WO2012165314A1 - アミド化合物 - Google Patents
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- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
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- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Definitions
- the present invention relates to a novel amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which has excellent renin inhibitory activity and is useful as a medicament [particularly, a medicament for treating or preventing (preferably treating) hypertension].
- a pharmaceutical composition comprising an amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing hypertension;
- Use of an amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition preferably a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above-mentioned diseases);
- Hypertension is defined in the WHO / ISH guidelines and symptoms with a maximum blood pressure of 140 mmHg or higher, or a minimum blood pressure of 90 mmHg or higher.
- the administration of antihypertensive drugs has shown that these diseases can be controlled by large-scale clinical trials.
- active administration of antihypertensive drugs, exercise, and improvement of dietary habits have positive effects on blood pressure. Efforts are being made to lower, but more sufficient blood pressure control is desired.
- Renin is an aspartic protease that converts angiotensinogen to angiotensin I, and is considered to be a rate-limiting enzyme of the R-A system. Therefore, a renin inhibitor is thought to efficiently inhibit the R-A system and is expected to have a blood pressure lowering effect equivalent to ACEI and ARB (Circulation, 2005, Vol.111, p.1012-18).
- amide compounds having renin inhibitory activity are known (for example, see Patent Documents 1 to 8 or Non-Patent Documents 1 to 3).
- the present invention relates to a novel amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which has excellent renin inhibitory activity and is useful as a medicament [particularly, a medicament for treating or preventing (preferably treating) hypertension].
- a pharmaceutical composition containing an amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient preferably hypertension (including essential hypertension and renal hypertension), pulmonary hypertension, heart failure (acute heart failure, chronic Heart failure and congestive heart failure), cardiac hypertrophy, myocardial infarction, cardiomyopathy, angina, coronary artery disease, stroke, cognitive impairment, kidney disease (glomerulonephritis, IgA nephropathy, hypertensive nephropathy and diabetic nephropathy) ), Diabetic complications (including diabetic nephropathy, neuropathy and retinopathy), glaucoma, vascular restenosis after angioplasty, aldosteronemia, or atherosclerosis treatment or prevention, Pharmaceutical composition for prevention of diabetes, organ
- the present invention provides the following (1) to (24).
- R 1 represents an adamantyl group or a substituted adamantyl group, and the substituent represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ;
- R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, or a C 3 -C 8 cycloalkyl group;
- R 3 is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, substituted C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, substituted C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl group, substituted C 2 -C 6 alkynyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, hydroxy group, C 1 -C 6 alkoxy group, substituted C 1
- A represents a C 3 -C 10 cyclic hydrocarbon group, a substituted C 3 -C 10 cyclic hydrocarbon group, a 3 to 10-membered heterocyclyl group, or a substituted 3 to 10-membered heterocyclyl group;
- the substituent of the group represents the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇
- X 2 represents a formula, —NH—, —NR 11 — (wherein R 11 represents a C 1 -C 6 alkyl group), —O—, —S—, —SO—, —SO 2 —, A group represented by —SO 2 NH—, —C ( ⁇ O) — or —C ( ⁇ O) NH—
- R 10 represents a C 1 -C 6 alkyl group, a substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a substituted C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C
- B and D each represent a 5- to 6-membered monocyclic group, and B and D are condensed to form a 9- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl group or a substituted 9-membered group.
- R 12 represents the same meaning as R 10 ];
- Substituent group ⁇ is a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy group, C 1 -C 6 alkoxy group, halogeno C 1 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 8 cycloalkyloxy group, (C 1 -C 6 alkyl)
- C 2 -C 6 alkynylene is a straight or branched alkynylene having 2 to 6 carbon atoms and may have one or more carbon-carbon triple bonds, for example , Ethynylene [—C ⁇ C—], propynylene [—C ⁇ C— (CH 2 ) — or — (CH 2 ) —C ⁇ C—], butynylene, 3-methylpropynylene, pentynylene, or hexynylene. It is preferably C 2 -C 4 alkynylene, and more preferably C 2 -C 3 alkynylene.
- Ethanesulfonyl 1-propanesulfonyl, 2-propanesulfonyl, 1-butanesulfonyl, 2-butanesulfonyl, 2-methyl-1-propanesulfonyl, 2-methyl-2-propanesulfonyl, 1-pentanesulfonyl 2-pentanesulfonyl, 3-pentanesulfonyl, 2-methyl-2-butanesulfonyl, 3-methyl-2-butanesulfonyl, 1-hexanesulfonyl, 2-hexanesulfonyl, 3-hexanesulfonyl, 2-methyl-1- Pentanesulfonyl, 3-methyl-1-pentanesulfonyl, 2-ethyl-1 It can be -butanesulfonyl, 2,2-dimethyl-1-butanesulfonyl, or 2,3-dimethyl-1-butanesulfonyl, preferably C 1 -
- C 3 -C 10 saturated cyclic hydrocarbons include, for example, C 3 -C 10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, or cyclodecyl), bicyclo [2,2 , 1] heptyl (norbornyl), bicyclo [4,2,0] octyl, bicyclo [3,2,1] octyl, bicyclo [4,3,0] nonyl, bicyclo [4,2,1] nonyl, bicyclo [ It may be 3,3,1] nonyl, bicyclo [5,3,0] octyl, or bicyclo [4,4,0] octyl (perhydronaphthyl).
- C 3 -C 10 cycloalkyl eg, cyclopropyl,
- the C 6 -C 10 aromatic hydrocarbon (C 6 -C 10 aryl) can be, for example, phenyl or naphthyl.
- the C 3 -C 10 cyclic hydrocarbon is preferably C 3 -C 8 cycloalkyl, indanyl or C 6 -C 10 aryl, more preferably indanyl or C 6 -C 10 aryl. And more preferably indanyl or phenyl, and most preferably phenyl.
- “3- to 10-membered heterocyclyl” is a monocyclic or bicyclic 3- to 10-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom 3 to 10 membered saturated heterocyclyl, 3 to 10 membered partially unsaturated heterocyclyl, and 5 to 10 membered aromatic heterocyclyl.
- 5- to 10-membered aromatic heterocyclyl includes, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, azepinyl, azosinyl, It can be azoninyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, or quinazolinyl.
- “9 to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl” is a 9 to 10-membered group containing at least one nitrogen atom in the 3 to 10-membered heterocyclyl.
- the 9 to 10-membered nitrogen-containing heterocyclyl is preferably a 9 to 10-membered nitrogen-containing partially unsaturated heterocyclyl and a 9 to 10-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclyl, and more preferably 2,3-membered nitrogen-containing heterocyclyl.
- Halogeno C 1 -C 6 alkyl is the above C 1 -C 6 alkyl substituted with 1 to 7 of the following halogeno, such as fluoromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, Trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-iodoethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trichloroethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3
- halogeno such as fluoromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, Trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-iodoethyl, 2,2-difluoroethy
- “Hydroxy C 1 -C 6 alkyl” is the above C 1 -C 6 alkyl substituted with one hydroxy, eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, or hydroxyhexyl And is preferably hydroxy C 1 -C 4 alkyl, more preferably hydroxy C 1 -C 3 alkyl.
- Halogeno (C 1 -C 6 alkoxy) is the above C 1 -C 6 alkoxy substituted with 1 to 7 of the following halogeno, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoro Methoxy, trichloromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-chloroethoxy, 2-iodoethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloroethoxy, pentafluoroethoxy, 3 It can be -fluoropropoxy, 3-chloropropoxy, 4-fluorobutoxy, 5-fluoropentyloxy or 6-fluorohexyloxy, preferably halogeno (C 1 -C 4 alkoxy), more preferably is halogeno (C 1 -C 2 alkoxy) (the halogeno, fluoride A and
- C 1 -C 6 alkylsulfinyl is sulfinyl (—SO—) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl, eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, 1-propylsulfinyl, 2-propyl Sulfinyl, 1-butylsulfinyl, 2-butylsulfinyl, 2-methyl-1-propylsulfinyl, 2-methyl-2-propylsulfinyl, 1-pentylsulfinyl, 2-pentylsulfinyl, 3-pentylsulfinyl, 2-methyl-2 -Butylsulfinyl, 3-methyl-2-butylsulfinyl, 1-hexylsulfinyl, 2-hexylsulfinyl, 3-hexylsulfinyl, 2-methyl-1-pentylsulf
- (C 1 -C 6 alkyl) carbonylamino is amino substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl, for example, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, 1-propylcarbonylamino 2-propylcarbonylamino, 1-butylcarbonylamino, 2-butylcarbonylamino, 2-methyl-1-propylcarbonylamino, 2-methyl-2-propylcarbonylamino, 1-pentylcarbonylamino, 2-pentylcarbonylamino 3-pentylcarbonylamino, 2-methyl-2-butylcarbonylamino, 3-methyl-2-butylcarbonylamino, 1-hexylcarbonylamino, 2-hexylcarbonylamino, 3-hexylcarbonylamino, 2-methyl-1 -Pentylcarbonylamino, -Methyl-1-pentylcarbonylamino, 2-e
- “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl” is a carbonyl substituted with one of the above di (C 1 -C 6 alkyl) amino, eg, dimethylaminocarbonyl, methylethylaminocarbonyl, methylpropyl Aminocarbonyl [eg N-methyl-N- (1-propyl) aminocarbonyl], methylbutylaminocarbonyl [eg N- (1-butyl) -N-methylaminocarbonyl], methylpentylaminocarbonyl, methylhexylamino Carbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylpropylaminocarbonyl [eg, N-ethyl-N- (1-propyl) aminocarbonyl], ethylbutylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, propylbutylaminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, dipent
- (C 1 -C 6 alkylamino) sulfonyl is sulfonyl (—SO 2 —) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkylamino, for example, (methylamino) sulfonyl, (ethylamino) ) Sulfonyl, (1-propylamino) sulfonyl, (2-propylamino) sulfonyl, (1-butylamino) sulfonyl, (2-butylamino) sulfonyl, (2-methyl-1-propylamino) sulfonyl, (2- Methyl-2-propylamino) sulfonyl, (1-pentylamino) sulfonyl, (2-pentylamino) sulfonyl, (3-pentylamino) sulfonyl, (1-hexylamino)
- “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminosulfonyl” is a sulfonyl (—SO 2 —) substituted with one of the above di (C 1 -C 6 alkyl) amino, eg, (dimethylamino) sulfonyl , (Methylethylamino) sulfonyl, (methylpropylamino) sulfonyl [eg [N-methyl-N- (1-propyl) amino] sulfonyl], (methylbutylamino) sulfonyl [eg [N- (1-butyl ) -N-methylamino] sulfonyl], (methylpentylamino) sulfonyl, (methylhexylamino) sulfonyl, (diethylamino) sulfonyl, (ethylpropylamino) sulfonyl
- Halogeno can be fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro, chloro or bromo, more preferably fluoro or chloro, most preferably Fluoro.
- (C 1 -C 6 alkyl) carbonyloxy is hydroxy substituted by one (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl as described above, for example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, 1-propylcarbonyloxy 2-propylcarbonyloxy, 1-butylcarbonyloxy, 2-butylcarbonyloxy, 2-methyl-1-propylcarbonyloxy, 2-methyl-2-propylcarbonyloxy, 1-pentylcarbonyloxy, 2-pentylcarbonyloxy 3-pentylcarbonyloxy, 2-methyl-2-butylcarbonyloxy, 3-methyl-2-butylcarbonyloxy, 1-hexylcarbonyloxy, 2-hexylcarbonyloxy, 3-hexylcarbonyloxy, 2-methyl-1 -Pentylcarbonyloxy , 3-methyl-1-pentylcarbonyloxy, 2-ethyl-1-butylcarbonyloxy, 2,2-dimethyl-1-but
- (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyloxy is hydroxy substituted by one (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl as described above, for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, 1-propoxycarbonyloxy 2-propoxycarbonyloxy, 1-butoxycarbonyloxy, 2-butoxycarbonyloxy, 2-methyl-1-propoxycarbonyloxy, 2-methyl-2-propoxycarbonyloxy, 1-pentyloxycarbonyloxy, 2-pentyloxy Carbonyloxy, 3-pentyloxycarbonyloxy, 2-methyl-2-butoxycarbonyloxy, 3-methyl-2-butoxycarbonyloxy, 1-hexyloxycarbonyloxy, 2-hexyloxycarbonyloxy, 3-hexylo Sicarbonyloxy, 2-methyl-1-pentyloxycarbonyloxy, 3-methyl-1-pentyloxycarbonyloxy, 2-ethyl-1-butoxycarbonyloxy, 2,2-dimethyl-1-butoxy
- (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyloxy is hydroxy substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyl, eg, methylaminocarbonyloxy, ethylaminocarbonyloxy, 1 -Propylaminocarbonyloxy, 2-propylaminocarbonyloxy, 1-butylaminocarbonyloxy, 2-butylaminocarbonyloxy, 2-methyl-1-propylaminocarbonyloxy, 2-methyl-2-propylaminocarbonyloxy, 1 -Pentylaminocarbonyloxy, 2-pentylaminocarbonyloxy, 3-pentylaminocarbonyloxy, 1-hexylaminocarbonyloxy, 2-hexylaminocarbonyloxy, or 3-hexylaminocarbonyloxy, preferably A (C 1 -C 4 alkylamino) carbonyloxy, more preferably a (C 1 -C 2
- “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyloxy” is hydroxy substituted with one of the above di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl, eg, dimethylaminocarbonyloxy, methylethylaminocarbonyl Oxy, methylpropylaminocarbonyloxy [eg N-methyl-N- (1-propyl) aminocarbonyloxy], methylbutylaminocarbonyloxy [eg N- (1-butyl) -N-methylaminocarbonyloxy], Methylpentylaminocarbonyloxy, methylhexylaminocarbonyloxy, diethylaminocarbonyloxy, ethylpropylaminocarbonyloxy [eg, N-ethyl-N- (1-propyl) aminocarbonyloxy], ethylbutylaminocarbonyloxy, dipropylaminocarbo Nyloxy, propylbutyla
- (C 1 -C 6 alkoxy) carbonylamino is amino substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl, for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, 1-propoxycarbonylamino 2-propoxycarbonylamino, 1-butoxycarbonylamino, 2-butoxycarbonylamino, 2-methyl-1-propoxycarbonylamino, 2-methyl-2-propoxycarbonylamino, 1-pentyloxycarbonylamino, 2-pentyloxy Carbonylamino, 3-pentyloxycarbonylamino, 2-methyl-2-butoxycarbonylamino, 3-methyl-2-butoxycarbonylamino, 1-hexyloxycarbonylamino, 2-hexyloxycarbonylamino, 3-hexyloxy Rubonylamino, 2-methyl-1-pentyloxycarbonylamino, 3-methyl-1-pentyloxycarbonylamino, 2-ethyl
- (C 1 -C 6 alkylamino) carbonylamino is an amino substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyl, for example, (methylamino) carbonylamino, (ethylamino) Carbonylamino, (1-propylamino) carbonylamino, (2-propylamino) carbonylamino, (1-butylamino) carbonylamino, (2-butylamino) carbonylamino, (2-methyl-1-propylamino) carbonyl Amino, (2-methyl-2-propylamino) carbonylamino (1-pentylamino) carbonylamino, (2-pentylamino) carbonylamino, (3-pentylamino) carbonylamino, (1-hexylamino) carbonylamino, (2-hexylamino) carbonylamino or (3-hexylamino) carbonylamino
- “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonylamino” is an amino substituted with one of the above di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl, for example, (dimethylamino) carbonylamino, (methyl Ethylamino) carbonylamino, (methylpropylamino) carbonylamino [eg [N-methyl-N- (1-propyl) amino] carbonylamino], (methylbutylamino) carbonylamino [eg [N- (1- Butyl) -N-methylamino] carbonylamino], (methylpentylamino) carbonylamino, (methylhexylamino) carbonylamino, (diethylamino) carbonylamino, (ethylpropylamino) carbonylamino [eg, [N-ethyl-N -(1-propyl) amino] carbonylamino], (ethylbuty
- (C 1 -C 6 alkoxy) imino is hydroxyimino ( ⁇ N—OH) in which one oxygen atom is substituted with one C 1 -C 6 alkyl, such as methoxyimino, ethoxyimino, -Propoxyimino, 2-propoxyimino, 1-butoxyimino, 1-pentyloxyimino, or 1-hexyloxyimino, preferably (C 1 -C 4 alkoxy) imino, more preferably Is (C 1 -C 2 alkoxy) imino.
- (C 1 -C 6 alkyl) sulfonylamino is an amino substituted with one of the above C 1 -C 6 alkylsulfonyl, for example, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, 1-propanesulfonylamino, 2 -Propanesulfonylamino, 1-butanesulfonylamino, 2-butanesulfonylamino, 2-methyl-1-propanesulfonylamino, 2-methyl-2-propanesulfonylamino, 1-pentanesulfonylamino, 2-pentanesulfonylamino, 3 -Pentanesulfonylamino, 2-methyl-2-butanesulfonylamino, 3-methyl-2-butanesulfonylamino, 1-hexanesulfonylamino, 2-hexanesulfonylamino, 3-
- (C 1 -C 6 alkylamino) sulfonylamino is an amino substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkylamino) sulfonyl, for example, (methylamino) sulfonylamino, (ethylamino) Sulfonylamino, (1-propylamino) sulfonylamino, (2-propylamino) sulfonylamino, (1-butylamino) sulfonylamino, (2-butylamino) sulfonylamino, (2-methyl-1-propylamino) sulfonyl Amino, (2-methyl-2-propylamino) sulfonylamino, (1-pentylamino) sulfonylamino, (2-pentylamino) sulfonylamino, (3-pentylamino) s
- the substituent of “substituted adamantyl” is preferably hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, (C 1 -C 6 alkyl) carbonyloxy, (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyloxy, carbamoyl, (C 1- C 6 alkylamino) carbonyl or di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl (the alkyl may be the same or different), and more preferably hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, (C 1- C 2 alkyl) carbonyloxy, (C 1 -C 2 alkoxy) carbonyloxy, carbamoyl, (C 1 -C 2 alkylamino) carbonyl, or di (C 1 -C 2 alkyl) aminocarbonyl (the alkyls are identical) Or different), more preferably hydroxy, methoxy, or carbamoyl, most preferably hydroxy.
- the substituted adamantan-1-yl substituent can be substituted at each of the 2 to 10 positions, preferably at the 3 or 5 position, and most preferably at the 3 position.
- Substituents of substituted adamantan-1-yl can be substituted in the trans or cis configuration.
- Substituted adamantan-2-yl substituents can be substituted in the 1 and 3 to 10 positions respectively, preferably in the 1, 3, or 5 position, most preferably in the 5 position.
- Substituents of substituted adamantan-2-yl can be substituted in the trans or cis configuration, preferably the trans configuration.
- the adamantan-1-yl substituted with hydroxy is preferably 3-hydroxyadamantan-1-yl [the following formula (Vc)].
- Hydroxy-substituted adamantane-2-yl is preferably trans-5-hydroxyadamantan-2-yl [formula (Vd)] or cis-5-hydroxyadamantan-2-yl [formula (Ve) Trans-5-hydroxyadamantan-2-yl is most preferred.
- the methoxy-substituted adamantane-2-yl is preferably trans-5-methoxyadamantan-2-yl [formula (Vf)] or cis-5-methoxyadamantan-2-yl [formula (Vg) Trans-5-methoxyadamantan-2-yl is most preferred.
- the adamantan-2-yl substituted with carbamoyl is preferably trans-5-carbamoyladamantan-2-yl [formula (Vh)] or cis-5-carbamoyladamantan-2-yl [formula (Vi) Most preferred is trans-5-carbamoyladamantan-2-yl.
- the name according to the adamantane compound naming convention is tricyclo [3.3.1.1 3,7 ] decane.
- a and b are independently integers of 0 to 5, and the sum of a and b is 0 to 5.
- a and b are more preferably integers of 0 to 2, and more preferably 0 or 1.
- d and e are independently 0 or 1.
- a bond marked with “*” in a chemical structural formula indicates a bond.
- Y may be bonded to A, B, D, A a , A b , B a , or D a at any position
- X 2 , X 2a , or X 2b represents A, A a ,
- R 12 or R 12a may be bonded to B, D, B a , or Da at any position.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention can form an acid addition salt with an arbitrary ratio of an acid, and each acid addition salt (for example, monoacid salt, diacid salt, 1 / acid salt) Diacid salts) or mixtures thereof are encompassed by the present invention.
- each acid addition salt for example, monoacid salt, diacid salt, 1 / acid salt
- Diacid salts or mixtures thereof are encompassed by the present invention.
- the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has at least one asymmetric center, axial asymmetry, carbon-carbon double bond, amidino group, etc., optical isomers (enantiomers and diastereomers) Isomers, tautomers, and rotamers, and these isomers and mixtures thereof are described in a single formula such as formula (I).
- the present invention includes each of these isomers and mixtures thereof in any proportion (including racemates).
- the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can form an isotope compound in which one or more atoms constituting the compound (I) are substituted with isotope atoms in a non-natural ratio.
- Isotope atoms can be radioactive or non-radioactive, such as deuterium ( 2 H; D), tritium ( 3 H; T), carbon-14 ( 14 C), iodine-125 ( 125 I), and the like.
- Radioactive or non-radioactive isotope compounds can be used as medicaments, research reagents (eg, assay reagents), diagnostic agents (eg, diagnostic imaging agents), etc. for the treatment or prevention of diseases.
- the present invention includes radioactive or non-radioactive isotope compounds.
- hypertension includes commonly known forms of hypertension, such as essential hypertension; and secondary hypertension such as renal hypertension, endocrine hypertension, neuronal hypertension. Including hypertension.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced according to the following methods A to C.
- a compound serving as a reaction substrate has a group that inhibits a target reaction such as an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group
- the group is appropriately converted to those groups as necessary.
- the protecting group may be introduced and the introduced protecting group may be removed.
- Such a protecting group is not particularly limited as long as it is a commonly used protecting group, for example, T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, It may be a protecting group described in Inc.
- the reaction for introduction and removal of these protecting groups can be carried out according to a conventional method such as the method described in the above literature.
- solvent used in the reaction in each step of the following methods A to C is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves part of the starting material, and is selected from the following solvent group, for example.
- Solvent groups include aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane, petroleum ether, and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride (methylene chloride), chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, and cyclohexan
- the acid used in the reaction in each step of the following methods A to C is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is selected from the following acid group.
- Acid groups include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, pentafluoropropionic acid, and methane It consists of organic sulfonic acids such as sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid.
- Base groups include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydroxide and sodium hydroxide Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide; lithium metal methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide; lithium such as lithium diisopropylamide Silalkylamides such as lithium bistrimethylsilyl
- reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, and the like
- reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, and the like.
- optical isomers are separated by fractional recrystallization using an optically active amine such as (R) or (S) -phenethylamine, or by separation using an optically active column. Can be purified.
- an optically active amine such as (R) or (S) -phenethylamine
- Method A is a method for producing compound (Ia) included in formula (I).
- Step A-1 is a step for producing compound (2) by reacting compound (1) with an amine compound.
