WO2011065519A1 - 置換オキソピペラジン化合物 - Google Patents

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WO2011065519A1
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hydroxy
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amino
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PCT/JP2010/071214
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正二郎 宮崎
哲平 藤本
貴弘 永山
幹雄 加藤
勇二 中村
泰之 小川
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第一三共株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted oxopiperazine compound having excellent renin inhibitory activity and useful as a medicament [particularly, a medicament for the treatment or prevention (preferably treatment) of hypertension] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a renin inhibitor comprising a substituted oxopiperazine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition comprising a substituted oxopiperazine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing hypertension
  • the present invention relates to a method for producing a substituted oxopiperazine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Hypertension is defined in the WHO / ISH guidelines and symptoms with a maximum blood pressure of 140 mmHg or higher, or a minimum blood pressure of 90 mmHg or higher. If the state of hypertension continues, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, aortic aneurysm, nephrosclerosis, myocardial infarction, heart failure, etc. develop and eventually death.
  • the administration of antihypertensive drugs has shown that these diseases can be controlled by large-scale clinical trials.
  • active administration of antihypertensive drugs, exercise, and improvement of dietary habits have positive effects on blood pressure. Efforts are being made to lower, but more sufficient blood pressure control is desired.
  • the R-A system is a typical boosting system of a living body that increases blood pressure by storing sodium (salt) in the body to increase the circulating blood volume or contracting vascular smooth muscle.
  • angiotensinogen is converted to angiotensin I by renin
  • angiotensin II is converted to angiotensin II by an angiotensin converting enzyme (hereinafter also referred to as ACE).
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Angiotensin II acts on an angiotensin type 1 receptor (hereinafter also referred to as AT1) to cause vasoconstriction, cell proliferation, or collagen production, and to cause hypertension and subsequently organ damage.
  • AT1 angiotensin type 1 receptor
  • ACEI angiotensin II
  • ARB angiotensin receptor antagonists that suppress the stimulation of AT1
  • Renin is an aspartic protease that converts angiotensinogen to angiotensin I, and is considered to be a rate-limiting enzyme of the R-A system. Therefore, it is considered that a renin inhibitor efficiently inhibits the R-A system and has an excellent blood pressure lowering action (Circulation, 2005, Vol. 111, p.1012-1018).
  • Patent Documents 1 to 4 Compounds having an oxopiperazine structure having renin inhibitory activity are known (see, for example, Patent Documents 1 to 4 or Non-Patent Documents 1 to 5).
  • a compound having an adamantyl group having renin inhibitory activity is known (see, for example, Patent Document 5).
  • the compound which has renin inhibitory activity is known (for example, refer patent document 6 or 7).
  • the present inventors have studied novel substituted oxopiperazine compounds for the development of excellent antihypertensive drugs, and substituted oxopiperazine compounds having a specific structure or pharmacologically acceptable salts thereof have renin inhibitory activity.
  • BA bioavailability
  • in vitro activity in vivo activity, ex vivo activity, drug efficacy
  • It has excellent properties in terms of rapidity, sustained drug efficacy, physical stability, drug interaction, safety (eg, cardiotoxicity or hepatotoxicity), etc., and is a drug [especially for treating or preventing hypertension. It was found useful as a medicine for (preferably, treatment).
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention relates to a novel substituted oxopiperazine compound having excellent renin inhibitory activity and useful as a medicament [particularly, a medicament for the treatment or prevention (preferably treatment) of hypertension] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a renin inhibitor comprising a substituted oxopiperazine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition containing a substituted oxopiperazine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient preferably hypertension (including essential hypertension and renal hypertension), pulmonary hypertension, heart failure (acute heart failure) , Including chronic heart failure and congestive heart failure), cardiac hypertrophy, myocardial infarction, cardiomyopathy, angina, coronary artery disease, stroke, cognitive impairment, kidney disease (glomerulonephritis, IgA nephropathy, hypertensive nephropathy and diabetic) Treatment of diabetic complications (including diabetic nephropathy, neuropathy and retinopathy), glaucoma, vascular restenosis after angioplasty, aldosteronemia, or atherosclerosis or For prevention, prevention of diabetes, organ protection (including renal protection, cardioprotection), or reduction of event occurrence or mortality
  • the present invention provides the following (1) to (52) from one aspect.
  • R 1 represents an adamantyl group or a substituted adamantyl group (the substituent represents 1 to 3 groups independently selected from the substituent group ⁇ );
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl group, a (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group, or a substituted (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 6 , R 7 , and R 8 independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a hydroxy group
  • R 1 represents an adamantyl group or a substituted adamantyl group (the substituent represents 1 to 3 groups independently selected from the substituent group ⁇ );
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl group, a (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group, or a substituted (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 6 , R 7 , and R 8 independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a hydroxy group
  • R 1 is an adamantane-2-yl group or a substituted adamantane-2-yl group (the substituent is one group selected from the substituent group ⁇ 1);
  • Substituent group ⁇ 1 includes a hydroxy group, a C 1 -C 2 alkoxy group, a (C 1 -C 2 alkyl) carbonyloxy group, a (C 1 -C 2 alkoxy) carbonyloxy group, a carbamoyl group, (C 1 -C 2
  • R 1 is a substituted adamantane-2-yl group (the substituent represents one group selected from the substituent group ⁇ 2);
  • the substituent group ⁇ 2 is a compound described in (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a group consisting of a hydroxy group, a methoxy group and a carbamoyl group.
  • R 1 is trans-5-hydroxyadamantan-2-yl group, cis-5-hydroxyadamantan-2-yl group, trans-5-methoxyadamantan-2-yl group, cis-5-methoxyadamantane-
  • (6) The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to (2), wherein R 1 is a trans-5-hydroxyadamantan-2-yl group.
  • R 6 , R 7 and R 8 are independently a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro group, or a chloro group, (2) Thru
  • R 6 , R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group, a fluoro group, or a chloro group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a trans-5-methoxyadamantan-2-yl group
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group or a 2-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 are methyl groups
  • R 1 is a trans-5-carbamoyladamantan-2-yl group
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group or a 2-propyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 are methyl groups
  • (24) The compound described in (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds: (2S, 4S, 5S) -5-amino-6- [4- (2-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-5-oxopiperazin-1-yl] -4-hydroxy-N- (5-hydroxyadamantane -2-yl) -2-isopropylhexanamide, (2S, 4S, 5S) -5-amino-6- [4- (2-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-5-oxopiperazin-1-yl] -4-hydroxy-2-isopropyl-N- ( 5-methoxyadamantan-2-yl) hexanamide, (2S, 4S, 5S) -5-amino-6- [2,2-dimethyl-4- (2-methylphenyl) -5-oxopiperazin-1-yl] -4-hydroxy-N- (5-hydroxy Adamantan
  • (27) (2R, 4S, 5S) -5-amino-6- [4- (2-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-5-oxopiperazin-1-yl] -2 described in (2) Ethyl-4-hydroxy-N- (5-hydroxyadamantan-2-yl) hexanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (28) (2R, 4S, 5S) -5-amino-6- [4- (2-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-5-oxopiperazin-1-yl] -2 described in (2) Ethyl-4-hydroxy-N- (5-methoxyadamantan-2-yl) hexanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a renin inhibitor comprising the compound described in any one of (1) to (36) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, cardiomyopathy, angina pectoris, coronary artery disease, stroke, cognitive impairment, kidney disease, diabetic complications, glaucoma, post-angioplasty Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (43), which is vascular restenosis, aldosteronemia, or atherosclerosis.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof according to (43) which is vascular restenosis, aldosteronemia, or atherosclerosis.
  • the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (43) wherein the disease is hypertension, congestive heart failure, cardiac hypertrophy, coronary artery disease, or diabetic nephropathy.
  • a method for treating or preventing a disease by administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the compound described in any one of (1) to (36) or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
  • the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, cardiomyopathy, angina, coronary artery disease, stroke, cognitive impairment, kidney disease, diabetic complications, glaucoma, post-angioplasty (47)
  • the method according to (47) which is vascular restenosis, aldosteronemia, or atherosclerosis.
  • each group has the following meaning.
  • a compound having the general formula (I) is also referred to as a compound (I), and the same applies to compounds having other numbers.
  • C 1 -C 6 alkyl and the “C 1 -C 6 alkyl” portion of each group are straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 3-methyl-1- Butyl, 2-methyl-1-butyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2- Methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 2-ethyl-1-butyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, or 2,3-dimethyl-1-butyl.
  • C 1 -C 6 alkyl in R 2 is preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably C 1 -C 3 alkyl, and even more preferably methyl, ethyl, or 2-propyl, most preferably ethyl or 2-propyl.
  • C 1 -C 6 alkyl in R 4 , R 5 , and substituent group ⁇ is preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably C 1 -C 2 alkyl, Most preferred is methyl.
  • “C 1 -C 6 alkyl” in R 6 , R 7 and R 8 is preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably C 1 -C 2 alkyl.
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl is carbonyl (—CO—) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl, for example, methylcarbonyl (acetyl), ethylcarbonyl, 1-propyl Carbonyl, 2-propylcarbonyl, 1-butylcarbonyl, 2-butylcarbonyl, 2-methyl-1-propylcarbonyl, 2-methyl-2-propylcarbonyl, 1-pentylcarbonyl, 2-pentylcarbonyl, 3-pentylcarbonyl, 2-methyl-2-butylcarbonyl, 3-methyl-2-butylcarbonyl, 1-hexylcarbonyl, 2-hexylcarbonyl, 3-hexylcarbonyl, 2-methyl-1-pentylcarbonyl, 3-methyl-1-pentylcarbonyl 2-ethyl-1-butylcarbonyl, 2,2-dimethyl-1-butyl It can be tilcarbonyl or 2,3-
  • (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl is carbonyl (—CO—) substituted with one of the following C 1 -C 6 alkoxy, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1-propoxycarbonyl, 2 -Propoxycarbonyl, 1-butoxycarbonyl, 2-butoxycarbonyl, 2-methyl-1-propoxycarbonyl, 2-methyl-2-propoxycarbonyl, 1-pentyloxycarbonyl, 2-pentyloxycarbonyl, 3-pentyloxycarbonyl, 2-methyl-2-butoxycarbonyl, 3-methyl-2-butoxycarbonyl, 1-hexyloxycarbonyl, 2-hexyloxycarbonyl, 3-hexyloxycarbonyl, 2-methyl-1-pentyloxycarbonyl, 3-methyl- 1-pentyloxycarboni , 2-ethyl-1-butoxycarbonyl, 2,2-dimethyl-1-butoxycarbonyl, or it may be a 2,3-dimethyl-1
  • “Substituted (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl” is a group in which the above (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl is substituted, for example, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxole-4 -Yl) methyloxycarbonyl, 1-acetyloxyethyloxycarbonyl, or 1-[(cyclohexyloxy) carbonyloxy] ethyloxycarbonyl.
  • Halogeno C 1 -C 6 alkyl is the above C 1 -C 6 alkyl substituted with 1 to 7 of the following halogeno, such as fluoromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, Trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-iodoethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trichloroethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3
  • halogeno such as fluoromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, Trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-iodoethyl, 2,2-difluoroethy
  • C 3 -C 8 cycloalkyl is a cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, and may be, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, preferably , C 3 -C 6 cycloalkyl, and more preferably C 3 -C 4 cycloalkyl.
  • C 1 -C 6 alkoxy is hydroxy (—OH) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl, eg, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 1-butoxy, 2-butoxy, 2-methyl-1-propoxy, 2-methyl-2-propoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, 2-methyl-2-butoxy, 3-methyl-2-butoxy 1-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 2-methyl-1-pentyloxy, 3-methyl-1-pentyloxy, 2-ethyl-1-butoxy, 2,2-dimethyl-1- Can be butoxy or 2,3-dimethyl-1-butoxy, preferably C 1 -C 4 alkoxy, more preferably C 1 -C 2 alkoxy, most preferably Is methoxy.
  • Halogeno C 1 -C 6 alkoxy is the above C 1 -C 6 alkoxy substituted with 1 to 7 of the following halogeno, such as fluoromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, Trichloromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-chloroethoxy, 2-iodoethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloroethoxy, pentafluoroethoxy, 3-fluoro It may be propoxy, 3-chloropropoxy, 4-fluorobutoxy, 5-fluoropentyloxy or 6-fluorohexyloxy, preferably halogeno C 1 -C 4 alkoxy, more preferably halogeno C 1 -C 2 alkoxy (said halogeno, fluoro Contact 1 to a five groups) selected from the group
  • Halogeno can be fluoro, chloro, bromo, or iodo, preferably fluoro or chloro, most preferably chloro.
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonyloxy is hydroxy (—OH) substituted with one (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl as described above, for example, methylcarbonyloxy (acetyloxy), ethyl Carbonyloxy, 1-propylcarbonyloxy, 2-propylcarbonyloxy, 1-butylcarbonyloxy, 2-butylcarbonyloxy, 2-methyl-1-propylcarbonyloxy, 2-methyl-2-propylcarbonyloxy, 1-pentyl Carbonyloxy, 2-pentylcarbonyloxy, 3-pentylcarbonyloxy, 2-methyl-2-butylcarbonyloxy, 3-methyl-2-butylcarbonyloxy, 1-hexylcarbonyloxy, 2-hexylcarbonyloxy, 3-hexyl Carbonyloxy, 2-methyl 1-pentylcarbonyloxy, 3-methyl-1-pentylcarbonyloxy, 2-ethyl-1-butylcarbonyloxy,
  • (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyloxy is hydroxy (—OH) substituted with one (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl as described above, for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, 1 -Propoxycarbonyloxy, 2-propoxycarbonyloxy, 1-butoxycarbonyloxy, 2-butoxycarbonyloxy, 2-methyl-1-propoxycarbonyloxy, 2-methyl-2-propoxycarbonyloxy, 1-pentyloxycarbonyloxy, 2-pentyloxycarbonyloxy, 3-pentyloxycarbonyloxy, 2-methyl-2-butoxycarbonyloxy, 3-methyl-2-butoxycarbonyloxy, 1-hexyloxycarbonyloxy, 2-hexyloxycarbonyloxy, 3- Xyloxycarbonyloxy, 2-methyl-1-pentyloxycarbonyloxy, 3-methyl-1-pentyloxycarbonyloxy, 2-ethyl-1-butoxycarbonyloxy, 2,2-
  • (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyloxy is carbonyloxy (—COO—) in which the carbon atom is substituted with one C 1 -C 6 alkylamino shown below, for example, methylaminocarbonyloxy Ethylaminocarbonyloxy, 1-propylaminocarbonyloxy, 2-propylaminocarbonyloxy, 1-butylaminocarbonyloxy, 2-butylaminocarbonyloxy, 2-methyl-1-propylaminocarbonyloxy, 2-methyl-2 -Propylaminocarbonyloxy, 1-pentylaminocarbonyloxy, 2-pentylaminocarbonyloxy, 3-pentylaminocarbonyloxy, 1-hexylaminocarbonyloxy, 2-hexylaminocarbonyloxy or 3-hexylaminocarbonyl It is a carboxy, preferably a (C 1 -C 4 alkylamino) carbonyloxy, more preferably
  • Di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyloxy is carbonyloxy (—COO—) in which the carbon atom is substituted with one di (C 1 -C 6 alkyl) amino as described below, Dimethylaminocarbonyloxy, methylethylaminocarbonyloxy, methylpropylaminocarbonyloxy [eg N-methyl-N- (1-propyl) aminocarbonyloxy etc.], methylbutylaminocarbonyloxy [eg N- (1-butyl) ) -N-methylaminocarbonyloxy and the like], methylpentylaminocarbonyloxy, methylhexylaminocarbonyloxy, diethylaminocarbonyloxy, ethylpropylaminocarbonyloxy [for example, N-ethyl-N- (1-propyl) aminocarbonyloxy and the like ], Ethylbutylaminocarbonyl It may be oxy, di
  • C 1 -C 6 alkylamino is amino (—NH 2 ) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl, eg, methylamino, ethylamino, 1-propylamino, 2-propyl Amino, 1-butylamino, 2-butylamino, 2-methyl-1-propylamino, 2-methyl-2-propylamino, 1-pentylamino, 2-pentylamino, 3-pentylamino, 1-hexylamino, It can be 2-hexylamino or 3-hexylamino, preferably C 1 -C 4 alkylamino, more preferably C 1 -C 2 alkylamino.
  • “Di (C 1 -C 6 alkyl) amino” is amino (—NH 2 ) substituted with the same or different two C 1 -C 6 alkyls, for example, dimethylamino, methylethylamino, methyl Propylamino [eg N-methyl-N- (1-propyl) amino etc.], Methylbutylamino [eg N- (1-butyl) -N-methylamino etc.], Methylpentylamino, Methylhexylamino, Diethylamino , Ethylpropylamino [eg N-ethyl-N- (1-propyl) amino etc.], ethylbutylamino, dipropylamino, propylbutylamino, dibutylamino, dipentylamino, or dihexylamino, preferably Is di (C 1 -C 4 alkyl) amino, more preferably di (C 1
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonylamino is amino (—NH 2 ) substituted with one of the above (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl, eg, methylcarbonylamino (acetylamino), Ethylcarbonylamino, 1-propylcarbonylamino, 2-propylcarbonylamino, 1-butylcarbonylamino, 2-butylcarbonylamino, 2-methyl-1-propylcarbonylamino, 2-methyl-2-propylcarbonylamino, 1- Pentylcarbonylamino, 2-pentylcarbonylamino, 3-pentylcarbonylamino, 2-methyl-2-butylcarbonylamino, 3-methyl-2-butylcarbonylamino, 1-hexylcarbonylamino, 2-hexylcarbonylamino, 3- Hexylcarbonylamino, 2-methyl- -Pentylcarbonylamino, 3-methyl-1-p
  • (C 1 -C 6 alkoxy) carbonylamino is amino (—NH 2 ) substituted with one (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl as described above, for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, 1-propoxycarbonylamino, 2-propoxycarbonylamino, 1-butoxycarbonylamino, 2-butoxycarbonylamino, 2-methyl-1-propoxycarbonylamino, 2-methyl-2-propoxycarbonylamino, 1-pentyloxycarbonylamino 2-pentyloxycarbonylamino, 3-pentyloxycarbonylamino, 2-methyl-2-butoxycarbonylamino, 3-methyl-2-butoxycarbonylamino, 1-hexyloxycarbonylamino, 2-hexyloxycarbonylamino, 3 -F Siloxycarbonylamino, 2-methyl-1-pentyloxycarbonylamino, 3-methyl-1-pentyloxycarbonylamino,
  • (C 1 -C 6 alkylamino) carbonylamino is carbonylamino (—CONH 2 —) in which the carbon atom is substituted with one C 1 -C 6 alkylamino, eg, methylaminocarbonyl Amino, ethylaminocarbonylamino, 1-propylaminocarbonylamino, 2-propylaminocarbonylamino, 1-butylaminocarbonylamino, 2-butylaminocarbonylamino, 2-methyl-1-propylaminocarbonylamino, 2-methyl- 2-propylaminocarbonylamino, 1-pentylaminocarbonylamino, 2-pentylaminocarbonylamino, 3-pentylaminocarbonylamino, 1-hexylaminocarbonylamino, 2-hexylaminocarbonylamino, or 3-hexylaminocarbo It is a arylamino, preferably a (
  • Di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonylamino is carbonylamino (—CONH 2 —) in which the carbon atom is substituted with one di (C 1 -C 6 alkyl) amino as described above, for example Dimethylaminocarbonylamino, methylethylaminocarbonylamino, methylpropylaminocarbonylamino [eg N-methyl-N- (1-propyl) aminocarbonylamino etc.], methylbutylaminocarbonylamino [eg N- (1- Butyl) -N-methylaminocarbonylamino and the like], methylpentylaminocarbonylamino, methylhexylaminocarbonylamino, diethylaminocarbonylamino, ethylpropylaminocarbonylamino [eg, N-ethyl-N- (1-propyl) aminocarbonylamino Etc.], ethyl
  • (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyl is carbonyl (—CO—) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkylamino, for example, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, 1- Propylaminocarbonyl, 2-propylaminocarbonyl, 1-butylaminocarbonyl, 2-butylaminocarbonyl, 2-methyl-1-propylaminocarbonyl, 2-methyl-2-propylaminocarbonyl, 1-pentylaminocarbonyl, 2- May be pentylaminocarbonyl, 3-pentylaminocarbonyl, 1-hexylaminocarbonyl, 2-hexylaminocarbonyl, or 3-hexylaminocarbonyl, preferably (C 1 -C 4 alkylamino) carbonyl; more preferably, (C 1 -C 2 alkylamino) Cal It is nil.
  • “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl” is carbonyl (—CO—) substituted with one of the above di (C 1 -C 6 alkyl) amino, for example, dimethylaminocarbonyl, methylethyl Aminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl [eg N-methyl-N- (1-propyl) aminocarbonyl etc.], methylbutylaminocarbonyl [eg N- (1-butyl) -N-methylaminocarbonyl etc.], methyl Pentylaminocarbonyl, methylhexylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylpropylaminocarbonyl [eg, N-ethyl-N- (1-propyl) aminocarbonyl, etc.], ethylbutylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, propylbutylaminocarbonyl, Dibuty
  • Adamantyl means adamantane-1-yl [formula (IIIa) below] or adamantane-2-yl [formula (IIIb) below]
  • the substituent of “substituted adamantyl” is preferably a hydroxy group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a (C 1 -C 6 alkyl) carbonyloxy group, a (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyloxy group, a carbamoyl group , A (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyl group or a di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl group (the alkyl groups may be the same or different), more preferably a hydroxy group, C 1 -C 2 alkoxy group, (C 1 -C 2 alkyl) carbonyloxy group, (C 1 -C 2 alkoxy) carbonyloxy group, carbamoyl group, (C 1 -C 2 alkylamino) carbonyl group, or di (C 1 -C 2 alkyl) aminocarbonyl group (wherein the alkyl groups are the same or different), more preferably a
  • the substituent of the substituted adamantan-1-yl group can be substituted at each of the 2 to 10 positions, preferably at the 3 or 5 position, and most preferably at the 3 position.
  • the substituent of the substituted adamantan-1-yl group can be substituted in trans or cis configuration.
  • Substituents of substituted adamantane-2-yl groups can be substituted at positions 1 and 3 to 10, respectively, preferably at positions 1, 3, or 5 and most preferably at position 5. it can.
  • the substituent of the substituted adamantane-2-yl group can be substituted in the trans or cis configuration, preferably the trans configuration.
  • the adamantane-1-yl group substituted with a hydroxy group is preferably 3-hydroxyadamantan-1-yl [the following formula (IIIc)].
  • the adamantane-2-yl group substituted with a hydroxy group is preferably trans-5-hydroxyadamantan-2-yl [the following formula (IIId)] or cis-5-hydroxyadamantan-2-yl [the following formula ( IIIe)], most preferably trans-5-hydroxyadamantan-2-yl.
  • the adamantane-2-yl group substituted with a methoxy group is preferably trans-5-methoxyadamantan-2-yl [the following formula (IIIf)] or cis-5-methoxyadamantan-2-yl [the following formula ( IIIg)], most preferably trans-5-methoxyadamantan-2-yl.
  • the adamantane-2-yl group substituted with a carbamoyl group is preferably trans-5-carbamoyladamantan-2-yl [formula (IIIh)] or cis-5-carbamoyladamantan-2-yl [formula ( IIIi)], most preferably trans-5-carbamoyladamantan-2-yl.
  • adamantane is tricyclo [3.3.1.1. 3, 7] decane.
  • substitution position numbers of the groups having are as follows.
  • the group having is preferably 2-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 2-chlorophenyl, 5-fluoro-2-methylphenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, or 2- Chloro-5-fluorophenyl, more preferably 2-chlorophenyl, 5-fluoro-2-methylphenyl, or 2-chloro-5-fluorophenyl.
  • R 3 in compound (I) is (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl, (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl, or substituted (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl
  • compound (I) is When administered into a living body of a mammal, it is preferred that R 3 is eliminated from the group having the formula —NH—R 3 by metabolism (eg, hydrolysis) to produce an amino group (—NH 2 ).
  • the substituent of the adamantyl group of R 1 is (C 1 -C 6 alkyl) carbonyloxy or (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyloxy
  • the compounds having the general formula (I) of the present invention can form acid addition salts, and these acid addition salts are included in the present invention.
  • These acid addition salts are, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, oxalate, malonate, fumarate, maleate, L-malic acid , D-malic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, phthalate, trifluoroacetate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, 2,4-dimethyl It can be benzene sulfonate, 2,4,6-trimethylbenzene sulfonate, 4-ethylbenzene sulfonate, or naphthalene sulfonate, preferably fumarate (especially monofumarate), Ethane
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can form an acid addition salt with an arbitrary ratio of acid, and each of its acid addition salts (eg, monoacid salt, diacid salt, 1 ⁇ 2 acid) Salt) or mixtures thereof are encompassed by the present invention.
  • each of its acid addition salts eg, monoacid salt, diacid salt, 1 ⁇ 2 acid) Salt
  • each of its acid addition salts eg, monoacid salt, diacid salt, 1 ⁇ 2 acid) Salt
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can form an anhydride, hydrate, or solvate, and each or a mixture thereof can be used in the present invention. Is included.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has at least one asymmetric center, carbon-carbon double bond, axial asymmetry, etc.
  • optical isomers enantiomers and diastereomers
  • geometric isomers Including stereomers
  • rotational isomers may exist, and these isomers and mixtures thereof are described in a single formula such as formula (I).
  • the present invention includes each of these isomers and mixtures thereof in any proportion (including racemates).
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof forms an isotope compound in which one or more atoms constituting the compound are substituted with isotope atoms in an unnatural ratio.
  • Isotope atoms can be radioactive or non-radioactive, such as deuterium ( 2 H; D), tritium ( 3 H; T), carbon-14 ( 14 C), iodine-125 ( 125 I), and the like.
  • a radioactive or non-radioactive isotope compound can be used as a medicine, a research reagent (eg, an assay reagent), a diagnostic agent (eg, a diagnostic imaging agent), etc., for the treatment or prevention of a disease.
  • the present invention includes radioactive or non-radioactive isotope compounds.
  • hypertension includes a hypertension in a known manner, such as essential hypertension, renal hypertension, endocrine hypertension, neurological hypertension, or primary or secondary hypertension. Including pulmonary hypertension.
  • the compounds having the general formulas (I) and (I-1) of the present invention are represented by the following method A (Method A-1, Method A-2, and Method A-3), Method B, Method C, Method D Alternatively, it can be produced according to Method E (Method E-1 and Method E-2).
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are as defined in formula (I), and R 3a represents a (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl group, a (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group or a substituted (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group as defined for R 3 , R a C 1 -C 6 alkyl group, X a , X b , X c , and X d independently represent a chloro group, a bromo group, or an iodo group, and X e represents a chloro group, Represents a bromo group, an iodo group or a methanesulfonyloxy group, Bn represents a benzyl group, Boc represents a tert-butoxycarbonyl group, Ms represents a methanesulfonyloxy group,
  • the group is appropriately converted to those groups as necessary.
  • These protecting groups may be introduced and the introduced protecting groups may be removed.
  • Such a protecting group is not particularly limited as long as it is a commonly used protecting group.
  • the reaction for introduction and removal of these protecting groups can be carried out according to the method described in the above literature or a method analogous thereto.
  • the solvent used in the reaction in each step of Method A to Method E below is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and partially dissolves the starting material.
  • Solvent groups include aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane, petroleum ether, and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene.
  • Halogenated hydrocarbons such as: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone; ethyl acetate, propyl acetate Esters such as butyl acetate; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, and isobutyronitrile; such as acetic acid and propionic acid Rubonic acids; alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol; formamide, dimethylformamide, dimethyl Amides such as acetamide, N-methyl-2-pyrrolidon
  • Acid groups include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, pentafluoropropionic acid, and methane It consists of organic sulfonic acids such as sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid.
  • Base groups include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydroxide and sodium hydroxide Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide; lithium metal methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide; lithium such as lithium diisopropylamide Silalkylamides such as lithium bistrimethylsilyl
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, and the like
  • reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, and the like.
  • the target compound in each step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound can be obtained by (i) filtering out insoluble matters such as a catalyst, if necessary, and (ii) adding water and a solvent immiscible with water (for example, methylene chloride, ethyl acetate) to the reaction mixture.
  • the compound is extracted, (iii) the organic layer is washed with water, dried using a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and (iv) the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method (for example, recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography, etc.) as necessary.
  • the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
  • optical isomers are separated by fractional recrystallization using an optically active amine such as (R) or (S) -phenethylamine, or by separation using an optically active column. be able to.
  • an optically active amine such as (R) or (S) -phenethylamine
  • Method A is a method for producing compound (Ia) or (Ib) included in compound (I) and compound (I-1).
  • Step A-1 is a step of reacting compound (1) with compound (2) in the presence of a base.
  • Compound (1) can be produced according to the method described in Tetrahedron Lett., 1989, Vol. 28, p.6497.
  • Compound (2) is known or can be easily obtained from a known compound.
  • the base used is preferably an alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal hydride, alkali metal amide, alkali metal alkoxide, lithium alkylamide, silylamide, alkyllithium, alkylmagnesium halide, organic An amine or a combination thereof, more preferably an alkylmagnesium halide, an organic amine, or a combination thereof, and most preferably ethylmagnesium bromide, triethylamine, 4- (N, N— Dimethylamino) pyridine, or a combination thereof.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers or esters, more preferably ethers or halogenated.
  • Hydrocarbons most preferably methylene chloride or tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably ⁇ 30 to 40 ° C.
  • Step A-2 is a step of treating compound (3) obtained in step A-1 with a silylating reagent and a base.
  • the silylation reagent used is, for example, chlorosilanes such as chlorotrimethylsilane, chlorotriethylsilane, t-butyldimethylchlorosilane, or silyl triflates such as trimethylsilyl triflate, triethylsilyl triflate, t-butyldimethylsilyl triflate.
  • chlorosilanes such as chlorotrimethylsilane, chlorotriethylsilane, t-butyldimethylchlorosilane
  • silyl triflates such as trimethylsilyl triflate, triethylsilyl triflate, t-butyldimethylsilyl triflate.
  • chlorosilanes and most preferred is chlorotrimethylsilane.
  • the base used is preferably lithium alkylamide, silylamide, or alkyllithium, more preferably lithium alkylamide, and most preferably lithium diisopropylamide.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or ethers, more preferably ethers, and most preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., and more preferably ⁇ 78 to 40 ° C.
  • Process A-3 (Step A-3a): a step of reacting the compound (4) obtained in Step A-2 with a halogenating reagent; and (Step A-3b): The step comprises reacting the compound obtained in Step A-3a with dimethylamine in the presence of a base.
  • the halogenating reagents used are, for example, thionyl chloride; phosphorus trichloride, phosphorus oxytrichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, phosphorus halides; oxalyl chloride; carbon tetrachloride, tetra
  • halogenated carbons such as carbon bromide, hexachloroethane and triphenylphosphine
  • N-halogenosuccinimides such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, and preferably Is thionyl chloride or oxalyl chloride, most preferably oxalyl chloride.
  • a combination of the halogenating reagent and N, N-dimethylformamide is more preferable.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, or a nitrile, and more preferably an aromatic hydrocarbon. Or halogenated hydrocarbons, most preferably methylene chloride. This step can also be performed in the absence of a solvent.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 96 hours, and more preferably 60 minutes to 6 hours.
  • the base used is preferably an alkali metal bicarbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal hydride, alkali metal amide, alkali metal alkoxide, lithium alkylamide, silylamide, alkyllithium, or organic amine. More preferred are organic amines, and most preferred is dimethylamine.
  • an alcohol solution or an aqueous solution of dimethylamine is preferably used, and an aqueous solution of dimethylamine is more preferably used.
  • the solvent used is the same as in step A-3a.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably ⁇ 30 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 5 minutes to 24 hours.
  • step A-3 compound (4) can be reacted with dimethylamine in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent to be used is not particularly limited as long as it is used in the amidation reaction.
  • the condensing agent used is, for example, (I) A combination of a phosphate ester such as diethyl phosphoryl cyanide and a base selected from the above base group; (Ii) carbodiimides such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC); selected from the carbodiimides and the base group A combination of the above carbodiimides and an N-hydroxy compound such as N-hydroxysuccinimide; or (Iii) It may be an imidazole such as N, N′-carbonyldiimidazole (
  • the halogenating reagents used are halogens such as chlorine, bromine and iodine; N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin N-halogenamides such as: can be ⁇ -haloketones such as 5,5-dibromomerdramic acid, preferably N-halogenoamide, most preferably N-bromosuccinimide .
  • the halogenating reagent is preferably a brominating reagent.
  • an additive can be appropriately used in combination with the halogenating reagent as necessary.
  • the additive used is preferably acetic acid or sodium dihydrogen phosphate, most preferably acetic acid.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, a nitrile, an amide, water, or a mixture thereof, A mixture of ethers and water is more preferable, and a mixture of tetrahydrofuran and water is most preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably ⁇ 30 to 40 ° C.
  • Step A-5 is a step of treating compound (6) obtained in step A-4 with an azido reagent.
  • the azidation reagent used can be, for example, a metal azide such as lithium azide, sodium azide; ammonium azide such as tetra-n-butylammonium azide; or a silyl azide such as trimethylsilyl azide. , Preferably a metal azide, and most preferably sodium azide.
