レニン活性は、ヒトレニンおよび蛍光標識合成レニン基質を加え、37℃で反応した後のアンジオテンシンIの生成した割合を蛍光法により測定した。
ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒(例えば、DMSO等)に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度1容量%になるように添加し、さらに、蛍光標識合成レニン基質[Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(dabcyl)-Arg]を含む緩衝液(1mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4)を加え、37℃で90分間インキュベートした。インキュベーション終了後、蛍光(Ex: 340 nm, Em: 492 nm)により生成したアンジオテンシンI濃度を測定した。レニン阻害活性は、アンジオテンシンIの生成を50%抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
方法2による試験において、実施例1、2、3、4、および、18の化合物は、それぞれ2.8、3.6、2.4、2.8、および、3.6のIC50値(nM)を示した。また、実施例6、7、12から14、16、17、20、および、25の化合物は、10以下のIC50値(nM)を示し、実施例5、8から11、15、19、および、21から24の化合物は、100以下のIC50値(nM)を示した。
したがって、本発明の化合物は、優れたレニン阻害活性を示し、高血圧症の治療または予防のための医薬として有用である。
(試験例2)血漿レニン活性(PRA)試験
血漿レニン活性は、血漿を37℃でインキュベーションし、内因性アンジオテンシノーゲンおよび内因性レニンからの単位時間当たりのアンジオテンシンIの生成量として測定した。
プールされたカニクイサル血漿に、試験化合物または溶媒(例えば、DMSO等)を加え、添付文書に従い、緩衝液を加え、37℃で1時間インキュベートした。単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ(試験例1参照)を用いて測定した。血漿レニン阻害活性は、PRAを50%抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
本発明の化合物は、優れた血漿レニン阻害活性を示し、高血圧症の治療または予防のための医薬として有用である。
(試験例3)Ex vivo試験
正常動物、または、低ナトリウム食摂取(1週間)およびフロセミド(3または10 mg/kg)筋注投与によりレニン−アンジオテンシン系を亢進させたマーモセットもしくはカニクイサルから、試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後に、血漿サンプルを採取した。試験化合物は、1%メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した。得られた血漿を4℃または37℃でインキュベーションし、それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ(試験例1参照)を用いて測定した。
PRAは、37℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度から、4℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物のPRA阻害活性は、試験化合物の投与前のPRAに対する、各投与時間後でのPRAの抑制率により評価した。
本発明の化合物は、優れたPRA阻害活性および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用を示し、高血圧症の治療または予防のための医薬として有用である。
(試験例4)血圧降下作用試験
ヒトレニン遺伝子導入マウスおよびヒトアンジオテンシノーゲン遺伝子導入マウスを交配させて得られたレニン依存性高血圧マウス(つくば高血圧マウス)を用いて試験を行った(医学の歩み,1994年,第169巻,第5号,p.422)。試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後において、覚醒下、非観血的に血圧を測定した。試験化合物は、1%メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。
本発明の化合物は、優れた血圧降下作用を示し、高血圧症の治療または予防のための医薬として有用である。
(試験例5)溶解性試験
(1)ストック溶液
試験化合物を10 mMの濃度となるようにジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。得られた溶液をストック溶液(10 mM)とした。
(2)標準溶液
ストック溶液(10 mM)25μlを、HPLC試料瓶(ガラス製、容量1.5 ml)に加えた。HPLC試料瓶にアセトニトリル475μlを加え、得られた溶液をよく混合し、さらに蒸留水500μlを加えて密栓し、得られた溶液をよく混合した。得られた溶液を標準溶液(St,250μl)とした。
(3)試験液
日本薬局方の第1液(JP1)もしくは第2液(JP2)、酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液(pH 4.0)、または、Phosphate Buffered Saline(PBS、pH 7.4)を試験液として使用した。
(4)試験化合物溶液
ミクロチューブに試験液990μlを分注し、さらにストック溶液(10 mM)10μlを加えた。次いで、得られた溶液をミキサー(1000回転)にて10分間撹拌した。さらに、当該溶液を25℃の恒温水槽中で10分間振盪し、平衡化させた。
ディスポシリンジに取り付けたフィルター(Ekicrodisc CR3,孔径0.45mm)を用いて、上記で得られた溶液を濾過した。得られた濾液500μlをHPLC試料瓶(ガラス製、容量1.5 ml)に加え、さらにアセトニトリル500μlを加えて密栓し、得られた溶液をよく混合した。得られた溶液を試験化合物溶液とした。
(5)試験化合物の定量
上記(4)において得られた試験化合物溶液を、標準溶液から作成された検量線により、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量分析し、試験化合物溶液中の試験化合物の濃度を測定した。試験化合物の溶解性は、測定された試験化合物の濃度により評価した。
(5)試験化合物の定量
上記(4)において得られた試験化合物溶液を、標準溶液から作成された検量線により、高速液体クロマトグラフィーを用いて定量分析し、試験化合物溶液中の試験化合物の濃度を測定した。試験化合物の溶解性は、測定された試験化合物の濃度により評価した。
本発明の化合物は、優れた溶解性を示し、医薬(特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬)として有用である。
(試験例6)薬物動態試験
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
試験化合物を1%メチルセルロース水溶液に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物(例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等)に対し、適当な範囲の用量(例えば、3 mg/kgから100 mg/kg)で経口投与した。また、試験化合物を生理的食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物(例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等)に対し、適当な範囲の用量(例えば、1 mg/kgから10 mg/kg)で静脈(例えば、尾静脈、橈側皮静脈、伏在静脈等)の内に投与した。投与から一定時間(例えば、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、または、24時間)の後に、適当な採血部位(例えば、頚静脈、眼窩静脈叢、橈側皮静脈等)より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、液体クロマトグラフィー質量分析計(LC/MS/MS)を用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
試験化合物の薬物動態は、最高血漿中試験化合物濃度(Cmax)、血漿中試験化合物濃度−時間曲線下面積(AUC)、および、絶対バイオアベイラビリティにより評価した。Cmaxは、経口投与後の測定された血漿中試験化合物濃度の最高値を示す。AUCは、試験化合物を投与した時点から最後に血液を採取した時点までについて台形公式により算出した。絶対バイオアベイラビリティは、下記式
(経口投与後のAUC/投与量)/(静脈内投与後のAUC/投与量)
により算出した。
(経口投与後のAUC/投与量)/(静脈内投与後のAUC/投与量)
により算出した。
本発明の化合物は、優れた薬物動態(Cmax、AUC、または、絶対バイオアベイラビリティ)を示し、医薬(特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬)として有用である。
(製剤例1)錠剤
実施例の化合物(10mg)、コロイド性二酸化ケイ素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(5mg)、微結晶性セルロ−ス(175mg)、デンプン(10mg)およびラクト−ス(98.8mg)を用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