- Compound (1) can be produced according to the method described in WO2007 / 148774.
- the amine compounds used are known or can be easily obtained from known compounds.
- the solvent used is preferably an ether or an aromatic hydrocarbon (most preferably toluene).
- the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 10 to 150 ° C. (most preferably 110 ° C.).
- Step A-2 is (Step A-2a) a step of removing the nitrobenzenesulfonyl group of compound (2) in the presence of a base; and (Step A-2b) The step comprises the step of protecting the amino group of the compound obtained in Step A-2a with a tert-butoxycarbonyl group.
- the solvent used is preferably a nitrile or amide (most preferably acetonitrile).
- the reactant used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound.
- methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, n-propylamine, n-butylamine, pyrrole, piperidine Primary or secondary amines such as morpholine, piperazine, N-methylpiperazine, hydrazine, N, N-dimethylhydrazine; or methanethiol, ethanethiol, n-propanethiol, n-butanethiol, thiophenol, Thiols such as thioglycolic acid, preferably thiols (most preferably thiophenol).
- the base used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound.
- it can be a base selected from the above group of bases, preferably alkali metal carbonates (most preferred). Is cesium carbonate.
- the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C. (most preferably 10 ° C. to 30 ° C.).
- the reaction time is usually 5 minutes to 96 hours, preferably 15 minutes to 24 hours (most preferably 2 to 12 hours).
- the solvent used is preferably a mixture of esters and water (most preferably a mixture of ethyl acetate and water).
- the base used is preferably an alkali metal bicarbonate (most preferably sodium bicarbonate).
- the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C. (most preferably 10 ° C. to 30 ° C.).
- the reaction time is usually 5 minutes to 96 hours, preferably 30 minutes to 48 hours (most preferably 12 hours).
- the amino group protection reaction in the step A-2b can also be performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
- Suitable amino protecting groups are acyl groups such as formyl, acetyl, chloroacetyl, pivaloyl, benzoyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
- Step A-3 is a step for producing compound (5) by reacting compound (3) with amine compound (4).
- the amine compound (4) is known or can be easily obtained from a known compound.
- This step can be carried out according to a well-known method in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 1973-1976).
- a method of reacting compound (3) with an excess amount of amine compound (4) without solvent, or a method of reacting compound (3) with amine compound (4) in the presence of an additive is suitable.
- the solvent used is preferably an amine (most preferably triethylamine). This step can be preferably performed without a solvent.
- the additive used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound.
- cyano compounds such as sodium cyanide, potassium cyanide, tetra-n-butylammonium cyanide; trimethylaluminum Organic aluminums such as methylmagnesium bromide, methylmagnesium iodide, ethylmagnesium bromide, isopropylmagnesium chloride, organic acids such as acetic acid; or such as 2-hydroxypyridine
- Organic amphoteric compounds preferably organic amphoteric compounds (most preferably 2-hydroxypyridine).
- the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C. (most preferably 80 ° C.).
- Step A-4 is a step of removing the tert-butoxycarbonyl group of compound (5). This step can also be performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protecive Groups in Organic Syntesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
- the deprotecting reagent used can be, for example, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid, most preferably trifluoro Acetic acid.
- an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid, most preferably trifluoro Acetic acid.
- the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols, ketones, or combinations thereof, more preferably Halogenated hydrocarbons, most preferably methylene chloride.
- Method B is a method for producing compound (Ia) included in formula (I).
- Step B-1 is a step of producing compound (6) by reacting compound (2) with amine compound (4).
- the amine compound (4) is known or can be easily obtained from a known compound.
- Step B-1 can be performed according to the same method as Step A-3.
- Step B-2 is a step of removing the nitrobenzenesulfonyl group of compound (6).
- the step B-2 can be performed according to the same method as the step A-2a.
- Method C is a method for producing compound (Ia) included in formula (I).
- Step C-1 is a step of hydrolyzing compound (3) in the presence of a base. This step can be performed according to a well-known method in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.1959-1968).
- the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydroxide, or alkaline earth metal hydroxide, more preferably an alkali metal hydroxide. And most preferred is lithium hydroxide.
- the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols, amides, water, or a mixture thereof, more preferably Is a mixture of alcohols and water, or a mixture of alcohols, ethers and water, most preferably a mixture of dimethoxyethane and water.
- the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably room temperature.
- Step C-2 is a step in which compound (7) is methyl esterified using trimethylsilyldiazomethane.
- the solvent used is, for example, a mixture of aromatic hydrocarbons and alcohols, and preferably a mixture of toluene and methanol.
- the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 50 ° C., preferably 0 ° C.
- Step C-3 is a step of reacting compound (8) with 2,2-dimethoxypropane in the presence of an acid catalyst.
- the acid catalyst used is, for example, boron trifluoride-diethyl ether complex, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, or pyridinium p-toluenesulfonic acid, preferably pyridinium p-toluenesulfonic acid. is there.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble matters were filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- the obtained residue was dissolved in methylene chloride (10 ml), 3.5 ml (51.8 mmol) of isopropylamine was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
- the reaction mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride.
- the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure.
- the target [(1S), (2S, 4S)] form has a retention time of 5.7 minutes, and the corresponding isomer [(1R), (2R, 4R)] form has a retention time of 9. It was 0 minute, and the optical purity was 90% ee. Colorless solid.
- reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, then warmed to room temperature, and further stirred for 12 hours. After cooling in an ice bath, 250 ml of 1.5 M aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with 500 ml of water, washed with ethyl acetate, acidified by adding 30 g of sodium dihydrogen phosphate to the aqueous layer, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was saturated. The extract was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- angiotensin I concentration generated by fluorescence (Ex: 340 nm, Em: 492 nm) was measured.
- the inhibition of human renin activity by the test compound was evaluated by the IC 50 value which is the concentration of each test compound that suppresses the production of angiotensin I by 50%.
- Plasma renin activity (PRA) inhibition test In a pooled cynomolgus monkey plasma or human plasma, a solution in which a test compound is dissolved in a solvent (for example, DMSO or the like) or a solvent so that the final concentration becomes 1% by volume. Then, a buffer solution was added according to the package insert and incubated at 37 ° C. for 1 hour. The reaction solution to which the test compound solution was added was designated as reaction solution A, and the reaction solution to which the solvent was added was designated as reaction solution B. Further, a reaction solution prepared by adding a solvent in the same manner as described above was incubated at 4 ° C. for 1 hour to obtain a reaction solution C.
- a solvent for example, DMSO or the like
- the compound of the present invention exhibits excellent inhibition of plasma renin activity and is useful as a medicament for the treatment or prevention of hypertension and the like.
- the compound of the present invention exhibits excellent ex vivo PRA inhibitory action and plasma angiotensin I concentration reducing action, or ex vivo PRA inhibitory action and plasma angiotensin I concentration reducing action, It is useful as a medicament for the treatment or prevention of hypertension and the like.
- the blood pressure signal by the telemetry method was continuously measured using a data acquisition / real time analysis system (HEM 3.5, NOTOCORD SYSTEMS, USA).
- HEM 3.5 data acquisition / real time analysis system
- blood pressure waveforms for 30 seconds were acquired every 5 minutes, an average value was obtained, and 12 average values of the values were further calculated as 1 hour data.
- the test compound was suspended in 1% methylcellulose and orally administered by gavage.
- the blood pressure drop of the test compound was evaluated by the difference between the average blood pressure before administration of the test compound and the average blood pressure after each administration time.
- the compound of the present invention has excellent properties as a pharmaceutical in terms of changes in electrocardiogram.
- test compound is dissolved in a 1% aqueous methylcellulose solution, and the resulting solution is generally administered to an animal (eg, mouse, rat, marmoset, cynomolgus monkey, etc.) used for pharmacokinetic studies in an appropriate range (eg, 3 mg / kg to 100 mg / kg).
- animal eg, mouse, rat, marmoset, cynomolgus monkey, etc.
- a test compound is dissolved in physiological saline, and the resulting solution is generally administered to an animal (for example, mouse, rat, marmoset, cynomolgus monkey, etc.) used in a pharmacokinetic test in an appropriate range (for example, 1 mg / kg to 10 mg / kg) were administered into veins (eg, tail vein, cephalic vein, saphenous vein, etc.).
- veins eg, tail vein, cephalic vein, saphenous vein, etc.
- Appropriate blood collection site eg, jugular vein, orbital venous plexus, cephalic vein, etc.
- More blood was collected.
- the obtained blood was centrifuged to prepare a plasma sample, and the concentration of the test compound contained in the plasma sample was measured by quantitative analysis using a liquid chromatography mass spectrometer (LC / MS / MS).
- the pharmacokinetics of the test compound was evaluated by the maximum plasma test compound concentration (Cmax), the area under the plasma test compound concentration-time curve (AUC), systemic clearance (CL), and absolute bioavailability.
- Cmax indicates the highest measured plasma test compound concentration after oral administration.
- AUC was calculated according to the trapezoidal formula from the time when the test compound was administered to the time when blood was last collected.
- CL was calculated using pharmacokinetic analysis software WinNonlin (registered trademark). Absolute bioavailability is expressed by the following formula [(AUC / dose after oral administration) / (AUC / dose after intravenous administration)] Calculated by
Abstract
本発明は、高血圧症等の治療薬として有用なアミド化合物を提供する。 本発明は、一般式（I）［式中、Ｒ1：置換可アダマンチル；Ｒ2：Ｈ、アルキル、アルケニル等；Ｒ3、Ｒ4：Ｈ、置換可アルキル、置換可アルケニル等；Ｒ5、Ｒ6：Ｈ、置換可アルキル、置換可シクロアルキル等；Ｒ7：Ｈ、置換可アルキル、置換可シクロアルキル等；Ｙ：単結合、置換可アルキレン、－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－（Ｘ1：－ＮＨ－、－Ｏ－等；ａ、ｂ：０－５）等；Ｒ8：置換可環状炭化水素、置換可ヘテロシクリル等］で表される化合物等を提供する。
Description
本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用な新規なアミド化合物またはその薬理上許容される塩；
アミド化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
医薬組成物（好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物）の製造のためのアミド化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防のための方法における使用のためのアミド化合物またはその薬理上許容される塩；
アミド化合物またはその薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防（好適には、治療）のための方法；および、
アミド化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。
アミド化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
医薬組成物（好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物）の製造のためのアミド化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防のための方法における使用のためのアミド化合物またはその薬理上許容される塩；
アミド化合物またはその薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防（好適には、治療）のための方法；および、
アミド化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。
高血圧症は、最高血圧が140mmHg以上、あるいは、最低血圧が90mmHg以上である症状とWHO/ISHのガイドラインにおいて定義されており、高血圧症患者は、現在、日本では、約4000万人、世界には約10億人存在すると報告されている (Dicision Resources, Inc.)。高血圧症の状態が続くと、脳出血、脳梗塞、大動脈瘤、腎硬化症、心筋梗塞、または、心不全などを発症し、最終的には死に至る。高血圧症治療薬の投与によりこれらの疾患が抑制されることは、大規模臨床試験により示されており、現在、高血圧症治療薬の投与、運動、食生活の改善などにより、積極的に血圧を下げるための努力が行なわれているが、さらなる十分な血圧のコントロールが望まれている。
高血圧の主なメカニズムの一つとして、レニン－アンジオテンシン系（以下、R-A系ともいう）の活性化が挙げられる。R-A系は、ナトリウム（塩分）を体内に貯留させて循環血液量を増加させること、または、血管平滑筋を収縮させること、により血圧を上昇させる生体の代表的な昇圧系である。R-A系では、レニンにより、アンジオテンシノーゲンがアンジオテンシンIへ変換され、さらに、アンジオテンシン変換酵素（以下、ACEともいう）により、アンジオテンシンIがアンジオテンシンIIへ変換される。アンジオテンシンIIは、アンジオテンシンタイプ１受容体（以下、AT1ともいう）に作用して、血管収縮、細胞増殖、または、コラーゲン産生を引き起こし、高血圧症、それに引き続いて、臓器障害を引き起こすとされる。現在、アンジオテンシンIIの産生を抑制するACE阻害剤（以下、ACEIともいう）、および、AT1への刺激を抑制するアンジオテンシン受容体拮抗剤（以下、ARBともいう）が、高血圧症治療薬として使用され、これらの薬剤は血圧降下作用および臓器保護作用を有することが知られている。
レニンは、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIへ変換するアスパラギン酸プロテアーゼであり、R-A系の律速酵素であるとされる。したがって、レニン阻害剤は、R-A系を効率良く阻害すると考えられ、ACEIおよびARBと同等の血圧降下作用を有すると期待される（Circulation, 2005年, 第111巻, p.1012-18）。
レニン阻害活性を有するいくつかのアミド化合物が知られている（例えば、特許文献１乃至８または非特許文献１乃至３参照）。
Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2008年, 第18巻, p.581-602
Bioorg.Med.Chem.Lett., 2009年, 第19巻, p.4863-4867
Journal of Medicinal Chemistry, 2007年, 第50巻, p.4832-4844
本発明者等は、優れた高血圧症治療薬の開発を目指して新規なアミド化合物の研究を行い、特定の構造を有するアミド化合物またはその薬理上許容される塩が、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（bioavailability；以下BAともいう）、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。
本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用な新規なアミド化合物またはその薬理上許容される塩；
アミド化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症（本態性高血圧症および腎性高血圧症を含む）、肺高血圧症、心不全（急性心不全、慢性心不全およびうっ血性心不全を含む）、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患（糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）、糖尿病性合併症（糖尿病性腎症、神経障害および網膜症を含む）、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防、糖尿病発症の予防、臓器保護（腎保護および心保護を含む）、あるいは、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬組成物、より好適には、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための医薬組成物、最も好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
医薬組成物（好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物）の製造のためのアミド化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防のための方法における使用のためのアミド化合物またはその薬理上許容される塩；
アミド化合物またはその薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防（好適には、治療）のための方法；および、
アミド化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法
を提供する。
アミド化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症（本態性高血圧症および腎性高血圧症を含む）、肺高血圧症、心不全（急性心不全、慢性心不全およびうっ血性心不全を含む）、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患（糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）、糖尿病性合併症（糖尿病性腎症、神経障害および網膜症を含む）、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防、糖尿病発症の予防、臓器保護（腎保護および心保護を含む）、あるいは、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬組成物、より好適には、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための医薬組成物、最も好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
医薬組成物（好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物）の製造のためのアミド化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防のための方法における使用のためのアミド化合物またはその薬理上許容される塩；
アミド化合物またはその薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防（好適には、治療）のための方法；および、
アミド化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法
を提供する。
本発明は、一つの側面において、以下の（１）乃至（２４）を提供する。
（１） 一般式（I）
（１） 一般式（I）
［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基を示し、当該置換基は、置換基群βから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、または、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ3およびＲ4は、一緒となって、Ｃ1－Ｃ5アルキレン基または置換Ｃ1－Ｃ5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｙは、単結合、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、または、式－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－［式中、Ｘ1は、式－ＮＨ－、－ＮＲ9－（式中、Ｒ9は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基または（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－もしくは－ＳＯ2－で表される基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］で表される基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ8は、式（II）
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、または、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ3およびＲ4は、一緒となって、Ｃ1－Ｃ5アルキレン基または置換Ｃ1－Ｃ5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｙは、単結合、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、または、式－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－［式中、Ｘ1は、式－ＮＨ－、－ＮＲ9－（式中、Ｒ9は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基または（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－もしくは－ＳＯ2－で表される基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］で表される基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ8は、式（II）
［式中、Ａは、Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ａにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2は、式、－ＮＨ－、－ＮＲ11－（式中、Ｒ11は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
Ｒ10は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
式（III）もしくは（IV）
Ｘ2は、式、－ＮＨ－、－ＮＲ11－（式中、Ｒ11は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
Ｒ10は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
式（III）もしくは（IV）
［式中、ＢおよびＤは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢおよびＤは、縮環して一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］で表される基を示し；
置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群βは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
置換基群γは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
置換基群δは、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、 (Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
（２） （１）において、一般式（I-1）
Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］で表される基を示し；
置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群βは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
置換基群γは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
置換基群δは、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、 (Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
（２） （１）において、一般式（I-1）
［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基を示し、当該置換基は、置換基群βから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｙは、単結合、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、または、式－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－［式中、Ｘ1は、式－ＮＨ－、－ＮＲ9－（式中、Ｒ9は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基または（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－もしくは－ＳＯ2－で表される基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］で表される基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ8は、式（II）
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｙは、単結合、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、または、式－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－［式中、Ｘ1は、式－ＮＨ－、－ＮＲ9－（式中、Ｒ9は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基または（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－もしくは－ＳＯ2－で表される基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］で表される基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ8は、式（II）
［式中、Ａは、Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ａにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2は、式、－ＮＨ－、－ＮＲ11－（式中、Ｒ11は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
Ｒ10は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
式（III）もしくは（IV）
Ｘ2は、式、－ＮＨ－、－ＮＲ11－（式中、Ｒ11は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
Ｒ10は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
式（III）もしくは（IV）
［式中、ＢおよびＤは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢおよびＤは、縮環して一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］で表される基を示し；
置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群βは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
置換基群γは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
置換基群δは、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、 (Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
（３） Ｒ1が、アダマンタン－２－イル基、または、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群β１から選択される１個の基を示す）であり、
Ｒ3が、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、または、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ7が、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基であり；
Ｙが、単結合、または、Ｃ1－Ｃ4アルキレン基であり；
Ｒ8が、式（IIa）
Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］で表される基を示し；
置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群βは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
置換基群γは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
置換基群δは、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、 (Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
（３） Ｒ1が、アダマンタン－２－イル基、または、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群β１から選択される１個の基を示す）であり、
Ｒ3が、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、または、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ7が、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基であり；
Ｙが、単結合、または、Ｃ1－Ｃ4アルキレン基であり；
Ｒ8が、式（IIa）
［式中、Ａaは、置換Ｃ6－Ｃ10アリール基、置換インダニル基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基を示し、Ａaにおける各基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2aは、式－Ｏ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
Ｒ10aは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、または、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基を示し、Ｒ10aにおける各基の置換基は、置換基群δ１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
式（IIIa）もしくは（IVa）
Ｘ2aは、式－Ｏ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
Ｒ10aは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、または、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基を示し、Ｒ10aにおける各基の置換基は、置換基群δ１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
式（IIIa）もしくは（IVa）
［式中、ＢaおよびＤaは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢaおよびＤaは、縮環して一緒となって、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基（当該置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示し、
Ｒ12aは、Ｒ10aと同意義を示す］で表される基であり；
置換基群α１は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群β１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示し；
置換基群δ１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基からなる群を示す
（２）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（４） Ｒ1が、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群β２から選択される１個の基を示す）であり；
Ｒ3が、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ7が、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり；
Ｙが、単結合、メチレン基、または、メチルメチレン基であり；
Ｒ8が、式（IIb）
Ｒ12aは、Ｒ10aと同意義を示す］で表される基であり；
置換基群α１は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群β１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示し；
置換基群δ１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基からなる群を示す
（２）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（４） Ｒ1が、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群β２から選択される１個の基を示す）であり；
Ｒ3が、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ7が、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり；
Ｙが、単結合、メチレン基、または、メチルメチレン基であり；
Ｒ8が、式（IIb）
［式中、Ａbは、置換フェニル基、または、置換インダニル基を示し、Ａbにおける各基の置換基は、置換基群α２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2bは、式－Ｏ－で表される基を示し、
Ｒ10bは、置換Ｃ2－Ｃ4アルキル基（当該置換基は、置換基群δ２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示す］で表される基、または、
置換された、式（IIIb-1）、（IIIb-2）、（IIIb-3）、（IIIb-4）もしくは（IIIb-5）
Ｘ2bは、式－Ｏ－で表される基を示し、
Ｒ10bは、置換Ｃ2－Ｃ4アルキル基（当該置換基は、置換基群δ２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示す］で表される基、または、
置換された、式（IIIb-1）、（IIIb-2）、（IIIb-3）、（IIIb-4）もしくは（IIIb-5）
（式中、Ｒ12bは、Ｒ10bと同意義を示す）で表される基（当該置換基は、置換基群α２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）であり；
置換基群α２は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ4アルキル基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシＣ1－Ｃ2アルキル基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ4アルキル）スルホニルオキシ基、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニル基、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群β２は、ヒドロキシ基、メトキシ基、および、カルバモイル基からなる群を示し；
置換基群δ２は、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルアミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルアミノ基からなる群を示す
（２）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（５） 下記群より選択される（２）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩：
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサン酸アミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド、
５（Ｓ）－アミノ－６－｛[（１Ｒ）－（５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）]（イソプロピル）アミノ｝－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、および、
ｔｒａｎｓ－４－｛[５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－２（Ｓ）－イソプロピルー６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサノイル]アミノ｝アダマンタン－１－カルボキサミド。
（６） （１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（７） 高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（８） 高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（９） 高血圧症の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（１０） レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（１１） 疾患の治療または予防のための医薬を製造するための（１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
（１２） 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（１１）に記載された使用。
（１３） 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（１１）に記載された使用。
（１４） 疾患が、高血圧症である、（１１）に記載された使用。
（１５） 疾患の治療または予防のための方法における使用のための（１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１６） 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（１５）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１７） 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（１５）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１８） 疾患が、高血圧症である、（１５）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１９） （１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療または予防のための方法。
（２０） 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（１９）に記載された方法。
（２１） 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（１９）に記載された方法。
（２２） 疾患が、高血圧症である、（１９）に記載された方法。
（２３） 疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である（１９）に記載された方法。
（２４） 温血動物が、ヒトである（１９）乃至（２３）のいずれかに記載された方法。
置換基群α２は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ4アルキル基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシＣ1－Ｃ2アルキル基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ4アルキル）スルホニルオキシ基、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニル基、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群β２は、ヒドロキシ基、メトキシ基、および、カルバモイル基からなる群を示し；
置換基群δ２は、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルアミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルアミノ基からなる群を示す
（２）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（５） 下記群より選択される（２）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩：
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサン酸アミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド、
５（Ｓ）－アミノ－６－｛[（１Ｒ）－（５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）]（イソプロピル）アミノ｝－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、および、
ｔｒａｎｓ－４－｛[５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－２（Ｓ）－イソプロピルー６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサノイル]アミノ｝アダマンタン－１－カルボキサミド。