  • an additive can be used as appropriate in combination with the above-mentioned azidation reagent.
  • the additives used are preferably interphases such as tetra-n-butylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, Aliquat336®, 15-crown-5-ether, 18-crown-6-ether. It is a transfer catalyst.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, nitriles, amides, sulfoxides, water, or mixtures thereof. More preferably, amides, sulfoxides, or a mixture of aromatic hydrocarbons and water, most preferably 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H (1H) -pyrimidinone (DMPU).
  • DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H (1H) -pyrimidinone
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C., more preferably 20 to 100 ° C., and most preferably 40 to 60 ° C.
  • Step A-6 is a step of reducing compound (7) obtained in Step A-5.
  • This step is preferably performed by a catalytic reduction method.
  • the catalytic reduction method is performed in the presence of a catalyst and in a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst used include palladium such as palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, palladium-barium sulfate; platinum such as platinum oxide and platinum black; rhodium-aluminum oxide, rhodium chloride-triphenyl. Rhodiums such as phosphine; or nickels such as Raney nickel, preferably palladiums, and most preferably palladium-carbon.
  • the hydrogen pressure in the catalytic reduction method is preferably 1 to 10 atm, and more preferably 1 atm.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ether, ester, nitrile, alcohol, amide, water, or a mixture thereof. More preferred are ethers or alcohols, and most preferred is ethanol.
  • an acid can be appropriately used as necessary.
  • the acid used can be, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, most preferably hydrochloric acid.
  • the target compound of this step is obtained as a salt corresponding to the acid used.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., and more preferably 0 to 100 ° C.
  • Step A-7 is a step of reacting compound (8) obtained in step A-6 with o-nitrobenzenesulfonyl chloride in the presence of a base.
  • the base used is preferably an alkali metal bicarbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal alkoxide or organic amine, more preferably an organic amine, most preferably triethylamine. is there.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ether, ester, nitrile, alcohol, amide, water, or a mixture thereof. More preferred is a mixture of ethers and water, and most preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably ⁇ 30 to 40 ° C.
  • Step A-8 is a step of treating the compound (9) obtained in Step A-7 with a dehydrating condensing agent.
  • the dehydration condensing agent used is preferably an azodicarboxylic acid compound such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dimethylamide azodicarboxylate, dipiperidineamide azodicarboxylate, triphenylphosphine, diphenylphosphino A combination with phosphines such as a polystyrene carrier, most preferably a combination of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine.
  • an azodicarboxylic acid compound such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dimethylamide azodicarboxylate, dipiperidineamide azodicarboxylate, triphenylphosphine, diphenylphosphino
  • phosphines such as a polystyrene carrier, most preferably a combination of diethyl
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, a nitrile, or an amide, and more preferably an aromatic Group hydrocarbons or ethers, most preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably 0 to 60 ° C.
  • Step A-9 is a step of reacting compound (10) with compound (11).
  • Compound (11) can be produced according to the following Method C.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, a nitrile, or an amide, more preferably an aromatic. Hydrocarbons or ethers, most preferably toluene.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C., and more preferably 20 to 150 ° C.
  • Step A-10 is (Step A-10a): a step of treating the compound (12) obtained in Step A-9 with a deprotection reagent in the presence of a base; and (Step A-10b): The step comprises reacting the compound obtained in Step A-10a with di-tert-butyl-dicarbonate in the presence of a base.
  • Step A-10a Examples of the deprotection reagent used include methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, n-propylamine, n-butylamine, pyrrole, piperidine, morpholine, piperazine, N-methylpiperazine, hydrazine, N, N-dimethylhydrazine Primary or secondary amines such as: or thiols such as methanethiol, ethanethiol, n-propanethiol, n-butanethiol, thiophenol, thioglycolic acid, preferably thiols And most preferred is thiophenol.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydride, alkali metal amide, alkali metal alkoxide, lithium alkylamide, silylamide, alkyllithium, or organic amine, More preferred is an alkali metal carbonate, and most preferred is cesium carbonate.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, a nitrile, an amide, or a mixture thereof, more preferably Nitriles or amides, most preferably N, N-dimethylformamide.
  • an organic amine can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., and more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 15 minutes to 24 hours.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydride, metal alkoxide, or organic amine, more preferably an alkali metal bicarbonate or organic amine. And most preferably sodium bicarbonate.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, a nitrile, an amide, water, or a mixture thereof, and more preferably Is a mixture of halogenated hydrocarbons and esters and water, most preferably a mixture of ethyl acetate and water.
  • an organic amine can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the protecting group that can be used in the step A-10b is not limited to the tert-butoxycarbonyl group, and the amino group protecting group is generally used in the field of synthetic organic chemistry.
  • Well known protecting groups can be used (eg, TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
  • Suitable protecting groups are, for example, acyl groups such as formyl, acetyl, chloroacetyl, pivaloyl, benzoyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl group substituted alkyl group such as methoxymethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, benzyloxymethyl group, allyl group, benzyl group; methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, o- It may be a sulfonyl group such as a nitrobenzenesulfonyl group or o, p-dinitrobenzenesulfonyl group, and most preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • Step A-11 is (Step A-11a): a step of reacting compound (13) obtained in step A-10 with compound (14) in the presence of a reagent; and (Step A-11b): The step comprises removing the tert-butoxycarbonyl group of the compound obtained in Step A-11a in the presence of an acid.
  • Compound (14) is known or can be easily obtained from a known compound.
  • Step A-11a can also be generally performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 1973-1976).
  • Reagents used are, for example, cyano compounds such as sodium cyanide, potassium cyanide, tetra-n-butylammonium cyanide; organoaluminum compounds such as trimethylaluminum; methylmagnesium bromide, methylmagnesium iodide, ethyl bromide It can be a halogenated organomagnesium compound such as magnesium, isopropylmagnesium chloride; an organic acid such as acetic acid; or an organic amphoteric compound such as 2-hydroxypyridine, preferably an organic amphoteric compound, most preferably Is 2-hydroxypyridine.
  • cyano compounds such as sodium cyanide, potassium cyanide, tetra-n-butylammonium cyanide
  • organoaluminum compounds such as trimethylaluminum
  • methylmagnesium bromide methylmagnesium iodide
  • ethyl bromide It can be a halogenated organo
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an amide, or a mixture thereof.
  • the solvent used in this step is more preferably an organic amine, and most preferably triethylamine. This step can also be performed in the absence of a solvent using an excess amount of compound (14).
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., and more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the acid used may preferably be hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, more preferably hydrochloric acid (especially hydrochloric acid -1,4-dioxane) or trifluoroacetic acid, most preferably trifluoroacetic acid.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, an alcohol, or an amide, more preferably a halogenated hydrocarbon, most preferably Is methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably ⁇ 30 to 80 ° C., and further preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 5 minutes to 12 hours.
  • Step A-12 is a step of reacting compound (Ia) obtained in step A-11 with compound (15) in the presence of a base.
  • Compound (15) is known or can be easily obtained from a known compound.
  • This step can also be generally performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydride, or organic amine.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, or an ester.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 48 hours.
  • a racemate of compound (Ia) or (Ib) can be produced by using a racemate of compound (1) as a starting material.
  • Method B is a method for producing compound (Ia) included in compound (I) and compound (I-1).
  • Step B-1 is a step of reacting compound (12) obtained in step A-9 with compound (14) in the presence of a reagent.
  • Step B-1 can be performed according to the same method as the step A-11a.
  • Step B-2 is a step of treating the compound (16) obtained in Step B-1 with a deprotection reagent in the presence of a base.
  • the step B-2 can be performed according to the same method as the step A-10a.
  • Method C is a method for producing compound (11) used in step A-9.
  • Step C-1 is a step of reacting compound (17) with compound (18) in the presence of a reducing agent.
  • Compounds (17) and (18) are known or can be easily obtained from known compounds. This step can also be generally performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 835-846).
  • the reducing agent used is, for example, a borane compound such as borane-tetrahydrofuran complex, borane-dimethylsulfide complex, borane-dimethylamine complex, borane-pyridine complex; sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, cyanohydrogenation
  • a boron hydride compound such as boron tetra-n-butylammonium, sodium triacetoxyborohydride
  • an aluminum hydride compound such as lithium aluminum hydride, aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride; or hydrogen.
  • Preferred is a borohydride compound, and most preferred is sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride.
  • an acid such as hydrochloric acid, formic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid (preferably acetic acid) in combination with the above reducing agent.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, nitriles, alcohols, amides or water, and more Preferred are halogenated hydrocarbons or alcohols, and most preferred are dichloromethane or methanol.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably 0 to 100 ° C.
  • Step C-2 is a step of reacting compound (19) obtained in step C-1 with compound (20) in the presence of a base.
  • Compound (20) is known or can be easily obtained from a known compound.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydride, alkali metal alkoxide, or organic amine, more preferably an alkali metal bicarbonate, Most preferred is sodium bicarbonate.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ester, a nitrile, an amide, water, or a mixture thereof, preferably A mixture of esters and water, or amides, and most preferably a mixture of ethyl acetate and water or N, N-dimethylacetamide.
  • an organic amine can also be used as a solvent.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably 0 to 100 ° C.
  • Step C-3 is a step of treating the compound (21) obtained in Step C-2 with a base.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydride, alkali metal amide, alkali metal alkoxide, lithium alkylamide, silylamide, or organic amine, more preferably Is an alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide, most preferably cesium carbonate or potassium tert-butoxide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 78 to 80 ° C., and further preferably ⁇ 78 to 20 ° C.
  • Step C-4 is a step of removing the tert-butoxycarbonyl group of compound (22) obtained in Step C-3 in the presence of an acid.
  • Step C-4 can be performed according to the same method as step A-11b.
  • Method D is a method for producing compound (7) used in step A-6.
  • Step D-1 is a step of reacting compound (23) with compound (24) in the presence of a base.
  • Compound (23) and compound (24) are known or can be easily obtained from known compounds.
  • the base used is preferably lithium alkylamide, silylamide, alkyllithium or an organic amine, more preferably silylamide, and most preferably sodium bistrimethylsilylamide.
  • additives can be used as necessary.
  • the additive used is, for example, phosphoric acid amides such as hexamethylphosphoramide (HMPA); or 1,3-dimethyl-3,4, It may be a cyclic urea such as 5,6-tetrahydro-2H (1H) -pyrimidinone (DMPU).
  • HMPA hexamethylphosphoramide
  • DMPU 1,3-dimethyl-3,4, It may be a cyclic urea such as 5,6-tetrahydro-2H (1H) -pyrimidinone
  • the additive used is, for example, a Lewis acid such as dibutyl boronic acid triflate, titanium (IV) chloride.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, or an ether, more preferably an ether, most preferably Tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 60 ° C., more preferably ⁇ 40 to ⁇ 20 ° C.
  • Step D-2 is a step of hydrolyzing the compound (25) obtained in Step D-1 in the presence of a base.
  • the base used is alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, combination of alkali metal hydroxide and hydrogen peroxide water, or alkaline earth metal
  • a combination of hydroxide and aqueous hydrogen peroxide preferably a combination of alkali metal hydroxide and aqueous hydrogen peroxide, and most preferably a combination of lithium hydroxide and aqueous hydrogen peroxide.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, an ether, an alcohol, water, or a mixture thereof, more preferably a mixture of an ether and water. And most preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 30 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 96 hours, and more preferably 60 minutes to 24 hours.
  • Step D-2 is a step of asymmetrically oxidizing and cyclizing the compound (26) obtained in Step D-2.
  • the asymmetric oxidation in the step D-3 can also be performed by a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Acc. Chem. Res., 2004, Vol. 37, p. 488).
  • a method using a combination of an optically active ketone compound produced from D-fructose in two steps and an oxidizing agent such as Oxone® is preferred.
  • the oxidizing agent used is, for example, oxone or hydrogen peroxide solution, and preferably oxone. These oxidizing agents can be used in combination with additives such as tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate. The combination of oxone and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate is preferred.
  • the solvent used is preferably an ether, nitrile, water or a mixture thereof, more preferably dimethoxy. A mixture of methane, acetonitrile, and water.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 20 ° C.
  • Step D-4 is a step of reacting compound (27) obtained in Step D-3 with methanesulfonyl chloride in the presence of a base.
  • the base used is preferably an alkali metal hydride, lithium alkylamide, silylamide, or organic amine, more preferably an organic amine, and most preferably triethylamine.
  • the solvent used is preferably an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, a nitrile or an amide, more preferably a halogen.
  • Hydrocarbons most preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., and more preferably ⁇ 30 to 40 ° C.
  • Step D-5 is a step of treating the compound (28) obtained in Step D-4 with an azido reagent.
  • Step D-5 can be performed according to the same method as step A-5.
  • Step E-1 is a step of selectively hydrolyzing the lactone moiety in the presence of a base in the compound (13) obtained in Step A-10.
  • the E-1 step can be generally performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.1959-1967).
  • the base used is an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydroxide, or alkaline earth metal hydroxide, preferably an alkali metal hydroxide, most preferably Sodium hydroxide.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, water, or a mixture thereof, and more preferably ethers, alcohols and water. Most preferred is a mixture of tetrahydrofuran, methanol and water.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 30 to 40 ° C.
  • Step E-2 is a step of methyl esterifying compound (29) obtained in step E-1 in the presence of a reagent.
  • Step E-2 can also be generally performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 1932-1941).
  • the methyl esterification reagent used is preferably diazomethane and trimethylsilyldiazomethane.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, methanol or mixtures thereof, preferably a mixture of toluene and methanol. It is.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 30 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 24 hours, and more preferably 5 minutes to 2 hours.
  • the protecting group that can be used in the step E-2 is not limited to the methyl ester group, and is generally known as a protecting group for carboxylic acid in the field of synthetic organic chemistry.
  • Groups can be used (eg, TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
  • a suitable protecting group can be, for example, an ester group such as a methyl ester group, ethyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, most preferably a methyl ester group.
  • Step E-3 is a step of dimethyl acetalizing the compound (30) obtained in step E-2 in the presence of a dimethyl acetalization reagent and an acidic catalyst.
  • the E-3 step can be generally performed according to a method well known in the field of organic synthetic chemistry (for example, TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc., p.306-318).
  • the dimethyl acetalization reagent used is preferably acetone, 2,2-dimethoxypropane, and 2-methoxypropene, and more preferably 2,2-dimethoxypropane.
  • the acidic catalyst used is preferably an inorganic acid, an organic acid, an organic sulfonic acid, and an organic basic salt of an organic sulfonic acid, more preferably an organic basic salt of an organic sulfonic acid, most preferably Is p-toluenesulfonic acid pyridine salt.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, amides, or mixtures thereof, most preferably N, N -Dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 30 to 120 ° C., and more preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 60 minutes to 12 hours.
  • the protecting group that can be used in the step E-3 is not limited to the dimethyl acetal group.
  • Protective groups well known in the art can be used (eg, TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
  • Suitable protecting groups are, for example, acetal groups such as ethylidene acetal group, neopentylidene acetal group, benzylidene acetal group, p-methoxybenzylidene acetal group, dimethyl acetal group, diethyl acetal group, cyclopentyl acetal group, cyclohexyl acetal group. Most preferably, it is a dimethyl acetal group.
  • Step E-4 is a step of converting the compound (31) obtained in step E-3 into a corresponding carboxylic acid form by selectively hydrolyzing the lactone moiety in the presence of a base. Step E-4 can also be generally performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p.1959-1967).
  • the base used is an alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal hydroxide, or alkaline earth metal hydroxide, preferably an alkali metal hydroxide, most preferably Sodium hydroxide.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, water, or a mixture thereof, and more preferably ethers, alcohols and water. Most preferred is a mixture of tetrahydrofuran, methanol and water.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 30 to 100 ° C., and more preferably 0 to 70 ° C.
  • Step E-5 is a step of reacting compound (32) obtained in step E-4 with compound (14) in the presence of a reagent.
  • Step E-5 can also be generally performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 1941-1949).
  • the condensation reagent used is most preferably O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU).
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, esters, nitriles, ethers, alcohols, amides, water, or these It is a mixture, more preferably an amide, and most preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 30 to 40 ° C.
  • Step E-6 is a step of removing the tert-butoxycarbonyl group and dimethylacetal group of the compound (33) obtained in Step E-5 in the presence of an acid.
  • Step E-6 can also be generally performed according to a method well known in the field of synthetic organic chemistry (for example, TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.). .
  • the acid used is preferably an inorganic acid, an organic acid, and an organic sulfonic acid, more preferably an inorganic acid, and most preferably hydrochloric acid.
  • the solvent used is preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, ethers, alcohols, water, or mixtures thereof, most preferably Is methanol.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., and more preferably 0 to 65 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 96 hours, and more preferably 30 minutes to 4 hours.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered per se (as it is) or used as a medicament, or an appropriate drug Orally as a pharmaceutical acceptable formulation such as a tablet, capsule, granule, powder or syrup, or parenterally as a formulation such as an injection, suppository or patch (preferably Can be administered orally).
  • These preparations contain additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, solvents for injections, oleaginous bases and water-soluble bases. And manufactured in a known manner.
  • the excipient may be, for example, an organic excipient or an inorganic excipient.
  • Organic excipients include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low substitution Degrees of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; gum arabic; dextran; or pullulan.
  • the inorganic excipient can be, for example, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, a silicate derivative such as calcium silicate; a phosphate such as calcium phosphate; or a sulfate such as calcium sulfate.
  • the binder can be, for example, the above excipients; gelatin; polyvinyl pyrrolidone; or polyethylene glycol.
  • the disintegrant can be, for example, the excipients described above; chemically modified starch or cellulose derivatives such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch; or cross-linked polyvinyl pyrrolidone.
  • Lubricants include, for example, talc; stearic acid; metal stearates such as calcium stearate and magnesium stearate; colloidal silica; waxes such as beeswax and gallows; boric acid; glycol; D, L-leucine; Acids, carboxylic acids such as adipic acid; carboxylic acid sodium salts such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic anhydride, silicic acid hydrate Or starch derivatives in the above excipients.
  • the emulsifier may be, for example, a colloidal clay such as bentonite or bee gum; an anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate; a cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or a polyoxyethylene alkyl ether And non-ionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and sucrose fatty acid ester.
  • a colloidal clay such as bentonite or bee gum
  • an anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate
  • a cationic surfactant such as benzalkonium chloride
  • non-ionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and sucrose fatty acid ester.
  • Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal Dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • parahydroxybenzoates such as methylparaben and propylparaben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride phenols such as phenol and cresol
  • thimerosal Dehydroacetic acid or sorbic acid.
  • the flavoring agent can be, for example, a commonly used sweetener, acidulant, or fragrance.
  • the diluent may be, for example, water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • the solvent for injection can be, for example, water, ethanol, or glycerin.
  • the oleaginous base includes, for example, cocoa butter, lauric fat, coconut oil, palm kernel oil, camellia oil, liquid paraffin, white petrolatum, purified lanolin, glyceryl monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan fatty acid ester, It can be a sugar fatty acid ester, stearyl alcohol, or cetanol.
  • the water-soluble base can be, for example, glycerin, polyethylene glycol, ethanol or purified water.
  • the dose of the compound having the general formula (I) which is the active ingredient of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the symptom, age, etc. of the patient.
  • 0.02 mg / kg preferably 0.1 mg / kg
  • upper limit 100 mg / kg preferably 10 mg / kg
  • lower limit 0.002 mg / kg per administration for parenteral administration Preferably, 0.01 mg / kg
  • an upper limit of 10 mg / kg preferably 1 mg / kg
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has renin inhibitory activity, solubility, cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue transferability, bioavailability.
  • renin inhibitory activity solubility, cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue transferability, bioavailability.
  • the compound obtained in Example 1 is (2S, 4S, 5S) -5-amino-6- [4- (2-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-5-oxopiperazin-1-yl] -4-hydroxy-N- (trans-5-hydroxyadamantan-2-yl) -2-isopropylhexanamide fumarate
  • the chemical structural formula described in Example 1 is (2S, 4S, 5S) -5-amino-6- [4- (2-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-5-oxopiperazin-1-yl] -4-hydroxy-N- (trans-5-hydroxyadamantan-2-yl) Shows the chemical structure of -2-isopropylhexanamide.
  • the fumarate in the compound names in the examples represents the monofumarate.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and stirred at 120 ° C. for a further 13 hours.
  • the reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with methylene chloride.
  • HBTU —N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • the reaction mixture was cooled, concentrated under reduced pressure, diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1.5M aqueous sodium sulfite solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. . After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 49.20 g of the crude title compound. Yellow liquid.
  • reaction mixture 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 ml of 1.5 M aqueous sodium sulfite solution were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes.
  • N- ⁇ (1S) -2-hydroxy-1-[(2S, 4S) -4-isopropyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl] ethyl ⁇ -2-nitrobenzenesulfonamide is an optical activity for analysis.
  • the target [(1S), (2S, 4S)] form has a retention time of 5.7 minutes, and the corresponding isomer [(1R), (2R, 4R)] form has a retention time of 9. It was 0 minute, and the optical purity was 90% ee. Colorless solid.
  • (4S) -4-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-one 25.0 g (141 mmol) of tetrahydrofuran ( 600 ml), 90 ml (144 mmol) of n-butyllithium in n-hexane (1.60 mol / l) was added for 10 minutes under a nitrogen atmosphere and at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. did.
  • the reaction mixture was cooled in an ice bath, and 36.7 g (59.6 mmol) of Oxone (registered trademark) was dissolved in 0.4 mM aqueous solution of ethylenediaminetetraacetate (200 ml) and 34.3 g (247 mmol) of potassium carbonate.
  • a water (200 ml) solution was added dropwise over 8 hours separately.
  • the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, diluted with 100 ml of water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the resulting N- ⁇ (1S) -2-hydroxy-1-[(2S, 4R) -4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl] ethyl ⁇ -2-nitrobenzenesulfonamide is an optical activity for analysis.
  • the optical purity was determined with an HPLC column [ChiralPak AD-H (0.46 cm ⁇ 25 cm), manufactured by Daicel, elution solvent: ethanol, flow rate: 0.8 ml / min)].
  • the retention time of the target [(1S), (2S, 4R)] isomer is 4.9 minutes, and the corresponding isomer [(1R), (2R, 4S)] isomer has a retention time of 6.
  • Renin activity inhibition test Human renin was transiently expressed in 293T cells, and the culture supernatant was used as an enzyme source. After activating human renin by trypsinizing the prepared culture supernatant, a solution in which a test compound is dissolved in a solvent (for example, DMSO) or a solvent is added to a final concentration of 1% by volume, and further Fluorescently labeled synthetic renin substrate (Arg-Glu (EDANS) -Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys (dabcyl) -Arg) (1 mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH 7.4) was added and incubated at 37 ° C.
  • a solvent for example, DMSO
  • angiotensin I concentration generated by fluorescence (Ex: 340 nm, Em: 492 nm) was measured.
  • the inhibition of human renin activity by the test compound was evaluated by the IC 50 value, which is the concentration of each test compound that suppresses the production of angiotensin I by 50%.
  • Plasma renin activity (PRA) inhibition test A solution in which a test compound is dissolved in a solvent (for example, DMSO) in pooled cynomolgus plasma or human plasma, or the solvent is adjusted to a final concentration of 1% by volume. Then, a buffer solution was added according to the package insert and incubated at 37 ° C. for 1 hour. The reaction solution to which the test compound solution was added was designated as reaction solution A, and the reaction solution to which the solvent was added was designated as reaction solution B. Further, a reaction solution prepared by adding a solvent in the same manner as described above was incubated at 4 ° C. for 1 hour to obtain a reaction solution C.
  • a solvent for example, DMSO
  • Plasma renin activity (PRA) was calculated as an angiotensin I concentration produced per unit time from a value obtained by subtracting an angiotensin I concentration in the reaction solution C from an angiotensin I concentration in the reaction solution A or B.
  • the plasma renin activity inhibition of the test compound was evaluated by the IC 50 value, which is the concentration of each test compound that inhibits PRA by 50%.
  • the compound of the present invention exhibits excellent plasma renin activity inhibition and is useful as a medicament for the treatment or prevention of hypertension and the like.
  • PRA was calculated as the angiotensin I concentration produced per unit time from the value obtained by subtracting the angiotensin I concentration in the reaction solution incubated at 4 ° C. from the angiotensin I concentration in the reaction solution incubated at 37 ° C. Ex vivo PRA inhibition of the test compound was evaluated by the rate of change of PRA after each administration time relative to the PRA before administration of the test compound.
  • the compound of the present invention exhibits excellent ex vivo PRA inhibition and plasma angiotensin I concentration lowering action, or ex vivo PRA inhibition and plasma angiotensin I concentration lowering action, exhibiting high durability It is useful as a medicament for the treatment or prevention of
  • Test Example 4 Blood pressure drop test in cynomolgus monkeys A telemetry transmitter was implanted in a cynomolgus monkey, and animals that had been able to obtain a stable blood pressure waveform after 1 week or more after the operation were used for the test. From 3 days before oral administration of the test compound, furosemide (5 mg / kg) was intramuscularly administered daily to cynomolgus monkeys to enhance the renin-angiotensin system. On the day of the test, after fasting from the morning, the test compound was administered, and feeding was performed after 8 hours from the administration.
  • the blood pressure signal by the telemetry method was continuously measured using a data acquisition / real-time analysis system (HEM 3.5, NOTOCORD SYSTEMS, USA).
  • HEM 3.5 data acquisition / real-time analysis system
  • blood pressure waveforms for 30 seconds were obtained every 5 minutes to obtain an average value, and 12 average values of the values were calculated to obtain 1 hour data.
  • the test compound was suspended in 1% methylcellulose and orally administered by gavage.
  • the blood pressure drop of the test compound was evaluated by the difference between the average blood pressure before administration of the test compound and the average blood pressure after each administration time.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent blood pressure lowering action and is useful as a medicament for the treatment or prevention of hypertension and the like.
  • the test compound was intravenously administered after being dissolved in a physiological saline solution or a physiological saline solution containing a solvent (for example, DMSO).
  • a solvent for example, DMSO.
  • Changes in the electrocardiogram can be evaluated in terms of, for example, the height, width, interval, etc. of the waveform (particularly the degree of descending S wave).
  • ECG changes can be categorized according to the degree of change, for example, large, medium, small, or not. Compounds with little or no change in the electrocardiogram are preferred.
  • the compound of the present invention has excellent properties as a pharmaceutical in terms of changes in electrocardiogram.
  • test compound is dissolved in a 1% aqueous methylcellulose solution, and the resulting solution is generally administered to an animal (eg, mouse, rat, marmoset, cynomolgus monkey, etc.) used for pharmacokinetic studies in an appropriate range (eg, 3 mg / kg to 100 mg / kg).
  • animal eg, mouse, rat, marmoset, cynomolgus monkey, etc.
  • a test compound is dissolved in physiological saline, and the resulting solution is generally administered to an animal (for example, mouse, rat, marmoset, cynomolgus monkey, etc.) used for a pharmacokinetic test in an appropriate range (for example, 1 mg / kg to 10 mg / kg) was administered into a vein (eg, tail vein, cephalic vein, saphenous vein, etc.).
  • a vein eg, tail vein, cephalic vein, saphenous vein, etc.
  • Appropriate blood collection sites eg, jugular vein, orbital venous plexus, cephalic vein, etc.
  • a certain time eg, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, or 24 hours
  • the pharmacokinetics of the test compound was evaluated by the maximum plasma test compound concentration (Cmax), the area under the plasma test compound concentration-time curve (AUC), systemic clearance (CL), and absolute bioavailability.
  • Cmax indicates the highest measured plasma test compound concentration after oral administration.
  • AUC was calculated according to the trapezoidal formula from the time when the test compound was administered to the time when blood was last collected.
  • CL was calculated using pharmacokinetic analysis software WinNonlin (registered trademark).
  • the absolute bioavailability is expressed by the following formula [(AUC / dose after oral administration) / (AUC / dose after intravenous administration)] Calculated by
  • the compound of the present invention exhibits excellent pharmacokinetics (Cmax, AUC, CL, or absolute bioavailability), and is useful as a medicament (particularly, a medicament for treating or preventing hypertension).
  • Formulation Example 1 Tablet Compound of Example (10 mg), colloidal silicon dioxide (0.2 mg), magnesium stearate (5 mg), microcrystalline cellulose (175 mg), starch (10 mg) and lactose (98.8 mg) is used to produce tablets according to conventional methods. The obtained tablets can be coated as necessary.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has renin inhibitory activity, solubility, cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue transferability, bioavailability.
  • renin inhibitory activity solubility, cell membrane permeability, oral absorption, blood concentration, metabolic stability, tissue transferability, bioavailability.
  • in vitro activity in vivo activity, ex vivo activity, rapid onset of drug efficacy, sustained drug efficacy, physical stability, drug interaction, safety (eg cardiotoxicity or hepatotoxicity) Therefore, it is useful as a medicine [particularly, a medicine for treating or preventing (preferably treating) hypertension].