(製剤例2)ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物(10mg)、ラクト−ス(150mg)、セルロ−ス(50mg)、および、ステアリン酸マグネシウム(6mg)を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例3)ソフトカプセル剤
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例4)懸濁剤
懸濁剤5ml中に、微粉化した実施例の化合物(10mg)、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム(100mg)、安息香酸ナトリウム(5mg)、ソルビト−ル溶液(日本薬局方、1.0g)、および、バニリン(0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
(製剤例5)クリ−ム
ホワイトペトロラトム(40重量%)、微結晶性ワックス(3重量%)、ラノリン(10重量%)、ソルビタンモノラウレート(5重量%)、0.3%ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(0.3重量%)、および、水(41.7重量%)からなる5gのクリ−ム中に、微粉化した実施例の化合物(10mg)を混入することにより、クリームを製造する。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害作用、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防(好適には、治療)のための医薬]として有用である。
Claims (19)
- 一般式(I)
[式中、R1は、水素原子、C1−C8アルキル基、置換C1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、置換C1−C6アルキルチオ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換(C1−C6アルキル)カルボニル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、置換(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基を示し、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、2個の当該置換基が一緒となって、C1−C5アルキレン基を形成してもよく、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R2は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、または、置換C3−C8シクロアルキル基を示し、R2における各基の置換基は、置換基群αまたはβから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基または置換3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよく、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R3は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R4は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、または、置換C1−C6アルキルチオ基を示し、R4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基または置換C1−C5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R5は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、または、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)を示し、R5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R6は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、または、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)を示し、R6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R7は、水素原子、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、置換C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、置換C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、置換ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、置換(C1−C6アルキル)カルボニル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(C1−C6アルコキシ)カルボニル基を示し、R7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
Yは、単結合、C1−C6アルキレン基、置換C1−C6アルキレン基、C2−C6アルケニレン基、置換C2−C6アルケニレン基、C2−C6アルキニレン基、置換C2−C6アルキニレン基、または、式−(CH2)a−X1−(CH2)b−[式中、X1は、式−NH−、−NR9−(式中、R9は、C1−C6アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−を有する基を示し、aおよびbは、独立して0乃至5の整数を示し、aおよびbの和は、0乃至5である]を有する基を示し、Yにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
R8は、式(II)
[式中、Aは、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基を示し、Aにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2は、式−NH−、−NR11−(式中、R11は、C1−C6アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−を有する基を示し、
R10は、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、または、置換C3−C8シクロアルキル基を示し、R10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基、または、
式(III)もしくは(IV)
[式中、BおよびDは、それぞれ5乃至6員の単環性環状基を示し、BおよびDは、縮環して、一緒となって、9乃至10員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換9乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
R12は、R10と同意義を示す]を有する基を示し;
置換基群αは、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノスルホニル基、(C1−C6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し;
置換基群βは、C3−C8シクロアルキル基、置換C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、置換C6−C10アリール基、3乃至10員ヘテロシクリル基、および、置換3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示し、置換基群βにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し;
置換基群γは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(C1−C6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し;
置換基群δは、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノスルホニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノスルホニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す。]
を有する化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R1が、C1−C8アルキル基、置換C1−C8アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、置換C2−C6アルキニル基、C3−C10環状炭化水素基、置換C3−C10環状炭化水素基、3乃至10員ヘテロシクリル基、または、置換3乃至10員ヘテロシクリル基であり、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基以外の各基の置換基は、置換基群α1またはβ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、R1における環状炭化水素基およびヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群β1は、C3−C8シクロアルキル基、C6−C10アリール基、および、3乃至10員ヘテロシクリル基からなる群を示す請求項1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R1が、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群α2またはβ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、C3−C8環状炭化水素基、または、置換C3−C8環状炭化水素基(当該置換基は、置換基群α2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)であり、