（６） （１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（７） 高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（８） 高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（９） 高血圧症の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（１０） レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための（６）に記載された医薬組成物。
（１１） 疾患の治療または予防のための医薬を製造するための（１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
（１２） 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（１１）に記載された使用。
（１３） 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（１１）に記載された使用。
（１４） 疾患が、高血圧症である、（１１）に記載された使用。
（１５） 疾患の治療または予防のための方法における使用のための（１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１６） 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（１５）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１７） 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（１５）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１８） 疾患が、高血圧症である、（１５）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（１９） （１）乃至（５）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療または予防のための方法。
（２０） 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（１９）に記載された方法。
（２１） 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（１９）に記載された方法。
（２２） 疾患が、高血圧症である、（１９）に記載された方法。
（２３） 疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である（１９）に記載された方法。
（２４） 温血動物が、ヒトである（１９）乃至（２３）のいずれかに記載された方法。
本発明における各基は、以下の意味を示す。
「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、２－エチル－１－ブチル、２,２－ジメチル－１－ブチル、または、２,３－ジメチル－１－ブチルであり得る。Ｒ3およびＲ4における「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキルである。Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ11、置換基群α、置換基群β、および、置換基群γおける「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルである。Ｒ7における「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキルであり、最も好適には、２－プロピルである。Ｒ10における「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキルであり、最も好適には、１－プロピルである。
「Ｃ2－Ｃ6アルケニル」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルであり、１個または２個以上の炭素－炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニル、２－プロペニル（アリル）、２－ブテニル、２－ペンテニル、３－メチル－２－ブテニル、２－ヘキセニル、または、３－メチル－２－ペンテニルであり得る。Ｒ2、Ｒ3およびＲ4における「Ｃ2－Ｃ6アルケニル」は、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルケニルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルケニルである。Ｒ10における「Ｃ2－Ｃ6アルケニル」は、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルケニルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルケニルである。
「Ｃ2－Ｃ6アルキニル」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニルであり、１個または２個以上の炭素－炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、または、１－ヘキシニルであり得る。Ｒ2、Ｒ3およびＲ4における「Ｃ2－Ｃ6アルキニル」は、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキニルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキニルである。Ｒ10における「Ｃ2－Ｃ6アルキニル」は、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキニルであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキニルである。
「Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル」は、３乃至８個の炭素原子を有する環状アルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または、シクロオクチルであり得、好適には、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルであり、より好適には、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキルである。
「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたヒドロキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、１－ブトキシ、２－ブトキシ、２－メチル－１－プロポキシ、２－メチル－２－プロポキシ、１－ペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、２－メチル－２－ブトキシ、３－メチル－２－ブトキシ、１－ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、２－メチル－１－ペンチルオキシ、３－メチル－１－ペンチルオキシ、２－エチル－１－ブトキシ、２,２－ジメチル－１－ブトキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシであり得る。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、および、置換基群αにおける「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルコキシであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルコキシである。置換基群β、および、置換基群δにおける「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルコキシであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルコキシであり、最も好適には、メトキシである。
「Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたメルカプトであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、１－プロピルチオ、２－プロピルチオ、１－ブチルチオ、２－ブチルチオ、２－メチル－１－プロピルチオ、２－メチル－２－プロピルチオ、１－ペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、２－メチル－２－ブチルチオ、３－メチル－２－ブチルチオ、１－ヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ、３－ヘキシルチオ、２－メチル－１－ペンチルチオ、３－メチル－１－ペンチルチオ、２－エチル－１－ブチルチオ、２,２－ジメチル－１－ブチルチオ、または、２,３－ジメチル－１－ブチルチオであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルチオであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルチオである。
「Ｃ1－Ｃ5アルキレン」は、１乃至５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン［－(CH2)2－］、メチルメチレン［－CH(Me)－］、トリメチレン［－(CH2)3－］、メチルエチレン［－CH(Me)CH2－または－CH2CH(Me)－］、テトラメチレン［－(CH2)4－］、メチルトリメチレン［－CH(Me)CH2CH2－、－CH2CH(Me)CH2－または－CH2CH2CH(Me)－］、または、ペンタメチレン［－(CH2)5－］であり得、好適には、Ｃ2－Ｃ5アルキレンである。
「Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたアミノであり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、１－プロピルアミノ、２－プロピルアミノ、１－ブチルアミノ、２－ブチルアミノ、２－メチル－１－プロピルアミノ、２－メチル－２－プロピルアミノ、１－ペンチルアミノ、２－ペンチルアミノ、３－ペンチルアミノ、１－ヘキシルアミノ、２－ヘキシルアミノ、または、３－ヘキシルアミノであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノである。
「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ」は、同一または異なる２個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたアミノであり、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ］、メチルブチルアミノ［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ］、メチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、または、ジヘキシルアミノであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたカルボニルであり、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、１－プロピルカルボニル、２－プロピルカルボニル、１－ブチルカルボニル、２－ブチルカルボニル、２－メチル－１－プロピルカルボニル、２－メチル－２－プロピルカルボニル、１－ペンチルカルボニル、２－ペンチルカルボニル、３－ペンチルカルボニル、２－メチル－２－ブチルカルボニル、３－メチル－２－ブチルカルボニル、１－ヘキシルカルボニル、２－ヘキシルカルボニル、３－ヘキシルカルボニル、２－メチル－１－ペンチルカルボニル、３－メチル－１－ペンチルカルボニル、２－エチル－１－ブチルカルボニル、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニル、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニルであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルコキシで置換されたカルボニルであり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１－プロポキシカルボニル、２－プロポキシカルボニル、１－ブトキシカルボニル、２－ブトキシカルボニル、２－メチル－１－プロポキシカルボニル、２－メチル－２－プロポキシカルボニル、１－ペンチルオキシカルボニル、２－ペンチルオキシカルボニル、３－ペンチルオキシカルボニル、２－メチル－２－ブトキシカルボニル、３－メチル－２－ブトキシカルボニル、１－ヘキシルオキシカルボニル、２－ヘキシルオキシカルボニル、３－ヘキシルオキシカルボニル、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニル、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニル、２－エチル－１－ブトキシカルボニル、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニル、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニルであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルである。
「Ｃ1－Ｃ6アルキレン」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン［－(CH2)2－］、メチルメチレン［－CH(Me)－］、トリメチレン［－(CH2)3－］、メチルエチレン［－CH(Me)CH2－または－CH2CH(Me)－］、テトラメチレン［－(CH2)4－］、メチルトリメチレン［－CH(Me)CH2CH2－、－CH2CH(Me)CH2－または－CH2CH2CH(Me)－］、ペンタメチレン［－(CH2)5－］、または、ヘキサメチレン［－(CH2)6－］であり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキレンであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキレンであり、さらに好適には、メチレン、または、メチルメチレンであり、最も好適には、メチレンである。
「Ｃ2－Ｃ6アルケニレン」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニレンであり、１個または２個以上の炭素－炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニレン［－CH＝CH－］、プロペニレン［アリレン；－CH＝CH－(CH2)－または－(CH2)－CH＝CH－］、１－メチルビニレン、２－メチルビニレン、ブテニレン、１－メチル－１－プロペニレン、２－メチル－１－プロペニレン、３－メチル－１－プロペニレン、ペンテニレン、または、ヘキセニレンであり得、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルケニレンであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルケニレンである。
「Ｃ2－Ｃ6アルキニレン」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニレンであり、１個または２個以上の炭素－炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニレン［－C≡C－］、プロピニレン［－C≡C－(CH2)－または－(CH2)－C≡C－］、ブチニレン、３－メチルプロピニレン、ペンチニレン、または、ヘキシニレンであり得、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキニレンであり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキニレンである。
「Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたスルホニル（－ＳＯ2－）であり、例えば、メタンスルホニル（本発明において、「メチルスルホニル」と同意義である）、エタンスルホニル、１－プロパンスルホニル、２－プロパンスルホニル、１－ブタンスルホニル、２－ブタンスルホニル、２－メチル－１－プロパンスルホニル、２－メチル－２－プロパンスルホニル、１－ペンタンスルホニル、２－ペンタンスルホニル、３－ペンタンスルホニル、２－メチル－２－ブタンスルホニル、３－メチル－２－ブタンスルホニル、１－ヘキサンスルホニル、２－ヘキサンスルホニル、３－ヘキサンスルホニル、２－メチル－１－ペンタンスルホニル、３－メチル－１－ペンタンスルホニル、２－エチル－１－ブタンスルホニル、２,２－ジメチル－１－ブタンスルホニル、または、２,３－ジメチル－１－ブタンスルホニルであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルスルホニルである。本発明において、「アルキルスルホニル」は、「アルカンスルホニル」と同意義であり、例えば、メチルスルホニルは、メタンスルホニルと同意義である。
「Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素」は、３乃至１０個の炭素原子を有する単環性もしくは二環性の環状炭化水素であり、Ｃ3－Ｃ10飽和環状炭化水素、Ｃ3－Ｃ10部分不飽和環状炭化水素、および、Ｃ6－Ｃ10芳香族炭化水素（Ｃ6－Ｃ10アリール）を含む。Ｃ3－Ｃ10飽和環状炭化水素は、例えば、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、または、シクロデシル）、ビシクロ[２,２,１]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[４,２,０]オクチル、ビシクロ[３,２,１]オクチル、ビシクロ[４,３,０]ノニル、ビシクロ[４,２,１]ノニル、ビシクロ[３,３,１]ノニル、ビシクロ[５,３,０]オクチル、または、ビシクロ[４,４,０]オクチル（パーヒドロナフチル）であり得る。Ｃ3－Ｃ10部分不飽和環状炭化水素は、上記Ｃ3－Ｃ10飽和環状炭化水素が部分的に酸化された基であり、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタンジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサンジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタンジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタンジエニル、シクロオクタントリエニル、シクロノネニル、シクロデセニル、インダニル、または、インデニルであり得る。Ｃ6－Ｃ10芳香族炭化水素（Ｃ6－Ｃ10アリール）は、例えば、フェニル、または、ナフチルであり得る。Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素は、好適には、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル、インダニル、または、Ｃ6－Ｃ10アリールであり、より好適には、インダニル、または、Ｃ6－Ｃ10アリールであり、さらに好適には、インダニル、または、フェニルであり、最も好適には、フェニルである。
「３乃至１０員へテロシクリル」は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される１乃至３個の原子を含有する単環性もしくは二環性の３乃至１０員複素環であり、３乃至１０員飽和へテロシクリル、３乃至１０員部分不飽和へテロシクリル、および、５乃至１０員芳香族へテロシクリルを含む。３乃至１０員飽和へテロシクリルは、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、または、デカヒドロキノリニルであり得る。３乃至１０員部分不飽和へテロシクリルは、上記３乃至１０員飽和へテロシクリルが部分的に酸化された基、または、下記５乃至１０員芳香族へテロシクリルが部分的に還元された基であり、例えば、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロキナゾリニル、または、テトラヒドロキナゾリニルであり得る。５乃至１０員芳香族へテロシクリルは、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゾシニル、アゾニニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、または、キナゾリニルであり得る。３乃至１０員へテロシクリルは、好適には、５乃至６員飽和へテロシクリル、または、５乃至１０員芳香族へテロシクリルであり、より好適には、５乃至６員芳香族へテロシクリルであり、さらに好適には、ピリジルである。
「９乃至１０員含窒素へテロシクリル」は、上記３乃至１０員へテロシクリルにおいて、少なくとも１個の窒素原子を含有する９乃至１０員の基である。９乃至１０員含窒素へテロシクリルは、好適には、９乃至１０員含窒素部分不飽和へテロシクリル、および、９乃至１０員含窒素芳香族へテロシクリルであり、より好適には、２,３－ジヒドロインドリル、１,２－ジヒドロベンズイミダゾリル、２,３－ジヒドロベンゾキサゾリル、インドリル、または、１Ｈ-インダゾリルである。
「ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル」は、１乃至７個の下記ハロゲノで置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキルであり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２－フルオロエチル、２－ブロモエチル、２－クロロエチル、２－ヨードエチル、２,２－ジフルオロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、４－フルオロブチル、５－フルオロペンチル、または、６－フルオロヘキシルであり得、好適には、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、ハロゲノＣ1－Ｃ2アルキル（当該ハロゲノは、フルオロおよびクロロからなる群より選択される１乃至５個の基である）である。
「ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル」は、１個のヒドロキシで置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキルであり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、または、ヒドロキシヘキシルであり得、好適には、ヒドロキシＣ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、ヒドロキシＣ1－Ｃ3アルキルである。
「Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルコキシで置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキルであり、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトシキメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトシキエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、メトキシペンチル、または、メトキシヘキシルであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルコキシＣ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルコキシＣ1－Ｃ2アルキルである。
「ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)」は、１乃至７個の下記ハロゲノで置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルコキシであり、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２－ブロモエトキシ、２－クロロエトキシ、２－ヨードエトキシ、２,２－ジフルオロエトキシ、２,２,２－トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３－クロロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、５－フルオロペンチルオキシ、または、６－フルオロヘキシルオキシであり得、好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)（当該ハロゲノは、フルオロおよびクロロからなる群より選択される１乃至５個の基である）である。
「Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ」は、１個の上記Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルで置換されたヒドロキシであり、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、または、シクロオクチルオキシであり得、好適には、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルオキシであり、より好適には、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキルオキシである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルオキシ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニルで置換されたヒドロキシであり、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、１－プロパンスルホニルオキシ、２－プロパンスルホニルオキシ、１－ブタンスルホニルオキシ、２－ブタンスルホニルオキシ、２－メチル－１－プロパンスルホニルオキシ、２－メチル－２－プロパンスルホニルオキシ、１－ペンタンスルホニルオキシ、２－ペンタンスルホニルオキシ、３－ペンタンスルホニルオキシ、２－メチル－２－ブタンスルホニルオキシ、３－メチル－２－ブタンスルホニルオキシ、１－ヘキサンスルホニルオキシ、２－ヘキサンスルホニルオキシ、３－ヘキサンスルホニルオキシ、２－メチル－１－ペンタンスルホニルオキシ、３－メチル－１－ペンタンスルホニルオキシ、２－エチル－１－ブタンスルホニルオキシ、２,２－ジメチル－１－ブタンスルホニルオキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブタンスルホニルオキシであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニルオキシであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルスルホニルオキシである。
「Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたスルフィニル（－ＳＯ－）であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、１－プロピルスルフィニル、２－プロピルスルフィニル、１－ブチルスルフィニル、２－ブチルスルフィニル、２－メチル－１－プロピルスルフィニル、２－メチル－２－プロピルスルフィニル、１－ペンチルスルフィニル、２－ペンチルスルフィニル、３－ペンチルスルフィニル、２－メチル－２－ブチルスルフィニル、３－メチル－２－ブチルスルフィニル、１－ヘキシルスルフィニル、２－ヘキシルスルフィニル、３－ヘキシルスルフィニル、２－メチル－１－ペンチルスルフィニル、３－メチル－１－ペンチルスルフィニル、２－エチル－１－ブチルスルフィニル、２,２－ジメチル－１－ブチルスルフィニル、または、２,３－ジメチル－１－ブチルスルフィニルであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルフィニルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルスルフィニルである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルで置換されたアミノであり、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、１－プロピルカルボニルアミノ、２－プロピルカルボニルアミノ、１－ブチルカルボニルアミノ、２－ブチルカルボニルアミノ、２－メチル－１－プロピルカルボニルアミノ、２－メチル－２－プロピルカルボニルアミノ、１－ペンチルカルボニルアミノ、２－ペンチルカルボニルアミノ、３－ペンチルカルボニルアミノ、２－メチル－２－ブチルカルボニルアミノ、３－メチル－２－ブチルカルボニルアミノ、１－ヘキシルカルボニルアミノ、２－ヘキシルカルボニルアミノ、３－ヘキシルカルボニルアミノ、２－メチル－１－ペンチルカルボニルアミノ、３－メチル－１－ペンチルカルボニルアミノ、２－エチル－１－ブチルカルボニルアミノ、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニルアミノ、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルアミノである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノで置換されたカルボニルであり、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、１－プロピルアミノカルボニル、２－プロピルアミノカルボニル、１－ブチルアミノカルボニル、２－ブチルアミノカルボニル、２－メチル－１－プロピルアミノカルボニル、２－メチル－２－プロピルアミノカルボニル、１－ペンチルアミノカルボニル、２－ペンチルアミノカルボニル、３－ペンチルアミノカルボニル、１－ヘキシルアミノカルボニル、２－ヘキシルアミノカルボニル、または、３－ヘキシルアミノカルボニルであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニルであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニルである。
「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノで置換されたカルボニルであり、例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニル］、メチルブチルアミノカルボニル［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノカルボニル］、メチルペンチルアミノカルボニル、メチルヘキシルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニル]、エチルブチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、プロピルブチルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジペンチルアミノカルボニル、または、ジヘキシルアミノカルボニルであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニルであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニルである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノで置換されたスルホニル（－ＳＯ2－）であり、例えば、(メチルアミノ)スルホニル、(エチルアミノ)スルホニル、(１－プロピルアミノ)スルホニル、(２－プロピルアミノ)スルホニル、(１－ブチルアミノ)スルホニル、(２－ブチルアミノ)スルホニル、(２－メチル－１－プロピルアミノ)スルホニル、(２－メチル－２－プロピルアミノ)スルホニル、(１－ペンチルアミノ)スルホニル、(２－ペンチルアミノ)スルホニル、(３－ペンチルアミノ)スルホニル、(１－ヘキシルアミノ)スルホニル、(２－ヘキシルアミノ)スルホニル、または、（３－ヘキシルアミノ）スルホニルであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)スルホニルであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)スルホニルである。
「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノで置換されたスルホニル（－ＳＯ2－）であり、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニル、(メチルエチルアミノ)スルホニル、(メチルプロピルアミノ)スルホニル［例えば、[Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]スルホニル］、(メチルブチルアミノ)スルホニル［例えば、[Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ]スルホニル］、(メチルペンチルアミノ)スルホニル、(メチルヘキシルアミノ)スルホニル、(ジエチルアミノ)スルホニル、(エチルプロピルアミノ)スルホニル[例えば、[Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]スルホニル]、(エチルブチルアミノ)スルホニル、(ジプロピルアミノ)スルホニル、(プロピルブチルアミノ)スルホニル、(ジブチルアミノ)スルホニル、(ジペンチルアミノ)スルホニル、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニルであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノスルホニルであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノスルホニルである。
「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり得、好適には、フルオロ、クロロ、または、ブロモであり、より好適には、フルオロ、または、クロロであり、最も好適には、フルオロである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルで置換されたヒドロキシであり、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、１－プロピルカルボニルオキシ、２－プロピルカルボニルオキシ、１－ブチルカルボニルオキシ、２－ブチルカルボニルオキシ、２－メチル－１－プロピルカルボニルオキシ、２－メチル－２－プロピルカルボニルオキシ、１－ペンチルカルボニルオキシ、２－ペンチルカルボニルオキシ、３－ペンチルカルボニルオキシ、２－メチル－２－ブチルカルボニルオキシ、３－メチル－２－ブチルカルボニルオキシ、１－ヘキシルカルボニルオキシ、２－ヘキシルカルボニルオキシ、３－ヘキシルカルボニルオキシ、２－メチル－１－ペンチルカルボニルオキシ、３－メチル－１－ペンチルカルボニルオキシ、２－エチル－１－ブチルカルボニルオキシ、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニルオキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニルオキシであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルオキシであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルで置換されたヒドロキシであり、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、１－プロポキシカルボニルオキシ、２－プロポキシカルボニルオキシ、１－ブトキシカルボニルオキシ、２－ブトキシカルボニルオキシ、２－メチル－１－プロポキシカルボニルオキシ、２－メチル－２－プロポキシカルボニルオキシ、１－ペンチルオキシカルボニルオキシ、２－ペンチルオキシカルボニルオキシ、３－ペンチルオキシカルボニルオキシ、２－メチル－２－ブトキシカルボニルオキシ、３－メチル－２－ブトキシカルボニルオキシ、１－ヘキシルオキシカルボニルオキシ、２－ヘキシルオキシカルボニルオキシ、３－ヘキシルオキシカルボニルオキシ、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルオキシ、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルオキシ、２－エチル－１－ブトキシカルボニルオキシ、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニルオキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニルオキシであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルオキシであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルで置換されたヒドロキシであり、例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、１－プロピルアミノカルボニルオキシ、２－プロピルアミノカルボニルオキシ、１－ブチルアミノカルボニルオキシ、２－ブチルアミノカルボニルオキシ、２－メチル－１－プロピルアミノカルボニルオキシ、２－メチル－２－プロピルアミノカルボニルオキシ、１－ペンチルアミノカルボニルオキシ、２－ペンチルアミノカルボニルオキシ、３－ペンチルアミノカルボニルオキシ、１－ヘキシルアミノカルボニルオキシ、２－ヘキシルアミノカルボニルオキシ、または、３－ヘキシルアミノカルボニルオキシであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニルオキシであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニルオキシである。
「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルで置換されたヒドロキシであり、例えば、ジメチルアミノカルボニルオキシ、メチルエチルアミノカルボニルオキシ、メチルプロピルアミノカルボニルオキシ［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニルオキシ］、メチルブチルアミノカルボニルオキシ［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノカルボニルオキシ］、メチルペンチルアミノカルボニルオキシ、メチルヘキシルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシ、エチルプロピルアミノカルボニルオキシ[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニルオキシ]、エチルブチルアミノカルボニルオキシ、ジプロピルアミノカルボニルオキシ、プロピルブチルアミノカルボニルオキシ、ジブチルアミノカルボニルオキシ、ジペンチルアミノカルボニルオキシ、または、ジヘキシルアミノカルボニルオキシであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニルオキシであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニルオキシである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルで置換されたアミノであり、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、１－プロポキシカルボニルアミノ、２－プロポキシカルボニルアミノ、１－ブトキシカルボニルアミノ、２－ブトキシカルボニルアミノ、２－メチル－１－プロポキシカルボニルアミノ、２－メチル－２－プロポキシカルボニルアミノ、１－ペンチルオキシカルボニルアミノ、２－ペンチルオキシカルボニルアミノ、３－ペンチルオキシカルボニルアミノ、２－メチル－２－ブトキシカルボニルアミノ、３－メチル－２－ブトキシカルボニルアミノ、１－ヘキシルオキシカルボニルアミノ、２－ヘキシルオキシカルボニルアミノ、３－ヘキシルオキシカルボニルアミノ、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルアミノ、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルアミノ、２－エチル－１－ブトキシカルボニルアミノ、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニルアミノ、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルアミノである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルで置換されたアミノであり、例えば、(メチルアミノ)カルボニルアミノ、(エチルアミノ)カルボニルアミノ、(１－プロピルアミノ)カルボニルアミノ、(２－プロピルアミノ)カルボニルアミノ、(１－ブチルアミノ)カルボニルアミノ、(２－ブチルアミノ)カルボニルアミノ、(２－メチル－１－プロピルアミノ)カルボニルアミノ、(２－メチル－２－プロピルアミノ)カルボニルアミノ (１－ペンチルアミノ)カルボニルアミノ、(２－ペンチルアミノ)カルボニルアミノ、(３－ペンチルアミノ)カルボニルアミノ、(１－ヘキシルアミノ)カルボニルアミノ、(２－ヘキシルアミノ)カルボニルアミノ、または、（３－ヘキシルアミノ）カルボニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニルアミノである。
「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルで置換されたアミノであり、例えば、(ジメチルアミノ)カルボニルアミノ、(メチルエチルアミノ)カルボニルアミノ、(メチルプロピルアミノ)カルボニルアミノ［例えば、[Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]カルボニルアミノ］、(メチルブチルアミノ)カルボニルアミノ［例えば、[Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ]カルボニルアミノ］、(メチルペンチルアミノ)カルボニルアミノ、(メチルヘキシルアミノ)カルボニルアミノ、(ジエチルアミノ)カルボニルアミノ、(エチルプロピルアミノ)カルボニルアミノ[例えば、[Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]カルボニルアミノ]、(エチルブチルアミノ)カルボニルアミノ、(ジプロピルアミノ)カルボニルアミノ、(プロピルブチルアミノ)カルボニルアミノ、(ジブチルアミノ)カルボニルアミノ、(ジペンチルアミノ)カルボニルアミノ、または、(ジヘキシルアミノ)カルボニルアミノであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニルアミノであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニルアミノである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ」は、酸素原子が１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたヒドロキシイミノ（＝Ｎ－ＯＨ）であり、例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ、１－プロポキシイミノ、２－プロポキシイミノ、１－ブトキシイミノ、１－ペンチルオキシイミノ、または、１－ヘキシルオキシイミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)イミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)イミノである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニルで置換されたアミノであり、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、１－プロパンスルホニルアミノ、２－プロパンスルホニルアミノ、１－ブタンスルホニルアミノ、２－ブタンスルホニルアミノ、２－メチル－１－プロパンスルホニルアミノ、２－メチル－２－プロパンスルホニルアミノ、１－ペンタンスルホニルアミノ、２－ペンタンスルホニルアミノ、３－ペンタンスルホニルアミノ、２－メチル－２－ブタンスルホニルアミノ、３－メチル－２－ブタンスルホニルアミノ、１－ヘキサンスルホニルアミノ、２－ヘキサンスルホニルアミノ、３－ヘキサンスルホニルアミノ、２－メチル－１－ペンタンスルホニルアミノ、３－メチル－１－ペンタンスルホニルアミノ、２－エチル－１－ブタンスルホニルアミノ、２,２－ジメチル－１－ブタンスルホニルアミノ、または、２,３－ジメチル－１－ブタンスルホニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)スルホニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)スルホニルアミノである。
「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルで置換されたアミノであり、例えば、(メチルアミノ)スルホニルアミノ、(エチルアミノ)スルホニルアミノ、(１－プロピルアミノ)スルホニルアミノ、(２－プロピルアミノ)スルホニルアミノ、(１－ブチルアミノ)スルホニルアミノ、(２－ブチルアミノ)スルホニルアミノ、(２－メチル－１－プロピルアミノ)スルホニルアミノ、(２－メチル－２－プロピルアミノ)スルホニルアミノ、(１－ペンチルアミノ)スルホニルアミノ、(２－ペンチルアミノ)スルホニルアミノ、(３－ペンチルアミノ)スルホニルアミノ、(１－ヘキシルアミノ)スルホニルアミノ、(２－ヘキシルアミノ)スルホニルアミノ、または、（３－ヘキシルアミノ）スルホニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)スルホニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)スルホニルアミノである。
「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルで置換されたアミノであり、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ、(メチルエチルアミノ)スルホニルアミノ、(メチルプロピルアミノ)スルホニルアミノ［例えば、[Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]スルホニルアミノ］、(メチルブチルアミノ)スルホニルアミノ［例えば、[Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ]スルホニルアミノ］、(メチルペンチルアミノ)スルホニルアミノ、(メチルヘキシルアミノ)スルホニルアミノ、(ジエチルアミノ)スルホニルアミノ、(エチルプロピルアミノ)スルホニルアミノ[例えば、[Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]スルホニルアミノ]、(エチルブチルアミノ)スルホニルアミノ、(ジプロピルアミノ)スルホニルアミノ、(プロピルブチルアミノ)スルホニルアミノ、(ジブチルアミノ)スルホニルアミノ、(ジペンチルアミノ)スルホニルアミノ、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニルアミノであり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノスルホニルアミノであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノスルホニルアミノである。
「アダマンチル」は、アダマンタン－１－イル［下記式（Va）］、または、アダマンタン－２－イル［下記式（Vb）］
であり得、最も好適には、アダマンタン－２－イルである。
「置換アダマンチル」の置換基は、好適には、ヒドロキシ、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ、カルバモイル、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル、または、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル（当該アルキルは、同一または異なる）であり、より好適には、ヒドロキシ、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシ、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシ、カルバモイル、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル、または、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル（当該アルキルは、同一または異なる）であり、さらに好適には、ヒドロキシ、メトキシ、または、カルバモイルであり、最も好適には、ヒドロキシである。
置換されたアダマンタン－１－イルの置換基は、２から１０位のそれぞれに、好適には、３または５位に、最も好適には、３位に置換することができる。置換されたアダマンタン－１－イルの置換基は、transまたはcis配置に置換することができる。置換されたアダマンタン－２－イルの置換基は、１および３から１０位のそれぞれに、好適には、１、３、または、５位に、最も好適には、５位に置換することができる。置換されたアダマンタン－２－イルの置換基は、transまたはcis配置に、好適には、trans配置に置換することができる。
ヒドロキシで置換されたアダマンタン－１－イルは、好適には、３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル［下記式（Vc）］である。ヒドロキシで置換されたアダマンタン－２－イルは、好適には、trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル［下記式（Vd）］またはcis－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル［下記式（Ve）］であり、最も好適には、trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イルである。メトキシで置換されたアダマンタン－２－イルは、好適には、trans－５－メトキシアダマンタン－２－イル［下記式（Vf）］またはcis－５－メトキシアダマンタン－２－イル［下記式（Vg）］であり、最も好適には、trans－５－メトキシアダマンタン－２－イルである。カルバモイルで置換されたアダマンタン－２－イルは、好適には、trans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル［下記式（Vh）］またはcis－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル［下記式（Vi）］であり、最も好適には、trans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イルである。
アダマンタンの化合物命名規則にしたがった名称は、トリシクロ［３.３.１.１3,7］デカンである。
ａおよびｂは、独立して、０乃至５の整数であり、ａおよびｂの和は、０乃至５である。ａおよびｂは、より好適には、０乃至２の整数であり、さらに好適には、０または１である。ｄおよびｅは、独立して、０または１である。
式（III）もしくは（IV）で表される基は、好適には、式（IIIb－１）、（IIIb－２）、（IIIb－３）、（IIIb－４）もしくは（IIIb－５）
（式中、Ｒ12bは、Ｒ10bと同意義を示す）で表される基である。
化学構造式中で「*」の付された結合は、結合手を示す。Ｙは、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａa、Ａb、Ｂa、または、Ｄaにいずれの位置で結合してもよく、Ｘ2、Ｘ2a、または、Ｘ2bは、Ａ、Ａa、または、Ａbにいずれの位置で結合してもよく、Ｒ12またはＲ12aは、Ｂ、Ｄ、Ｂa、または、Ｄaにいずれの位置で結合してもよい。
一般式（I）で表される化合物［以下、化合物（I）ともいう］においてＲ1のアダマンチルの置換基がＣ1－Ｃ6アルコキシである場合、化合物（I）が哺乳動物の生体内に投与されたとき、代謝によりＣ1－Ｃ6アルコキシからＣ1－Ｃ6アルキルが脱離してヒドロキシを生成することができる。化合物（I）においてＲ1のアダマンチルの置換基が、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシまたは(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシである場合、化合物（I）が哺乳動物の生体内に投与されたとき、代謝（例えば、加水分解）により(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシまたは(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシから(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルまたは(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルがそれぞれ脱離してヒドロキシを生成することができる。
本発明の化合物（I）は、酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩は、本発明に包含される。これらの酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－りんご酸、Ｄ－りんご酸、Ｌ-酒石酸、Ｄ-酒石酸、フタル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２,４－ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６－トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４－エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得、最も好適には、フマル酸塩（特に、一フマル酸塩）である。本発明の一般式（I）で表される化合物は、任意の割合の酸と酸付加塩を形成することができ、その各々の酸付加塩（例えば、１酸塩、２酸塩、１／２酸塩）、または、それらの混合物は、本発明に包含される。
本発明の化合物（I）またはその薬理上許容される塩は、水和物または溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
本発明の化合物（I）またはその薬理上許容される塩が少なくとも１個の不斉中心、軸不斉、炭素－炭素二重結合、アミジノ基等を有する場合、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）、幾何異性体、互変異性体、および、回転異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式（I）のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
本発明の化合物（I）またはその薬理上許容される塩は、それを構成する１個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素（2Ｈ；Ｄ）、トリチウム（3Ｈ；Ｔ）、炭素－１４（14Ｃ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）などである。放射性または非放射性の同位体化合物は、疾患の治療または予防のための医薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）などとして使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。
本発明において、高血圧症は、通常知られている態様の高血圧症を包含し、例えば、本態性高血圧症；および、腎性高血圧症、内分泌性高血圧症、神経性高血圧症のような二次性高血圧症を含む。
本発明の一般式（I）で表される化合物は、以下のＡ法乃至Ｃ法にしたがって製造することができる。
上記Ａ法乃至Ｃ法の化合物の構造式において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ7、および、Ｒ8は、式（I）におけるものと同意義を示し、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基を示し、Nsは、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基を示す。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法のような常法にしたがって行うことができる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド（塩化メチレン）、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、それらの混合物からなる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert－ブトキシド、カリウムtert－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ－ブチルリチウム、sec－ブチルリチウム、tert－ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４－(Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)ピリジン、４－ピロリジノピリジン、２,６－ジ(tert－ブチル)－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ－ジエチルアニリン、１,５－ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１,４－ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８－ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機アミンからなる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、蒸留、または、シリカゲルもしくはアルミナなどを用いたカラムクロマトグラフィー（順相および逆相を含む）等により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程において、（Ｒ）または（Ｓ）－フェネチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。