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Abstract

　本発明は、高血圧症等の治療薬として有用な置換オキソピペラジン化合物を提供する。　本発明は、一般式（I）［式中、Ｒ1：置換可アダマンチル；Ｒ2：Ｈ、アルキル；Ｒ3：Ｈ、置換カルボニル；Ｒ4：Ｈ、アルキル；Ｒ5：Ｈ、アルキル；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8：Ｈ、置換可アルキル、置換可ヒドロキシ、ハロゲノ等］を有する化合物等を提供する。

Description

置換オキソピペラジン化合物
　本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用な新規な置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩；
　置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤；
　置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
　疾患（好適には、上記疾患）を治療または予防する方法に使用のための置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩；
　置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防（好適には、治療）のための方法；および、
　置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法に関する。
　高血圧症は、最高血圧が140mmHg以上、あるいは、最低血圧が90mmHg以上である症状とWHO/ISHのガイドラインにおいて定義されている。高血圧症の状態が続くと、脳出血、脳梗塞、大動脈瘤、腎硬化症、心筋梗塞、または、心不全などを発症し、最終的には死に至る。高血圧症治療薬の投与によりこれらの疾患が抑制されることは、大規模臨床試験により示されており、現在、高血圧症治療薬の投与、運動、食生活の改善などにより、積極的に血圧を下げるための努力が行なわれているが、さらなる十分な血圧のコントロールが望まれている。
　高血圧の主なメカニズムの一つとして、レニン－アンジオテンシン系（以下、R-A系ともいう）の活性化が挙げられる。R-A系は、ナトリウム（塩分）を体内に貯留させて循環血液量を増加させること、または、血管平滑筋を収縮させること、により血圧を上昇させる生体の代表的な昇圧系である。R-A系では、レニンにより、アンジオテンシノーゲンがアンジオテンシンIへ変換され、さらに、アンジオテンシン変換酵素（以下、ACEともいう）により、アンジオテンシンIがアンジオテンシンIIへ変換される。アンジオテンシンIIは、アンジオテンシンタイプ１受容体（以下、AT1ともいう）に作用して、血管収縮、細胞増殖、または、コラーゲン産生を引き起こし、高血圧症、それに引き続いて、臓器障害を引き起こすとされる。現在、アンジオテンシンIIの産生を抑制するACE阻害剤（以下、ACEIともいう）、および、AT1への刺激を抑制するアンジオテンシン受容体拮抗剤（以下、ARBともいう）が、高血圧症治療薬として使用され、これらの薬剤は顕著な血圧降下作用および臓器保護作用を有することが知られている。
　レニンは、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIへ変換するアスパラギン酸プロテアーゼであり、R-A系の律速酵素であるとされる。したがって、レニン阻害剤は、R-A系を効率良く阻害して、優れた血圧降下作用を有すると考えられる（Circulation, 2005年, 第111巻, p.1012-1018）。
　レニン阻害活性を有する、オキソピペラジン構造を有する化合物が知られている（例えば、特許文献１乃至４、または、非特許文献１乃至５参照）。レニン阻害活性を有する、アダマンチル基を有する化合物が知られている（例えば、特許文献５参照）。また、レニン阻害活性を有する化合物が知られている（例えば、特許文献６または７参照）。
国際公開第２００４／０８９９１５号パンフレット 国際公開第２００６／１２８６５９号パンフレット 国際公開第２００７／０３４４４５号パンフレット 国際公開第２００７／１４８７７４号パンフレット 国際公開第２００７／０７０２０１号パンフレット 国際公開第２００７／１４８７７５号パンフレット 米国特許第５５５９１１１号明細書
Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2008年, 第18巻, p.581-602 Bioorg.Med.Chem., 2005年, 第13巻, p.2657-2664 Bioorg.Med.Chem.Lett., 2005年, 第15巻, p.2371-2374 Bioorg.Med.Chem.Lett., 2005年, 第15巻, p.4713-4716 Bioorg.Med.Chem.Lett., 2006年, 第16巻, p.2500-2504
　本発明者等は、優れた高血圧症治療薬の開発のために新規な置換オキソピペラジン化合物の研究を行い、特定の構造を有する置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩が、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（bioavailability；以下BAともいう）、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。
　本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用な新規な置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩；
　置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤；
　置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症（本態性高血圧症および腎性高血圧症を含む）、肺高血圧症、心不全（急性心不全、慢性心不全およびうっ血性心不全を含む）、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患（糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む）、糖尿病性合併症（糖尿病性腎症、神経障害および網膜症を含む）、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防、糖尿病発症の予防、臓器保護（腎保護、心保護を含む）、あるいは、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬組成物、より好適には、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための医薬組成物、最も好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物；
　疾患（好適には、上記疾患）を治療または予防する方法に使用のための置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩；
　置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療または予防（好適には、治療）のための方法；および、
　置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。
　本発明は、一つの側面からは以下の（１）から（５２）を提供する。
（１）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 
　［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基（当該置換基は、置換基群αから独立して選択される１乃至３個の基を示す）を示し；
　Ｒ2は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
　Ｒ3は、水素原子、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し；
　Ｒ4は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
　Ｒ5は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
　Ｒ6、Ｒ7、および、Ｒ8は、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し；
　置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示す。］
を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（２）（１）において、一般式（I-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 
　［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基（当該置換基は、置換基群αから独立して選択される１乃至３個の基を示す）を示し；
　Ｒ2は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
　Ｒ3は、水素原子、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し；
　Ｒ4は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
　Ｒ5は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
　Ｒ6、Ｒ7、および、Ｒ8は、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し；
　置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示す。］
を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（３）Ｒ1が、アダマンタン－２－イル基、または、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群α１から選択される１個の基を示す）であり、
　置換基群α１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ2
アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す、（２）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（４）Ｒ1が、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群α２から選択される１個の基を示す）であり、
　置換基群α２は、ヒドロキシ基、メトキシ基、および、カルバモイル基からなる群を示す、（２）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（５）Ｒ1が、trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル基、cis－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル基、trans－５－メトキシアダマンタン－２－イル基、cis－５－メトキシアダマンタン－２－イル基、trans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル基、または、cis－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル基である、（２）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（６）Ｒ1がtrans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル基である、（２）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（７）Ｒ1がtrans－５－メトキシアダマンタン－２－イル基である、（２）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（８）Ｒ1がtrans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル基である、（２）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（９）Ｒ2がＣ1－Ｃ3アルキル基である、（２）乃至（８）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１０）Ｒ2が、メチル基、エチル基、または、２－プロピル基である、（２）乃至（８）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１１）　Ｒ2がエチル基である、（２）乃至（８）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１２）Ｒ2が２－プロピル基である、（２）乃至（８）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１３）Ｒ3が水素原子である、（２）乃至（１２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１４）Ｒ4およびＲ5がメチル基である、（２）乃至（１３）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１５）Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキル基、フルオロ基、または、クロロ基である、（２）乃至（１４）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１６）Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、フルオロ基、または、クロロ基である、（２）乃至（１４）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１７）式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
を有する基が、２－メチルフェニル基、２－エチルフェニル基、２－クロロフェニル基、５－フルオロ－２－メチルフェニル基、２,３－ジフルオロフェニル基、２,６－ジフルオロフェニル基、または、２－クロロ－５－フルオロフェニル基である、（２）乃至（１４）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１８）式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
を有する基が２－クロロフェニル基である、（２）乃至（１４）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１９）式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
を有する基が５－フルオロ－２－メチルフェニル基である、（２）乃至（１４）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２０）式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
を有する基が２－クロロ－５－フルオロフェニル基である、（２）乃至（１４）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２１）Ｒ1がtrans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル基であり、
　Ｒ2がメチル基、エチル基または２－プロピル基であり、
　Ｒ3が水素原子であり、
　Ｒ4およびＲ5がメチル基であり、
　式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
を有する基が、２－メチルフェニル基、２－エチルフェニル基、２－クロロフェニル基、５－フルオロ－２－メチルフェニル基、２,３－ジフルオロフェニル基、２,６－ジフルオロフェニル基、または、２－クロロ－５－フルオロフェニル基である、（２）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２２）Ｒ1がtrans－５－メトキシアダマンタン－２－イル基であり、
　Ｒ2がメチル基、エチル基または２－プロピル基であり、
　Ｒ3が水素原子であり、
　Ｒ4およびＲ5がメチル基であり、
　式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
を有する基が、２－メチルフェニル基、２－エチルフェニル基、２－クロロフェニル基、５－フルオロ－２－メチルフェニル基、２,３－ジフルオロフェニル基、２,６－ジフルオロフェニル基、または、２－クロロ－５－フルオロフェニル基である、（２）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２３）Ｒ1がtrans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル基であり、
　Ｒ2がメチル基、エチル基または２－プロピル基であり、
　Ｒ3が水素原子であり、
　Ｒ4およびＲ5がメチル基であり、
　式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
を有する基が、２－メチルフェニル基、２－エチルフェニル基、２－クロロフェニル基、５－フルオロ－２－メチルフェニル基、２,３－ジフルオロフェニル基、２,６－ジフルオロフェニル基、または、２－クロロ－５－フルオロフェニル基である、（２）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２４）下記化合物からなる群より選択される（２）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩：
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－（５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［２，２－ジメチル－４－（２－メチルフェニル）－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［２，２－ジメチル－４－（２－メチルフェニル）－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－（５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－エチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－メチルヘキサンアミド、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピルヘキサンアミド、
　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピルヘキサンアミド、および、
　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシヘキサンアミド。
（２５）（２）に記載された（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
（２６）（２）に記載された（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
（２７）（２）に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
（２８）（２）に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
（２９）（２）に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
（３０）（２）に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
（３１）（２）に記載された（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩。
（３２）（２）に記載された（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩。
（３３）（２）に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩。
（３４）（２）に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩。
（３５）（２）に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩。
（３６）（２）に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩。
（３７）（１）乃至（３６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（３８）高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための（３７）に記載された医薬組成物。
（３９）高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための（３７）に記載された医薬組成物。
（４０）高血圧症の治療または予防のための（３７）に記載された医薬組成物。
（４１）レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための（３７）に記載された医薬組成物。
（４２）（１）乃至（３６）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
（４３）疾患を治療または予防する方法に使用のための（１）乃至（３６）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（４４）疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（４３）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（４５）疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（４３）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（４６）疾患が高血圧症である、（４３）に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
（４７）（１）乃至（３６）のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する方法。
（４８）疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、（４７）に記載された方法。
（４９）疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、（４７）に記載された方法。
（５０）疾患が高血圧症である、（４７）に記載された方法。
（５１）疾患がレニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である、（４７）に記載された方法。
（５２）温血動物がヒトである、（４７）乃至（５１）のいずれかに記載された方法。
　本発明の一般式（I）において、各基は以下の意味を有する。以下、一般式（I）を有する化合物を化合物（I）ともいい、他の番号の化合物も同様である。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキル」、および、各基の「Ｃ1－Ｃ6アルキル」部分は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、２,２－ジメチル－１－プロピル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、２－エチル－１－ブチル、２,２－ジメチル－１－ブチル、または、２,３－ジメチル－１－ブチルである。Ｒ2における「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ3アルキルであり、さらに好適には、メチル、エチル、または、２－プロピルであり、最も好適には、エチルまたは２－プロピルである。Ｒ4、Ｒ5、および、置換基群αにおける「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルであり、最も好適には、メチルである。Ｒ6、Ｒ7、および、Ｒ8における「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたカルボニル（－ＣＯ－）であり、例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、１－プロピルカルボニル、２－プロピルカルボニル、１－ブチルカルボニル、２－ブチルカルボニル、２－メチル－１－プロピルカルボニル、２－メチル－２－プロピルカルボニル、１－ペンチルカルボニル、２－ペンチルカルボニル、３－ペンチルカルボニル、２－メチル－２－ブチルカルボニル、３－メチル－２－ブチルカルボニル、１－ヘキシルカルボニル、２－ヘキシルカルボニル、３－ヘキシルカルボニル、２－メチル－１－ペンチルカルボニル、３－メチル－１－ペンチルカルボニル、２－エチル－１－ブチルカルボニル、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニル、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニルであり得る。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル」は、１個の下記Ｃ1－Ｃ6アルコキシで置換されたカルボニル（－ＣＯ－）であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１－プロポキシカルボニル、２－プロポキシカルボニル、１－ブトキシカルボニル、２－ブトキシカルボニル、２－メチル－１－プロポキシカルボニル、２－メチル－２－プロポキシカルボニル、１－ペンチルオキシカルボニル、２－ペンチルオキシカルボニル、３－ペンチルオキシカルボニル、２－メチル－２－ブトキシカルボニル、３－メチル－２－ブトキシカルボニル、１－ヘキシルオキシカルボニル、２－ヘキシルオキシカルボニル、３－ヘキシルオキシカルボニル、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニル、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニル、２－エチル－１－ブトキシカルボニル、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニル、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニルであり得る。
　「置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル」は、上記(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルが置換された基であり、例えば、（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソール－４－イル）メチルオキシカルボニル、１－アセチルオキシエチルオキシカルボニル、または、１－［(シクロヘキシルオキシ)カルボニルオキシ］エチルオキシカルボニルであり得る。
　「ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル」は、１乃至７個の下記ハロゲノで置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキルであり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２－フルオロエチル、２－ブロモエチル、２－クロロエチル、２－ヨードエチル、２,２－ジフルオロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、４－フルオロブチル、５－フルオロペンチル、または、６－フルオロヘキシルであり得、好適には、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキルであり、より好適には、ハロゲノＣ1－Ｃ2アルキル（当該ハロゲノは、フルオロおよびクロロからなる群より選択される１乃至５個の基である）であり、最も好適には、トリフルオロメチルである。
　「Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル」は、３乃至８個の炭素原子を有する環状アルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または、シクロオクチルであり得、好適には、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルであり、より好適には、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキルである。
　「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたヒドロキシ（－ＯＨ）であり、例えば、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、１－ブトキシ、２－ブトキシ、２－メチル－１－プロポキシ、２－メチル－２－プロポキシ、１－ペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、２－メチル－２－ブトキシ、３－メチル－２－ブトキシ、１－ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、２－メチル－１－ペンチルオキシ、３－メチル－１－ペンチルオキシ、２－エチル－１－ブトキシ、２,２－ジメチル－１－ブトキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルコキシであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルコキシであり、最も好適には、メトキシである。
　「ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ」は、１乃至７個の下記ハロゲノで置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルコキシであり、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２－ブロモエトキシ、２－クロロエトキシ、２－ヨードエトキシ、２,２－ジフルオロエトキシ、２,２,２－トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３－クロロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、５－フルオロペンチルオキシ、または、６－フルオロヘキシルオキシであり得、好適には、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルコキシであり、より好適には、ハロゲノＣ1－Ｃ2アルコキシ（当該ハロゲノは、フルオロおよびクロロからなる群より選択される１乃至５個の基である）である。
　「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり得、好適には、フルオロまたはクロロであり、最も好適には、クロロである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルで置換されたヒドロキシ（－ＯＨ）であり、例えば、メチルカルボニルオキシ（アセチルオキシ）、エチルカルボニルオキシ、１－プロピルカルボニルオキシ、２－プロピルカルボニルオキシ、１－ブチルカルボニルオキシ、２－ブチルカルボニルオキシ、２－メチル－１－プロピルカルボニルオキシ、２－メチル－２－プロピルカルボニルオキシ、１－ペンチルカルボニルオキシ、２－ペンチルカルボニルオキシ、３－ペンチルカルボニルオキシ、２－メチル－２－ブチルカルボニルオキシ、３－メチル－２－ブチルカルボニルオキシ、１－ヘキシルカルボニルオキシ、２－ヘキシルカルボニルオキシ、３－ヘキシルカルボニルオキシ、２－メチル－１－ペンチルカルボニルオキシ、３－メチル－１－ペンチルカルボニルオキシ、２－エチル－１－ブチルカルボニルオキシ、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニルオキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニルオキシであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルオキシであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシであり、最も好適には、メチルカルボニルオキシである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルで置換されたヒドロキシ（－ＯＨ）であり、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、１－プロポキシカルボニルオキシ、２－プロポキシカルボニルオキシ、１－ブトキシカルボニルオキシ、２－ブトキシカルボニルオキシ、２－メチル－１－プロポキシカルボニルオキシ、２－メチル－２－プロポキシカルボニルオキシ、１－ペンチルオキシカルボニルオキシ、２－ペンチルオキシカルボニルオキシ、３－ペンチルオキシカルボニルオキシ、２－メチル－２－ブトキシカルボニルオキシ、３－メチル－２－ブトキシカルボニルオキシ、１－ヘキシルオキシカルボニルオキシ、２－ヘキシルオキシカルボニルオキシ、３－ヘキシルオキシカルボニルオキシ、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルオキシ、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルオキシ、２－エチル－１－ブトキシカルボニルオキシ、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニルオキシ、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニルオキシであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルオキシであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシであり、最も好適には、メトキシカルボニルオキシである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ」は、その炭素原子が１個の下記Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノで置換されたカルボニルオキシ（－ＣＯＯ－）であり、例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、１－プロピルアミノカルボニルオキシ、２－プロピルアミノカルボニルオキシ、１－ブチルアミノカルボニルオキシ、２－ブチルアミノカルボニルオキシ、２－メチル－１－プロピルアミノカルボニルオキシ、２－メチル－２－プロピルアミノカルボニルオキシ、１－ペンチルアミノカルボニルオキシ、２－ペンチルアミノカルボニルオキシ、３－ペンチルアミノカルボニルオキシ、１－ヘキシルアミノカルボニルオキシ、２－ヘキシルアミノカルボニルオキシ、または、３－ヘキシルアミノカルボニルオキシであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニルオキシであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニルオキシである。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ」は、その炭素原子が１個の下記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノで置換されたカルボニルオキシ（－ＣＯＯ－）であり、例えば、ジメチルアミノカルボニルオキシ、メチルエチルアミノカルボニルオキシ、メチルプロピルアミノカルボニルオキシ［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニルオキシ等］、メチルブチルアミノカルボニルオキシ［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノカルボニルオキシ等］、メチルペンチルアミノカルボニルオキシ、メチルヘキシルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシ、エチルプロピルアミノカルボニルオキシ[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニルオキシ等]、エチルブチルアミノカルボニルオキシ、ジプロピルアミノカルボニルオキシ、プロピルブチルアミノカルボニルオキシ、ジブチルアミノカルボニルオキシ、ジペンチルアミノカルボニルオキシ、または、ジヘキシルアミノカルボニルオキシであり得，好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニルオキシであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニルオキシである。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたアミノ（－ＮＨ2）であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、１－プロピルアミノ、２－プロピルアミノ、１－ブチルアミノ、２－ブチルアミノ、２－メチル－１－プロピルアミノ、２－メチル－２－プロピルアミノ、１－ペンチルアミノ、２－ペンチルアミノ、３－ペンチルアミノ、１－ヘキシルアミノ、２－ヘキシルアミノ、または、３－ヘキシルアミノであり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノであり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノである。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ」は、同一または異なる２個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルで置換されたアミノ（－ＮＨ2）であり、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ等］、メチルブチルアミノ［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ等］、メチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ等]、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、または、ジヘキシルアミノであり得，好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルで置換されたアミノ（－ＮＨ2）であり、例えば、メチルカルボニルアミノ（アセチルアミノ）、エチルカルボニルアミノ、１－プロピルカルボニルアミノ、２－プロピルカルボニルアミノ、１－ブチルカルボニルアミノ、２－ブチルカルボニルアミノ、２－メチル－１－プロピルカルボニルアミノ、２－メチル－２－プロピルカルボニルアミノ、１－ペンチルカルボニルアミノ、２－ペンチルカルボニルアミノ、３－ペンチルカルボニルアミノ、２－メチル－２－ブチルカルボニルアミノ、３－メチル－２－ブチルカルボニルアミノ、１－ヘキシルカルボニルアミノ、２－ヘキシルカルボニルアミノ、３－ヘキシルカルボニルアミノ、２－メチル－１－ペンチルカルボニルアミノ、３－メチル－１－ペンチルカルボニルアミノ、２－エチル－１－ブチルカルボニルアミノ、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニルアミノ、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルアミノである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ」は、１個の上記(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルで置換されたアミノ（－ＮＨ2）であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、１－プロポキシカルボニルアミノ、２－プロポキシカルボニルアミノ、１－ブトキシカルボニルアミノ、２－ブトキシカルボニルアミノ、２－メチル－１－プロポキシカルボニルアミノ、２－メチル－２－プロポキシカルボニルアミノ、１－ペンチルオキシカルボニルアミノ、２－ペンチルオキシカルボニルアミノ、３－ペンチルオキシカルボニルアミノ、２－メチル－２－ブトキシカルボニルアミノ、３－メチル－２－ブトキシカルボニルアミノ、１－ヘキシルオキシカルボニルアミノ、２－ヘキシルオキシカルボニルアミノ、３－ヘキシルオキシカルボニルアミノ、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルアミノ、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルアミノ、２－エチル－１－ブトキシカルボニルアミノ、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニルアミノ、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルアミノである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ」は、その炭素原子が１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノで置換されたカルボニルアミノ（－ＣＯＮＨ2－）であり、例えば、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、１－プロピルアミノカルボニルアミノ、２－プロピルアミノカルボニルアミノ、１－ブチルアミノカルボニルアミノ、２－ブチルアミノカルボニルアミノ、２－メチル－１－プロピルアミノカルボニルアミノ、２－メチル－２－プロピルアミノカルボニルアミノ、１－ペンチルアミノカルボニルアミノ、２－ペンチルアミノカルボニルアミノ、３－ペンチルアミノカルボニルアミノ、１－ヘキシルアミノカルボニルアミノ、２－ヘキシルアミノカルボニルアミノ、または、３－ヘキシルアミノカルボニルアミノであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニルアミノであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニルアミノである。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ」は、その炭素原子が１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノで置換されたカルボニルアミノ（－ＣＯＮＨ2－）であり、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ、メチルエチルアミノカルボニルアミノ、メチルプロピルアミノカルボニルアミノ［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニルアミノ等］、メチルブチルアミノカルボニルアミノ［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノカルボニルアミノ等］、メチルペンチルアミノカルボニルアミノ、メチルヘキシルアミノカルボニルアミノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ、エチルプロピルアミノカルボニルアミノ[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニルアミノ等]、エチルブチルアミノカルボニルアミノ、ジプロピルアミノカルボニルアミノ、プロピルブチルアミノカルボニルアミノ、ジブチルアミノカルボニルアミノ、ジペンチルアミノカルボニルアミノ、または、ジヘキシルアミノカルボニルアミノであり得，好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニルアミノであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニルアミノである。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノで置換されたカルボニル（－ＣＯ－）であり、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、１－プロピルアミノカルボニル、２－プロピルアミノカルボニル、１－ブチルアミノカルボニル、２－ブチルアミノカルボニル、２－メチル－１－プロピルアミノカルボニル、２－メチル－２－プロピルアミノカルボニル、１－ペンチルアミノカルボニル、２－ペンチルアミノカルボニル、３－ペンチルアミノカルボニル、１－ヘキシルアミノカルボニル、２－ヘキシルアミノカルボニル、または、３－ヘキシルアミノカルボニルであり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニルであり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニルである。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノで置換されたカルボニル（－ＣＯ－）であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニル等］、メチルブチルアミノカルボニル［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノカルボニル等］、メチルペンチルアミノカルボニル、メチルヘキシルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル [例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニル等]、エチルブチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、プロピルブチルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジペンチルアミノカルボニル、または、ジヘキシルアミノカルボニルであり得，好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニルであり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニルである。
　「アダマンチル」は、アダマンタン－１－イル［下記式（IIIa）］、または、アダマンタン－２－イル［下記式（IIIb）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
であり得、最も好適には、アダマンタン－２－イルである。
　「置換アダマンチル」の置換基は、好適には、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、または、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）であり、より好適には、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル基、または、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）であり、さらに好適には、ヒドロキシ基、メトキシ基、または、カルバモイル基であり、最も好適には、ヒドロキシ基である。
　置換されたアダマンタン－１－イル基の置換基は、２から１０位のそれぞれに、好適には、３または５位に、最も好適には、３位に置換することができる。置換されたアダマンタン－１－イル基の置換基は、transまたはcis配置に置換することができる。置換されたアダマンタン－２－イル基の置換基は、１および３から１０位のそれぞれに、好適には、１、３、または、５位に、最も好適には、５位に置換することができる。置換されたアダマンタン－２－イル基の置換基は、transまたはcis配置に、好適には、trans配置に置換することができる。
　ヒドロキシ基で置換されたアダマンタン－１－イル基は、好適には、３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル［下記式（IIIc）］である。ヒドロキシ基で置換されたアダマンタン－２－イル基は、好適には、trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル［下記式（IIId）］またはcis－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル［下記式（IIIe）］であり、最も好適には、trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イルである。メトキシ基で置換されたアダマンタン－２－イル基は、好適には、trans－５－メトキシアダマンタン－２－イル［下記式（IIIf）］またはcis－５－メトキシアダマンタン－２－イル［下記式（IIIg）］であり、最も好適には、trans－５－メトキシアダマンタン－２－イルである。カルバモイル基で置換されたアダマンタン－２－イル基は、好適には、trans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル［下記式（IIIh）］またはcis－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル［下記式（IIIi）］であり、最も好適には、trans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　アダマンタンの化合物命名規則にしたがった名称は、トリシクロ［３.３.１.１.3,7］デカンである。
　式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
を有する基の置換位置番号は、下記に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
を有する基は、好適には、２－メチルフェニル、２－エチルフェニル、２－クロロフェニル、５－フルオロ－２－メチルフェニル、２,３－ジフルオロフェニル、２,６－ジフルオロフェニル、または、２－クロロ－５－フルオロフェニルであり、より好適には、２－クロロフェニル、５－フルオロ－２－メチルフェニル、または、２－クロロ－５－フルオロフェニルである。
　化合物（I）においてＲ3が、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルである場合、化合物（I）が哺乳動物の生体内に投与されたとき、代謝（例えば、加水分解）により式－ＮＨ－Ｒ3を有する基からＲ3が脱離してアミノ基（－ＮＨ2）を生成することが好ましい。
　化合物（I）においてＲ1のアダマンチル基の置換基が、Ｃ1－Ｃ6アルコキシである場合、化合物（I）が哺乳動物の生体内に投与されたとき、代謝によりＣ1－Ｃ6アルコキシからＣ1－Ｃ6アルキルが脱離してヒドロキシを生成することができる。化合物（I）においてＲ1のアダマンチル基の置換基が、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシまたは(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシである場合、化合物（I）が哺乳動物の生体内に投与されたとき、代謝（例えば、加水分解）により(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシまたは(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシから(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルまたは(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルがそれぞれ脱離してヒドロキシを生成することが好ましい。
　本発明の一般式（I）を有する化合物において、式（I-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 
　［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、および、Ｒ8は、式（I）におけるものと同意義を示す］を有する化合物は、好適である。
　本発明の一般式（I）を有する化合物において、実施例に示された化合物は好適である。
 
　本発明の一般式（I）を有する化合物は、酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩は、本発明に包含される。これらの酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－りんご酸、Ｄ－りんご酸、Ｌ-酒石酸、Ｄ-酒石酸、フタル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２,４－ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６－トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４－エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得、好適には、フマル酸塩（特に、一フマル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、または、ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、最も好適には、フマル酸塩（特に、一フマル酸塩）である。本発明の一般式（I）を有する化合物は、任意の割合の酸と酸付加塩を形成することができ、その各々の酸付加塩（例えば、１酸塩、２酸塩、１／２酸塩）、または、それらの混合物は、本発明に包含される。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、無水物、水和物、または、溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも１個の不斉中心、炭素－炭素二重結合、軸不斉等を有する場合、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）、幾何異性体、および、回転異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式（I）のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、それを構成する１個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素（2Ｈ；Ｄ）、トリチウム（3Ｈ；Ｔ）、炭素－１４（14Ｃ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）などである。放射性または非放射性の同位体化合物は、疾患の治療または予防のための医薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）などとして使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。
　本発明において、高血圧症は、通常知られている態様の高血圧症を包含し、例えば、本態性高血圧症、腎性高血圧症、内分泌性高血圧症、神経性高血圧症、あるいは、原発性または二次性肺高血圧症を含む。
 
　本発明の一般式（I）および（I-1）を有する化合物は、以下のＡ法（Ａ法－１、Ａ法－２、および、Ａ法－３）、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、または、Ｅ法（Ｅ法―１、および、Ｅ法－２）にしたがって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 
 