置換基群α2は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示し、
置換基群β2は、C3−C8シクロアルキル基、および、C6−C10アリール基からなる群を示す請求項1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R1が、C2−C7アルキル基、置換C2−C7アルキル基(当該置換基は、置換基群α3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)、または、C4−C7シクロアルキル基であり、
置換基群α3は、ヒドロキシル基、および、カルバモイル基からなる群を示す請求項1に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R2が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒となって、3乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を形成してもよい請求項1乃至4のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R2が、水素原子である請求項1乃至4のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R3が、C1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、または、C1−C6アルコキシ基であり、
R4が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、R3およびR4は、一緒となって、C1−C5アルキレン基を形成してもよい請求項1乃至6のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R3が、C1−C6アルキル基であり、
R4が、水素原子である請求項1乃至6のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R5が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基であり、
R6が、水素原子、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基である請求項1乃至8のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R5およびR6が、水素原子である請求項1乃至8のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R7が、C1−C6アルキル基、または、C3−C8シクロアルキル基である請求項1乃至10のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R7が、C1−C6アルキル基である請求項1乃至10のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- Yが、単結合、C1−C6アルキレン基、または、置換C1−C6アルキレン基(当該置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)である請求項1乃至12のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- Yが、C1−C2アルキレン基である請求項1乃至12のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R8が、式(IIa)
[式中、Aaは、C3−C10シクロアルキル基、置換C3−C10シクロアルキル基、C6−C10アリール基、または、置換C6−C10アリール基、5乃至10員芳香族へテロシクリル基、または、置換5乃至10員芳香族へテロシクリル基を示し、Aaにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2aは、式−NH−、−O−もしくは−S−を有する基を示し、
R10aは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、置換C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10aにおける各基の置換基は、置換基群δ1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基、または、
式(IIIa)もしくは(IVa)
[式中、BaおよびDaは、それぞれ5乃至6員の単環性環状基を示し、BaおよびDaは、縮環して、一緒となって、9乃至10員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換9乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
R12aは、R10aと同意義を示す]を有する基であり、
置換基群δ1は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す請求項1乃至14のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R8が、式(IIb)
[式中、Abは、置換C6−C10アリール基、または、置換5乃至6員芳香族へテロシクリル基を示し、Abにおける各基の置換基は、置換基群α1から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示し、
X2bは、式−O−を有する基を示し、
R10bは、C1−C6アルキル基、置換C1−C6アルキル基、置換C2−C6アルケニル基、または、置換C2−C6アルキニル基を示し、R10bにおける各基の置換基は、置換基群δ2から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す]を有する基、または、
式(IIIb)
[式中、BbおよびDbは、それぞれ5乃至6員の単環性環状基を示し、BbおよびDbは、縮環して、一緒となって、9乃至10員含窒素ヘテロシクリル基を示し、
R12bは、R10bと同意義を示す]を有する基であり、
置換基群δ2は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、および、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す請求項1乃至14のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- R8が、式(IIc)
[式中、Acは、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α4から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)を示し、
X2cは、式−O−を有する基を示し、
R10cは、置換C1−C6アルキル基(当該置換基は、置換基群δ3から選択される同一または異なる1乃至3個の基を示す)を示す]を有する基であり、
置換基群α4は、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示し、
置換基群δ3は、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、および、C1−C6アルキルチオ基、からなる群を示す請求項1乃至14のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための請求項1乃至17のいずれかに記載された医薬組成物、
- 高血圧症の治療または予防のための請求項1乃至17のいずれかに記載された医薬組成物。
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JP2007329931A JP2009149571A (ja) | 2007-12-21 | 2007-12-21 | 鎖状アミン化合物を含有する医薬 |
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WO2012165314A1 (ja) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | 第一三共株式会社 | アミド化合物 |
CN102875428A (zh) * | 2012-10-13 | 2013-01-16 | 太原理工大学 | 利用羧酸对环己基氮杂环丙烷开环的方法 |
CN102875421A (zh) * | 2012-10-13 | 2013-01-16 | 太原理工大学 | 基于对硝基苯甲酸的氮杂环丙烷化合物开环方法 |
-
2007
- 2007-12-21 JP JP2007329931A patent/JP2009149571A/ja active Pending
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