以下にＡ法乃至Ｃ法の各工程の反応を説明する。
（Ａ法）
Ａ法は、式（I）に包含される化合物（Ia）を製造する方法である。
（Ａ－１工程）
Ａ－１工程は、化合物（１）をアミン化合物と反応させることにより、化合物（２）を製造する工程である。化合物（１）は、ＷＯ２００７／１４８７７４に記載された方法にしたがって製造することができる。使用されるアミン化合物は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
Ａ法は、式（I）に包含される化合物（Ia）を製造する方法である。
（Ａ－１工程）
Ａ－１工程は、化合物（１）をアミン化合物と反応させることにより、化合物（２）を製造する工程である。化合物（１）は、ＷＯ２００７／１４８７７４に記載された方法にしたがって製造することができる。使用されるアミン化合物は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類又は芳香族炭化水素類(最も好適にはトルエン)である。
反応温度は、通常、0℃乃至200℃であり、好適には、10乃至150℃（最も好適には110℃）である。
反応時間は、通常、5分間乃至96時間であり、好適には、15分間乃至24時間（最も好適には60分間）である。
（Ａ－２工程）
Ａ－２工程は、
（Ａ－２ａ工程）化合物（２）のニトロベンゼンスルホニル基を塩基の存在下にて除去する工程；および、
（Ａ－２ｂ工程）Ａ－２ａ工程で得られた化合物のアミノ基をtert－ブトキシカルボニル基で保護する工程
からなる。
（Ａ－２ａ工程）
使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類（最も好適にはアセトニトリル）である。
（Ａ－２工程）
Ａ－２工程は、
（Ａ－２ａ工程）化合物（２）のニトロベンゼンスルホニル基を塩基の存在下にて除去する工程；および、
（Ａ－２ｂ工程）Ａ－２ａ工程で得られた化合物のアミノ基をtert－ブトキシカルボニル基で保護する工程
からなる。
（Ａ－２ａ工程）
使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類（最も好適にはアセトニトリル）である。
使用される反応剤は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、ピロール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、ヒドラジン、N,N-ジメチルヒドラジンのような１級又は２級アミン類；または、メタンチオール、エタンチオール、n-プロパンチオール、n-ブタンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸のようなチオール類であり、好適には、チオール類（最も好適にはチオフェノール）である。
使用される塩基は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えば、上記塩基群から選択される塩基であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（最も好適には炭酸セシウム）である。
反応温度は、通常、-78℃乃至200℃であり、好適には、0℃乃至100℃（最も好適には10℃乃至30℃）である。
反応時間は、通常、5分間乃至96時間であり、好適には、15分間乃至24時間（最も好適には２乃至１２時間）である。
（Ａ－２ｂ工程）
使用される溶媒は、好適には、エステル類と水の混合物（最も好適には酢酸エチルと水の混合物）である。
（Ａ－２ｂ工程）
使用される溶媒は、好適には、エステル類と水の混合物（最も好適には酢酸エチルと水の混合物）である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属重炭酸塩類（最も好適には炭酸水素ナトリウム）である。
反応温度は、通常、-78℃乃至150℃であり、好適には、0℃乃至100℃（最も好適には10℃乃至30℃）である。
反応時間は、通常、5分間乃至96時間であり、好適には、30分間乃至48時間（最も好適には12時間）である。
Ａ－２ｂ工程におけるアミノ基の保護反応は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。好適なアミノ基の保護基は、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基のようなアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；メトキシメチル基、2-（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基のようなアルキル基；または、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、o-ニトロベンゼンスルホニル基、o,p-ジニトロベンゼンスルホニル基のようなスルホニル基であり得、最も好適には、t-ブトキシカルボニル基である。
（Ａ－３工程）
Ａ－３工程は、化合物（３）をアミン化合物（４）と反応させることにより、化合物（５）を製造する工程である。アミン化合物（４）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
（Ａ－３工程）
Ａ－３工程は、化合物（３）をアミン化合物（４）と反応させることにより、化合物（５）を製造する工程である。アミン化合物（４）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.社発行、pp.1973-1976)。化合物（３）を過剰量のアミン化合物（４）と無溶媒で反応させる方法、または、化合物（３）を添加剤の存在下にてアミン化合物（４）と反応させる方法は、好適である。
使用される溶媒は、好適には、アミン類（最も好適にはトリエチルアミン）である。本工程は、好適には、無溶媒で行われ得る。
使用される添加剤は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化テトラ-n-ブチルアンモニウムのようなシアノ化合物；トリメチルアルミニウムのような有機アルミニウム類； 臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウム類；酢酸のような有機酸；または、２－ヒドロキシピリジンのような有機両性化合物類であり、好適には、有機両性化合物類（最も好適には２－ヒドロキシピリジン）である。
反応温度は、通常、-78℃乃至200℃であり、好適には、0℃乃至150℃（最も好適には80℃）である。
反応時間は、通常、5分間乃至96時間であり、好適には、30分間乃至24時間（最も好適には6時間）である。
（Ａ－４工程）
Ａ－４工程は、化合物（５）のtert－ブトキシカルボニル基を除去する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protecive Groups in Organic Syntesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
（Ａ－４工程）
Ａ－４工程は、化合物（５）のtert－ブトキシカルボニル基を除去する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protecive Groups in Organic Syntesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
使用される脱保護試薬は、例えば、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、または、カンファースルホン酸などの酸であり得、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、ケトン類、または、それらの組み合わせであり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至４０℃である。
反応時間は、好適には、２分間乃至２４時間であり、より好適には、５分間乃至４時間である。
反応時間は、好適には、２分間乃至２４時間であり、より好適には、５分間乃至４時間である。
（Ｂ法）
Ｂ法は、式（I）に包含される化合物（Ia）を製造する方法である。
（Ｂ－１工程）
Ｂ－１工程は、化合物（２）をアミン化合物（４）と反応させることにより、化合物（６）を製造する工程である。アミン化合物（４）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
Ｂ法は、式（I）に包含される化合物（Ia）を製造する方法である。
（Ｂ－１工程）
Ｂ－１工程は、化合物（２）をアミン化合物（４）と反応させることにより、化合物（６）を製造する工程である。アミン化合物（４）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
Ｂ－１工程は、Ａ－３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｂ－２工程）
Ｂ－２工程は、化合物（６）のニトロベンゼンスルホニル基を除去する工程である。
（Ｂ－２工程）
Ｂ－２工程は、化合物（６）のニトロベンゼンスルホニル基を除去する工程である。
Ｂ－２工程は、Ａ－２ａ工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｃ法）
Ｃ法は、式（I）に包含される化合物（Ia）を製造する方法である。
（Ｃ－１工程）
Ｃ－１工程は、化合物（３）を塩基の存在下にて、加水分解する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.1959-1968）。
Ｃ法は、式（I）に包含される化合物（Ia）を製造する方法である。
（Ｃ－１工程）
Ｃ－１工程は、化合物（３）を塩基の存在下にて、加水分解する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.1959-1968）。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物であり、より好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化リチウムである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、アミド類、水、または、それらの混合物であり、より好適には、アルコール類および水の混合物、または、アルコール類、エーテル類および水の混合物であり、最も好適には、ジメトキシエタンおよび水の混合物である。
反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、室温である。
反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１２時間である。
（Ｃ－２工程）
Ｃ－２工程は、化合物（７）をトリメチルシリルジアゾメタンを用いてメチルエステル化する工程である。
（Ｃ－２工程）
Ｃ－２工程は、化合物（７）をトリメチルシリルジアゾメタンを用いてメチルエステル化する工程である。
使用される溶媒は、例えば、芳香族炭化水素類およびアルコール類の混合物であり、好適には、トルエンおよびメタノールの混合物である。
反応温度は、通常、－７８乃至５０℃であり、好適には、０℃である。
反応時間は、通常、５分間乃至６時間であり、好適には、３０分間である。
（Ｃ－３工程）
Ｃ－３工程は、化合物（８）を酸触媒存在下にて、２，２－ジメトキシプロパンと反応させる工程である。
（Ｃ－３工程）
Ｃ－３工程は、化合物（８）を酸触媒存在下にて、２，２－ジメトキシプロパンと反応させる工程である。
使用される酸触媒は、例えば、三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、または、ピリジニウム ｐ－トルエンスルホン酸であり、好適には、ピリジニウム ｐ－トルエンスルホン酸である。
使用される溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、または、アミド類であり、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、－３０℃乃至還流温度であり、好適には、１０℃乃至７０℃である。
反応時間は、通常、５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
上記では保護基としてアセトナイド基を用いる例が示されているが、Ｃ－３工程において用いられ得る保護基はアセトナイド基に限定されず、Ｎ，Ｏ－アセタール基として有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
（Ｃ－４工程）
Ｃ－４工程は、化合物（９）を塩基存在下にて、加水分解する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.1959-1968）。
（Ｃ－４工程）
Ｃ－４工程は、化合物（９）を塩基存在下にて、加水分解する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.1959-1968）。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物であり、より好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、アミド類、水、または、それらの混合物であり、より好適には、アルコール類および水の混合物、または、アルコール類、エーテル類および水の混合物であり、最も好適には、メタノール、テトラヒドロフランおよび水の混合物である。
反応温度は、好適には、－７８℃乃至１５０℃であり、より好適には、７０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間であり、より好適には、２４時間である。
（Ｃ－５工程）
Ｃ－５工程は、化合物（１０）を縮合剤の存在下にてアミン化合物（４）と縮合させる工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.1941-1949）。
（Ｃ－５工程）
Ｃ－５工程は、化合物（１０）を縮合剤の存在下にてアミン化合物（４）と縮合させる工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc, p.1941-1949）。
使用される縮合剤は、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ－（３－ジエチルアミノプロピル）－Ｎ‘－エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノりん酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ‘－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、または、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ‘－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）であり、より好適には、ＨＢＴＵ、または、ＨＡＴＵである。本工程において、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２－ヒドロキシコハク酸イミドのような添加剤を上記縮合剤と組み合わせて使用することもできる。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、より好適には、トリエチルアミン、または、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、二トリル類、アミド類、または、それらの混合物であり、より好適には、アミド類であり、最も好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至４０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間であり、より好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｃ－６工程）
Ｃ－６工程は、化合物（１１）のアセトナイド基、および、tert－ブトキシカルボニル基を、酸の存在下にて除去する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至４０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間であり、より好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｃ－６工程）
Ｃ－６工程は、化合物（１１）のアセトナイド基、および、tert－ブトキシカルボニル基を、酸の存在下にて除去する工程である。本工程は、有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
使用される酸は、好適には、トリフルオロ酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至１２時間である。
Ａ法乃至Ｃ法において、出発原料として化合物（１）のラセミ体またはジアステレオマーを用いることにより、各種立体配置を有する化合物（I）を製造することができる。
本発明の化合物（I）またはその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体（原末のまま）で投与され得、あるいは、適宜の薬剤学的に許容される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくはシロップ剤等の製剤として経口的に、または、注射剤、坐剤、もしくは貼付剤等の製剤として非経口的に（好適には、経口的に）投与され得る。
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤、油脂性基剤、水溶性基剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、白糖、ブドウ糖のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプンのようなデンプン誘導体；または、結晶セルロースのようなセルロース誘導体であり得る。
結合剤は、例えば、上記の賦形剤、または、ゼラチンであり得る。
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤、または、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン誘導体であり得る。
滑沢剤は、例えば、タルク；ビーズワックスのようなワックス類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。
乳化剤は、例えば、ベントナイトのようなコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤であり得る。
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類、または、チメロサールであり得る。
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料であり得る。
希釈剤は、例えば、水、または、エタノールであり得る。
注射剤用溶剤は、例えば、水、または、エタノールであり得る。
油脂性基剤は、例えば、カカオ脂、ヤシ油、または、ツバキ油であり得る。
水溶性基剤は、例えば、水、または、エタノールであり得る。
本発明の有効成分である化合物（I）またはその薬理上許容される塩は、経口投与の場合には、１回当たり下限０.０２mg/kg（好適には、０.１mg/kg）、上限１００mg/kg（好適には、１０mg/kg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０.００２mg/kg（好適には、０.０１mg/kg）、上限１０mg/kg（好適には、１mg/kg）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、患者の症状、年齢等に応じて、投与され得る。
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。
以下、実施例、参考例、試験例、および、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、記載された化合物名は、当該実施例で得られた化合物を示し、記載された化学構造式は、対応するフリー体化合物の化学構造を示す。例えば、実施例１において得られた化合物は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサン酸アミド フマル酸塩であり、実施例１に記載された化学構造式は、対応するフリー体化合物である（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサン酸アミドの化学構造を示す。特にことわらない限り、実施例の化合物名におけるフマル酸塩は、一フマル酸塩を示す。
（実施例１）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサン酸アミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサン酸アミド フマル酸塩
（１ａ） ２－アセチル－５－ブロモフェニル メタンスルホン酸
１－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン１０ｇ（４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン１３ｇ（９３ｍｍｏｌ）およびクロロ メタンスルホン酸４．３ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に１N塩酸を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～１／１)により精製して、標記化合物13ｇ(収率：９９％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.65-7.61 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
（１ｂ） ６－ブロモ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.65-7.61 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
（１ｂ） ６－ブロモ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール
実施例（１ａ）で得られた２－アセチル－５－ブロモフェニル メタンスルホン酸１３ｇ（４４ｍｍｏｌ）のｏ－キシレン（１４０ｍｌ）溶液に、（３－メトキシプロピル）ヒドラジン９．２ｇ（８８．７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム８．６ｇ（１１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃にて２日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１～３／１)により精製して、標記化合物８．０ｇ(収率：６３％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.58 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5 Hz), 4.37 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.25 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H)。
（１ｃ） １－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－カルバルデヒド
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.58 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5 Hz), 4.37 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.25 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H)。
（１ｃ） １－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－カルバルデヒド
実施例（１ｂ）で得られた６－ブロモ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール3３．０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および－７８℃にて、Ｎ－メチルモルホリン１．１ｍｌ（１０．７ｍｍｏｌ）、n-ブチルリチウム（１．６Mヘキサン溶液）７．１ｍｌ（１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて10分間撹拌した。反応混合物にN，N－ジメチルホルムアミド１．７ｍｌ（２１．４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にてさらに30分間撹拌した。反応混合物に水を加え室温まで戻し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１)により精製して、標記化合物１．８ｇ(収率：７３％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 10.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7,65-7.63 (m, 1H), 4.51 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.20 (s, 3H), 3.28 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.21-2.25 (m, 2H)。
（１ｄ） [４－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ－ベンジル）－イソプロピルアミン
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 10.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7,65-7.63 (m, 1H), 4.51 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.20 (s, 3H), 3.28 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.21-2.25 (m, 2H)。
（１ｄ） [４－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ－ベンジル）－イソプロピルアミン
実施例（１ｃ）で得られた１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－カルバルデヒド１．１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン１ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）および酢酸１ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４８ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）により精製して、標記化合物１．１ｇ(収率：８９％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.57 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 8.3, 1.0 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 5H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.12 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
（１ｅ） Ｎ－｛（１Ｓ）－２－（イソプロピルアミノ｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.57 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 8.3, 1.0 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 5H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.12 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
（１ｅ） Ｎ－｛（１Ｓ）－２－（イソプロピルアミノ｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例（１ｋ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン５１５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および実施例（１ｄ）で得られた[４－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ－ベンジル）－イソプロピルアミン４００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍｌ）溶液を、１１０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／２)により精製し、標記化合物７１２ｍｇ(収率：７８％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.88-7.84 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7,27-7.25 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.40 (br, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.40 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.50 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.37-3.28 (m, 6H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.29 (dd, 1H, J = 13.5, 5.3 Hz), 2.19-2.12 (m, 2H), 2.07-1.83 (m, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.93-0.90 (m, 6H), 0.86 (m, 3H, J = 6.7 Hz)。
（１ｆ） （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－｛２－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）－１－［４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバミン酸 ｔ－ブチルエステル
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.88-7.84 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7,27-7.25 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.40 (br, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.40 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.50 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.37-3.28 (m, 6H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.29 (dd, 1H, J = 13.5, 5.3 Hz), 2.19-2.12 (m, 2H), 2.07-1.83 (m, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.93-0.90 (m, 6H), 0.86 (m, 3H, J = 6.7 Hz)。
（１ｆ） （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－｛２－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）－１－［４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバミン酸 ｔ－ブチルエステル
実施例（１ｅ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－（イソプロピルアミノ｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド７１２ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）およびチオフェノール０．２３ｍｌ（２．２６ｍｍｏｌ）のアセトリトリル（１１ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、０℃で炭酸セシウム４４２ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。減圧濃縮後、反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１～１０／１)により精製した。得られた（３Ｓ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］メチル｝アミノ）エチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンの酢酸エチル（６ｍｌ）溶液に、水（６ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム９９ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）およびジ－ｔ－ブチルジカルボナート２５７ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)により精製して、標記化合物５６９ｍｇ(収率：９３％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.2, 1.2 Hz), 4.74 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.44-4.37 (m, 3H), 3.81-3.67 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 5H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J = 13.3, 8.6 Hz), 2.55-2.49 (m, 5H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.02 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
（１ｇ） （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－（２－ヒドロキシ－４－[（ｔｒａｎｓ－5－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル－１－[（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）メチル]－５－メチルヘキシル]カルバミン酸 ｔ－ブチルエステル
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.2, 1.2 Hz), 4.74 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.44-4.37 (m, 3H), 3.81-3.67 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 5H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J = 13.3, 8.6 Hz), 2.55-2.49 (m, 5H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.02 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
（１ｇ） （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－（２－ヒドロキシ－４－[（ｔｒａｎｓ－5－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル－１－[（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）メチル]－５－メチルヘキシル]カルバミン酸 ｔ－ブチルエステル
実施例（１ｆ）で得られた（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－｛２－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）－１－［４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバミン酸 ｔ－ブチルエステル２５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１ml）溶液に、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オール３８４ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジン１３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、油浴上、１００℃にて反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１００℃にてさらに２４時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１)により精製して、標記化合物２００ｍｇ(収率：７８％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.56 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.19 (br, 1H), 4.92 (br, 1H), 4.39 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.58 (br, 1H), 3.31-3.29 (m, 5H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 6H), 1.87-1.40 (m, 23H), 1.04 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 2.4 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 2.4 Hz)。
（１ｈ） （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサン酸アミド フマル酸塩
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.56 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.19 (br, 1H), 4.92 (br, 1H), 4.39 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.58 (br, 1H), 3.31-3.29 (m, 5H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 6H), 1.87-1.40 (m, 23H), 1.04 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 2.4 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 2.4 Hz)。
（１ｈ） （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサン酸アミド フマル酸塩
実施例（１ｇ）で得られた（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－（２－ヒドロキシ－４－[（ｔｒａｎｓ－5－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル－１－[（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）メチル]－５－メチルヘキシル]カルバミン酸 ｔ－ブチルエステル２１６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸０．５ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～８／１)により精製した。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサン酸アミド１５１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、フマル酸２８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（１ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾取して、標記化合物１７０ｍｇ（収率：９５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.69-7.67 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.3, 1.0 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 5H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 4H), 1.97-1.67 (m, 11H), 1.52-1.41 (m, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：612((M+H)＋。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.69-7.67 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.3, 1.0 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 5H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 4H), 1.97-1.67 (m, 11H), 1.52-1.41 (m, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：612((M+H)＋。
（実施例２）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
実施例（１ｆ）から（１ｇ）と同様に、参考例（２ｉ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンおよびｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールを用いて、標記化合物１．２４ｇ（２工程通算収率：７９％）を得た。
無色固体。
1H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.77 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.93 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.09-1.70 (m, 15H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：594((M+H)＋。
無色固体。
1H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.77 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.93 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.09-1.70 (m, 15H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：594((M+H)＋。
（実施例３）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（３ａ） ４－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸メチル
３－メトキシプロパノール１２．３ｇ（１３７ｍｍｏｌ）のN，N－ジメチルホルムアミド（２７２ml）溶液に、窒素雰囲気下にて、０℃で水素化ナトリウム（６０％含量）５．４ｇ（１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物に、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸１０ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、２Ｎ塩酸を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた４－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸のN，N－ジメチルホルムアミド（２２５ml）溶液に、０℃で炭酸カリウム１２．６ｇ（９１．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン８．５ｍｌ（１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)により精製し、標記化合物７．７ｇ(収率：５６％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 2H)。
（３ｂ） [４－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）フェニル]メタノール
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 2H)。
（３ｂ） [４－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）フェニル]メタノール
実施例（３ａ）で得られた４－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸メチル７．７ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２５ml）溶液に、窒素雰囲気下にて、－７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ ｎ－ヘキサン溶液）５６ｍｌ（５５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌した。反応混合物に、ロッシュ塩３５．８ｇ（１２７ｍｍｏｌ）、水、および、酢酸エチルを加えて、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～１／２)により精製し、標記化合物７ｇ(収率：９９％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.13-7.01 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.12 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H)。
（３ｃ） ４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.13-7.01 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.12 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H)。
（３ｃ） ４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
実施例（３ｂ）で得られた[４－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）フェニル]メタノール７．２ｇ(２６．４ｍｍｏｌ)およびヨードメタン４．９ｍｌ（７８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ml）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６５％含量）１．４５ｇ（３９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)により精製し、４－ブロモ－１－（メトキシメチル）－２－（３－メトキシプロポキシ）ベンゼン７．３ｇ(収率：９７％)を得た。得られた４－ブロモ－１－（メトキシメチル）－２－（３－メトキシプロポキシ）ベンゼン７．３ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および－７８℃にて、Ｎ－メチルモルホリン２．８ｍｌ（２５．４ｍｍｏｌ）、n-ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ－ヘキサン溶液）１８．２ｍｌ（３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて10分間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．９ｍｌ（５０．８ｍｍｏｌ）を加え、同温度にてさらに30分間撹拌した。反応混合物に水を加え室温まで戻し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１～１／１)により精製して、標記化合物５．３ｇ(収率：８８％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 500MHz），δ : 9.96 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.37 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.57 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H)。
（３ｄ） Ｎ－[４－(メトキシメチル)－３－(３－メトキシプロポキシ)ベンジル]プロパン－２－アミン
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 500MHz），δ : 9.96 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.37 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.57 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H)。
（３ｄ） Ｎ－[４－(メトキシメチル)－３－(３－メトキシプロポキシ)ベンジル]プロパン－２－アミン
実施例（３ｃ）で得られた４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド５．３ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン９．５ｍｌ（１１１ｍｍｏｌ）および酢酸６．７ｍｌ（１１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２２０ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７．０ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して、標記化合物６．１ｇ(収率：９８％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 8.4, 1.4Hz), 4.48 (s, 2H), 4.39 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 5H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.12 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（３ｅ） ｛（１Ｓ）－２－｛イソプロピル[４－(メトキシメチル)－３－(３－メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ｝－１－[（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル]エチル｝カルバミンサン酸 ｔ－ブチルエステル
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 8.4, 1.4Hz), 4.48 (s, 2H), 4.39 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 5H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.12 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（３ｅ） ｛（１Ｓ）－２－｛イソプロピル[４－(メトキシメチル)－３－(３－メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ｝－１－[（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル]エチル｝カルバミンサン酸 ｔ－ブチルエステル
参考例（１ｋ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン７．７ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）および実施例（３ｄ）で得られたＮ－[４－(メトキシメチル)－３－(３－メトキシプロポキシ)ベンジル]プロパン－２－アミン６．１ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を、１１０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／２)により精製し、Ｎ－｛（１Ｓ）－２－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝－１－[（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル]エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド１３ｇ(収率：９４％)を得た。得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝－１－[（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル]エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド１３ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）およびチオフェノール４．２ｍｌ（４１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、０℃で炭酸セシウム８ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和食塩水を加え、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１～１０／１)により精製した。得られた（３Ｓ，５Ｓ）－５－[（１Ｓ）－１－アミノ－２－｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝エチル]－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンの酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、水（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム２．０ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）およびジ－ｔ－ブチルジカルボナート５．４ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)により精製して、標記化合物１１．２ｇ(収率：９８％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.26 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.82 (s, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.43 (br d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.75-3.54 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H, J = 12.9, 8.6 Hz), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H, 13.1, 6.5 Hz), 2.21-1.94 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.00-0.98 (m, 9H), 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