　上記Ａ法からＥ法の化合物の構造式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、および、Ｒ8は、式（I）におけるものと同意義を示し、Ｒ3aは、Ｒ3において定義された(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し、Ｒaは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し、Ｘa、Ｘb、Ｘc、および、Ｘdは、独立して、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示し、Ｘeは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、または、メタンスルホニルオキシ基を示し、Bnは、ベンジル基を示し、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基を示し、Msは、メタンスルホニル基を示し、Nsは、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基を示す。
　下記Ａ法からＥ法の各工程の反応において、出発原料となる化合物が、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって行うことができる。
　下記Ａ法からＥ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、これらの混合物からなる。
　下記Ａ法からＥ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
　下記Ａ法からＥ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert－ブトキシド、カリウムtert－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ－ブチルリチウム、sec－ブチルリチウム、tert－ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４－(Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)ピリジン、４－ピロリジノピリジン、２,６－ジ(tert－ブチル)－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ－ジエチルアニリン、１,５－ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１,４－ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８－ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機アミンからなる。
　下記Ａ法からＥ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　下記Ａ法からＥ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法（例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　下記Ａ法からＥ法の各工程において、（Ｒ）または（Ｓ）－フェネチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離することができる。
　以下にＡ法からＥ法の各工程の反応を説明する。
　
（Ａ法）
　Ａ法は、化合物（I）および化合物（I-1）に包含される化合物（Ia）または（Ib）を製造する方法である。
（Ａ－１工程）
　Ａ－１工程は、化合物（１）を塩基の存在下にて、化合物（２）と反応させる工程である。化合物（１）は、Tetrahedron Lett.，1989年，第28巻，p.6497に記載された方法にしたがって製造することができる。化合物（２）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、有機アミン、または、それらの組合せであり、より好適には、ハロゲン化アルキルマグネシウム、有機アミン、または、それらの組合せであり、最も好適には、臭化エチルマグネシウム、トリエチルアミン、４－(Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、または、それらの組合せである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、エステル類であり、より好適には、エーテル類、または、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリド、または、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、－３０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至４８時間である。
（Ａ－２工程）
　Ａ－２工程は、Ａ－１工程で得られる化合物（３）をシリル化試薬および塩基で処理する工程である。
　使用されるシリル化試薬は、例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、t-ブチルジメチルクロロシランのようなクロロシラン類、または、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、t-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなシリルトリフラート類であり得、好適には、クロロシラン類であり、最も好適には、クロロトリメチルシランである。
　使用される塩基は、好適には、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、または、アルキルリチウムであり、より好適には、リチウムアルキルアミドであり、最も好適には、リチウムジイソプロピルアミドである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、または、エーテル類であり、より好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１００℃であり、より好適には、－７８乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至９６時間であり、より好適には、１乃至２４時間である。
（Ａ－３工程）
　Ａ－３工程は、
（Ａ－３ａ工程）：Ａ－２工程で得られる化合物（４）をハロゲン化試薬と反応させる工程；および、
（Ａ－３ｂ工程）：Ａ－３ａ工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジメチルアミンと反応させる工程からなる。
（Ａ－３ａ工程）
　使用されるハロゲン化試薬は、例えば、塩化チオニル；三塩化リン、オキシ三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リンのようなハロゲン化リン；塩化オキザリル；四塩化炭素、四臭化炭素、ヘキサクロロエタンのようなハロゲン化炭素類とトリフェニルホスフィンの組合せ；および、Ｎ－クロロこはく酸イミド、Ｎ－ブロモこはく酸イミドのようなＮ－ハロゲノこはく酸イミドであり得、好適には、塩化チオニルまたは塩化オキザリルであり、最も好適には、塩化オキザリルである。上記ハロゲン化試薬とＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドの組合せは、より好適である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、または、ニトリル類であり、より好適には、芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。本工程は、溶媒不存在下にて行うこともできる。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至８０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至９６時間であり、より好適には６０分間乃至６時間である。
（Ａ－３ｂ工程）
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミン類であり、最も好適には、ジメチルアミンである。本工程において、好適には、ジメチルアミンのアルコール溶液または水溶液が用いられ、より好適には、ジメチルアミンの水溶液が用いられる。
　使用される溶媒は、Ａ－３ａ工程と同様である。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、－３０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分間乃至２４時間である。
　Ａ－３工程において、化合物（４）を縮合剤の存在下にて、ジメチルアミンと反応させることもできる。
　使用される縮合剤は、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
（i）ジエチルホスホリルシアニドのような燐酸エステル類と上記塩基群より選択される塩基の組合せ；
（ii）１,３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,３－ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ＷＳＣ）のようなカルボジイミド類；上記カルボジイミド類と上記塩基群より選択される塩基の組合せ；上記カルボジイミド類とＮ－ヒドロキシスクシンイミドのようなＮ－ヒドロキシ化合物の組合せ；または、
（iii）Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾ－ル（ＣＤＩ）のようなイミダゾール類
であり得る。
（Ａ－４工程）
　Ａ－４工程は、Ａ－３工程で得られる化合物（５）をハロゲン化試薬（当該ハロゲン化試薬は、Ｘbで示されるハロゲノ基を有する）で処理する工程である。
　使用されるハロゲン化試薬は、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン；Ｎ－クロロこはく酸イミド、Ｎ－ブロモこはく酸イミド、Ｎ－ヨードこはく酸イミド、１,３－ジブロモー５,５－ジメチルヒダントインのようなＮ－ハロゲノアミド；５,５－ジブロモメルドラム酸のようなα－ハロケトンであり得、好適には、Ｎ－ハロゲノアミドであり、最も好適には、Ｎ－ブロモこはく酸イミドである。本工程において、ハロゲン化試薬は、好適には、ブロモ化試薬である。本工程において、必要に応じて適宜、上記ハロゲン化試薬と組合せて添加剤を用いることができる。使用される添加剤は、好適には、酢酸またはリン酸二水素ナトリウムであり、最も好適には、酢酸である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、－３０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ａ－５工程）
　Ａ－５工程は、Ａ－４工程で得られる化合物（６）をアジド化試薬で処理する工程である。
　使用されるアジド化試薬は、例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウムのようなアジ化金属；アジ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムのようなアジ化アンモニウム；または、トリメチルシリルアジドのようなシリルアジドであり得、好適には、アジ化金属であり、最も好適には、アジ化ナトリウムである。本工程において、必要に応じて適宜、上記アジド化試薬と組合せて添加剤を用いることができる。使用される添加剤は、好適には、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、Aliquat336（登録商標）、１５－クラウン－５－エーテル、１８－クラウン－６－エーテルのような相間移動触媒である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、アミド類、スルホキシド類、または、芳香族炭化水素類と水の混合物であり、最も好適には、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）である。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃であり、より好適には、２０乃至１００℃であり、最も好適には、４０乃至６０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至７日間であり、より好適には、３０分間乃至９６時間である。
（Ａ－６工程）
　Ａ－６工程は、Ａ－５工程で得られる化合物（７）を還元する工程である。
　本工程は、接触還元法にて行われることが好適である。接触還元法は、触媒の存在下、および、水素雰囲気下にて行われる。使用される触媒は、例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム－硫酸バリウムのようなパラジウム類；酸化白金、白金黒のような白金類；ロジウム－酸化アルミニウム、塩化ロジウム－トリフェニルホスフィンのようなロジウム類；または、ラネーニッケルのようなニッケル類であり得、好適には、パラジウム類であり、最も好適には、パラジウム－炭素である。接触還元法における水素圧は、好適には、１乃至１０気圧であり、より好適には、１気圧である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類またはアルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
　本工程において、必要に応じて適宜、酸を用いることができる。使用される酸は、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、または、ｐ－トルエンスルホン酸であり得、最も好適には、塩酸である。本工程において酸が使用される場合、本工程の目的化合物は、使用される酸に応じた塩として得られる。
　反応温度は、好適には、－２０乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
（Ａ－７工程）
　Ａ－７工程は、Ａ－６工程で得られる化合物（８）を塩基の存在下にて、ｏ－ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させる工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、－３０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分間乃至２４時間である。
（Ａ－８工程）
　Ａ－８工程は、Ａ－７工程で得られる化合物（９）を脱水縮合剤で処理する工程である。
　使用される脱水縮合剤は、好適には、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジメチルアミド、アゾジカルボン酸ジピペリジンアミドのようなアゾジカルボン酸化合物と、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン担体のようなホスフィン類との組合せであり、最も好適には、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの組合せである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至６０℃である。
　反応時間は、好適には、１分間乃至２４時間であり、より好適には、１分間乃至１時間である。
（Ａ－９工程）
　Ａ－９工程は、化合物（１０）を、化合物（１１）と反応させる工程である。化合物（１１）は、下記Ｃ法にしたがって製造することができる。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、トルエンである。
　反応温度は、好適には、０乃至２００℃であり、より好適には、２０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
（Ａ－１０工程）
　Ａ－１０工程は、
（Ａ－１０ａ工程）：Ａ－９工程で得られる化合物（１２）を塩基の存在下にて、脱保護試薬で処理する工程；および、
（Ａ－１０ｂ工程）：Ａ－１０ａ工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジ－tert－ブチル－ジカーボネートと反応させる工程からなる。
（Ａ－１０ａ工程）
　使用される脱保護試薬は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、ｎ－プロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ピロール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジン、ヒドラジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルヒドラジンのような一級もしくは二級アミン類；または、メタンチオール、エタンチオール、ｎ－プロパンチオール、ｎ－ブタンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸のようなチオール類であり得、好適には、チオール類であり、最も好適には、チオフェノールである。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、ニトリル類またはアミド類であり、最も好適には、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドである。本工程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、好適には、－７８乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
（Ａ－１０ｂ工程）
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、金属アルコキシド類、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩または有機アミンであり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類、および、エステル類と水との混合物であり、最も好適には、酢酸エチルと水との混合物である。本工程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至４８時間である。
　上記ではtert－ブトキシカルボニル基を用いる例が示されているが、Ａ－１０ｂ工程において用いられ得る保護基はtert－ブトキシカルボニル基に限定されず、アミノ基の保護基として一般に有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。好適な保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基のようなアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；メトキシメチル基、２－(トリメチルシリル)エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基のような置換アルキル基；メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基、ｏ,ｐ－ジニトロベンゼンスルホニル基のようなスルホニル基であり得、最も好適には、tert－ブトキシカルボニル基である。
（Ａ－１１工程）
　Ａ－１１工程は、
（Ａ－１１ａ工程）：Ａ－１０工程で得られる化合物（１３）を試薬の存在下にて、化合物（１４）と反応させる工程；および、
（Ａ－１１ｂ工程）：Ａ－１１ａ工程で得られる化合物のtert－ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程からなる。
化合物（１４）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。Ａ－１１ａ工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1973-1976）。
（Ａ－１１ａ工程）
　使用される試薬は、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムのようなシアノ化合物；トリメチルアルミニウムのような有機アルミニウム化合物；臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウム化合物；酢酸のような有機酸；または、２－ヒドロキシピリジンのような有機両性化合物であり得、好適には、有機両性化合物であり、最も好適には、２－ヒドロキシピリジンである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、または、これらの混合物である。本工程で使用される溶媒は、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。本工程は、過剰量の化合物（１４）を用いて、溶媒不存在下にて行うこともできる。
　反応温度は、好適には、－７８乃至２００℃であり、より好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ａ－１１ｂ工程）
　使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、または、ｐ－トルエンスルホン酸であり得、より好適には、塩酸（特に、塩酸－１,４－ジオキサン）またはトリフルオロ酢酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、アルコール類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、－３０乃至８０℃であり、さらに好適には、０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分間乃至１２時間である。
　Ａ－１０ｂ工程において、アミノ基の保護基としてtert－ブトキシカルボニル基以外の保護基を用いた場合、Ａ－１１ｂ工程におけるそれらの保護基の除去は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.)。
（Ａ－１２工程）
　Ａ－１２工程は、Ａ－１１工程で得られる化合物（Ia）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。化合物（１５）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、または、有機アミンである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、または、エステル類である。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至４８時間である。
　Ａ法において、出発原料として化合物（１）のラセミ体を用いることにより、化合物（Ia）または（Ib）のラセミ体を製造することができる。
　
（Ｂ法）
　Ｂ法は、化合物（I）および化合物（I-1）に包含される化合物（Ia）を製造する方法である。
（Ｂ－１工程）
　Ｂ－１工程は、Ａ－９工程で得られる化合物（１２）を試薬の存在下にて、化合物（１４）と反応させる工程である。
　Ｂ－１工程は、Ａ－１１ａ工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｂ－２工程）
　Ｂ－２工程は、Ｂ－１工程で得られる化合物（１６）を塩基の存在下にて、脱保護試薬で処理する工程である。
　Ｂ－２工程は、Ａ－１０ａ工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　
（Ｃ法）
　Ｃ法は、Ａ－９工程において用いられる化合物（１１）を製造する方法である。
（Ｃ－１工程）
　Ｃ－１工程は、化合物（１７）を還元剤の存在下にて、化合物（１８）と反応させる工程である。化合物（１７）および（１８）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.835-846）。
　使用される還元剤は、例えば、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、ボラン－ジメチルアミン錯体、ボラン－ピリジン錯体のようなボラン化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウムのような水素化アルミニウム化合物；または、水素であり得、好適には、水素化ホウ素化合物であり、最も好適には、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。本工程において、塩酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酸（好適には、酢酸）を上記還元剤と組合せて用いることが好適である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、または、水であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類またはアルコール類であり、最も好適には、ジクロロメタンまたはメタノールである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至４８時間である。
（Ｃ－２工程）
　Ｃ－２工程は、Ｃ－１工程で得られる化合物（１９）を塩基の存在下にて、化合物（２０）と反応させる工程である。化合物（２０）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、好適には、エステル類と水の混合物、または、アミド類であり、最も好適には、酢酸エチルと水の混合物、または、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミドである。本工程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１０分間乃至２４時間である。
（Ｃ－３工程）
　Ｃ－３工程は、Ｃ－２工程で得られる化合物（２１）を塩基で処理する工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、炭酸セシウムまたはカリウム－tert－ブトキシドである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至２００℃であり、より好適には、－７８乃至８０℃であり、さらに好適には、－７８乃至２０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、５分間乃至２４時間であり、さらに好適には、５分間乃至６時間である。
（Ｃ－４工程）
　Ｃ－４工程は、Ｃ－３工程で得られる化合物（２２）のtert－ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程である。
　Ｃ－４工程は、Ａ－１１ｂ工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　
（Ｄ法）
　Ｄ法は、Ａ－６工程において用いられる化合物（７）を製造する方法である。
（Ｄ－１工程）
　Ｄ－１工程は、化合物（２３）を塩基の存在下にて、化合物（２４）と反応させる工程である。化合物（２３）および化合物（２４）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。
　使用される塩基は、好適には、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、シリルアミドであり、最も好適には、ナトリウムビストリメチルシリルアミドである。
　本工程において、必要に応じて添加剤を使用することができる。塩基としてリチウムアルキルアミド、または、シリルアミドが用いられる場合、使用される添加剤は、例えば、ヘキサメチルホスホラミド（HMPA）のようなリン酸アミド類；または、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のような環状ウレア類であり得る。塩基として有機アミンが用いられる場合、使用される添加剤は、例えば、ジブチルボロン酸トリフラート、塩化チタン（IV）のようなルイス酸である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、または、エーテル類であり、より好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至６０℃であり、より好適には、－４０乃至－２０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、１５分間乃至２４時間である。
（Ｄ－２工程）
　Ｄ－２工程は、Ｄ－１工程で得られる化合物（２５）を塩基の存在下にて、加水分解する工程である。
　使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水酸化物と過酸化水素水の組合せ、または、アルカリ土類金属水酸化物と過酸化水素水の組合せであり、好適には、アルカリ金属水酸化物と過酸化水素水の組合せであり、最も好適には、水酸化リチウムと過酸化水素水の組合せである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１００℃であり、より好適には、－３０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至９６時間であり、より好適には、６０分間乃至２４時間である。
　Ｄ－２工程で得られる化合物（２６）、または、他の工程で得られる化合物は、デヒドロアビエチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶による精製等を行うことにより、目的としない異性体を分離することができる。
（Ｄ－３工程）
　Ｄ－３工程は、Ｄ－２工程で得られる化合物（２６）を不斉酸化するとともに環化させる工程である。Ｄ－３工程における不斉酸化は、有機合成化学の分野において周知の方法によっても行うことができる（例えば、Acc. Chem. Res., 2004年，第37巻, p.488）。Ｄ－フルクトースから２工程で製造される光学活性なケトン化合物とオキソン（登録商標）のような酸化剤の組合せを使用する方法は、好適である。
　使用される酸化剤は、例えば、オキソン、または、過酸化水素水であり、好適には、オキソンである。これらの酸化剤は、硫酸水素テトラ－n－ブチルアンモニウム塩のような添加剤と組合せて用いることができる。オキソンと硫酸水素テトラ－n－ブチルアンモニウム塩の組合せは、好適である
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類、ニトリル類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、ジメトキシメタン、アセトニトリル、および、水の混合物である。
　反応温度は、好適には、０乃至２０℃である。
　反応時間は、好適には、４乃至１２時間である。
（Ｄ－４工程）
　Ｄ－４工程は、Ｄ－３工程で得られる化合物（２７）を塩基の存在下にて、メタンスルホニルクロリドと反応させる工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１５０℃であり、より好適には、－３０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には１０分間乃至２４時間である。
（Ｄ－５工程）
　Ｄ－５工程は、Ｄ－４工程で得られる化合物（２８）をアジド化試薬で処理する工程である。
　Ｄ－５工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
 
（Ｅ法）
　Ｅ法は、化合物（I）および化合物（I-1）に包含される化合物（Ia）を製造する別法である。
（Ｅ－１工程）
　Ｅ－１工程は、Ａ－１０工程で得られる化合物（１３）を塩基の存在下にて、ラクトン部位を選択的に加水分解させる工程である。Ｅ－１工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1959-1967）。
　使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類とアルコール類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランとメタノールと水の混合物である。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１００℃であり、より好適には、－３０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至９６時間であり、より好適には、６０分間乃至２４時間である。
（Ｅ－２工程）
　Ｅ－２工程は、Ｅ－１工程で得られる化合物（２９）を試薬の存在下にて、メチルエステル化させる工程である。Ｅ－２工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1932-1941）。
　使用されるメチルエステル化試薬は、好適にはジアゾメタン、および、トリメチルシリルジアゾメタンである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、メタノール、または、これらの混合物であり、好適には、トルエンとメタノールの混合物である。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１００℃であり、より好適には、－３０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、１分間乃至２４時間であり、より好適には、５分間乃至２時間である。
　上記ではメチルエステル基を用いる例が示されているが、Ｅ－２工程において用いられ得る保護基はメチルエステル基に限定されず、カルボン酸の保護基として一般に有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。好適な保護基は、例えば、メチルエステル基、エチル基、ベンジル基、ｐ-メトキシベンジル基のようなエステル基であり得、最も好適には、メチルエステル基である。
（Ｅ－３工程）
　Ｅ－３工程は、Ｅ－２工程で得られる化合物（３０）をジメチルアセタール化試薬、および、酸性触媒の存在下にて、ジメチルアセタール化させる工程である。Ｅ－３工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc., p.306-318）。
　使用されるジメチルアセタール化試薬は、好適にはアセトン、２，２－ジメトキシプロパン、および、２－メトキシプロペンであり、より好適には、２，２－ジメトキシプロパンである。
　使用される酸性触媒は、好適には、無機酸、有機酸、有機スルホン酸、および、有機スルホン酸の有機塩基塩であり、より好適には、有機スルホン酸の有機塩基塩であり、最も好適にはｐ－トルエンスルホン酸ピリジン塩である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、または、これらの混合物であり、最も好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、－３０乃至１２０℃であり、より好適には、０乃至８０℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、６０分間乃至１２時間である。
　上記ではジメチルアセタール基を用いる例が示されているが、Ｅ－３工程において用いられ得る保護基はジメチルアセタール基に限定されず、隣り合う水酸基とカルバモイル基を同時に保護する基として一般に有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。好適な保護基は、例えば、エチリデンアセタール基、ネオペンチリデンアセタール基、ベンジリデンアセタール基、ｐ-メトキシベンジリデンアセタール基、ジメチルアセタール基、ジエチルアセタール基、シクロペンチルアセタール基、シクロヘキシルアセタール基のようなアセタール基であり得、最も好適には、ジメチルアセタール基である。
（Ｅ－４工程）
　Ｅ－４工程は、Ｅ－３工程で得られる化合物（３１）を塩基の存在下にて、ラクトン部位を選択的に加水分解して対応するカルボン酸体へと変換する工程である。Ｅ－４工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1959-1967）。
　使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類とアルコール類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランとメタノールと水の混合物である。
　反応温度は、好適には、－３０乃至１００℃であり、より好適には、０乃至７０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至９６時間であり、より好適には、２時間乃至４８時間である。
（Ｅ－５工程）
　Ｅ－５工程は、Ｅ－４工程で得られる化合物（３２）を試薬の存在下にて、化合物（１４）と反応させる工程である。Ｅ－５工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、Comprehensive Organic Transformations，Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.，p.1941-1949）。
　使用される縮合試薬は、最も好適には、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、二トリル類、エーテル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、アミド類であり、最も好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１００℃であり、より好適には、－３０乃至４０℃である。
　反応時間は、好適には、１０分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至４時間である。
（Ｅ－６工程）
　Ｅ－６工程は、Ｅ－５工程で得られる化合物（３３）のtert－ブトキシカルボニル基とジメチルアセタール基を酸の存在下にて除去する工程である。Ｅ－６工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
　使用される酸は、好適には、無機酸、有機酸、および、有機スルホン酸であり、より好適には、無機酸であり、最も好適には塩酸である。
　使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、メタノールである。
　反応温度は、好適には、－７８乃至１００℃であり、より好適には、０乃至６５℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至９６時間であり、より好適には、３０分間乃至４時間である。
 