（３ｆ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（3－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.26 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.82 (s, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.43 (br d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.75-3.54 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H, J = 12.9, 8.6 Hz), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H, 13.1, 6.5 Hz), 2.21-1.94 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.00-0.98 (m, 9H), 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
（３ｆ）（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（3－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
実施例（１ｆ）から（１ｇ）と同様に、実施例（３ｅ）で得られた｛（１Ｓ）－２－｛イソプロピル[４－(メトキシメチル)－３－(３－メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ｝－１－[（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル]エチル｝カルバミンサン酸 ｔ－ブチルエステルおよびｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールを用いて、標記化合物５０７ｍｇ（２工程通算収率：５３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.70 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.40-3.38 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.09-1.68 (m, 15H), 1.54-1.53 (m, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95 (t, 6H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：645((M+H)＋。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.70 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.40-3.38 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.09-1.68 (m, 15H), 1.54-1.53 (m, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95 (t, 6H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：645((M+H)＋。
（実施例４）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
（４ａ） Ｎ－（２－ブロモ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－２－メチルプロパンアミド
２－ブロモ－５－メチルアニリン８．３ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン７．５ｍｌ（５３．６ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル５ｍｌ（４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)により精製して、Ｎ－（２－ブロモ－５－メチルフェニル）－２メチルプロパンアミド１０．７ｇ(収率：９３％)を得た。得られたＮ－（２－ブロモ－５－メチルフェニル）－２メチルプロパンアミド１０．７ｇ(４１．９ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１３０ml）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％含量）２．０ｇ（５０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。１－ブロモ－３－メトキシプロパン９．６ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)により精製し、標記化合物１３ｇ(収率：９５％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 500MHz），δ : 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05-7.04 (m, 2H), 4.09-4.03 (1H, m), 3.47-3.99 (m, 3H), 3.33-3.27 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
（４ｂ） １－（３－メトキシプロピル）－３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 500MHz），δ : 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05-7.04 (m, 2H), 4.09-4.03 (1H, m), 3.47-3.99 (m, 3H), 3.33-3.27 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
（４ｂ） １－（３－メトキシプロピル）－３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン
実施例（４ａ）で得られたＮ－（２－ブロモ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－２－メチルプロパンアミド９．５ｇ（２９ｍｍｏｌ）の１,４－ジオキサン（１００ｍｌ）溶液に、酢酸パラジウム（３２５ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムブトキシド４．２ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）、および、１，３－ビス（２，６ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムクロリド６１８ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を７０℃で３時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)により精製し、標記化合物６ｇ(収率：８４％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 500MHz），δ : 7.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (d, 1H, 6.8 Hz), 6.75 (s, 1H), 3.79 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.34 (s, 6H)。
（４ｃ） ６－［（イソプロピルアミノ）メチル］－１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 500MHz），δ : 7.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (d, 1H, 6.8 Hz), 6.75 (s, 1H), 3.79 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.34 (s, 6H)。
（４ｃ） ６－［（イソプロピルアミノ）メチル］－１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン
実施例（４ｂ）で得られた１－（３－メトキシプロピル）－３，３，６－トリメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン１ｇ（４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液に、Ｎ－ブロモコハク酸（８０１ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル２１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を７０℃で３時間加熱攪拌した。さらにＮ－ブロモコハク酸（８０１ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル２１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を７０℃で３時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、イソプロピルアミン３．５ｍｌ（５１．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣にエタノール（６ｍｌ）、トリエチルアミン０．３５ｍｌ（２．４８ｍｍｏｌ）、および、１０％パラジウム炭素（５０％含水）５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。セライトろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１)により精製し、標記化合物３５０ｍｇ(収率：２８％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.14 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.92 (s, 1H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.40 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.33 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.98-1,92 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.12 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（４ｄ） Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.14 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.92 (s, 1H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.40 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.33 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.98-1,92 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.12 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
（４ｄ） Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例（２ｉ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン３９１ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）および実施例（４ｃ）で得られた６－［（イソプロピルアミノ）メチル］－１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン３５０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）溶液を、１１０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／２)により精製し、標記化合物７２８ｍｇ(収率：９６％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.06-8.03 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.90-6.88 (m, 2H), 5.40 (br d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.80 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.49-3.37 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.73 (dd, 1H, J = 13.5, 9.6 Hz), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
（４ｅ） （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）－５－｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサンアミド
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.06-8.03 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.90-6.88 (m, 2H), 5.40 (br d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.80 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.49-3.37 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.73 (dd, 1H, J = 13.5, 9.6 Hz), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.98 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
（４ｅ） （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）－５－｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサンアミド
実施例（４ｄ）で得られたＮ－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）エチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド７２８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１ml）溶液に、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オール５５４ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジン２１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、油浴上、１００℃にて反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１００℃にてさらに１２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１)により精製して、標記化合物７３５ｍｇ(収率：８２％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.08-8.05 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.4, 1.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.79 (br, 1H), 5.17 (br, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.59 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.45-3.36 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H, J = 13.9, 6.1 Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 13.7, 4.3 Hz), 2.22-1.83 (m, 5H), 1.75-1.63 (m, 9H), 1.50-1.42 (m, 3H), 1.360 (s, 3H), 1.364 (s, 3H), 1.30-1.07 (m, 4H), 6.65 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.76 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（４ｆ） （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.08-8.05 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.4, 1.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.79 (br, 1H), 5.17 (br, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.59 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.45-3.36 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H, J = 13.9, 6.1 Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 13.7, 4.3 Hz), 2.22-1.83 (m, 5H), 1.75-1.63 (m, 9H), 1.50-1.42 (m, 3H), 1.360 (s, 3H), 1.364 (s, 3H), 1.30-1.07 (m, 4H), 6.65 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.76 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（４ｆ） （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
実施例（４ｅ）で得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）－５－｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサンアミド７３５ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３５４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ml）縣濁液に、窒素雰囲気下で、室温にてチオフェノール０．１８ｍｌ（１．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～８／１)により精製した。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド５１０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、フマル酸９４ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物５７４ｍｇ(収率：７８％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.76 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 6.68 (s, 2H), 3.94 (br, 1H), 3.85 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.42 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.09 (br s, 2H), 2.01-1.68 (m, 12H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 4H), 6.35 (s, 6H), 1.11 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：627((M+H)＋。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.76 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 6.68 (s, 2H), 3.94 (br, 1H), 3.85 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.42 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.09 (br s, 2H), 2.01-1.68 (m, 12H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 4H), 6.35 (s, 6H), 1.11 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：627((M+H)＋。
（実施例５）
５（Ｓ）－アミノ－６－｛[（１Ｒ）－（５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）]（イソプロピル）アミノ｝－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
５（Ｓ）－アミノ－６－｛[（１Ｒ）－（５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）]（イソプロピル）アミノ｝－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（５ａ） Ｎ－[（１Ｒ）－５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル]－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５－クロロ－６－メトキシ－１－インダノン５．００ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（＋）－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド６．２０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、オルトチタン酸テトラエチル２３．３ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、さらに－７８℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３．６７ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を５分間要して加え、反応混合物を同温度にて、１時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、1時間攪拌した後、メタノール（５ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）を加え、不溶物を濾別し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～４／６）により精製して、標記化合物３．３７ｇ（収率：４４％）を得た。
無色液体
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48-4.32 (brs, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.25 (s, 9H)。
（５ｂ） （１Ｒ）－５－クロロ－６－メトキシインダン－１－アミン
無色液体
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48-4.32 (brs, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.25 (s, 9H)。
（５ｂ） （１Ｒ）－５－クロロ－６－メトキシインダン－１－アミン
実施例（５ａ）で得られたＮ－[（１Ｒ）－５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル]－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド３．３７ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（９．０ｍｌ）溶液に、４規定塩酸－ジオキサン溶液９．０ｍｌ（３６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて４０分間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物２．１５ｇ（収率：８０％）を得た。
無色液体
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.21 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H)。
（５ｃ） （１Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メトキシインダン－１－アミン
無色液体
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.21 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H)。
（５ｃ） （１Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メトキシインダン－１－アミン
実施例（５ｂ）で得られた（１Ｒ）－５－クロロ－６－メトキシインダン－１－アミン２．１５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）、アセトン２．３ｍｌ（３２．７ｍｍｏｌ）および酢酸７８５ｍｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．６２ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製して、標記化合物２．２９ｇ(収率：８８％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.13 (6H, d, J = 6.35 Hz)。
（５ｄ） Ｎ－｛（１Ｓ）－２－｛[（１Ｒ）－５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル]（イソプロピル）アミノ｝－１－[（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル]エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.13 (6H, d, J = 6.35 Hz)。
（５ｄ） Ｎ－｛（１Ｓ）－２－｛[（１Ｒ）－５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル]（イソプロピル）アミノ｝－１－[（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル]エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例（２ｉ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン５００ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）および実施例（５ｃ）で得られた（１Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メトキシインダン－１－アミン３８７ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）溶液を、９０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１)により精製し、標記化合物８２６ｍｇ(収率：９５％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.87-7.80 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.66 (d, J = 6.35 Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.92-1.73 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.08 (3H, d, J = 6.35 Hz), 0.96 (d, J = 6.35 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.81 Hz, 3H)。
（５ｅ） ５（Ｓ）－アミノ－６－｛[（１Ｒ）－（５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）]（イソプロピル）アミノ｝－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.87-7.80 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.66 (d, J = 6.35 Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.92-1.73 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.08 (3H, d, J = 6.35 Hz), 0.96 (d, J = 6.35 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.81 Hz, 3H)。
（５ｅ） ５（Ｓ）－アミノ－６－｛[（１Ｒ）－（５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）]（イソプロピル）アミノ｝－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
実施例（４ｆ）から（４ｇ）と同様に、実施例（５ｄ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－｛[（１Ｒ）－５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル]（イソプロピル）アミノ｝－１－[（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル]エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミドおよびｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールを用いて、標記化合物４８６ｍｇ（収率：５７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.77 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 8H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。
マススペクトル（ESI），m/z：562((M+H)＋。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.77 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 8H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。
マススペクトル（ESI），m/z：562((M+H)＋。
（実施例６）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
（６ａ） ２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド
２－フルオロ－４，５－ジメトキシベンズアルデヒド２．５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１０ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を９０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製して、標記化合物２．５０ｇ（収率：定量的）を得た。
無色液体
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 10.21 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.35 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 11.23 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 1H)。
（６ｂ） ２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
無色液体
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 10.21 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.35 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 11.23 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 1H)。
（６ｂ） ２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
実施例（６ａ）で得られた２－フルオロ－５－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド２．５０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０．０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム２．８０ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）、１－クロロ－３－メトキシプロパン１．７６ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化カリウム１．１３ｇ（７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えて、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製して、標記化合物２．７０ｇ（収率：８２％）を得た。
無色液体
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 10.22 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 11.72 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H)。
（６ｃ） Ｎ－[２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]プロパン－２－アミン
無色液体
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 10.22 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 11.72 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H)。
（６ｃ） Ｎ－[２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]プロパン－２－アミン
実施例（６ｂ）で得られた２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド２．７０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン１．９７ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）および酢酸２．０１ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．５６ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１９時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製して、標記化合物２．４０ｇ(収率：７５％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.86 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.26 Hz, 6H)。
（６ｄ） Ｎ－｛（１Ｓ）－２－｛[２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]（イソプロピル）アミノ｝－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.86 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.26 Hz, 6H)。
（６ｄ） Ｎ－｛（１Ｓ）－２－｛[２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]（イソプロピル）アミノ｝－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例（１ｋ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン５００ｍｇ（１．４1ｍｍｏｌ）および実施例（６ｃ）で得られたＮ－[２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]プロパン－２－アミン４４３ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）溶液を、１１０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１／１)により精製し、標記化合物１．０７ｇ(収率：定量的)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.10-8.05 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 11.23 Hz, 1H), 5.49-5.35 (br s, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 5H), 2.02-1.94 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.84 Hz, 3H)。
（６ｅ） （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.10-8.05 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 11.23 Hz, 1H), 5.49-5.35 (br s, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 5H), 2.02-1.94 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.84 Hz, 3H)。
（６ｅ） （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
実施例（４ｆ）から（４ｇ）と同様に、実施例（６ｄ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－｛[２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]（イソプロピル）アミノ｝－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミドおよびｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールを用いて、標記化合物５０１ｍｇ(収率：７０％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.73 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 11.72 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (d, J = 13.18 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.97-1.69 (m, 10H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 6H), 0.98 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.35 Hz, 3H)。
マススペクトル（ESI），m/z：622((M+H)＋。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.73 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 11.72 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (d, J = 13.18 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.97-1.69 (m, 10H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 6H), 0.98 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.35 Hz, 3H)。
マススペクトル（ESI），m/z：622((M+H)＋。
（実施例７）
ｔｒａｎｓ－４－｛[５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－２（Ｓ）－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサノイル]アミノ｝アダマンタン－１－カルボキサミド フマル酸塩
ｔｒａｎｓ－４－｛[５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－２（Ｓ）－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサノイル]アミノ｝アダマンタン－１－カルボキサミド フマル酸塩
（７ａ） ｔ－ブチル （４Ｓ，５Ｓ）－４－（｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝メチル）－５－［（２Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－３－メチルブチル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート
実施例（３ｅ）で得られた｛（１Ｓ）－２－｛イソプロピル[４－(メトキシメチル)－３－(３－メトキシプロポキシ)ベンジル]アミノ｝－１－[（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル]エチル｝カルバミンサン酸 ｔ－ブチルエステル４ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（７２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に２Ｎの塩酸（８ｍｌ，１６．０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，３，５，６－テトラデオキシ－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝－Ｌ－リキソ－ヘキサン酸を得た。得られた５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，３，５，６－テトラデオキシ－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝－Ｌ－リキソ－ヘキサン酸のトルエン（２７ｍｌ）およびメタノール（９ｍｌ）の混合溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ ｎ－ヘキサン溶液）７．２ｍｌ（１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を同温度にて１０分間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，３，５，６－テトラデオキシ－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝－Ｌ－リキソ－ヘキサン酸 メチルエステルを得た。得られた５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，３，５，６－テトラデオキシ－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝－Ｌ－リキソ－ヘキサン酸 メチルエステルのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３６ｍｌ）溶液に、２，２－ジメトキシプロパン８．９ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ｐ－トルエンスルホン酸３．７ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～１／１)により精製して、標記化合物２．８ｇ(収率：６１％)を得た。
無色固体
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 6.91 (br s, 1H), 6.89 (br s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14-4.04 (m, 3H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.68-2.43 (m, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.58-1.44 (m, 18H), 1.00 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93-0.90 (m, 6H)。
（７ｂ） ｔ－ブチル ５－｛２－［（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－３－メチルブチル｝－４－（｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝メチル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート
無色固体
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 6.91 (br s, 1H), 6.89 (br s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14-4.04 (m, 3H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.68-2.43 (m, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.58-1.44 (m, 18H), 1.00 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93-0.90 (m, 6H)。
（７ｂ） ｔ－ブチル ５－｛２－［（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－３－メチルブチル｝－４－（｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝メチル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート
実施例（７ａ）で得られたｔ－ブチル （４Ｓ，５Ｓ）－４－（｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝メチル）－５－［（２Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－３－メチルブチル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート２．８ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に、メタノール（９ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２２ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を７０℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。反応混合物に２Ｎ塩酸２２ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、（２Ｓ）－２－｛［（４Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝メチル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－５－イル］メチル｝－３－メチルブタン酸２．７ｇ（収率：９９％）を得た。得られた（２Ｓ）－２－｛［（４Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝メチル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－５－イル］メチル｝－３－メチルブタン酸５０４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、参考例（３ｂ）で得られたｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミド１９２ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン０．３４ｍｌ（１．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）４６７ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、反応混合物を同温度にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）により精製して、標記化合物３７６ｍｇ（収率：５８％）を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 500MHz），δ : 7.31-7.26 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.84 (s, 1H), 5.92 (br, 1H), 5.74 (br, 1H), 5.18 (br, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 3H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.81-2.54 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.10-1.45 (m, 34H), 0.95-0.98 (m, 12H)。
（７ｃ） ｔｒａｎｓ－４－｛[５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－２（Ｓ）－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサノイル]アミノ｝アダマンタン－１－カルボキサミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CDCl3， 500MHz），δ : 7.31-7.26 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.84 (s, 1H), 5.92 (br, 1H), 5.74 (br, 1H), 5.18 (br, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 3H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.81-2.54 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.10-1.45 (m, 34H), 0.95-0.98 (m, 12H)。
（７ｃ） ｔｒａｎｓ－４－｛[５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－２（Ｓ）－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサノイル]アミノ｝アダマンタン－１－カルボキサミド フマル酸塩
実施例（７ｂ）で得られたｔ－ブチル ５－｛２－［（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－３－メチルブチル｝－４－（｛イソプロピル［４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝メチル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート３７６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）に、塩酸－メタノール（塩酸含量５－１０％，３０ｍｌ）を加えて、反応混合物を４５℃で２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１)により精製した。得られたｔｒａｎｓ－４－｛[５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－２（Ｓ）－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサノイル]アミノ｝アダマンタン－１－カルボキサミド２５３ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、フマル酸４５．５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（１ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾取して、標記化合物２４４ｍｇ（収率：８２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.75 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.97-6.85 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.11 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.98-3.96 (m, 1H),3.66 (br s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.09-1.68 (m, 16H), 1.59-1.49 (m, 3H), 1.11 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 4.3 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 4.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：645((M+H)＋。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.75 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.97-6.85 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.11 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.98-3.96 (m, 1H),3.66 (br s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.09-1.68 (m, 16H), 1.59-1.49 (m, 3H), 1.11 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 4.3 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 4.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：645((M+H)＋。
以下の実施例化合物は、上記実施例１から７に準じた方法にしたがって製造された。
（実施例８）
メチル ［２－（５－｛［（２（Ｓ）－アミノ－３（Ｓ）－ヒドロキシ－５（Ｓ）－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］へプチル）（イソプロピル）アミノ］メチル｝－２－クロロフェニルオキシ）エチル］カーバメート フマル酸塩
メチル ［２－（５－｛［（２（Ｓ）－アミノ－３（Ｓ）－ヒドロキシ－５（Ｓ）－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］へプチル）（イソプロピル）アミノ］メチル｝－２－クロロフェニルオキシ）エチル］カーバメート フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.74 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.35 Hz, 2H), 3.93 (brs, 1H), 3.66 (d, J = 13.67 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (d, J = 14.16 Hz, 1H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.77-2.53 (m, 5H), 2.11-2.07 (m, 2H), 2.01-1.70 (m, 11H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：623((M+H)＋。
マススペクトル（FAB＋），m/z：623((M+H)＋。
（実施例９）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛［５－クロロ－６－（３－メトキシプロポキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝（イソプロピル）アミノ］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛［５－クロロ－６－（３－メトキシプロポキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝（イソプロピル）アミノ］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］ヘキサンアミド フマル酸塩
1H-NMR (CD3OD, 400MHz)，δ : 7.82 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.14-1.39 (m, 19H), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.04 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
MS (ESI) 595 [(M+ H)+, 35Cl], 597 [(M+ H)+, 37Cl]。
MS (ESI) 595 [(M+ H)+, 35Cl], 597 [(M+ H)+, 37Cl]。
（実施例１０）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.75 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 7.81 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1.95 Hz) , 6.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.72 (s, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.93 (brs, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.1 Hz ), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.73-2.55 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 5H), 1.93-1.71(m, 9H) , 1.64-1.57 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 4H), 1.10 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.57 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：626(M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：626(M+H)＋。
（実施例１１）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛４－クロロ－３－［（３－メトキシプロピル）スルホニル］ベンジル｝（イソプロピル）アミノ］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛４－クロロ－３－［（３－メトキシプロピル）スルホニル］ベンジル｝（イソプロピル）アミノ］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］ヘキサンアミド フマル酸塩
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz)，δ : 8.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.69 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.79 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 3.61-3.50 (m, 3H), 3.43 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.03-1.39 (m, 17H), 1.10 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
MS (ESI) 642 [(M+ H)+, 35Cl], 644 [(M+ H)+, 37Cl]。
MS (ESI) 642 [(M+ H)+, 35Cl], 644 [(M+ H)+, 37Cl]。
（実施例１２）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［｛ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル｝－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［｛ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル｝－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ : 7.70 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 6H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 5H), 1.93-1.61 (m, 10H), 1.47-1.37 (m, 3H), 1.16-1.14 (m, 6H), 0.92 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル（APCI），m/z：611(M+H)＋。
マススペクトル（APCI），m/z：611(M+H)＋。
（実施例１３）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［｛ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル｝－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［｛ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル｝－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMR（CD3OD， 400MHz），δ : 7.70 (br s, 1H), 6.94-6.90 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 3H), 1.94-1.66 (m, 10H), 1.54-1.44 (m, 3H), 1.11 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97-0.94 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB），m/z：604(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：604(M+H)＋。
（実施例１４）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［（１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［（１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.69-7.67 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.69 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.99-1.64 (m, 11H), 1.52-1.41 (m, 3H), 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：554(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：554(M+H)＋。
（実施例１５）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛［３－（３－メトキシプロピル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛［３－（３－メトキシプロピル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.46 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.99-1.65 (m, 11H), 1.52-1.39 (m, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：612(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：612(M+H)＋。
（実施例１６）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛［５－フルオロ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］メチル｝（イソプロピル）アミノ］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛［５－フルオロ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］メチル｝（イソプロピル）アミノ］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.75 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.90 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 5H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 4H), 2.03-1.58 (m, 11H), 1.51-1.41 (m, 3H), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.4 Hz) , 0.97 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：630(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：630(M+H)＋。
（実施例１７）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－｛［４－フルオロ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－｛［４－フルオロ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMR（CD3OD， 400MHz），δ : 7.73 (br s, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 3H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 4H), 2.09-2.00 (m, 5H), 1.93-1.70 (m, 9H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 4H), 1.10 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：578(M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：578(M+H)＋。
（実施例１８）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－（トリフルオロメチル）－１H－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－（トリフルオロメチル）－１H－インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.80-7.74 (m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.2, 1.2 Hz), 6.67 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 4.58 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.93 (br s, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.34 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.08 (br s, 2H), 1.99 (br s, 1H), 1.93-1.54 (m, 8H), 1.48-1.38 (m, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.75 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.75 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：652((M+H)＋。
マススペクトル（FAB＋），m/z：652((M+H)＋。
（実施例１９）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛［３－シアノ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］メチル｝（イソプロピル）アミノ］－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛［３－シアノ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］メチル｝（イソプロピル）アミノ］－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.73(s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.3 Hz ), 7.48 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.62 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.93 (br, 1H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.34 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.28 (s , 3H ) , 3.01-2.96 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.98-1.67 (m, 11H ), 1.58-1.41 (m, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 2.0 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 2.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：623((M+H)＋。
マススペクトル（FAB＋），m/z：623((M+H)＋。
（実施例２０）
５（Ｓ）－アミノ－６－［｛［（１Ｒ）－５－クロロ－６－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］（イソプロピル）アミノ｝－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
５（Ｓ）－アミノ－６－［｛［（１Ｒ）－５－クロロ－６－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］（イソプロピル）アミノ｝－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.75 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.52 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 11H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 4H), 1.24 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：620(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：620(M+H)＋。
（実施例２１）
５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２（Ｓ）－イソプロピル－６－（イソプロピル｛（１Ｒ／Ｓ）－１－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２（Ｓ）－イソプロピル－６－（イソプロピル｛（１Ｒ／Ｓ）－１－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.74-7.65 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 3H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.15-1.29 (m, 21H), 1.10-0.85 (m, 12H)。
マススペクトル（FAB），m/z：618(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：618(M+H)＋。
（実施例２２）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛［３－（３－メトキシプロピル）－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛［３－（３－メトキシプロピル）－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMR（CD3OD， 400MHz），δ : 7.70 (br s, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 4.01 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.43-3.41 (m, 6H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.06-3.00 （m, 1H), 2.71-2.60 (m, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 2H), 2.00-1.67 (m, 14H), 1.53-1.43 (m, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.96-0.93 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：652((M+H)＋。
マススペクトル（FAB＋），m/z：652((M+H)＋。
（実施例２３）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［３－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［３－（３－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMR（CD3OD， 400MHz），δ : 7.76 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.75 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.81-2.57 (m, 4H), 2.10-2.01 (m, 5H), 1.94-1.72 (m, 9H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.12 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：628(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：628(M+H)＋。
（実施例２４）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛［４－フルオロ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］メチル｝（イソプロピル）アミノ］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛［４－フルオロ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］メチル｝（イソプロピル）アミノ］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.32 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.26(s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.68 (s, 2H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 5H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 4H), 1.97-1.66 (m, 11H ), 1.56-1.41 (m, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 3.4 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 3.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：630((M+H)＋。
マススペクトル（FAB＋），m/z：630((M+H)＋。
（実施例２５）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－フルオロ－４－メトキシ－３－（メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－フルオロ－４－メトキシ－３－（メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.76 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.09 (t, 2H,J = 6.4 Hz), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.62-3.59 (m, 3H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 12H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.50-1.46 (m, 2H), 1.06 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.85 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：622((M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：622((M+H)＋。
（実施例２６）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［３－フルオロ－４－メトキシ－３－（メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［３－フルオロ－４－メトキシ－３－（メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.71 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 11.0, 1.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 4.12 (t, 2H,J = 6.5 Hz), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.94-1.69 (m, 10H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.09 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.96 (t, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：622((M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：622((M+H)＋。
（実施例２７）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.73 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.87 (d, 3H), 3.82 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 4H), 1.97-1.67 (m, 11H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 3H), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：657(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：657(M+H)＋。
（実施例２８）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［３－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［３－（３－メトキシプロポキシ）－４－メチルベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMR（CD3OD， 400MHz），δ : 7.76 (br s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.72 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.09-2.00 (m, 5H), 1.93-1.69 (m, 9H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.11 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：574(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：574(M+H)＋。
（実施例２９）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［４－メトキシ－３－（４－メトキシブチル）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［４－メトキシ－３－（４－メトキシブチル）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
1H-NMR (CD3OD, 400MHz)，δ : 7.78 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.68 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.46-3.37 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 6H), 2.13-1.33 (m, 20H), 1.10 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：588(M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：588(M+H)＋。
（実施例３０）
５（Ｓ）－アミノ－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［（１Ｒ）－５－メトキシ－６－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
５（Ｓ）－アミノ－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［（１Ｒ）－５－メトキシ－６－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.75 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 5H), 1.93-1.70 (m, 10H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.23 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：616(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：616(M+H)＋。
（実施例３１）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛３－［３－（シクロプロピルオキシ）プロポキシ］－４－メトキシベンジル｝（イソプロピル）アミノ］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［｛３－［３－（シクロプロピルオキシ）プロポキシ］－４－メトキシベンジル｝（イソプロピル）アミノ］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
1H-NMR (CD3OD, 400MHz)，δ : 6.96-6.91 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.13-1.97 (m, 5H), 1.96-1.34 (m, 15H), 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.54-0.43 (m, 4H)。
マススペクトル（FAB），m/z：616(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：616(M+H)＋。
（実施例３２）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－エトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－エトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMR（CD3OD， 400MHz），δ : 7.74 (br s, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.75 (s, 2H), 4.11-4.02 (m, 4H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 4H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 3H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 5H), 1.94-1.69 (m, 9H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 7H), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：604(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：604(M+H)＋。
（実施例３３）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－｛［４－エチル－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－｛［４－エチル－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMR（CD3OD， 400MHz），δ : 7.74 (br s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 6H), 2.09-2.01 (m, 5H), 1.93-1.71 (m, 9H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 4H), 1.16 (d, 3H, J = 7.6 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：588(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：588(M+H)＋。
（実施例３４）
５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２（Ｓ）－イソプロピル－６－｛イソプロピル［（１Ｒ）－６－（３－メトキシプロポキシ）－５－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２（Ｓ）－イソプロピル－６－｛イソプロピル［（１Ｒ）－６－（３－メトキシプロポキシ）－５－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.73 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.17 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.60 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 4H), 1.96-1.62 (m, 13H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：678(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：678(M+H)＋。
（実施例３５）
１（Ｒ）－［（２（Ｓ）－アミノ－３（Ｓ）－ヒドロキシ－５（Ｓ）－｛［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］カルバモイル｝－６－メチルへプチル）（イソプロピル）アミノ］－４－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル メタンスルホン酸 フマル酸塩
１（Ｒ）－［（２（Ｓ）－アミノ－３（Ｓ）－ヒドロキシ－５（Ｓ）－｛［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］カルバモイル｝－６－メチルへプチル）（イソプロピル）アミノ］－４－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル メタンスルホン酸 フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.54 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.24 (s, 3H) , 3.08-3.03 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 4H), 1.99-1.69 (m, 12H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：694(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：694(M+H)＋。
（実施例３６）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛［４－イソプロポキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛［４－イソプロポキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMR（CD3OD， 400MHz），δ : 7.75 (br s, 1H), 6.96-6.87 (m, 3H), 6.69(s, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 3H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 5H), 1.94-1.70 (m, 9H), 1.64-1.55 (m, 1H), ), 1.50-1.37 (m, 4H), 1.30-1.29 (m, 6H), 1.11 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：618(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：618(M+H)＋。
（実施例３７）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［３－（３－メトキシプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンズオキサゾール－５－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［３－（３－メトキシプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンズオキサゾール－５－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.78 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.23-7.16 (m, 3H), 6.67 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 3.99- 3.93 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.74-2.55 (m, 4H), 2.09-1.69 (m, 15H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.11 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：601((M+H)＋。
マススペクトル（FAB＋），m/z：601((M+H)＋。
（実施例３８）
４－｛［（２（Ｓ）－アミノ－３（Ｓ）－ヒドロキシ－５（Ｓ）－｛ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル｝カルバモイル）－６－メチルへプチル］（イソプロピル）アミノ｝メチル｝－２－（３－メトキシプロポキシ）フェニル メタンスルホン酸 フマル酸塩
４－｛［（２（Ｓ）－アミノ－３（Ｓ）－ヒドロキシ－５（Ｓ）－｛ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル｝カルバモイル）－６－メチルへプチル］（イソプロピル）アミノ｝メチル｝－２－（３－メトキシプロポキシ）フェニル メタンスルホン酸 フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.72-7.67 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.18 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.69 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 4H), 2.01-1.69 (m, 11H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.11 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：668(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：668(M+H)＋。
（実施例３９）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－シアノ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－シアノ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
1H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.77 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.24 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.93 (m, 1H), 3.73 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 14.6 Hz),3.63 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.11-1.08 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 10H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 4H), 1.10 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：585((M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：585((M+H)＋。
（実施例４０）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［（４－クロロ－３－｛［２－メトキシエチル］アミノ｝スルホニル）ベンジル］（イソプロピル）アミノ］－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［（４－クロロ－３－｛［２－メトキシエチル］アミノ｝スルホニル）ベンジル］（イソプロピル）アミノ］－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
1H-NMR (CD3OD, 400MHz)，δ : 8.00 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.63-7.56 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.77 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.11 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J = 13.9, 5.3 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 13.9, 9.2 Hz), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.01-1.59 (m, 12H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：657(M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：657(M+H)＋。
（実施例４１）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－シアノ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－シアノ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.77 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.72 (d, 2H, J = 13.7 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.91-2.94 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.10-1.45 (m, 19H), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：615((M+H)＋。
マススペクトル（FAB＋），m/z：615((M+H)＋。
（実施例４２）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.76 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.15 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 4H), 2.03-1.69 (m,11H), 1.63-1.54 (m, 7H), 1.51-1.39 (m, 3H), 1.11 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：618(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：618(M+H)＋。
（実施例４３）
５（Ｓ）－アミノ－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［４－（１（Ｒ）－メトキシエチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
５（Ｓ）－アミノ－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［４－（１（Ｒ）－メトキシエチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
1H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.76 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.75 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.66 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 4H), 2.09-2.02 (m, 5H), 1.93-1.70 (m, 10H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 4H), 1.35 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：618((M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：618((M+H)＋。
（実施例４４）
５（Ｓ）－アミノ－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［４－（１（Ｓ）－メトキシエチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
５（Ｓ）－アミノ－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［４－（１（Ｓ）－メトキシエチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
1H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.76 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 7.6, 3.2 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 4H), 2.08-2.02 (m, 5H), 1.94-1.71 (m, 10H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 4H), 1.35 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：618((M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：618((M+H)＋。
（実施例４５）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－（シクロプロポキシ）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－（シクロプロポキシ）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
1H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.75 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.94 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.69-2.53 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 3H), 1.94-1.71 (m, 10H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.11 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.79-0.75 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H)。
マススペクトル（ESI），m/z：616((M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：616((M+H)＋。
（実施例４６）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－｛［２－フルオロ－４－（メトキシメチル）－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－｛［２－フルオロ－４－（メトキシメチル）－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.78 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.73 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 3H), 2.12-1.99 (m, 5H), 1.95-1.69 (m, 10H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 3H), 1.07 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：622(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：622(M+H)＋。
（実施例４７）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－｛［３－フルオロ－４－（メトキシメチル）－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－｛［３－フルオロ－４－（メトキシメチル）－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.75 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.76-2.55 (m, 3H), 2.11-2.03 (m, 4H), 2.02-1.69 (m, 11H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 3H), 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：622(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：622(M+H)＋。
（実施例４８）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－エトキシ－２－フルオロ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－エトキシ－２－フルオロ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド フマル酸塩
1H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.79 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 4H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 3H), 2.10-1.71 (m, 15H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 7H), 1.06 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：622(M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：622(M+H)＋。
（実施例４９）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［４－メトキシ－２－（メトキシメチル）－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－｛イソプロピル［４－メトキシ－２－（メトキシメチル）－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.77 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.45 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 5H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 5H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 3H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（APCI），m/z：634((M+H)＋。
マススペクトル（APCI），m/z：634((M+H)＋。
（実施例５０）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル［４－メトキシ－３－（４－メトキシブトキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル［４－メトキシ－３－（４－メトキシブトキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
1H-NMR (CD3OD, 400MHz)，δ : 6.97-6.91 (m, 3H), 6.72 (s, 2H), 4.04 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.48 (t, 3H, J = 6.5 Hz), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 3H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.02-1.64 (m, 16H), 1.56-1.41 (m, 3H), 1.11 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.08 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：626(M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：626(M+H)＋。
（実施例５１）
５－｛［（２（Ｓ）－アミノ－３（Ｓ）－ヒドロキシ－５（Ｓ）―[［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］カルバモイル]－６－メチルへプチル）（イソプロピル）アミノ］メチル｝－２－クロロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド フマル酸塩
５－｛［（２（Ｓ）－アミノ－３（Ｓ）－ヒドロキシ－５（Ｓ）―[［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］カルバモイル]－６－メチルへプチル）（イソプロピル）アミノ］メチル｝－２－クロロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド フマル酸塩