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体（原末のまま）で投与することができ、あるいは、適宜の薬剤学的に許容される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくはシロップ剤等の製剤として経口的に、または、注射剤、坐剤、もしくは貼付剤等の製剤として非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
　これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤、油脂性基剤、水溶性基剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
　賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルラン等であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。
　結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。
　崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。
　滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；Ｄ,Ｌ－ロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。
　乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
　安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；または、ソルビン酸であり得る。
　矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料であり得る。
　希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。
　注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。
　油脂性基剤は、例えば、カカオ脂、ラウリン脂、ヤシ油、パーム核油、ツバキ油、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、または、セタノールであり得る。
　水溶性基剤は、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、エタノールまたは精製水であり得る。
　本発明の有効成分である一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当たり下限０.０２mg/kg（好適には、０.１mg/kg）、上限１００mg/kg（好適には、１０mg/kg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０.００２mg/kg（好適には、０.０１mg/kg）、上限１０mg/kg（好適には、１mg/kg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて、投与することができる。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。
　以下、実施例、試験例、および、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、記載された化合物名は、当該実施例で得られた化合物を示し、記載された化学構造式は、対応するフリー体化合物の化学構造を示す。例えば、実施例１において得られた化合物は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩であり、実施例１に記載された化学構造式は、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミドの化学構造を示す。特にことわらない限り、実施例の化合物名におけるフマル酸塩は、一フマル酸塩を示す。
（実施例１）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（１ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ) －１－{［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－５－メチルヘキシル}カルバマート
　参考例１１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート１．０２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１０ｍｌ）溶液に、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オール１．００ｇ（６．０ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジン５７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１２０℃にてさらに１３時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～６／１)により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物８３８ｍｇ（収率：６２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.49-7.46 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 5.99 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.67 (br d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.48-3.21 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 4H), 1.95-1.46 (m, 22H), 1.26-1.22 (m, 6H), 0.98-0.94 (m, 6H)。
（１ｂ）　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
　実施例（１ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ) －１－{［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－５－メチルヘキシル}カルバマート８３８ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．６ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸２．８７ｍｌ（３７．３ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン／メタノール（１０／１）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～６／１)により精製した。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド（９３％含量）４５１ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）溶液に、フマル酸８４ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（１ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾取して、標記化合物４５７ｍｇ（収率：５４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.78 (br s, 1H), 7.54 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.65-3.47 (m, 3H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 0.6H), 2.79-2.70 (m, 0.8H), 2.55-2.52 (m, 0.6 H), 2.45 (br s, 1H), 2.11 (br s, 2H), 2.06 (br s, 1H), 1.98-1.70 (m, 11H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：575 ((M+H)＋)。
　（実施例２）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例１と同様に、参考例１１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマートおよびｔｒａｎｓ－５－メトキシアダマンタンー２－アミンを用いて標記化合物５０８ｍｇ（２工程通算収率：５０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.79-7.77 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.65-3.48 (m, 3H), 3.36-3.12 (m, 6H), 2.95-2.91 (m, 0.6H), 2.79-2.69 (m, 0.8H), 2.55-2.52 (m, 0.6 H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 2.10 (br s, 1H), 1.99-1.70 (m, 11H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：589 ((M+H)＋)。
（実施例３）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［２，２－ジメチル－４－（２－メチルフェニル）－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例１と同様に、参考例１２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［２，２－ジメチル－４－（２－メチルフェニル）－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマートおよびｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールを用いて標記化合物３８０ｍｇ（２工程通算収率：５６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.79-7.76 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.69-3.47 (m, 3H), 3.37-3.14 (m, 3H), 2.94-2.89 (m, 0.6H), 2.82-2.78 (m, 0.4H), 2.68-2.64 (m, 0.4H), 2.54-2.50 (m, 0.6 H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H), 2.12 (br s, 2H), 2.06 (br s, 1H), 1.98-1.71 (m, 11H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 6H), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：555 ((M+H)＋)。
　（実施例４）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［２，２－ジメチル－４－（２－メチルフェニル）－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例１と同様に、参考例１２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［２，２－ジメチル－４－（２－メチルフェニル）－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマートおよびｔｒａｎｓ－５－メトキシアダマンタン－２－アミンを用いて標記化合物５９５ｍｇ（２工程通算収率：６４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.80 (br d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.69-3.47 (m, 3H), 3.37-3.14 (m, 6H), 2.94-2.89 (m, 0.6H), 2.82-2.78 (m, 0.4H), 2.66 (dd, 0.4H, J = 13.7 Hz, 4.4 Hz), 2.52 (dd, 0.6H, J = 13.7 Hz, 4.4 Hz), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 3H), 2.16-2.15 (m, 2H), 2.06 (br s, 1H), 2.01-1.70 (m, 11H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 6H), 1.0 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：569 ((M+H)＋)。
　（実施例５）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－エチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例１と同様に、参考例１３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－エチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマートおよびｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールを用いて標記化合物３５３ｍｇ（２工程通算収率：４６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.79 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.68-3.46 (m, 3H), 3.37-3.14 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 0.6H), 2.79 (dd, 0.4H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz), 2.67 (dd, 0.4H, J = 13.7 Hz, 4.6 Hz), 2.62-2.43 (m, 3.6H), 2.12-2.06 (m, 3H), 1.98-1.70 (m, 11H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 9H), 1.01-0.97 (m, 6H)。　
マススペクトル（FAB＋），m/z：569 ((M+H)＋)。
　（実施例６）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例１と同様に、参考例１４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマートおよびｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールを用いて標記化合物６７７ｍｇ（２工程通算収率：５２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.79 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.69 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.18 (dt, 1H, J = 10.7 Hz, 4.9 Hz), 2.87 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 11.2 Hz), 2.57 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.11 (br s, 2H), 2.06 (br s, 1H), 1.97 (br d, 1H, J = 13.2 Hz), 1.91 (br d, 1H, J = 13.2 Hz), 1.86-1.70 (m, 9H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 577 ((M+H)＋)。
　（実施例７）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（７ａ）　(２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ) －６－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－５－｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサンアミド
　実施例（１ａ）と同様に、参考例１５で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミドおよびｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールを用いて、標記化合物６０９ｍｇ（収率：５３％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.01 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.78 (br s, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.94 (br d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 3H), 3.06 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.74 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 8.4 Hz), 2.55 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 5.5 Hz), 2.13-2.05 (m, 3H), 1.92-1.50(m, 14H), 1.13 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96-0.93 (m, 6H)。
（７ｂ）　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
　実施例（７a）で得られた(２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ) －６－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピル－５－｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサンアミド６０９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（含量：９５％）１６３μｌ（１．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、氷冷下で炭酸セシウム３１３ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１～５／１～７／３）により精製した。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド３５８ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、フマル酸７２ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（１ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾取して、標記化合物３７２ｍｇ（収率：６３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.78 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H, J = 13.4 Hz, 11.0 Hz), 2.58 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 4.4 Hz), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.11 (br s, 2H), 2.06 (br s, 1H), 1.97 (br d, 1H, J = 12.7 Hz), 1.91 (br d, 1H, J = 12.7 Hz), 1.85-1.70 (m, 9H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 577 ((M+H)＋)。
　（実施例８）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（８ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ) －１－{［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－５－メチルヘキシル}カルバマート
　参考例１６で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート１．０５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１０ｍｌ）溶液に、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オール１．００ｇ（６．０ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジン５７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１１０℃にてさらに１１時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～６／１)により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物７８０ｍｇ（収率：５６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.45-7.42 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.90 (br d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.04 (br s, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.48-3.22 (m, 4H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 4H), 1.97-1.46 (m, 22H), 1.23 (br s, 6H), 0.98-0.95 (m, 6H)。
（８ｂ）　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
　実施例（８ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ) －１－{［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－５－メチルヘキシル}カルバマート７７６ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．８ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸２．５９ｍｌ（３３．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン／メタノール（１０／１）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～６／１)により精製した。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド（９３％含量）５７０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍｌ）溶液に、フマル酸１０４ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（１ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾取して、標記化合物６０５ｍｇ（収率：８２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.78 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.65-3.46 (m, 3H), 3.38-3.13 (m, 3H), 2.96-2.91 (m, 0.6H), 2.78-2.70 (m, 0.8H), 2.55-2.51 (m, 0.6 H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.11(br s, 2H), 2.06 (br s, 1H), 1.98-1.70 (m, 11H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.01-0.97 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 593 ((M+H)＋), 595 ((M+2+H)＋)。
　（実施例９）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（９ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ) －１－{［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－５－メチルヘキシル}カルバマート
　参考例１７で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート１．０１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１０ｍｌ）溶液に、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オール１．００ｇ（６．０ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジン５７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１１０℃にてさらに１１時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～６／１)により精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物７００ｍｇ（収率：５２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.23-7.20 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.90 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.05 (br s, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.48-3.16 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 7H), 1.97-1.46 (m, 22H), 1.23 (br s, 6H), 0.98-0.95 (m, 6H)。
（９ｂ）　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
　実施例（９ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ) －１－{［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－５－メチルヘキシル}カルバマート６９７ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．２ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸２．４０ｍｌ（３１．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン／メタノール（１０／１）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～６／１)により精製した。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド（９３％含量）４５１ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、フマル酸９５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（１ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾取して、標記化合物４５２ｍｇ（収率：６８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.79 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.68-3.46 (m, 3H), 3.38-3.15 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 0.6H), 2.81-2.76 (m, 0.4H), 2.68-2.65 (m, 0.4H), 2.52-2.44 (m, 1.6H), 2.20 (br s, 3H), 2.12(br s, 2H), 2.06 (br s, 1H), 1.99-1.71 (m, 11H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 6H), 1.01-0.97 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 573 ((M+H)＋)。
　（実施例１０）
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（１０ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ) －１－{［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］ヘキシル}カルバマート
　参考例１８で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート５２９ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オール５３８ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジン３９ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（４ｍｌ）を加え、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、９０℃にてさらに４時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／１～４／１）により精製して、標記化合物５１２ｍｇ（収率：７２％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 6.09 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.66 (br d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.48-3.22 (m, 4H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.36 (br s, 1H), 2.14-2.10 (m, 3H), 1.89-1.42 (m, 23H), 1.26-1.22 (m, 6H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
（１０ｂ）　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
　実施例（１０ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ) －１－{［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］ヘキシル}カルバマート５１２ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．６ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸１．８ｍｌ（２３．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンおよびクロロホルム／イソプロパノール＝３／１の混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１～７／３）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０～５／１）により精製した。得られた（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド２７２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、フマル酸５６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え、さらにジエチルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物２８９ｍｇ（収率：５５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.84 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.65-3.26 (m, 5H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 0.6H), 2.79-2.63 (m, 1.8H), 2.53 (dd, 0.6 H, J = 13.7 Hz, 3.9 Hz), 2.12 (br s, 2H), 2.06 (br s, 1H), 1.98-1.82 (m, 5H), 1.77-1.74 (m, 4H), 1.69-1.47 (m, 5H), 1.31-1.26 (m, 6H), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：561((M+H)＋)。
　（実施例１１）
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例１と同様に、参考例１８で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマートおよびｔｒａｎｓ－５－メトキシアダマンタン－２－アミンを用いて標記化合物４８１ｍｇ（２工程通算収率：６８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.87-7.83 (m, 1H), 7.54 (br d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.36-3.13 (m, 6H), 2.96-2.91 (m, 0.6H), 2.79-2.63 (m, 1.8H), 2.55-2.51 (m, 0.6 H), 2.15 (br s, 2H), 2.11 (br s, 1H), 1.99-1.79 (m, 9H), 1.68-1.49 (m, 5H), 1.31-1.26 (m, 6H), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：575((M+H)＋)。
　（実施例１２）
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　実施例１と同様に、参考例１９で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマートおよびｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールを用いて標記化合物３３７ｍｇ（２工程通算収率：４１％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.83 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.69 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.37 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.31(d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 4.4 Hz), 2.11 (br s, 2H), 2.07 (br s, 1H), 1.98-1.82 (m, 5H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.69-1.49 (m, 5H), 1.25 (s, 6H), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 563((M+H)＋)。
　（実施例１３）
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例１と同様に、参考例２０で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマートおよびｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールを用いて標記化合物３２８ｍｇ（２工程通算収率：５７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.83 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.11 (br d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.69 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.35-3.31(m, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.11 (br s, 2H), 2.07 (br s, 1H), 1.97-1.82 (m, 5H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.68-1.48 (m, 5H), 1.26 (s, 6H), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 563((M+H)＋)。
　（実施例１４）
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（１４ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ) －１－{［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］ヘキシル}カルバマート
　参考例２１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート２．２２ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オール２．１７ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジン１２４ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（６ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１２０℃にてさらに８時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルーメタノール混合溶媒で抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／１～７／１）により精製して、標記化合物２．１６ｇ（収率：７３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.45-7.42 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.06-4.05 (m, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.64 (br d, 1H, J = 17.1 Hz), 3.46-3.22 (m, 4H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.13 (br s, 2H), 2.09 (br s, 1H), 1.89-1.46 (m, 23H), 1.23 (br s, 6H), 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
（１４ｂ）　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
　実施例（１４ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ) －１－{［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］ヘキシル}カルバマート１．８５ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸４．２０ｍｌ（５４．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン／メタノール（１０／１）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１～６／１、および塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝２０／５／１）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０～６／１）により精製した。得られた（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド（９３％含量）８７７ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、フマル酸１７６ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に５％含水アセトニトリル（３０ｍｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌し、冷却後、固体を濾取して、標記化合物８９０ｍｇ（収率：５４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ : 7.80 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.64-3.12 (m, 6H), 2.95-2.91 (m, 0.6H), 2.75-2.61 (m, 1.8H), 2.53-2.51 (m, 0.6 H), 2.11 (br s, 2H), 2.07 (br s, 1H), 1.97-1.82 (m, 5H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.68-1.48 (m, 5H), 1.30-1.26 (m, 6H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 579((M+H)＋)。
　（実施例１５）
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（１５ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ) －１－{［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］ヘキシル}カルバマート
　参考例２２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］エチル｝カルバマート５８８ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オール６００ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジン３４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、１１０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１２０℃にてさらに９時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／１～７／１）により精製して、標記化合物７０７ｍｇ（収率：９０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.23-7.20 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.04 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 2.5H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.17 (d, 0.5H, J = 11.7 Hz), 2.77-2.59 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 6H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.77-1.42 (m, 21H), 1.22 (br s, 6H), 0.94 (br t, 3H, J = 7.0 Hz)。
（１５ｂ）　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩
　実施例（１５ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　{(１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ) －１－{［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル}－２－ヒドロキシ－４－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）カルバモイル］ヘキシル}カルバマート７０７ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．４ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸２．４８ｍｌ（３２．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１／０～６／１）により精製した。得られた（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド（９３％含量）３３４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、フマル酸６４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え、さらにジエチルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物３５９ｍｇ（収率：５４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 500MHz），δ :  7.80 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.67-3.13 (m, 6H), 2.94-2.90 (m, 0.6H), 2.80-2.75 (m, 0.4H), 2.69-2.62 (m, 1.4H), 2.50 (dd, 0.6 H, J = 13.4 Hz, 4.2 Hz), 2.20 (br s, 3H), 2.11 (br s, 2H), 2.07 (br s, 1H), 1.97-1.82 (m, 5H), 1.78-1.75 (m, 4H), 1.68-1.49 (m, 5H), 1.27-1.25 (m, 6H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： ((M+H)＋): 559((M+H)＋)。
　（実施例１６）
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－メチルヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（１６ａ）　 (２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ) －６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－メチル－５－｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサンアミド
　参考例２３で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド３３７ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３ｍｌ）溶液に、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オール３００ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシピリジン１７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、９５℃にて８時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／１～１０／１～４／１)により精製して、標記化合物３５３ｍｇ（収率：８２％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.17-8.15 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.45 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.30 (br s, 0.6H), 6.06 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.94 (br s, 0.4H), 4.66 (br s, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.49-2.50 (m, 8H), 2.14 (br s, 3H), 1.89-1.46 (m, 12H), 1.20-1.11 (m, 9H)。
（１６ｂ）　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－メチルヘキサンアミド　フマル酸塩
　実施例（１６ａ）で得られた(２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ) －６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－メチル－５－｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサンアミド３５３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（含量：９５％）９８μｌ（０．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、氷冷下で炭酸セシウム１８８ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて６．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１～５／１～７／３）により精製した。得られた（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－メチルヘキサンアミド１８６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍｌ）溶液に、フマル酸４０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（０．５ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、固体を濾取して、標記化合物２０９ｍｇ（収率：９３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.82 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.66-3.13 (m, 6H), 2.98-2.72 (m, 2.4H), 2.53 (dd, 0.6H, J = 13.3 Hz, 4.3 Hz), 2.10 (br s, 3H), 1.97-1.73 (m, 9H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.20 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：547 ((M+H)＋)。
　（実施例１７）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（１７ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　（４Ｓ，５Ｓ）－４－｛［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ー２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル｝－５－［（２Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－３－メチルブチル］―２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート
　参考例１６で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート２．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３８ｍｌ）とメタノール（１９ｍｌ）の混合溶媒の溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液７．６ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。２規定塩酸３．８ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製の（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）―２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２，３，５，６－テトラデオキシ－２－イソプロピルヘキサン酸を得た。得られた粗製の（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）―２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２，３，５，６－テトラデオキシ－２－イソプロピルヘキサン酸のトルエン（３０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合溶媒の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液）５．７ｍｌ（１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度にて１０分間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、粗製の（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）―２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２，３，５，６－テトラデオキシ－２－イソプロピルヘキサン酸メチルを得た。得られた粗製の（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）―２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２，３，５，６－テトラデオキシ－２－イソプロピルヘキサン酸メチルのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９ｍｌ）溶液に、２，２－ジメトキシプロパン４．７ｍｌ（３８．０ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン塩１．９１ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～１／１)により精製して、標記化合物１．８２ｇ(３工程収率：８０％)を得た。
無色固体
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ 7.45-7.41 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.69-1.38 (m, 29H), 1.25-1.21 (m, 6H), 0.96-0.94 (m, 6H)。
（１７ｂ）　（２Ｓ）－２－｛［（４Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－｛［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）―２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン-５-イル］メチル｝－３－メチルブタン酸
　実施例（１７ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（４Ｓ，５Ｓ）－４－｛［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ー２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル｝－５－［（２Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－３－メチルブチル］―２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート１．８２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）の混合溶媒の溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３．０ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃で２日間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。２規定塩酸４．５ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製の標記化合物１．８４ｇ（収率：定量的）を得た。
無色固体
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.69-1.43 (m, 26H), 1.26-1.18 (m, 6H), 0.98-0.95 (m, 6H)。
（１７ｃ）　ｔｅｒｔ－ブチル　（４Ｓ，５Ｓ）－５－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－３－メチルブチル｝－４－｛［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート
　実施例（１７ｂ）で得られた（２Ｓ）－２－｛［（４Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－｛［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）―２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン-５-イル］メチル｝－３－メチルブタン酸５１９ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、参考例２４で得られたｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミド２０７ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．３２ｍｌ（１．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）５０６ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、同温度にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１）により精製して、標記化合物６０６ｍｇ（収率：８９％）を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.02 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.63-3.24 (m, 5H), 2.63 (br s, 2H), 2.08-1.47 (m, 26H), 1.22 (br s, 6H), 0.98-0.94 (m, 6H)。
（１７ｄ）　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
　実施例（１７ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（４Ｓ，５Ｓ）－５－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）カルバモイル］－３－メチルブチル｝－４－｛［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート６０６ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）に、塩酸－メタノール試薬（塩酸含量５－１０％）（３０ｍｌ）を加えて、４５℃で２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１)により精製して、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピルヘキサンアミド３７３ｍｇを得た。得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピルヘキサンアミド３７３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、フマル酸６９．８ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン（１ｍｌ）を加え、さらにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾取して、標記化合物３７３ｍｇ（収率：６４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ: 7.76 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.65-3.12 (m, 6H), 2.98-2.92 (m, 0.6H), 2.74 (br s, 0.8H), 2.54-2.44 (m, 1.6H), 2.07-1.81 (m, 13H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.02-0.98 (m, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：620((M+H)＋。
 （実施例１８）
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　実施例１７と同様に、参考例１１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマートおよび参考例２４で得られたｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミドを用いて標記化合物３１８ｍｇ（６工程通算収率：３４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.76 (br d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.66-3.14 (m, 6H), 2.98-2.92 (m, 0.6H), 2.81-2.69 (br s, 0.8H), 2.56-2.44 (m, 1.6H), 2.07-1.80 (m, 13H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.01 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
マススペクトル（ESI＋），m/z： 602((M+H)＋)。
　（実施例１９）
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシヘキサンアミド　フマル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例１７と同様に、参考例１８で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマートおよび参考例２４で得られたｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミドを用いて標記化合物７６３ｍｇ（６工程通算収率：４６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CD3OD， 400MHz），δ : 7.91 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.37-3.12 (m, 3H), 2.98-2.92 (m, 0.6H), 2.81-2.63 (m, 1.8H), 2.55-2.51 (m, 0.6H), 2.07-1.85 (m, 12H), 1.70-1.51 (m, 5H), 1.31-1.27 (m, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z： 568((M+H)＋)。
　（参考例１）
（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（１ａ）　｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メタノール
　（＋）－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－Ｌ－トレイトール３０．９２ｇ（１９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、水素化ナトリウム（６０％含量）７．７１ｇ（１９３ｍｍｏｌ）を数回に分けて４５分間要して加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル２３．８ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を３０分間要して加え、同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に酢酸２．２ｍｌ（３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／１)により精製して、標記化合物３５．２７ｇ(収率：７３％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.28 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.77 (dt, 1H, J = 11.7 Hz, 4.3 Hz), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz), 2.17(dd, 1H, J = 8.2 Hz, 4.7 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
（１ｂ）　｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メチル　メタンスルホナート
　参考例（１ａ）で得られた｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メタノール３５．２７ｇ（１４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２９．２ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２７０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、メタンスルホン酸クロリド１９．２１ｇ（１６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌した。反応混合物に水０．７６ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物４６．１９gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.37-7.28 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 3.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 5.4 Hz), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 4.9 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 5.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
（１ｃ）　（４Ｓ，５Ｓ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－５－（ヨードメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン
　参考例（１ｂ）で得られた粗製の｛（４Ｓ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル｝メチル　メタンスルホナート４６．１９g（１４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム６２．８７ｇ（４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４２０ｍｌ）溶液を、８０℃にて２２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物４９．２０gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.9-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.64 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, 5.1 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
（１ｄ）　（２Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）ブト－３－エン－２－オール
　参考例（１ｃ）で得られた粗製の（４Ｓ，５Ｓ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－５－（ヨードメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン４９．２０ｇ（１３６ｍｍｏｌ）と亜鉛末２６．６６ｇ（４０８ｍｍｏｌ）のエタノール（４２０ｍｌ）混合物を、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、未反応の亜鉛末をセライト５４５を用いて濾別し、エタノールにて洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、１規定塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物２４．２９gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.1 Hz, 10.3 Hz, 5.4 Hz), 5.37 (dt, 1H, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.20 (dt, 1H, J = 10.3 Hz, 1.5 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.4 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 7.8 Hz), 2.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz)。
（１ｅ）　（１Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）メチル］プロプ－２－エン－１－イル　３－メチルブタノアート
　参考例（１ｄ）で得られた（２Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）ブト－３－エン－２－オール２４．２９ｇ（１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２８．５ｍｌ（２０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン１．６５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、イソ酪酸クロリド１９．９ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を１０分間要して加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水０．７５ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１)により精製して、標記化合物３４．９６ｇ(４工程通算収率：９５％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.36-7.27 (m, 5H), 5.84 (ddd, 1H, J = 17.2 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 5.54-5.49 (1H, m), 5.33 (dt, 1H, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz), 5.24 (dt, 1H, J = 10.6 Hz, 1.2 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 4.7 Hz), 2.23 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.17-2.07 (m, 1H), 0.96 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：263((M+H)＋)。
（１ｆ）　（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸
　ジイソプロピルアミン２３ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン（１．５７ｍｏｌ／ｌ）溶液９４ｍｌ（１４８ｍｍｏｌ）を４５分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、ドライアイス－アセトン浴による冷却下にて、参考例（１ｅ）で得られた（１Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）メチル］プロプ－２－エン－１－イル　３－メチルブタノアート３４．９５ｇ（１３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を４０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌した。次いで、反応混合物に、塩化トリメチルシリル３９ｍｌ（３０７ｍｍｏｌ）を２０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌後、さらに室温にて３時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に内温が２０℃を超えないようにメタノール２７ｍｌ（６６７ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２７０ｍｌで希釈し、ｔｅｒt－ブチルメチルエーテルで抽出後、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液６８ｍｌで洗浄した。全水層を合わせ、６Ｍ塩酸７８ｍｌにより酸性とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物１９．０３gを得た。
　得られた（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸は、メタノール中、トリメチルシリルジアゾメタンで処理して対応するメチルエステル体へと変換したのち、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel　OD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／２－プロパノール＝９０／１０、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ）]で光学純度を決定した。目的とする２Ｓ体の保持時間は１４．７分であり、対応する異性体である２Ｒ体の保持時間は１６．２分であり、光学純度は９１％ｅｅであった。
黄色液体。
旋光度，[α]D＝‐9.9°(c=1.07, CHCl3)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.38-7.27 (m, 5H), 5.72-5.62 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
（１ｇ）　（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキシ－４－エンアミド
　参考例（１ｆ）で得られた（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸１９．０２ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８０ｍｌ）溶液に、室温にて、塩化オキザリル７．７５ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．１１ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間撹拌して、（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルヘキシ－４－エン酸クロリドの塩化メチレン溶液を調製した。５０％ジメチルアミン水溶液７６ｍｌ（７２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）およびｔ－ブタノールの混合溶媒溶液に、氷冷下にて、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液を１時間要して加え、同温度にて２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約１／５量になるまで濃縮し、水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物２１．２０gを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.40-7.27 (m, 5H), 5.86-5.60 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz)。
（１ｈ）　（３Ｓ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ブロモエチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
　参考例（１ｇ）で得られた（２Ｓ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキシ－４－エンアミド２１．２０ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）および酢酸８．３ｍｌ（１４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２９０ｍｌ）および水（１４５ｍｌ）の混合溶媒溶液に、氷冷下にて、Ｎ－ブロモコハク酸イミド２５．８１ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌおよび１．５Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、さらに室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約２／３量になるまで濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１～５／１)により精製して、標記化合物２２．７３ｇ(３工程通算収率：５０％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.30 (m, 5H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.22 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 5.4Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 6.4 Hz), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
（１ｉ）　（３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
　参考例（１ｈ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ブロモエチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン２２．３３ｇ（６５．４ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（１３０ｍｌ）溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム５．１０ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて３日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１)により精製して、標記化合物１０．１９ｇ(収率：５１％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.38-7.29 (m, 5H), 4.61-4.53 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
（１ｊ）　Ｎ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例（１ｉ）で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン１０．１２ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）、４規定塩酸－ジオキサン溶液１６．７ｍｌ（６６．８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水）３．５７ｇのエタノール（１７０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて６時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール１７０ｍｌで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の（３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン　塩酸塩８．５０ｇを得た。
　上記の反応で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－５-［（１Ｓ）－１－アミノ－２－（ヒドロキシ）エチル］－３－イソプロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン　塩酸塩８．５０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ml）および水（１７ｍｌ）の混合溶媒溶液に、室温にてトリエチルアミン１４ｍｌ（１０１ｍｍｏｌ）および０－ニトロベンゼンスルホニルクロリド１１．１２ｇ（５０．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製し、さらにジイソプロピルエーテル１１０ｍｌおよび酢酸エチル１１ｍｌを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物８．７８g(２工程通算収率：７０％)を得た。
　得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミドは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralPak　AD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／エタノール＝３０／７０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ）]で光学純度を決定した。目的とする［（１Ｓ），（２Ｓ，４Ｓ）］体の保持時間は５．７分であり、対応する異性体である［（１Ｒ），（２Ｒ，４Ｒ）］体の保持時間は９．０分であり、光学純度は９０％ｅｅであった。
無色固体。
旋光度，[α]D＝+26.9°(c=1.00, MeOH)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 2.69 (ddd, 1H, J = 10.3 Hz, 6.8 Hz, 5.4 Hz), 2.41 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.7 Hz, 5.4 Hz), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.99 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：373((M+H)＋)。
（１ｋ）　（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
　参考例（１ｊ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド４．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３．３８ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン（４０％）溶液５．９ｍｌ（１２．９ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：トルエン／アセトン＝５／１)により精製して、標記化合物３．４０ｇ(収率：８９％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78 (dt, 1H, J = 9.8 Hz, 4.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.29 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：355((M+H)＋)。
　（参考例２）
（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（２ａ）　（４Ｓ）－４－ベンジル－３－ブチリル－１，３－オキサゾリジン－２－オン
　（４Ｓ）－４－ベンジル－１，３－オキサゾリジン－２－オン２５．０ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および－７８℃にて、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン（１．６０ｍｏｌ／ｌ）溶液９０ｍｌ（１４４ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌した。次いで、ｎ－酪酸クロリド１６．５ｍｌ（１５６ｍｍｏｌ）を１０分間要して加え、同温度にて２０分間撹拌後、さらに室温にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液９０ｍｌを加え、さらに室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水３００ｍｌで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物３５．３ｇを得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.37-7.19 (m, 5H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.5 Hz), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H, J = 13.3 Hz,  9.4 Hz), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｂ）　（｛［（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン－１－イル］オキシ｝メチル）ベンゼン
　トランス－１，４－ジブロモ－２－ブテン２０．０ｇ（９４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液に、室温にて、ベンジルアルコール１０．８ｍｌ（１０３ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム３．１６ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム８．６３ｇ（８４０ｍｍｏｌ）の水（４５．６ｍｌ）溶液を加え、２日間撹拌した。反応混合物を水３００ｍｌで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、標記化合物１０．９ｇ(収率：４８％)を得た。
黄色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.25 (m, 5H), 6.03-5.94 (m, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H, J = 5.4Hz, 1.0 Hz) , 3.97 (dd, 1H, J = 7.4. 0.8 Hz)。
（２ｃ）　（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エノイル］オキサゾリジン－２－オン
　参考例（２ａ）で得られた（４Ｓ）－４－ベンジル－３－ブチリル－１，３－オキサゾリジン－２－オン３５．３ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および－７８℃にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのｎ－ヘキサン（１．０３ｍｏｌ／ｌ）溶液１６４ｍｌ（１６９ｍｍｏｌ）を４５分間要して加え、同温度にて３０分間撹拌した。次いで、この溶液に、参考例（２ｂ）で得られた（{［（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン－１－イル］オキシ}メチル）ベンゼン３５．６ｇ（１４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、同温度にて３０分間撹拌した後、－４０℃に昇温し、さらに４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水５００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１～２／１）により精製して、標記化合物４６．４ｇ（収率：８１％)を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.33-7.20 (m, 8H), 7.16 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.75 (dt, 1H, J = 15.1 Hz, 6.8 Hz), 5.68 (dt, 1H, J = 15.1 Hz, 5.4 Hz), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H, J = 13.2 Hz, 3.4 Hz), 2.64 (dd, 1H, J = 13.2 Hz 10.3 Hz), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
（２ｄ）　（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エン酸
　参考例（２ｃ）で得られた（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エノイル］オキサゾリジン－２－オン２３．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）および水（２６０ｍｌ）の混合溶媒溶液に、氷浴にて冷却後、３０％過酸化水素水３５．０ｍｌおよび水酸化リチウム一水和物４．８３ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を加えた。同温度にて１時間撹拌した後、室温に昇温し、さらに１２時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に１．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌを加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水５００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム３０ｇを加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物１４．３gを得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.37-7.27 (m, 5H), 5.73-5.62 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.73-1.52 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｅ）　（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
　参考例（２ｄ）で得られた（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－エチルヘキシ－４－エン酸８．３０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６７ｍｌ）およびジメトキシメタン（３３３ｍｌ）の混合溶媒に、室温にて、０．４ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液に溶かした四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液（０．０５Ｍ）３３５ｍｌ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５０３ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）および１，２，４，５－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－エリスロ－２，３－ヘキソジウロ－２，６－ピラノース８．６３ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、オキソン（登録商標）２８．４ｇ（４６．１ｍｍｏｌ）を０．４ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液（１６８ｍｌ）に溶かした溶液と炭酸カリウム２６．７ｇ（１９３ｍｍｏｌ）の水（１６８ｍｌ）溶液を別々に４時間要して滴下した。同温度にて１時間撹拌した後、水１００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１～１／１）により精製して、標記化合物６．８０ｇ（２工程通算収率：７０％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.58 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.46 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 4.3 Hz), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.41 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｆ）　（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル　メタンスルホナート
　参考例（２ｅ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン２５．０ｇ（９４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍｌ）溶液に、氷浴にて冷却後、トリエチルアミン２８．７ｇ（２８４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド１５．９ｇ（１３９ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に水５００ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～１／１）により精製して、標記化合物３１．２ｇ（収率：９６％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.43-7.28 (m, 5H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.65 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 5.1 Hz, 4.5 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.77 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.9 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｇ）　（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
　参考例（２ｆ）で得られた（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル　メタンスルホナート２９．５ｇ（８６．３ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（３００ｍｌ）溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム７．９１ｇ（１２２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製して、標記化合物２３．１ｇ（収率：９３％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.62-4.55 (m, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.66 (ddd, 1H, J = 7.0 Hz, 5.5 Hz, 3.1 Hz), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｈ）　Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例（２ｇ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン２３．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ）、４規定塩酸－ジオキサン溶液４０．０ｍｌ（１６０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水）５．２１ｇのエタノール（４００ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて１２時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール３００ｍｌで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン　塩酸塩を得た。
　上記の反応で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－エチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン　塩酸塩のテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）および水（３５．０ｍｌ）の混合溶媒溶液に、０℃にてトリエチルアミン２５．６ｇ（２５３ｍｍｏｌ）およびＯ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド２８．６ｇ（１２９ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水５００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製し、さらにジイソプロピルエーテル２０ｍｌおよび酢酸エチル４０ｍｌを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物１７．０g（２工程通算収率：５９％）を得た。
無色固体。
旋光度，[α]D 23.5℃＝+34.4°(c=1.00, MeOH)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.15-8.11 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 5.85 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.67 (ddd, 1H, J = 8.3 Hz, 5.4 Hz, 2.9 Hz), 3.73-3.61 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.54 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 5.4 Hz), 2.08 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz, 6.8 Hz), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（２ｉ）　（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
　参考例（２ｈ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド１．０５ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン９２３ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン（４０％）溶液１．６０ｍｌ（３．５２ｍｍｏｌ）を５分間要して加え、同温度にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／アセトン＝５／１）により精製して、標記化合物９１６ｍｇ（収率：９２％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.83-7.72 (m, 3H), 4.75 (dt, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.84 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.18 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, 9.0 Hz), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：340((M+H)＋)。
　（参考例３）
（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン」
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（３ａ）　（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－メチルヘキス－４－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
　（４Ｓ）－４－ベンジル－３－プロピオニル－１，３－オキサゾリジン－２－オン３２．９ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下および－７８℃にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのｎ－ヘキサン（１．０３ｍｏｌ／ｌ）溶液１６４ｍｌ（１６９ｍｍｏｌ）を４５分間要して加え、同温度にて３０分間撹拌した。次いで、この溶液に、参考例（２ｂ）で得られた（{［（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン－１－イル］オキシ}メチル）ベンゼン３５．５ｇ（１４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、同温度にて３０分間撹拌した後、－４０℃に昇温し、さらに４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水５００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１～２／１）により精製して、標記化合物３７．９ｇ（収率：６９％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.14 (m, 10H), 5.75 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 6.3 Hz), 5.69 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.98 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.1 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 10.2 Hz), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H) 1.19 (d, 3H, J = 6.7 Hz)。
（３ｂ）　（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－メチルヘキシ－４－エン酸
　参考例（３ａ）で得られた（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－メチルヘキス－４－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン１８．７ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）および水（２３０ｍｌ）の混合溶媒溶液に、氷浴にて冷却後、３０％過酸化水素水３０．０ｍｌおよび水酸化リチウム一水和物４．１５ｇ（９５．３ｍｍｏｌ）を加えた。同温度にて３０分間撹拌した後、室温に昇温し、さらに１６時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に１．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌを加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水５００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム３０ｇを加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物１１．０gを得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.40-7.25 (m, 5H), 5.73-5.62 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
（３ｃ）　（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシエチル］－３－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
　参考例（３ｂ）で得られた（２Ｒ，４Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－２－メチルヘキシ－４－エン酸１０．１ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６７ｍｌ）およびジメトキシメタン（３３３ｍｌ）の混合溶媒に、室温にて、０．４ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液に溶かした四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液（０．０５Ｍ）４００ｍｌ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．６４８ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）および１，２，４，５－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－エリスロ－２，３－ヘキソジウロ－２，６－ピラノース１１．１ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、オキソン（登録商標）３６．７ｇ（５９．６ｍｍｏｌ）を０．４ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に溶かした溶液と炭酸カリウム３４．３ｇ（２４７ｍｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液を別々に８時間要して滴下した。同温度にて１時間撹拌した後、水１００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６／１～１／１）により精製して、標記化合物７．８２ｇ（２工程通算収率：７２％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.42-7.29 (m, 5H), 4.59 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.48 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz, 3.9 Hz), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.9 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.53 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.4 Hz, 3.9 Hz), 2.47 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 1.93 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 8.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
（３ｄ）　（１Ｒ）－２－ベンジルオキシ－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル　メタンスルホナート
　参考例（３ｃ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシエチル］－３－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン７．８０ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、氷浴にて冷却後、トリエチルアミン９．４５ｇ（９３．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド５．３６ｇ（４７．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に水５００ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～１／１）により精製して、標記化合物９．９０ｇ（収率：９７％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.41-7.28 (m, 5H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.58 (ddd, 1H, J = 13.3 Hz, 9.4 Hz, 3.9 Hz), 1.99 (dt, 1H J = 13.3 Hz, 8.2 Hz), 1.29 (d, 3H, J = 7.4 Hz)。
（３ｅ）　（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
　参考例（３ｄ）で得られた（１Ｒ）－２－ベンジルオキシ－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル　メタンスルホナート９．９０ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（１００ｍｌ）溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム２．９３ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製して、標記化合物７．５６ｇ（収率：９１％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.40-7.29 (m, 5H), 4.62-4.54 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.38 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 3.9 Hz), 2.00 (dt, 1H, J = 13.2 Hz, 8.3 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 7.3 Hz)。
（３ｆ）　Ｎ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例（３ｅ）で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（１Ｓ）－１－アジド－２－（ベンジルオキシ）エチル］－３－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン７．５６ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）、４規定塩酸－ジオキサン溶液１５．０ｍｌ（６０．０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水）１．８８ｇのエタノール（１５０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて６時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール１００ｍｌで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン　塩酸塩を得た。
　上記の反応で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－５－［（Ｓ）－１－アミノ－２－ヒドロキシエチル］－３－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン　塩酸塩のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）および水（１２．０ｍｌ）の混合溶媒溶液に、０℃にてトリエチルアミン８．６６ｇ（８５．７ｍｍｏｌ）およびＯ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド９．６７ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水２００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製し、さらにジイソプロピルエーテル１０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物５．２７g（２工程通算収率：５６％）を得た。
　得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミドは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralPak　AD-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：エタノール、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ）]で光学純度を決定した。目的とする［（１Ｓ），（２Ｓ，４Ｒ）］体の保持時間は４．９分であり、対応する異性体である［（１Ｒ），（２Ｒ，４Ｓ）］体の保持時間は６．０分であり、光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
無色固体。
旋光度，[α]D 23.8℃＝+56.0°(c=1.00, MeOH)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.16-8.09 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 5.89 (br d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.72-4.64 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.63 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 4.9 Hz), 2.03 (dt, 1H, J = 13.7 Hz, 8.3 Hz), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.28 (d, 3H, J = 7.3 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：345((M+H)＋)。
（３ｇ）　（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン
　参考例（３ｆ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド１．００ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．９１ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン（４０％）溶液１．６ｍｌ（３．４８ｍｍｏｌ）を５分間要して加え、同温度にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／アセトン＝５／１）により精製して、標記化合物０．８２ｇ（収率：８７％）を得た。
無色液体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.14 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), 7.83-7.73 (m, 3H), 4.76 (dt, 1H, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.65-2.60 (m,2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：327((M+H)＋)。
　（参考例４）
１－（２－クロロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（４ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）カルバマート
　２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール９８．０５ｇ（１．１０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５４ｍｌ（１．１０ｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍｌ）溶液に、室温にてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート２３０．４ｍｌ（１．００ｍｏｌ）を２０分間要して加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物１８９．２５g（収率：定量的）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 4.64 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.59 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.25 (s, 6H)。
（４ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　（１，１－ジメチル－２－オキソエチル）カルバマート
　参考例（４ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）カルバマート５６．７８ｇ（３００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５２５ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下にてテトラメチルピペリジン　Ｎ－オキシド０．９４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）および臭化カリウム３．５７ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下にて、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液５３４ｍｌ（３６０ｍｍｏｌ）を１．５時間要して加え、同温度にて２０分間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を室温に戻し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にｎ－ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物４２．３２ｇ（収率：７９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 9.43 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 6H)。
（４ｃ）　ｔｅｒｔ－ブチル　{２－［２－（クロロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル}カルバマート
　参考例（４ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（１，１－ジメチル－２－オキソエチル）カルバマート３．００ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）、２－クロロアニリン２．０４ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）および酢酸０．９２ｍｌ（１６．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１６０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．０７ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)により精製して、標記化合物３．４９ｇ(収率：７３％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.61-6.57 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.38 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.36 (s, 6H)。
（４ｄ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（ブロモアセチル）（２－クロロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル｝カルバマート
　参考例（４ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　{２－［２－（クロロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル}カルバマート３．４９ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５８ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド１．５２ｍｌ（１７．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にｎ－ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物４．６８ｇ(収率：９５％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.16 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.99 (br d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.69 (br d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 1.35 (br s, 3H), 1.34 (br s, 3H), 1.18 (s, 9H)。
（４ｅ）　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシラート
　参考例（４ｄ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（ブロモアセチル）（２－クロロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル｝カルバマート４．６８ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス－アセトン浴による冷却下にて、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド１．８７ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)により精製して、標記化合物３．０７ｇ(収率：８１％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.50-7.47 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 4.41 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.28 (br s, 1H), 1.56 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
（４ｆ）　１－（２－クロロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン
　参考例（４ｅ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシラート３．０７ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸７．０ｍｌ（９１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１)により精製して、標記化合物２．１４ｇ(収率：９８％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.49-7.46 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 3.76 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：239((M+H)＋)。
　（参考例５）
５，５－ジメチル－１－（２－メチルフェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例（４ｃ）から（４ｆ）と同様に、参考例（４ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（１，１－ジメチル－２－オキソエチル）カルバマートおよび２－メチルアニリンおよびを用いて標記化合物０．２３ｇ（４工程通算収率：４８％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.31-7.21 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 1H), 3.75 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.46 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.33 (br s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：219((M+H)＋)。
　（参考例６）
１－（２－エチルフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例（４ｃ）から（４ｆ）と同様に、参考例（４ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（１，１－ジメチル－２－オキソエチル）カルバマートおよび２－エチルアニリンを用いて標記化合物３．４３ｇ（４工程通算収率：４２％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.33-7.24 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.33 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：233((M+H)＋)。
　（参考例７）
１－（２，３－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　参考例（４ｃ）から（４ｆ）と同様に、参考例（４ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（１，１－ジメチル－２－オキソエチル）カルバマートおよび２，３－ジフルオロアニリンを用いて標記化合物０．２４ｇ（４工程通算収率：３８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.19-7.07 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。
マススペクトル（EI＋），m/z：240(M＋)。
　（参考例８）
１－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（８ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　{２－［（２，６－ジフルオロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル}カルバマート