1H-NMR (CD3OD, 400MHz)，δ : 7.75 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.58 (dd, 2H, J = 8.6, 3.5 Hz), 3.55 (dd, 2H, J = 8.6, 3.5 Hz), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.32-3.29 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H, J = 13.9, 4.9 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 13.7, 9.8 Hz), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.00-1.68 (m, 10H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.10 (d, 3H, J= 6.7 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：621(M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：621(M+H)＋。
（実施例５２）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－６－｛［３－（２－アセトアミドエトキシ）－４－クロロベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－６－｛［３－（２－アセトアミドエトキシ）－４－クロロベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.16 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.68 (s, 2H), 4.16 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.67 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.02-1.70 (m, 14H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 3H), 1.11 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB），m/z：607(M+H)＋。
マススペクトル（FAB），m/z：607(M+H)＋。
（実施例５３）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.77 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 6H), 1.90-1.71 (m, 9H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.48 (br d, 2H, J = 13.3Hz), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：634((M+H)＋。
マススペクトル（FAB＋），m/z：634((M+H)＋。
（実施例５４）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－６－［｛［１－（２－アセトアミドエチル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝（イソプロピル）アミノ］－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－６－［｛［１－（２－アセトアミドエチル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝（イソプロピル）アミノ］－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.69 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.92 (brs, 1H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 3H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.60 (m, 10H), 1.85 (s, 3H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 6H), 0.92 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：624((M+H)＋。
マススペクトル（FAB＋），m/z：624((M+H)＋。
（実施例５５）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛［３－（３－メトキシプロピル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛［３－（３－メトキシプロピル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド フマル酸塩
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.67 (d, 1H, J = 7.43 Hz), 7.51(s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz ), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 3H), 3.35 (s ,3H ) , 3.33-3.30 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 3H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.99-1.61 (m, 12H ), 1.48-1.35 (m, 3H), 1.19-1.15 (m, 6H), 0.92 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（ESI），m/z：611(M+H)＋。
マススペクトル（ESI），m/z：611(M+H)＋。
（参考例１）
（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
（１ａ） ｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メタノール
（＋）－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－Ｌ－トレイトール３０．９２ｇ（１９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、水素化ナトリウム（６０％含量）７．７１ｇ（１９３ｍｍｏｌ）を数回に分けて４５分間要して加え、反応混合物を同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル２３．８ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を３０分間要して加え、同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に酢酸２．２ｍｌ（３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／１)により精製して、標記化合物３５．２７ｇ(収率：７３％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.28 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.77 (dt, 1H, J = 11.7 Hz, 4.3 Hz), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.17(dd, 1H, J = 8.2 Hz, 4.7 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
（１ｂ） ｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メチル メタンスルホナート
参考例（１ａ）で得られた｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メタノール３５．２７ｇ（１４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２９．２ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２７０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、メタンスルホン酸クロリド１９．２１ｇ（１６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌した。反応混合物に水０．７６ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物４６．１９gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.37-7.28 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 3.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 5.4 Hz), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.9 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
（１ｃ） （４Ｓ，５Ｓ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－５－（ヨードメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン
参考例（１ｂ）で得られた粗製の｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メチル メタンスルホナート４６．１９g（１４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム６２．８７ｇ（４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４２０ｍｌ）溶液を、８０℃にて２２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物４９．２０gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.9-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
（１ｄ） （２Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）ブト－３－エン－２－オール
参考例（１ｃ）で得られた粗製の（４Ｓ，５Ｓ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－５－（ヨードメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン４９．２０ｇ（１３６ｍｍｏｌ）および亜鉛末２６．６６ｇ（４０８ｍｍｏｌ）のエタノール（４２０ｍｌ）懸濁液を、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、未反応の亜鉛末をセライト５４５を用いて濾別し、エタノールにて洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、１規定塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物２４．２９gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.1 Hz, 10.3 Hz, 5.4 Hz), 5.37 (dt, 1H, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.20 (dt, 1H, J = 10.3 Hz, 1.5 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.4 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 7.8 Hz), 2.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz)。
（１ｅ） （１Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）メチル］プロプ－２－エン－１－イル ３－メチルブタノアート
参考例（１ｄ）で得られた（２Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）ブト－３－エン－２－オール２４．２９ｇ（１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２８．５ｍｌ（２０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン１．６５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、イソ吉草酸クロリド１９．９ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を１０分間要して加え、反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水０．７５ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１)により精製して、標記化合物３４．９６ｇ(４工程通算収率：９５％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.36-7.27 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.2 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 5.54-5.49 (1H, m), 5.33 (dt, 1H, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz), 5.24 (dt, 1H, J = 10.6 Hz, 1.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 4.7 Hz), 2.23 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.17-2.07 (m, 1H), 0.96 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：263((M+H)＋)。
（１ｆ） （２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸
ジイソプロピルアミン２３ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン（１．５７ｍｏｌ／ｌ）溶液９４ｍｌ（１４８ｍｍｏｌ）を４５分間要して加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、ドライアイス－アセトン浴による冷却下にて、参考例（１ｅ）で得られた（１Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）メチル］プロプ－２－エン－１－イル ３－メチルブタノアート３４．９５ｇ（１３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を４０分間要して加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌した。次いで、反応混合物に、塩化トリメチルシリル３９ｍｌ（３０７ｍｍｏｌ）を２０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌後、さらに室温にて３時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に内温が２０℃を超えないようにメタノール２７ｍｌ（６６７ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２７０ｍｌで希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出後、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液６８ｍｌで洗浄した。全水層を合わせ、６Ｍ塩酸７８ｍｌにより酸性とし、反応混合物を酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物１９．０３gを得た。
（＋）－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－Ｌ－トレイトール３０．９２ｇ（１９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、水素化ナトリウム（６０％含量）７．７１ｇ（１９３ｍｍｏｌ）を数回に分けて４５分間要して加え、反応混合物を同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル２３．８ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を３０分間要して加え、同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に酢酸２．２ｍｌ（３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／１)により精製して、標記化合物３５．２７ｇ(収率：７３％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.28 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.77 (dt, 1H, J = 11.7 Hz, 4.3 Hz), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.17(dd, 1H, J = 8.2 Hz, 4.7 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
（１ｂ） ｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メチル メタンスルホナート
参考例（１ａ）で得られた｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メタノール３５．２７ｇ（１４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２９．２ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２７０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、メタンスルホン酸クロリド１９．２１ｇ（１６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌した。反応混合物に水０．７６ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物４６．１９gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.37-7.28 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 3.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 5.4 Hz), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.9 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
（１ｃ） （４Ｓ，５Ｓ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－５－（ヨードメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン
参考例（１ｂ）で得られた粗製の｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メチル メタンスルホナート４６．１９g（１４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム６２．８７ｇ（４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４２０ｍｌ）溶液を、８０℃にて２２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物４９．２０gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.9-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
（１ｄ） （２Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）ブト－３－エン－２－オール
参考例（１ｃ）で得られた粗製の（４Ｓ，５Ｓ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－５－（ヨードメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン４９．２０ｇ（１３６ｍｍｏｌ）および亜鉛末２６．６６ｇ（４０８ｍｍｏｌ）のエタノール（４２０ｍｌ）懸濁液を、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、未反応の亜鉛末をセライト５４５を用いて濾別し、エタノールにて洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、１規定塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物２４．２９gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.1 Hz, 10.3 Hz, 5.4 Hz), 5.37 (dt, 1H, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.20 (dt, 1H, J = 10.3 Hz, 1.5 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.4 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 7.8 Hz), 2.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz)。
（１ｅ） （１Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）メチル］プロプ－２－エン－１－イル ３－メチルブタノアート
参考例（１ｄ）で得られた（２Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）ブト－３－エン－２－オール２４．２９ｇ（１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２８．５ｍｌ（２０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン１．６５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、イソ吉草酸クロリド１９．９ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を１０分間要して加え、反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水０．７５ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１)により精製して、標記化合物３４．９６ｇ(４工程通算収率：９５％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.36-7.27 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.2 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 5.54-5.49 (1H, m), 5.33 (dt, 1H, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz), 5.24 (dt, 1H, J = 10.6 Hz, 1.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 4.7 Hz), 2.23 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.17-2.07 (m, 1H), 0.96 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：263((M+H)＋)。
（１ｆ） （２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸
ジイソプロピルアミン２３ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン（１．５７ｍｏｌ／ｌ）溶液９４ｍｌ（１４８ｍｍｏｌ）を４５分間要して加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、ドライアイス－アセトン浴による冷却下にて、参考例（１ｅ）で得られた（１Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）メチル］プロプ－２－エン－１－イル ３－メチルブタノアート３４．９５ｇ（１３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を４０分間要して加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌した。次いで、反応混合物に、塩化トリメチルシリル３９ｍｌ（３０７ｍｍｏｌ）を２０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌後、さらに室温にて３時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に内温が２０℃を超えないようにメタノール２７ｍｌ（６６７ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２７０ｍｌで希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出後、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液６８ｍｌで洗浄した。全水層を合わせ、６Ｍ塩酸７８ｍｌにより酸性とし、反応混合物を酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物１９．０３gを得た。
得られた（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸は、メタノール中、トリメチルシリルジアゾメタンで処理して対応するメチルエステル体へと変換したのち、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム［ChiralCel OD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／２－プロパノール＝９０／１０、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ）］で光学純度を決定した。目的とする２Ｓ体の保持時間は１４．７分であり、対応する異性体である２Ｒ体の保持時間は１６．２分であり、光学純度は９１％ｅｅであった。
黄色液体。
旋光度，[α]D＝-9.9°(c=1.07, CHCl3)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 5.72-5.62 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
（１ｇ） （２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキシ－４－エンアミド
参考例（１ｆ）で得られた（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸１９．０２ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８０ｍｌ）溶液に、室温にて、塩化オキザリル７．７５ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．１１ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて１時間撹拌して、（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸クロリドの塩化メチレン溶液を調製した。５０％ジメチルアミン水溶液７６ｍｌ（７２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）およびｔ－ブタノール（９０ｍｌ）の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液を１時間要して加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約１／５量になるまで濃縮し、水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物２１．２０gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.40-7.27 (m, 5H), 5.86-5.60 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。
（１ｈ） （３Ｓ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ブロモエチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（１ｇ）で得られた（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキシ－４－エンアミド２１．２０ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）および酢酸８．３ｍｌ（１４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２９０ｍｌ）および水（１４５ｍｌ）の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、Ｎ－ブロモコハク酸イミド２５．８１ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌおよび１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、さらに室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約２／３量になるまで濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１～５／１)により精製して、標記化合物２２．７３ｇ(３工程通算収率：５０％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.30 (m, 5H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.22 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 5.4Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 6.4 Hz), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
（１ｉ） （３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（１ｈ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ブロモエチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン２２．３３ｇ（６５．４ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（１３０ｍｌ）溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム５．１０ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃にて３日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１)により精製して、標記化合物１０．１９ｇ(収率：５１％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 4.61-4.53 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
（１ｊ） Ｎ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例（１ｉ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン１０．１２ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）、４規定塩酸－ジオキサン溶液１６．７ｍｌ（６６．８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水）３．５７ｇのエタノール（１７０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて６時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール１７０ｍｌで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の（３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩８．５０ｇを得た。
黄色液体。
旋光度，[α]D＝-9.9°(c=1.07, CHCl3)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 5.72-5.62 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
（１ｇ） （２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキシ－４－エンアミド
参考例（１ｆ）で得られた（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸１９．０２ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８０ｍｌ）溶液に、室温にて、塩化オキザリル７．７５ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．１１ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて１時間撹拌して、（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸クロリドの塩化メチレン溶液を調製した。５０％ジメチルアミン水溶液７６ｍｌ（７２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）およびｔ－ブタノール（９０ｍｌ）の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液を１時間要して加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約１／５量になるまで濃縮し、水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物２１．２０gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.40-7.27 (m, 5H), 5.86-5.60 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。
（１ｈ） （３Ｓ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ブロモエチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（１ｇ）で得られた（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキシ－４－エンアミド２１．２０ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）および酢酸８．３ｍｌ（１４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２９０ｍｌ）および水（１４５ｍｌ）の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、Ｎ－ブロモコハク酸イミド２５．８１ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌおよび１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、さらに室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約２／３量になるまで濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１～５／１)により精製して、標記化合物２２．７３ｇ(３工程通算収率：５０％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.30 (m, 5H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.22 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 5.4Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 6.4 Hz), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
（１ｉ） （３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（１ｈ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ブロモエチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン２２．３３ｇ（６５．４ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（１３０ｍｌ）溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム５．１０ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃にて３日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１)により精製して、標記化合物１０．１９ｇ(収率：５１％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 4.61-4.53 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
（１ｊ） Ｎ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例（１ｉ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン１０．１２ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）、４規定塩酸－ジオキサン溶液１６．７ｍｌ（６６．８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水）３．５７ｇのエタノール（１７０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて６時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール１７０ｍｌで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の（３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩８．５０ｇを得た。
上記の反応で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩８．５０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ml）および水（１７ｍｌ）の混合溶媒溶液に、室温にてトリエチルアミン１４ｍｌ（１０１ｍｍｏｌ）およびｏ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド１１．１２ｇ（５０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製し、さらにジイソプロピルエーテル１１０ｍｌおよび酢酸エチル１１ｍｌを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物８．７８g(２工程通算収率：７０％)を得た。
得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミドは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム［ChiralPak AD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／エタノール＝３０／７０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ）］で光学純度を決定した。目的とする［（１Ｓ），（２Ｓ，４Ｓ）］体の保持時間は５．７分であり、対応する異性体である［（１Ｒ），（２Ｒ，４Ｒ）］体の保持時間は９．０分であり、光学純度は９０％ｅｅであった。
無色固体。
旋光度，[α]D＝+26.9°(c=1.00, MeOH)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 2.69 (ddd, 1H, J = 10.3 Hz, 6.8 Hz, 5.4 Hz), 2.41 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz, 5.4 Hz), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：373((M+H)＋)。
（１ｋ） （３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（１ｊ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド４．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３．３８ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン（４０％）溶液５．９ｍｌ（１２．９ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、反応混合物を同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：トルエン／アセトン＝５／１)により精製して、標記化合物３．４０ｇ(収率：８９％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 1H, J = 9.8 Hz, 4.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.29 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：355((M+H)＋)。
無色固体。
旋光度，[α]D＝+26.9°(c=1.00, MeOH)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 2.69 (ddd, 1H, J = 10.3 Hz, 6.8 Hz, 5.4 Hz), 2.41 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz, 5.4 Hz), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：373((M+H)＋)。
（１ｋ） （３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（１ｊ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド４．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３．３８ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン（４０％）溶液５．９ｍｌ（１２．９ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、反応混合物を同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：トルエン／アセトン＝５／１)により精製して、標記化合物３．４０ｇ(収率：８９％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 1H, J = 9.8 Hz, 4.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.29 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：355((M+H)＋)。
（参考例２）
（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
（２ａ） （４Ｓ）－４－ベンジル－３－ブチリル－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（４Ｓ）－４－ベンジル－１，３－オキサゾリジン－２－オン２５．０ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および－７８℃にて、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン（１．６０ｍｏｌ／ｌ）溶液９０ｍｌ（１４４ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌した。次いで、反応混合物にｎ－酪酸クロリド１６．５ｍｌ（１５６ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌後、さらに室温にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液９０ｍｌを加え、さらに室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水３００ｍｌで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物３５．３ｇを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.37-7.19 (m, 5H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.5 Hz), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.4 Hz), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｂ） （｛［（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン－１－イル］オキシ｝メチル）ベンゼン
トランス－１，４－ジブロモ－２－ブテン２０．０ｇ（９４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液に、室温にて、ベンジルアルコール１０．８ｍｌ（１０３ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム３．１６ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム８．６３ｇ（８４０ｍｍｏｌ）の水（４５．６ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物を水３００ｍｌで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、標記化合物１０．９ｇ(収率：４８％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.25 (m, 5H), 6.03-5.94 (m, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H, J = 5.4Hz, 1.0 Hz) , 3.97 (dd, 1H, J = 7.4. 0.8 Hz)。
（２ｃ） （４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エノイル］オキサゾリジン－２－オン
参考例（２ａ）で得られた（４Ｓ）－４－ベンジル－３－ブチリル－１，３－オキサゾリジン－２－オン３５．３ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および－７８℃にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのｎ－ヘキサン（１．０３ｍｏｌ／ｌ）溶液１６４ｍｌ（１６９ｍｍｏｌ）を４５分間要して加え、反応混合物を同温度にて３０分間撹拌した。次いで、この溶液に、参考例（２ｂ）で得られた（{［（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン－１－イル］オキシ}メチル）ベンゼン３５．６ｇ（１４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、反応混合物を同温度にて３０分間撹拌した後、－４０℃に昇温し、さらに４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水５００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１～２／１）により精製して、標記化合物４６．４ｇ（収率：８１％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.33-7.20 (m, 8H), 7.16 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.75 (dt, 1H, J = 15.1 Hz, 6.8 Hz), 5.68 (dt, 1H, J = 15.1 Hz, 5.4 Hz), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 3.4 Hz), 2.64 (dd, 1H, J = 13.2 Hz 10.3 Hz), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
（２ｄ） （２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エン酸
参考例（２ｃ）で得られた（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エノイル］オキサゾリジン－２－オン２３．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）および水（２６０ｍｌ）の混合溶媒溶液に、氷浴にて冷却後、３０％過酸化水素水３５．０ｍｌおよび水酸化リチウム一水和物４．８３ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温度にて１時間撹拌した後、室温に昇温し、さらに１２時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に１．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌを加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水５００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム３０ｇを加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物１４．３gを得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.37-7.27 (m, 5H), 5.73-5.62 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.73-1.52 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｅ） （３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（２ｄ）で得られた（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エン酸８．３０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６７ｍｌ）およびジメトキシメタン（３３３ｍｌ）の混合溶媒溶液に、室温にて、０．４ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液に溶解した四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液（０．０５Ｍ）３３５ｍｌ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５０３ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）および１，２，４，５－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－エリスロ－２，３－ヘキソジウロ－２，６－ピラノース８．６３ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、オキソン（登録商標）２８．４ｇ（４６．１ｍｍｏｌ）を０．４ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液（１６８ｍｌ）に溶解した溶液および炭酸カリウム２６．７ｇ（１９３ｍｍｏｌ）の水（１６８ｍｌ）溶液を別々に４時間要して滴下した。反応混合物を同温度にて１時間撹拌した後、水１００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１～１／１）により精製して、標記化合物６．８０ｇ（２工程通算収率：７０％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 4.3 Hz), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.41 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｆ） （１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル メタンスルホナート
参考例（２ｅ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン２５．０ｇ（９４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍｌ）溶液に、氷浴にて冷却後、トリエチルアミン２８．７ｇ（２８４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド１５．９ｇ（１３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に水５００ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～１／１）により精製して、標記化合物３１．２ｇ（収率：９６％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.43-7.28 (m, 5H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.65 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 5.1 Hz, 4.5 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.77 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｇ） （３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（２ｆ）で得られた（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル メタンスルホナート２９．５ｇ（８６．３ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（３００ｍｌ）溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム７．９１ｇ（１２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて２日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製して、標記化合物２３．１ｇ（収率：９３％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.62-4.55 (m, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.66 (ddd, 1H, J = 7.0 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｈ） Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例（２ｇ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン２３．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ）、４規定塩酸－ジオキサン溶液４０．０ｍｌ（１６０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水）５．２１ｇのエタノール（４００ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて１２時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール３００ｍｌで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩を得た。