　参考例（４ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（１，１－ジメチル－２－オキソエチル）カルバマート１５．０ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロアニリン５．１６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）および酢酸２．０９ｍｌ（４０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１７．０ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１ から １０／１）により精製して、標記化合物３．６８ｇ（収率：３１％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.81-6.77 (m, 2H), 6.67-6.60 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.47 (br d, 2H, J = 6.7 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 6H)。
（８ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（ブロモアセチル）（２，６－ジフルオロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル｝カルバマート
　参考例（８ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　{２－［（２，６－ジフルオロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル}カルバマート３．６６ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６１ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド１．１７ｍｌ（１３．４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、標記化合物５．１４ｇ（収率：定量的）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.37-7.32 (m, 1H), 7.02 (br t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.43 (br s, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.31 (br s, 6H), 1.16 (br s, 9H)。
（８ｃ）　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシラート
　参考例（８ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（ブロモアセチル）（２，６－ジフルオロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル｝カルバマート５．１４ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス－アセトン浴による冷却下にて、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド２．０５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸０．３３ｍｌ（６．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻した後、減圧下にて溶媒を留去し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製して、標記化合物３．４３ｇ（収率：８３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.32-7.26 (m, 1H), 7.00 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.54 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
（８ｄ）　１－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン
　参考例（８ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシラート１．８０ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．４ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸４．２ｍｌ（５４．７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）により精製して、標記化合物１．２５ｇ（収率：定量的）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.30-7.26 (m, 2H), 6.98 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.73 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 1.34 (br s, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：241((M+H)＋)。
　（参考例９）
１－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（９ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　{２－［（２－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル}カルバマート
　参考例（４ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（１，１－ジメチル－２－オキソエチル）カルバマート６．０ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロアニリン４．６ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）および酢酸１．８ｍｌ（３２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３２０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１０．０ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製して、標記化合物５．３６ｇ（収率：５３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.16-7.13 (m, 1H), 6.48-6.37 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.35 (br d, 2H, J = 5.9 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 6H)。
（９ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（２－ブロモアセチル）－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル｝カルバマート
　参考例（９ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　{２－［（２－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル}カルバマート５．３ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１７０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド２．２ｍｌ（２５．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１５分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にｎ－ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物５．８ｇ（収率：８０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.45 (br d, 1H, J = 9.0 Hz, 5.6 Hz), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.15 (br d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.99 (br d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。
（９ｃ）　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシラート
　参考例（９ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（２－ブロモアセチル）－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル｝カルバマート５．８ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス－アセトン浴による冷却下にて、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド２．２ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）溶液を３０分間要して加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、標記化合物２．７９ｇ（収率：６４％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.44 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.4 Hz), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 1.55 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
（９ｄ）　１－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン
　参考例（９ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシラート１．８０ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．４ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸４．２ｍｌ（５４．７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）により精製して、標記化合物１．２５ｇ（収率：定量的）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.24-7.25 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 3.71 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 1.32 (br s, 6H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：257((M+H)＋)。
　（参考例１０）
１－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（１０ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　{２－［（５-フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル}カルバマート
　参考例（４ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（１，１－ジメチル－２－オキソエチル）カルバマート５．０８ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－メチルアニリン５ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）および酢酸１．５５ｍｌ（２７．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２７０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６．９ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８／１)により精製して、標記化合物５．６８ｇ（収率：７１％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.96-6.92 (m, 1H), 6.31-6.27 (m, 2H), 4.57 (br s, 2H), 3.25 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 6H)。
（１０ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（ブロモアセチル）（５-フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル｝カルバマート
　参考例（１０ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　{２－［（５-フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル}カルバマート５．６８ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９５ｍｌ）溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド１．６７ｍｌ（１９．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にｎ－ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物７．１ｇ（収率：８９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 7.00 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 4.54 (br s, 1H), 4.21 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.80 (br d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.59 (br d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.52 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.31 (br s, 3H), 1.20 (s, 9H)。
（１０ｃ）　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシラート
　参考例（１０ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（ブロモアセチル）（５-フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ］－１，１－ジメチルエチル｝カルバマート７．１３ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス－アセトン浴による冷却下にて、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド２．８７ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）溶液を２０分間要して加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、標記化合物４．５ｇ（収率：７８％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz), 6.96 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 4.28 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.56 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
（１０ｄ）　１－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン
　参考例（１０ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシラート４．５ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸１０ｍｌ（１３４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）により精製して、標記化合物２．７１ｇ（収率：８６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.22 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 6.5 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz), 3.74 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.30 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB＋），m/z：237((M+H)＋)。
　（参考例１１）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（１１ａ）　Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例１で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン１９２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）と参考例４で得られた１－（２－クロロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン１８１ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）溶液を、１１０℃にて１．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝５／１)により精製して、標記化合物２９９ｍｇ(収率：９３％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 1H), 5.93 (br s, 0.5H), 5.53 (br s, 0.5H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.92-2.69 (m, 2.5H), 2.56 (br s, 1H), 2.44 (ddd, 1H, J = 13.7 Hz, 10.6 Hz, 5.9 Hz), 2.27-2.14 (m, 2.5H), 1.17 (br s, 3H), , 1.08 (br s, 3H), 1.04 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
（１１ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
　参考例（１１ａ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド２９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（含量：９５％）０．１１ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム１９７ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１～１０／１)により精製した。得られた４－｛（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝１－（２－クロロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジンー２－オンの塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．５１ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート１３２ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝２／１)により精製して、標記化合物２０５ｍｇ(２工程通算収率：８０％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.47 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 7.34-7.20 (m, 3H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.58-3.24 (m, 4H), 2.79-2.32(m, 0.5H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 0.5H), 2.31-2.24(m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.22 (m, 6H), 1.03 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
　（参考例１２）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［２，２－ジメチル－４－（２－メチルフェニル）－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　参考例１１と同様に、参考例１で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンおよび参考例５で得られた５，５－ジメチル－１－（２－メチルフェニル）ピペラジン－２－オンを用いて標記化合物２７．６９ｇ（３工程通算収率：８０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.28-7.22 (m, 3H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.56-3.17 (m, 4H), 2.75-2.42 (m, 3H), 2.32-2.11 (m, 6H), 1.46-1.45 (m, 9H), 1.22 (br s, 6H), 1.04-0.96 (m, 6H)。
　（参考例１３）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－エチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　参考例１１と同様に、参考例１で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンおよび参考例６で得られた１－（２－エチルフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オンを用いて標記化合物２．５４ｇ（３工程通算収率：９３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.33-7.22 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.56-3.18 (m, 4H), 2.75-2.41 (m, 5H), 2.32-2.11 (m, 3H), 1.46-1.45 (m, 9H), 1.25-1.20 (m, 9H), 1.04-0.96 (m, 6H)。
（参考例１４）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　参考例１１と同様に、参考例１で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンおよび参考例７で得られた１－（２，３－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オンを用いて標記化合物２７４ｍｇ（３工程通算収率：６７％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.18-7.08 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 4.81 (br t, 1H, J = 7.4 Hz), 4.47 (br d, 1H, J = 9.4 Hz), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.56 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.50 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.46 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.33 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.48 (dd, 1H, J = 12.7 Hz, 6.5 Hz), 2.31-2.11 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 6H), 1.03 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
　（参考例１５）
Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例（１１ａ）と同様に、参考例１で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンおよび参考例８で得られた１－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オンを用いて標記化合物３．５１ｇ（収率：定量的）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.17-8.15 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.77-4.73 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.15 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.05 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.97 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 3H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.03 (s, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 7.0 Hz)。
　（参考例１６）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（１６ａ）　Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例１で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン１．１５ｇ（３．２５ｍｏｌ）と参考例９で得られた１－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン８８９ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３２ｍｌ）溶液を、１１０℃にて１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／アセトン＝１０／１）により精製して、標記化合物1．７７ｇ（収率：９１％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.4 Hz), 7.05-6.89 (m, 2H), 5.92 (br s, 0.6H), 5.57 (br s, 0.4H), 4.86-4.83 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.88-2.40 (m, 4.4H), 2.27-2.15 (m, 2.6H), 1.17 (br s, 3H), , 1.08 (br s, 3H), 1.03 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
（１６ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
　参考例（１６ａ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド１．７０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（含量：９５％）０．８７ｍｌ（８．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム１．１ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１～１０／１）により精製した。得られた４－｛（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－１－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オンの塩化メチレン（２４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン０．９９ｍｌ（７．１１ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート６２０ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝３／１）により精製して、標記化合物１．０５ｇ（２工程通算収率：７０％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.43 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.3 Hz), 7.05-6.99 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.59-2.39 (m, 7H), 2.31-2.11 (m, 3H), 1.45 (br s, 9H), 1.25 (br s, 6H), 1.03 (br d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (br d, 3H, J = 7.0 Hz)。
　（参考例１７）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（１７ａ）　Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例１で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－３－イソプロピル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン８６３ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）と参考例１０で得られた１－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン８０５ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を、１１０℃にて２間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝５／１～３／１）により精製して、標記化合物１．４４ｇ（収率：９９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.7 Hz), 6.96 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.82-6.67 (m, 1H), 5.89 (br d, 0.6H, J = 6.7 Hz), 5.60 (br d, 0.4H, J = 7.0 Hz), 4.88-4.79 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.16-2.17 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 1.16-0.93 (m, 12H)。
（１７ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
　参考例（１７ａ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド１．４４ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（含量：９５％）０．５２ｍｌ（４．８７ｍｍｏｌ）のアセトリトリル（２５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム９５３ｍｇ（２．９２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１～１０／１）により精製した。得られた４－｛（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－１－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オンの酢酸エチル（１１ｍｌ）と水（１１ｍｌ）の混合溶液に、炭酸水素ナトリウム２１１ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート５４９ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝５／１～３／１）により精製して、標記化合物９９６ｍｇ（２工程通算収率：９３％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.21 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 6.4 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 8.3 Hz, 2.4 Hz), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.55-3.16 (m, 4H), 2.75-2.41 (m, 3H), 2.30-2.11 (m, 6H), 1.45 (br s, 9H), 1.22 (br s, 6H), 1.03 (br d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98-0.96 (m, 3H)。
　（参考例１８）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（１８ａ）　Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例２で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン９１６ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）と参考例４で得られた１－（２－クロロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン７７１ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２７ｍｌ）溶液を、１１０℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝３／１～２／１）により精製して、標記化合物１．４９ｇ（収率：９６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.17 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.45 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 1H), 5.90 (br s, 0.5H), 5.51 (br s, 0.5H), 4.89 (br s, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.91-2.45 (m, 4.5H), 2.15 (br s, 1.5H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.17 (br s, 3H), 1.07 (br s, 3H), 1.04 (br t, 3H, J = 7.4 Hz)。
（１８ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
　参考例（１８ａ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド１．４９ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（含量：９５％）０．５２ｍｌ（５．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム１．００ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１～１０／１）により精製した。得られた４－｛（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－１－（２－クロロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オンの酢酸エチル（１２ｍｌ）－水（１２ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム２３５ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート６１０ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝２／１～１／１）により精製して、標記化合物１．１１ｇ(２工程通算収率：８８％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.47 (br d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.34-7.20 (m, 3H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.58-3.24 (m, 4H), 2.80-2.36(m, 4H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H),1.45 (s, 9H),  1.26 (br s, 3H), 1.22 (br s, 3H) 1.03 ( br t, 3H, J = 7.4 Hz)。
　（参考例１９）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例１１と同様に、参考例２で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンおよび参考例７で得られた１－（２，３－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オンを用いて標記化合物２．５０ｇ（３工程通算収率：８６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.17-7.09 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.87 (br t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.45 (br d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.56 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.50 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.46 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.33 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.48 (dd, 1H, J = 12.5 Hz, 6.1 Hz), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
　（参考例２０）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例１１と同様に、参考例２で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンおよび参考例８で得られた１－（２，６－ジフルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オンを用いて標記化合物１．０８ｇ（３工程通算収率：８６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.31-7.26 (m, 1H), 6.98 (br t, 2H, J = 8.3 Hz), 4.88 (br t, 1H, J = 6.8 Hz), 4.44 (br d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.57 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.49 (dd, 1H, J = 12.7 Hz, 6.4 Hz), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (s, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
（参考例２１）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（２１ａ）　Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例２で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン１１．６３ｇ（３４．１８ｍｏｌ）と参考例９で得られた１－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン１０．５３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液を、１１０℃にて３０分間撹拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～０／１）により精製し、濃縮残渣にジイソプロピルエーテルー酢酸エチル（５／１）を加え析出固体を濾取して、標記化合物２０．２３ｇ（収率：９９％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 8.18-8.16 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.4 Hz), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.87 (br s, 0.6H), 5.54 (br s, 0.4H), 4.89 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.92-2.53 (m, 4.5H), 2.14 (br s, 1.5H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.17 (br s, 3H), 1.08 (br s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
（２１ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝カルバマート
　参考例（２１ａ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－イソプロピル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド２０．１３ｇ（３３．７２ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（含量：９５％）５．２ｍｌ（５１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム１３．２０ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１～１５／１）により精製した。得られた４－｛（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－１－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オンの酢酸エチル（１７０ｍｌ）と水（１７０ｍｌ）の混合溶液に、炭酸水素ナトリウム３．４０ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート８．８５ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２～２／３）により精製して、標記化合物１４．６０ｇ（２工程通算収率：８５％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.45-7.42 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 4.87 (br s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.57-2.36 (m, 8H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.46 (br s, 9H), 1.24 (br s, 6H), 1.03 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
　（参考例２２）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（２２ａ）　Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例２で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン２．５０ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）と参考例１０で得られた１－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン１．９１ｇ（８．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を、１１０℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～０／１）により精製して、標記化合物３．７２ｇ（収率：８８％）を得た。
黄色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.19-8.15 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.96 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.82-6.66 (m, 1H), 5.85 (br d, 0.6H, J = 6.7 Hz), 5.57 (br d, 0.4H, J = 8.2 Hz), 4.93-4.83 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.37-2.47 (m, 7.6H), 2.21-2.11 (m, 4.4H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.17-1.00 (m, 9H)。
（２２ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］エチル｝カルバマート
　参考例（２２ａ）で得られたＮ－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］－２－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド３．７２ｇ（６．４５ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（含量：９５％）０．９９ｍｌ（９．７ｍｍｏｌ）のアセトリトリル（３２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム２．５２ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１～１０／１）により精製した。得られた４－｛（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－１－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オンの酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の混合溶液に、炭酸水素ナトリウム１．４９ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート１．９３ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２～２／３）により精製して、標記化合物２．７２ｇ（２工程通算収率：８６％）を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.22 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.3 Hz), 6.96 (dt, 1H, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.56-3.15 (m, 4H), 2.77-2.36 (m, 4H), 2.19 (br s, 1.2H), 2.18 (br s, 1.8H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.22 (br s, 6H), 1.03 (br t, 3H, J = 7.2 Hz)。
　（参考例２３）
Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］エチル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　参考例３で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－{（２Ｓ）－１－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アジリジン－２－イル}ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン８２２ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）と参考例４で得られた１－（２－クロロフェニル）－５，５－ジメチルピペラジン－２－オン７２２ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）溶液を、１１０℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝３／１～２／１）により精製して、標記化合物１．３４ｇ(収率：９４％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 8.17 (br d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.44 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz), 7.35-7.09 (m, 3H), 5.87 (br s, 0.5H), 5.53 (br s, 0.5H), 4.90 (br s, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.29-3.10 (m, 3H), 2.90-2.56 (m, 4.5H), 2.20-2.05 (m, 1.5H), 1.33 (br d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.16 (br s, 3H), 1.07 (br s, 3H)。
 （参考例２４）
ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（２４ａ）ベンジル　（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）カルバマート
　４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミド５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）の８Ｎアンモニア－メタノール（１００ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％含水）５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１２時間攪拌した。セライトろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製のｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミドを得た。得られた粗製のｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミドのテトラヒドロフラン（８３ｍｌ）溶液に、水（４２ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム４．３ｇ（５１．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル５．５ｍｌ（３８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１／０～１０／１)により精製して、標記化合物５．５ｇ(収率：６５％)を得た。
無色固体。
１H NMRスペクトル（CDCl3， 400MHz），δ : 7.38-7.32 (m, 5H), 5.57 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.10 (br s, 2H), 3.81 (br, 1H), 2.08-1.76 (m, 12H), 1.60-1.58 (m, 2H)。
（２４ｂ）ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－カルボキサミド
　参考例（２４ａ）で得られたベンジル（ｔｒａｎｓ－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）カルバマート５．５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％含水）５５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて６時間攪拌した。セライトろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物３．２ｇ（収率：９９％）を得た。
１H NMRスペクトル（DMSO-D6， 400MHz），δ : 6.92 (br s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 2.03-1.66 (m, 12H), 1.30-1.27 (m, 2H)。
　（試験例１）レニン活性阻害試験
　ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度１容量％になるように添加し、さらに、蛍光標識合成レニン基質
　（Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(dabcyl)-Arg）
を含む緩衝液（1mM EDTA, 100 mM Tris-HCl, pH7.4）を加え、37℃で90分間インキュベートした。インキュベーション終了後、蛍光（Ex: 340 nm, Em:492 nm）により生成したアンジオテンシンI濃度を測定した。試験化合物のヒトレニン活性阻害は、アンジオテンシンIの生成を50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
　結果を表１に示す。
［表１］
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
実施例化合物番号　　　　　IC50 (nM)
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
１　　　　　　　　　　　　　1.3
２　　　　　　　　　　　　　0.92
３　　　　　　　　　　　　　0.7
４　　　　　　　　　　　　　0.6
５　　　　　　　　　　　　　1.5
６　　　　　　　　　　　　　2.2
７　　　　　　　　　　　　　1.5
８　　　　　　　　　　　　　1.9
９　　　　　　　　　　　　　1.7
１０　　　　　　　　　　　　0.9
１１　　　　　　　　　　　　1.1
１２　　　　　　　　　　　　1.3
１３　　　　　　　　　　　　1.5
１４　　　　　　　　　　　　1.4
１５　　　　　　　　　　　　1.6
１６　　　　　　　　　　　　1.1
１７　　　　　　　　　　　　1.2   
１８　　　　　　　　　　　　1.5
１９　　　　　　　　　　　　1.3
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　本発明の化合物は、優れたヒトレニン活性阻害を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
　（試験例２）血漿レニン活性（PRA）阻害試験
　プールされたカニクイサル血漿あるいはヒト血漿に、試験化合物を溶媒（例えば、DMSO等）に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度１容量％になるように添加し、添付文書に従い緩衝液を加え、37℃で1時間インキュベートして、試験化合物溶液を添加した反応液を反応液A、溶媒を添加した反応液を反応液Bとした。また、上記と同様に溶媒を添加して調製した反応液を4℃で1時間インキュベートして、反応液Cとした。それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ［レニン・リアビーズ（登録商標）、ヤマサ醤油］を用いて測定した。血漿レニン活性（PRA）は、反応液AまたはB中のアンジオテンシンI濃度から反応液C中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物の血漿レニン活性阻害は、PRAを50％抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。
　本発明の化合物は、優れた血漿レニン活性阻害を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
　（試験例３）カニクイサルにおけるex vivo血漿レニン活性（PRA）阻害試験
　試験化合物の経口投与2日前より、毎日カニクイサルにフロセミド（5 mg/kg）を筋肉内投与し、レニン－アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日は朝から絶食させた後、試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後にEDTA・2Naを含有するチューブに血漿サンプルを採取した（投与8時間後の採血終了後に給餌）。試験化合物は、1%メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した。得られた血漿を4℃または37℃でインキュベーションし、それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ（試験例２参照）を用いて測定した。
　PRAは、37℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度から、4℃でインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物のex vivo PRA阻害は、試験化合物の投与前のPRAに対する、各投与時間後でのPRAの変化率により評価した。
　本発明の化合物は、優れたex vivo PRA阻害および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用を示すか、または、ex vivo PRA阻害および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用の優れた持続性を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
　（試験例４）カニクイサルにおける血圧降下試験
　カニクイサルにテレメトリー送信機の埋め込み手術を行ない、術後1週間以上経過し、安定した血圧波形が得られるようになった動物を試験に使用した。試験化合物の経口投与3日前より、毎日カニクイサルにフロセミド（5 mg/kg）を筋肉内投与し、レニン－アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日は朝から絶食させた後、試験化合物を投与し、投与8時間以降に給餌を行なった。試験化合物の投与1時間前から投与25時間後まで、データ取得・実時間解析システム（HEM 3.5, NOTOCORD SYSTEMS，USA）を用いて、テレメトリー方式による血圧信号を連続して測定した。血圧および心拍数の解析値は、5分おきに30秒間の血圧波形を取得し平均値を求め、更にその値の12個の平均値を算出し、1時間のデータとした。試験化合物は、1％メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。試験化合物の血圧降下は、試験化合物の投与前の平均血圧に対する、各投与時間後での平均血圧との差により評価した。
　本発明の化合物は、優れた血圧降下作用を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。
　（試験例５）ラットにおける心電図への影響評価
　ラットにイナクチン(100 mg/kg)を腹腔内投与して麻酔し、右股静脈に試験化合物投与用のカテーテルを留置した。第II誘導により心電図を測定し、一定速度(1 mg/kg/min)で試験化合物を静脈内に持続投与した。試験化合物の投与前、および、投与開始1から30分後まで1分ごとに、心電図を感熱記録紙に記録した［または、心電図データをSoftron ECG Processor (SBP2000, Softron, Japan)に送信して記録することもできる］。試験化合物は、生理食塩液あるいは溶媒（例えば、DMSO等）を含む生理食塩液に溶解して静脈内投与した。試験化合物の心電図への影響は、試験化合物の投与前の心電図に対する、各投与時間後での心電図の変化により評価した。心電図の変化は、例えば、波形の高さ、幅、間隔など（特に、S波の下降度）の点から評価することができる。心電図の変化は、変化の程度に応じて、例えば、大きい、中程度である、小さい、または、ないと分類することができる。心電図の変化が小さいまたはない化合物が好適である。
　本発明の化合物は、心電図の変化の点において、医薬として優れた特性を有する。
　（試験例６）薬物動態試験
　薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。
　試験化合物を１％メチルセルロース水溶液に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等）に対し、適当な範囲の用量（例えば、3 mg/kgから100 mg/kg）で経口投与した。また、試験化合物を生理的食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物（例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等）に対し、適当な範囲の用量（例えば、1 mg/kgから10 mg/kg）で静脈（例えば、尾静脈、橈側皮静脈、伏在静脈等）の内に投与した。投与から一定時間（例えば、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、または、24時間）の後に、適当な採血部位（例えば、頚静脈、眼窩静脈叢、橈側皮静脈等）より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。
　試験化合物の薬物動態は、最高血漿中試験化合物濃度（Ｃmax）、血漿中試験化合物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、全身クリアランス（ＣＬ）、および、絶対バイオアベイラビリティにより評価した。Ｃmaxは、経口投与後の測定された血漿中試験化合物濃度の最高値を示す。ＡＵＣは、試験化合物を投与した時点から最後に血液を採取した時点までについて台形公式により算出した。ＣＬは，薬物動態解析ソフトウェアWinNonlin（登録商標）を用いて算出した。絶対バイオアベイラビリティは、下記式
　［（経口投与後のＡＵＣ／投与量）／（静脈内投与後のＡＵＣ／投与量）］
により算出した。
　本発明の化合物は、優れた薬物動態（Ｃmax、ＡＵＣ、ＣＬ、または、絶対バイオアベイラビリティ）を示し、医薬（特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬）として有用である。
　（製剤例１）錠剤
　実施例の化合物（10mg）、コロイド性二酸化ケイ素（0.2mg）、ステアリン酸マグネシウム（5mg）、微結晶性セルロ－ス（175mg）、デンプン（10mg）およびラクト－ス（98.8mg）を用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
　（製剤例２）ハ－ドカプセル剤
　標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物（10mg）、ラクト－ス（150mg）、セルロ－ス（50mg）、および、ステアリン酸マグネシウム（6mg）を充填して、ハ－ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例３）ソフトカプセル剤
　大豆油、オリ－ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で公知の化合物に比較して優れた性質を有し、医薬［特に、高血圧症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として有用である。
 

Claims (52)

  1. 　一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    　［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基（当該置換基は、置換基群αから独立して選択される１乃至３個の基を示す）を示し；
    　Ｒ2は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
    　Ｒ3は、水素原子、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し；
    　Ｒ4は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
    　Ｒ5は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
    　Ｒ6、Ｒ7、および、Ｒ8は、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し；
    　置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示す。］
    を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  2. 　請求項１において、一般式（I-1）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     
    　［式中、Ｒ1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基（当該置換基は、置換基群αから独立して選択される１乃至３個の基を示す）を示し；
    　Ｒ2は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
    　Ｒ3は、水素原子、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基を示し；
    　Ｒ4は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
    　Ｒ5は、水素原子、または、Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し；
    　Ｒ6、Ｒ7、および、Ｒ8は、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し；
    　置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルオキシ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニルアミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、および、ハロゲノ基からなる群を示す。］
    を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  3. 　Ｒ1が、アダマンタン－２－イル基、または、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群α１から選択される１個の基を示す）であり、
    　置換基群α１は、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルオキシ基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルオキシ基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ2
    アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なる）からなる群を示す、請求項２に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  4. 　Ｒ1が、置換アダマンタン－２－イル基（当該置換基は、置換基群α２から選択される１個の基を示す）であり、
    　置換基群α２は、ヒドロキシ基、メトキシ基、および、カルバモイル基からなる群を示す、請求項２に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  5. 　Ｒ1が、trans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル基、cis－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル基、trans－５－メトキシアダマンタン－２－イル基、cis－５－メトキシアダマンタン－２－イル基、trans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル基、または、cis－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル基である、請求項２に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  6. 　Ｒ1がtrans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル基である、請求項２に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  7. 　Ｒ1がtrans－５－メトキシアダマンタン－２－イル基である、請求項２に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  8. 　Ｒ1がtrans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル基である、請求項２に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  9. 　Ｒ2がＣ1－Ｃ3アルキル基である、請求項２乃至８のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  10. 　Ｒ2が、メチル基、エチル基、または、２－プロピル基である、請求項２乃至８のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  11. 　Ｒ2がエチル基である、請求項２乃至８のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  12. 　Ｒ2が２－プロピル基である、請求項２乃至８のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  13. 　Ｒ3が水素原子である、請求項２乃至１２のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  14. 　Ｒ4およびＲ5がメチル基である、請求項２乃至１３のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  15. 　Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキル基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項２乃至１４のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  16. 　Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項２乃至１４のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  17. 　式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    を有する基が、２－メチルフェニル基、２－エチルフェニル基、２－クロロフェニル基、５－フルオロ－２－メチルフェニル基、２,３－ジフルオロフェニル基、２,６－ジフルオロフェニル基、または、２－クロロ－５－フルオロフェニル基である、請求項２乃至１４のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  18. 　式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    を有する基が２－クロロフェニル基である、請求項２乃至１４のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  19. 　式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    を有する基が５－フルオロ－２－メチルフェニル基である、請求項２乃至１４のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  20. 　式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    を有する基が２－クロロ－５－フルオロフェニル基である、請求項２乃至１４のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  21. 　Ｒ1がtrans－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル基であり、
    　Ｒ2がメチル基、エチル基または２－プロピル基であり、
    　Ｒ3が水素原子であり、
    　Ｒ4およびＲ5がメチル基であり、
    　式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    を有する基が、２－メチルフェニル基、２－エチルフェニル基、２－クロロフェニル基、５－フルオロ－２－メチルフェニル基、２,３－ジフルオロフェニル基、２,６－ジフルオロフェニル基、または、２－クロロ－５－フルオロフェニル基である、請求項２に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  22. 　Ｒ1がtrans－５－メトキシアダマンタン－２－イル基であり、
    　Ｒ2がメチル基、エチル基または２－プロピル基であり、
    　Ｒ3が水素原子であり、
    　Ｒ4およびＲ5がメチル基であり、
    　式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    を有する基が、２－メチルフェニル基、２－エチルフェニル基、２－クロロフェニル基、５－フルオロ－２－メチルフェニル基、２,３－ジフルオロフェニル基、２,６－ジフルオロフェニル基、または、２－クロロ－５－フルオロフェニル基である、請求項２に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  23. 　Ｒ1がtrans－５－カルバモイルアダマンタン－２－イル基であり、
    　Ｒ2がメチル基、エチル基または２－プロピル基であり、
    　Ｒ3が水素原子であり、
    　Ｒ4およびＲ5がメチル基であり、
    　式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    を有する基が、２－メチルフェニル基、２－エチルフェニル基、２－クロロフェニル基、５－フルオロ－２－メチルフェニル基、２,３－ジフルオロフェニル基、２,６－ジフルオロフェニル基、または、２－クロロ－５－フルオロフェニル基である、請求項２に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  24. 　下記化合物からなる群より選択される請求項２に記載された化合物またはその薬理上許容される塩：
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－（５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［２，２－ジメチル－４－（２－メチルフェニル）－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［２，２－ジメチル－４－（２－メチルフェニル）－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－（５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－エチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド、
    　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
    　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
    　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
    　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
    　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
    　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド、
    　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－メチルヘキサンアミド、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピルヘキサンアミド、
    　（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－２－イソプロピルヘキサンアミド、および、
    　（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（５－カルバモイルアダマンタン－２－イル）－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシヘキサンアミド。
     
  25. 　請求項２に記載された（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
     
  26. 　請求項２に記載された（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
     
  27. 　請求項２に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
     
  28. 　請求項２に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
     
  29. 　請求項２に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
     
  30. 　請求項２に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。
     
  31. 　請求項２に記載された（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩。
     
  32. 　請求項２に記載された（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－２－イソプロピルヘキサンアミド　フマル酸塩。
     
  33. 　請求項２に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩。
     
  34. 　請求項２に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－メトキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩。
     
  35. 　請求項２に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－６－［４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－２－エチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩。
     
  36. 　請求項２に記載された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－２－エチル－６－［４－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソピペラジン－１－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ヘキサンアミド　フマル酸塩。
     
  37. 　請求項１乃至３６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
     
  38. 　高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための請求項３７に記載された医薬組成物。
     
  39. 　高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための請求項３７に記載された医薬組成物。
     
  40. 　高血圧症の治療または予防のための請求項３７に記載された医薬組成物。
     
  41. 　レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための請求項３７に記載された医薬組成物。
     
  42. 　請求項１乃至３６のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
     
  43. 　疾患を治療または予防する方法に使用のための請求項１乃至３６のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  44. 　疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、請求項４３に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  45. 　疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、請求項４３に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  46. 　疾患が高血圧症である、請求項４３に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。
     
  47. 　請求項１乃至３６のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する方法。
     
  48. 　疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、請求項４７に記載された方法。
     
  49. 　疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、請求項４７に記載された方法。
     
  50. 　疾患が高血圧症である、請求項４７に記載された方法。
     
  51. 　疾患がレニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である、請求項４７に記載された方法。
     
  52. 　温血動物がヒトである、請求項４７乃至５１のいずれかに記載された方法。
     
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