（４Ｓ）－４－ベンジル－１，３－オキサゾリジン－２－オン２５．０ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および－７８℃にて、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン（１．６０ｍｏｌ／ｌ）溶液９０ｍｌ（１４４ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、反応混合物を同温度にて２０分間撹拌した。次いで、反応混合物にｎ－酪酸クロリド１６．５ｍｌ（１５６ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌後、さらに室温にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液９０ｍｌを加え、さらに室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水３００ｍｌで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物３５．３ｇを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.37-7.19 (m, 5H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.5 Hz), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.4 Hz), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｂ） （｛［（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン－１－イル］オキシ｝メチル）ベンゼン
トランス－１，４－ジブロモ－２－ブテン２０．０ｇ（９４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液に、室温にて、ベンジルアルコール１０．８ｍｌ（１０３ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム３．１６ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム８．６３ｇ（８４０ｍｍｏｌ）の水（４５．６ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物を水３００ｍｌで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、標記化合物１０．９ｇ(収率：４８％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.25 (m, 5H), 6.03-5.94 (m, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H, J = 5.4Hz, 1.0 Hz) , 3.97 (dd, 1H, J = 7.4. 0.8 Hz)。
（２ｃ） （４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エノイル］オキサゾリジン－２－オン
参考例（２ａ）で得られた（４Ｓ）－４－ベンジル－３－ブチリル－１，３－オキサゾリジン－２－オン３５．３ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および－７８℃にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのｎ－ヘキサン（１．０３ｍｏｌ／ｌ）溶液１６４ｍｌ（１６９ｍｍｏｌ）を４５分間要して加え、反応混合物を同温度にて３０分間撹拌した。次いで、この溶液に、参考例（２ｂ）で得られた（{［（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン－１－イル］オキシ}メチル）ベンゼン３５．６ｇ（１４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、反応混合物を同温度にて３０分間撹拌した後、－４０℃に昇温し、さらに４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水５００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１～２／１）により精製して、標記化合物４６．４ｇ（収率：８１％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.33-7.20 (m, 8H), 7.16 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.75 (dt, 1H, J = 15.1 Hz, 6.8 Hz), 5.68 (dt, 1H, J = 15.1 Hz, 5.4 Hz), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 3.4 Hz), 2.64 (dd, 1H, J = 13.2 Hz 10.3 Hz), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
（２ｄ） （２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エン酸
参考例（２ｃ）で得られた（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エノイル］オキサゾリジン－２－オン２３．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）および水（２６０ｍｌ）の混合溶媒溶液に、氷浴にて冷却後、３０％過酸化水素水３５．０ｍｌおよび水酸化リチウム一水和物４．８３ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温度にて１時間撹拌した後、室温に昇温し、さらに１２時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に１．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌを加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水５００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム３０ｇを加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物１４．３gを得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.37-7.27 (m, 5H), 5.73-5.62 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.73-1.52 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｅ） （３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（２ｄ）で得られた（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エン酸８．３０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６７ｍｌ）およびジメトキシメタン（３３３ｍｌ）の混合溶媒溶液に、室温にて、０．４ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液に溶解した四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液（０．０５Ｍ）３３５ｍｌ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５０３ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）および１，２，４，５－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－エリスロ－２，３－ヘキソジウロ－２，６－ピラノース８．６３ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、オキソン（登録商標）２８．４ｇ（４６．１ｍｍｏｌ）を０．４ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液（１６８ｍｌ）に溶解した溶液および炭酸カリウム２６．７ｇ（１９３ｍｍｏｌ）の水（１６８ｍｌ）溶液を別々に４時間要して滴下した。反応混合物を同温度にて１時間撹拌した後、水１００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１～１／１）により精製して、標記化合物６．８０ｇ（２工程通算収率：７０％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 4.3 Hz), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.41 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｆ） （１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル メタンスルホナート
参考例（２ｅ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン２５．０ｇ（９４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍｌ）溶液に、氷浴にて冷却後、トリエチルアミン２８．７ｇ（２８４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド１５．９ｇ（１３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に水５００ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～１／１）により精製して、標記化合物３１．２ｇ（収率：９６％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.43-7.28 (m, 5H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.65 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 5.1 Hz, 4.5 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.77 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｇ） （３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（２ｆ）で得られた（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル メタンスルホナート２９．５ｇ（８６．３ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（３００ｍｌ）溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム７．９１ｇ（１２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃にて２日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製して、標記化合物２３．１ｇ（収率：９３％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.62-4.55 (m, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.66 (ddd, 1H, J = 7.0 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｈ） Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例（２ｇ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン２３．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ）、４規定塩酸－ジオキサン溶液４０．０ｍｌ（１６０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水）５．２１ｇのエタノール（４００ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて１２時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール３００ｍｌで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩を得た。
上記の反応で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩のテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）および水（３５．０ｍｌ）の混合溶媒溶液に、０℃にてトリエチルアミン２５．６ｇ（２５３ｍｍｏｌ）およびＯ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド２８．６ｇ（１２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水５００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製し、さらにジイソプロピルエーテル２０ｍｌおよび酢酸エチル４０ｍｌを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物１７．０g（２工程通算収率：５９％）を得た。
無色固体。
旋光度，[α]D 23.5℃＝+34.4°(c=1.00, MeOH)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.67 (ddd, 1H, J = 8.3 Hz, 5.4 Hz, 2.9 Hz), 3.73-3.61 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.54 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 5.4 Hz), 2.08 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz, 6.8 Hz), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｉ） （３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（２ｈ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド１．０５ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン９２３ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン（４０％）溶液１．６０ｍｌ（３．５２ｍｍｏｌ）を５分間要して加え、反応混合物を同温度にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／アセトン＝５／１）により精製して、標記化合物９１６ｍｇ（収率：９２％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.83-7.72 (m, 3H), 4.75 (dt, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.84 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.18 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.0 Hz), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：340((M+H)＋)。
無色固体。
旋光度，[α]D 23.5℃＝+34.4°(c=1.00, MeOH)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.67 (ddd, 1H, J = 8.3 Hz, 5.4 Hz, 2.9 Hz), 3.73-3.61 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.54 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 5.4 Hz), 2.08 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz, 6.8 Hz), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｉ） （３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
参考例（２ｈ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド１．０５ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン９２３ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン（４０％）溶液１．６０ｍｌ（３．５２ｍｍｏｌ）を５分間要して加え、反応混合物を同温度にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／アセトン＝５／１）により精製して、標記化合物９１６ｍｇ（収率：９２％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.83-7.72 (m, 3H), 4.75 (dt, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.84 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.18 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.0 Hz), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：340((M+H)＋)。
（参考例３）
ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミド
ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミド
（３ａ） ベンジル （ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）カーバメート
４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミド５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）の８Ｎアンモニア－メタノール（１００ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％含水）５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製のｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミドを得た。得られた粗製のｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミドのテトラヒドロフラン（８３ｍｌ）溶液に、水（４２ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム４．３ｇ（５１．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル５．５ｍｌ（３８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１)により精製して、標記化合物５．５ｇ(収率：６５％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.38-7.32 (m, 5H), 5.57 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.10 (br s, 2H), 3.81 (br, 1H), 2.08-1.76 (m, 12H), 1.60-1.58 (m, 2H)。
（３ｂ） ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミド
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.38-7.32 (m, 5H), 5.57 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.10 (br s, 2H), 3.81 (br, 1H), 2.08-1.76 (m, 12H), 1.60-1.58 (m, 2H)。
（３ｂ） ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミド
ベンジル（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）カルバメート５．５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％含水）５５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、反応混合物を室温にて６時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミド３．２ｇ（収率：９９％）を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-D6， 400MHz），δ : 6.92 (br s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 2.03-1.66 (m, 12H), 1.30-1.27 (m, 2H)。
１H NMRスペクトル（DMSO-D6， 400MHz），δ : 6.92 (br s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 2.03-1.66 (m, 12H), 1.30-1.27 (m, 2H)。
（試験例１）レニン活性阻害試験
ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度１容量％になるように添加し、さらに、蛍光標識合成レニン基質
（Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(dabcyl)-Arg）
を含む緩衝液（1mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4）を加え、37℃で90分間インキュベートした。インキュベーション終了後、蛍光（Ex: 340 nm, Em:492 nm）により生成したアンジオテンシンI濃度を測定した。試験化合物のヒトレニン活性阻害は、アンジオテンシンIの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度１容量％になるように添加し、さらに、蛍光標識合成レニン基質
（Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(dabcyl)-Arg）
を含む緩衝液（1mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4）を加え、37℃で90分間インキュベートした。インキュベーション終了後、蛍光（Ex: 340 nm, Em:492 nm）により生成したアンジオテンシンI濃度を測定した。試験化合物のヒトレニン活性阻害は、アンジオテンシンIの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
結果を表１に示す。
［表１］
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実施例化合物番号 IC50 (nM)
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
１ 0.8
２ 0.7
３ 2.1
４ 1.1
５ 1.0
６ 1.3
７ 1.8
８ 0.9
１０ 1.1
１１ 6.1
１２ 0.7
１３ 0.7
１４ 2.6
１５ 0.9
１６ 0.9
１７ 4.7
１８ 0.8
１９ 0.2
２０ 0.3
２１ 0.7
２２ 0.5
２３ 1.0
２４ 1.1
２６ 1.0
２７ 0.7
２８ 1.2
２９ 1.1
３０ 0.9
３１ 3.0
３２ 1.2
３３ 0.8
３４ 0.8
３５ 0.4
３６ 1.4
３７ 2.1
３８ 0.9
３９ 6.0
４１ 1.1
４２ 1.7
４３ 1.1
４４ 1.2
４５ 0.9
４６ 0.9
４７ 1.5
４８ 1.7
４９ 15.0
５０ 4.2
５１ 14.1
５２ 1.7
５３ 3.5
５４ 0.4
５５ 0.4
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
本発明の化合物は、優れたヒトレニン活性阻害を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
［表１］
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実施例化合物番号 IC50 (nM)
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
１ 0.8
２ 0.7
３ 2.1
４ 1.1
５ 1.0
６ 1.3
７ 1.8
８ 0.9
１０ 1.1
１１ 6.1
１２ 0.7
１３ 0.7
１４ 2.6
１５ 0.9
１６ 0.9
１７ 4.7
１８ 0.8
１９ 0.2
２０ 0.3
２１ 0.7
２２ 0.5
２３ 1.0
２４ 1.1
２６ 1.0
２７ 0.7
２８ 1.2
２９ 1.1
３０ 0.9
３１ 3.0
３２ 1.2
３３ 0.8
３４ 0.8
３５ 0.4
３６ 1.4
３７ 2.1
３８ 0.9
３９ 6.0
４１ 1.1
４２ 1.7
４３ 1.1
４４ 1.2
４５ 0.9
４６ 0.9
４７ 1.5
４８ 1.7
４９ 15.0
５０ 4.2
５１ 14.1
５２ 1.7
５３ 3.5
５４ 0.4
５５ 0.4
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本発明の化合物は、優れたヒトレニン活性阻害を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例２）血漿レニン活性（PRA）阻害試験
プールされたカニクイサル血漿あるいはヒト血漿に、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度１容量％になるように添加し、添付文書に従い緩衝液を加え、37℃で1時間インキュベートして、試験化合物溶液を添加した反応液を反応液A、溶媒を添加した反応液を反応液Bとした。また、上記と同様に溶媒を添加して調製した反応液を4℃で1時間インキュベートして、反応液Cとした。それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ［レニン・リアビーズ（登録商標）、ヤマサ醤油］を用いて測定した。血漿レニン活性（PRA）は、反応液AまたはB中のアンジオテンシンI濃度から反応液C中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物の血漿レニン活性阻害は、PRAを50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
プールされたカニクイサル血漿あるいはヒト血漿に、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度１容量％になるように添加し、添付文書に従い緩衝液を加え、37℃で1時間インキュベートして、試験化合物溶液を添加した反応液を反応液A、溶媒を添加した反応液を反応液Bとした。また、上記と同様に溶媒を添加して調製した反応液を4℃で1時間インキュベートして、反応液Cとした。それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ［レニン・リアビーズ（登録商標）、ヤマサ醤油］を用いて測定した。血漿レニン活性（PRA）は、反応液AまたはB中のアンジオテンシンI濃度から反応液C中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物の血漿レニン活性阻害は、PRAを50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
本発明の化合物は、優れた血漿レニン活性阻害を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例３）カニクイサルにおけるex vivo血漿レニン活性（PRA）阻害試験
試験化合物の経口投与2日前より、毎日カニクイサルにフロセミド（5 mg/kg）を筋肉内投与し、レニン－アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日は朝から絶食させた後、試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後にEDTA・2Naを含有するチューブに血漿サンプルを採取した（投与8時間後の採血終了後に給餌）。試験化合物は、1%メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した。得られた血漿を4℃または37℃でインキュベーションし、それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ（試験例２参照）を用いて測定した。
試験化合物の経口投与2日前より、毎日カニクイサルにフロセミド（5 mg/kg）を筋肉内投与し、レニン－アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日は朝から絶食させた後、試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後にEDTA・2Naを含有するチューブに血漿サンプルを採取した（投与8時間後の採血終了後に給餌）。試験化合物は、1%メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した。得られた血漿を4℃または37℃でインキュベーションし、それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ（試験例２参照）を用いて測定した。
PRAは、37℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度から、4℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物のex vivo PRA阻害は、試験化合物の投与前のPRAに対する、各投与時間後でのPRAの変化率により評価した。
本発明の化合物は、優れたex vivo PRA阻害作用および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用を示すか、または、ex vivo PRA阻害作用および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用における優れた持続性を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例４）カニクイサルにおける血圧降下試験
カニクイサルにテレメトリー送信機の埋め込み手術を行ない、術後1週間以上経過し、安定した血圧波形が得られるようになった動物を試験に使用した。試験化合物の経口投与3日前より、毎日カニクイサルにフロセミド（5 mg/kg）を筋肉内投与し、レニン－アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日は朝から絶食させた後、試験化合物を投与し、投与8時間以降に給餌を行なった。試験化合物の投与1時間前から投与25時間後まで、データ取得・実時間解析システム（HEM 3.5, NOTOCORD SYSTEMS，USA）を用いて、テレメトリー方式による血圧信号を連続して測定した。血圧および心拍数の解析値は、5分おきに30秒間の血圧波形を取得し平均値を求め、更にその値の12個の平均値を算出し、1時間のデータとした。試験化合物は、1％メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。試験化合物の血圧降下は、試験化合物の投与前の平均血圧に対する、各投与時間後での平均血圧との差により評価した。
カニクイサルにテレメトリー送信機の埋め込み手術を行ない、術後1週間以上経過し、安定した血圧波形が得られるようになった動物を試験に使用した。試験化合物の経口投与3日前より、毎日カニクイサルにフロセミド（5 mg/kg）を筋肉内投与し、レニン－アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日は朝から絶食させた後、試験化合物を投与し、投与8時間以降に給餌を行なった。試験化合物の投与1時間前から投与25時間後まで、データ取得・実時間解析システム（HEM 3.5, NOTOCORD SYSTEMS，USA）を用いて、テレメトリー方式による血圧信号を連続して測定した。血圧および心拍数の解析値は、5分おきに30秒間の血圧波形を取得し平均値を求め、更にその値の12個の平均値を算出し、1時間のデータとした。試験化合物は、1％メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。試験化合物の血圧降下は、試験化合物の投与前の平均血圧に対する、各投与時間後での平均血圧との差により評価した。
本発明の化合物は、優れた血圧降下作用を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
（試験例５）ラットにおける心電図への影響評価
ラットにイナクチン(100 mg/kg)を腹腔内投与して麻酔し、右股静脈に試験化合物投与用のカテーテルを留置した。第II誘導により心電図を測定し、一定速度(1 mg/kg/min)で試験化合物を静脈内に持続投与した。試験化合物の投与前、および、投与開始1から30分後まで1分ごとに、心電図を感熱記録紙に記録した［または、心電図データをSoftron ECG Processor (SBP2000, Softron, Japan)に送信して記録することもできる］。試験化合物は、生理食塩液あるいは溶媒（例えば、DMSO等）を含む生理食塩液に溶解して静脈内投与した。試験化合物の心電図への影響は、試験化合物の投与前の心電図に対する、各投与時間後での心電図の変化により評価した。心電図の変化は、例えば、波形の高さ、幅、間隔など（特に、S波の下降度）の点から評価することができる。心電図の変化は、変化の程度に応じて、例えば、大きい、中程度である、小さい、または、ないと分類することができる。心電図の変化が小さいまたはない化合物が好適である。
ラットにイナクチン(100 mg/kg)を腹腔内投与して麻酔し、右股静脈に試験化合物投与用のカテーテルを留置した。第II誘導により心電図を測定し、一定速度(1 mg/kg/min)で試験化合物を静脈内に持続投与した。試験化合物の投与前、および、投与開始1から30分後まで1分ごとに、心電図を感熱記録紙に記録した［または、心電図データをSoftron ECG Processor (SBP2000, Softron, Japan)に送信して記録することもできる］。試験化合物は、生理食塩液あるいは溶媒（例えば、DMSO等）を含む生理食塩液に溶解して静脈内投与した。試験化合物の心電図への影響は、試験化合物の投与前の心電図に対する、各投与時間後での心電図の変化により評価した。心電図の変化は、例えば、波形の高さ、幅、間隔など（特に、S波の下降度）の点から評価することができる。心電図の変化は、変化の程度に応じて、例えば、大きい、中程度である、小さい、または、ないと分類することができる。心電図の変化が小さいまたはない化合物が好適である。
本発明の化合物は、心電図の変化の点において、医薬として優れた特性を有する。
（試験例６）薬物動態試験
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
試験化合物を１％メチルセルロース水溶液に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等）に対し、適当な範囲の用量（例えば、3 mg/kgから100 mg/kg）で経口投与した。また、試験化合物を生理的食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等）に対し、適当な範囲の用量（例えば、1 mg/kgから10 mg/kg）で静脈（例えば、尾静脈、橈側皮静脈、伏在静脈等）の内に投与した。投与から一定時間（例えば、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、または、24時間）の後に、適当な採血部位（例えば、頚静脈、眼窩静脈叢、橈側皮静脈等）より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
試験化合物の薬物動態は、最高血漿中試験化合物濃度（Ｃmax）、血漿中試験化合物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、全身クリアランス（ＣＬ）、および、絶対バイオアベイラビリティにより評価した。Ｃmaxは、経口投与後の測定された血漿中試験化合物濃度の最高値を示す。ＡＵＣは、試験化合物を投与した時点から最後に血液を採取した時点までについて台形公式により算出した。ＣＬは，薬物動態解析ソフトウェアWinNonlin（登録商標）を用いて算出した。絶対バイオアベイラビリティは、下記式
［（経口投与後のＡＵＣ／投与量）／（静脈内投与後のＡＵＣ／投与量）］
により算出した。
［（経口投与後のＡＵＣ／投与量）／（静脈内投与後のＡＵＣ／投与量）］
により算出した。
本発明の化合物は、優れた薬物動態（Ｃmax、ＡＵＣ、ＣＬ、または、絶対バイオアベイラビリティ）を示し、医薬（特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬）として有用である。
（製剤例１）錠剤
実施例の化合物（10mg）、コロイド性二酸化ケイ素（0.2mg）、ステアリン酸マグネシウム（5mg）、微結晶性セルロ－ス（175mg）、デンプン（10mg）およびラクト－ス（98.8mg）を用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
実施例の化合物（10mg）、コロイド性二酸化ケイ素（0.2mg）、ステアリン酸マグネシウム（5mg）、微結晶性セルロ－ス（175mg）、デンプン（10mg）およびラクト－ス（98.8mg）を用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
（製剤例２）ハ－ドカプセル剤
標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物（10mg）、ラクト－ス（150mg）、セルロ－ス（50mg）、および、ステアリン酸マグネシウム（6mg）を充填して、ハ－ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物（10mg）、ラクト－ス（150mg）、セルロ－ス（50mg）、および、ステアリン酸マグネシウム（6mg）を充填して、ハ－ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）ソフトカプセル剤
大豆油、オリ－ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
大豆油、オリ－ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。
Claims (24)
- 一般式（I）
［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基を示し、当該置換基は、置換基群βから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、または、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ4における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、Ｒ3およびＲ4は、一緒となって、Ｃ1－Ｃ5アルキレン基または置換Ｃ1－Ｃ5アルキレン基を形成してもよく、当該アルキレン基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ5における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、または、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）を示し、Ｒ6における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｙは、単結合、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、または、式－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－［式中、Ｘ1は、式－ＮＨ－、－ＮＲ9－（式中、Ｒ9は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基または（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－もしくは－ＳＯ2－で表される基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］で表される基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ8は、式（II）
［式中、Ａは、Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ａにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2は、式、－ＮＨ－、－ＮＲ11－（式中、Ｒ11は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
Ｒ10は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
式（III）もしくは（IV）
［式中、ＢおよびＤは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢおよびＤは、縮環して一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］で表される基を示し；
置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群βは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
置換基群γは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
置換基群δは、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、 (Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
- 請求項１において、一般式（I-1）
［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基を示し、当該置換基は、置換基群βから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、または、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基を示し、Ｒ3における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、置換ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、置換(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒ7における各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｙは、単結合、Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキレン基、Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニレン基、Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニレン基、または、式－(ＣＨ2)a－Ｘ1－(ＣＨ2)b－［式中、Ｘ1は、式－ＮＨ－、－ＮＲ9－（式中、Ｒ9は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基または（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－もしくは－ＳＯ2－で表される基を示し、ａおよびｂは、独立して０乃至５の整数を示し、ａおよびｂの和は、０乃至５である］で表される基を示し、Ｙにおける各基の置換基は、置換基群γから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し；
Ｒ8は、式（II）
［式中、Ａは、Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、置換Ｃ3－Ｃ10環状炭化水素基、３乃至１０員ヘテロシクリル基、または、置換３乃至１０員ヘテロシクリル基を示し、Ａにおける各基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2は、式、－ＮＨ－、－ＮＲ11－（式中、Ｒ11は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示す）、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
Ｒ10は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、または、置換Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基を示し、Ｒ10における各基の置換基は、置換基群δから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
式（III）もしくは（IV）
［式中、ＢおよびＤは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢおよびＤは、縮環して一緒となって、９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基、または、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基を示し、当該含窒素ヘテロシクリル基の置換基は、置換基群αから選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｒ12は、Ｒ10と同意義を示す］で表される基を示し；
置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群βは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示し；
置換基群γは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)イミノ基からなる群を示し；
置換基群δは、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、 (Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノスルホニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニルアミノ基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す。］
で表される化合物、または、その薬理上許容される塩。
- Ｒ1が、アダマンタン－２－イル基、または、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群β１から選択される１個の基を示す）であり、
Ｒ3が、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、または、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ7が、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、または、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基であり；
Ｙが、単結合、または、Ｃ1－Ｃ4アルキレン基であり；
Ｒ8が、式（IIa）
［式中、Ａaは、置換Ｃ6－Ｃ10アリール基、置換インダニル基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基を示し、Ａaにおける各基の置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2aは、式－Ｏ－、－ＳＯ2－、－ＳＯ2ＮＨ－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－で表される基を示し、
Ｒ10aは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ1－Ｃ6アルキル基、置換Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、または、置換Ｃ2－Ｃ6アルキニル基を示し、Ｒ10aにおける各基の置換基は、置換基群δ１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す］で表される基、または、
式（IIIa）もしくは（IVa）
［式中、ＢaおよびＤaは、それぞれ５乃至６員の単環性環状基を示し、ＢaおよびＤaは、縮環して一緒となって、置換９乃至１０員含窒素ヘテロシクリル基（当該置換基は、置換基群α１から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示し、
Ｒ12aは、Ｒ10aと同意義を示す］で表される基であり；
置換基群α１は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群β１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示し；
置換基群δ１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキルオキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基からなる群を示す
請求項２に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- Ｒ1が、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群β２から選択される１個の基を示す）であり；
Ｒ3が、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ7が、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり；
Ｙが、単結合、メチレン基、または、メチルメチレン基であり；
Ｒ8が、式（IIb）
［式中、Ａbは、置換フェニル基、または、置換インダニル基を示し、Ａbにおける各基の置換基は、置換基群α２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示し、
Ｘ2bは、式－Ｏ－で表される基を示し、
Ｒ10bは、置換Ｃ2－Ｃ4アルキル基（当該置換基は、置換基群δ２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）を示す］で表される基、または、
置換された、式（IIIb-1）、（IIIb-2）、（IIIb-3）、（IIIb-4）もしくは（IIIb-5）
（式中、Ｒ12bは、Ｒ10bと同意義を示す）で表される基（当該置換基は、置換基群α２から選択される同一または異なる１乃至３個の基を示す）であり；
置換基群α２は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキル基、ヒドロキシＣ1－Ｃ4アルキル基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシＣ1－Ｃ2アルキル基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルオキシ基、（Ｃ1－Ｃ4アルキル）スルホニルオキシ基、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニル基、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示し；
置換基群β２は、ヒドロキシ基、メトキシ基、および、カルバモイル基からなる群を示し；
置換基群δ２は、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルアミノ基、および、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルアミノ基からなる群を示す
請求項２に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- 下記群より選択される請求項２に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩：
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－N－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－（イソプロピル｛[１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１H-インダゾール－６－イル]メチル｝アミノ）ヘキサン酸アミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［４－クロロ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－６－（イソプロピル｛［１－（３－メトキシプロピル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メチル｝アミノ）ヘキサンアミド、
５（Ｓ）－アミノ－６－｛[（１Ｒ）－（５－クロロ－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）]（イソプロピル）アミノ｝－２（Ｓ）－エチル－４（Ｓ）－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－｛［２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］（イソプロピル）アミノ｝－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、および、
ｔｒａｎｓ－４－｛[５（Ｓ）－アミノ－４（Ｓ）－ヒドロキシ－２（Ｓ）－イソプロピルー６－｛イソプロピル[４－（メトキシメチル）－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル]アミノ｝ヘキサノイル]アミノ｝アダマンタン－１－カルボキサミド。
- 請求項１乃至５のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための請求項６に記載された医薬組成物。
- 高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための請求項６に記載された医薬組成物。
- 高血圧症の治療または予防のための請求項６に記載された医薬組成物。
- レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための請求項６に記載された医薬組成物。
- 疾患の治療または予防のための医薬を製造するための請求項１乃至５のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の使用。
- 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、請求項１１に記載された使用。
- 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、請求項１１に記載された使用。
- 疾患が、高血圧症である、請求項１１に記載された使用。
- 疾患の治療または予防のための方法における使用のための請求項１乃至５のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、請求項１５に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、請求項１５に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- 疾患が、高血圧症である、請求項１５に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
- 請求項１乃至５のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療または予防のための方法。
- 疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、請求項１９に記載された方法。
- 疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、請求項１９に記載された方法。
- 疾患が、高血圧症である、請求項１９に記載された方法。
- 疾患が、レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である請求項１９に記載された方法。
- 温血動物が、ヒトである請求項１９乃至２３のいずれかに記載された方法。
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