RU2125041C1 - Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents

Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2125041C1
RU2125041C1 RU93004806/04A RU93004806A RU2125041C1 RU 2125041 C1 RU2125041 C1 RU 2125041C1 RU 93004806/04 A RU93004806/04 A RU 93004806/04A RU 93004806 A RU93004806 A RU 93004806A RU 2125041 C1 RU2125041 C1 RU 2125041C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
pyrrolidino
phenyl
hydroxy
ethyl
Prior art date
Application number
RU93004806/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93004806A (ru
Inventor
Готтшлих Рудольф (DE)
Готтшлих Рудольф
Аккерманн Карл-Аугуст (DE)
Аккерманн Карл-Аугуст
Прюхер Хельмут (DE)
Прюхер Хельмут
Зейфрид Христоф (DE)
Зейфрид Христоф
Грайнер Хартмут (DE)
Грайнер Хартмут
Бартошик Герд (DE)
Бартошик Герд
Маулер Франк (DE)
Маулер Франк
Шторер Манфред (DE)
Шторер Манфред
Барбер Эндрю (GB)
Барбер Эндрю
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU93004806A publication Critical patent/RU93004806A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2125041C1 publication Critical patent/RU2125041C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Предложены арилацетамиды формулы 1
Q-CO-C(R1)(R2)(R3),
где Q означает R4CH(CH2Z)-NA- и др., R1 - фенил, R2 - фенил, возможно замещенный галогеном, ОН, (С1 - С7)алкокси и др., R3 означает Н, ОН, (С1 - С7)алкокси, (С1 - С7)алкил, R4 - (С1 - С7)алкил, возможно замещенный, фенил, А-(С1 - С7)алкил, В - связь или СН2, С - сконденсированная циклическая система с 3 - 5 атомами углерода, D - CH2, CH2O, связь, n = 1 или 2, которые получают взаимодействием соединения формулы Q - H с соединением формулы ХОС R1R2R3, или в соединении формулы 1 остаток Q, R1, R2, R3 заменяют на другой остаток Q, R1, R2, R3 или переводят его в соответствующую соль. Указанные соединения могут быть использованы в фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим действием, т.к. они обладают способностью антагонизировать обусловленную воспалением повышенную болезненную чувствительность. Указанную композицию получают совмещением эффективного количества соединения формулы 1 с носителем и/или вспомогательным веществом. 3 c. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым арилацетамидам формулы I
Figure 00000001

где
Q обозначает R4 - CH(CH2Z)-NA-,
Figure 00000002

Figure 00000003
или
Figure 00000004

R1 обозначает фенил,
R2 обозначает фенил, возможно замещенный галогеном, OH, (C1-C7)-алкилом, или
R1 и R2 вместе также обозначают
Figure 00000005

R3 обозначает H, OH, (C1-C7)алкил или (C1-C7)алкокси,
R4 обозначает ((C1-C7)алкил или фенил, который в случае необходимости может быть одно- или двукратно замещен F, Cl, бромом, иодом, OH, (C1-C7)алкокси, CF3, NH2,
A обозначает алкил с 1-7 С-атомами;
B обозначает CH2 или связь;
C обозначает сконденсированную циклическую систему с 3-5 C-атомами;
D обозначает CH2, -CH2O-, или связь;
n = 1 или 2,
Z обозначает 1-пирродилинил, который в случае необходимости может быть однократно замещен OH, OA, O-COCH3 или CH2OH;
а также к их солям.
Подобные соединения описаны в патенте ФРГ A 13935371.
Задачей изобретения являются новые соединения с ценными свойствами, в особенности такие, которые можно применять для получения лекарственных средств.
Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они обладают анальгетическим действием и антагонизируют в особенности обусловленную воспалением повышенную болезненную чувствительность. Так, соединения действуют в "тесте на корченье от боли" на мышах и крысах (Proc. Soc. Exp. Biol. 95 (1957), 729-731). Анальгетическое действие можно обнаружить далее в "тесте на удар по хвосту" на мышах и крысах (d'Amour и Smith J. Pharmacol Exp. Ther. 72 (1941), 74-79); далее, в "тесте с горячей пластинкой" (Schmanss и Jaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther 228 (1984), 1-12 и цитированная там литература). Особенно сильные действия можно наблюдать на крысах в модели индуцированной каррагенином повышенной чувствительности (см. Bartoszyk и Wild, Neuroscience Letters 101 (1989), 95). При этом соединения не обладают никакой склонностью или обладают только очень незначительной склонностью к физической зависимости. Кроме того, проявляется противовоспалительная, антиастматическая, диуретическая, антиконвульсивная, нейрозащитная и/или противокашлевая активность, которую также можно обнаружить известными для этой цели методами. Соединения обладают высоким средством в отношении связывания каппа-рецепторов. Они пригодны, далее, для защиты от и для лечения отеков головного мозга и состояний недостаточной иннервации центральной нервной системы, прежде всего гипоксии.
Поэтому соединения можно применять в качестве лекарственных биологически активных веществ в медицине человека и ветеринарии. Далее они пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений с ценными свойствами.
Предметом изобретения являются соединения формулы I, а также их соли.
Группа A обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 C-атомами, в особенности метил или этил, однако, также пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил. Группа "-алк" обозначает предпочтительно -CH2- или -CH2-CH2-.
R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, особенно предпочтительно, обозначают фенил, далее, также п-фторфенил или п-хлорфенил.
Также R1 и R2 могут быть связаны друг с другом предпочтительно через орто-положение за счет прямой связи или через O- или метиленовый мостик.
R3 обозначает особенно предпочтительно H или OH, или метил.
R4 обозначает предпочтительно фенил, п-оксифенил, п-метоксифенил далее, п-фтор-, п-хлор- или п-трифторметилфенил, а также алкил, как например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил или пентил.
Остаток Q обладает предпочтительно следующими значениями:
N-метил-N-(1-фенил-2-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(1-фенил-2-(3-окси-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(1-п-оксифенил-2-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(1-п-оксифенил-2-(3-окси-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(1-(п-метоксифенил)-2-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(1-(п-метоксифенил)-2-(3-окси-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амино;
N-метил-N-(2-(3-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амино;
N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амино;
N-метил-N-(2-(3-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амино;
2-(пирролидино-метил)-пиперидино;
2-(3-окси-пирролидино-метил)-пиперидино;
2-(пирролидино-метил)-4-этоксикарбонил-пиперазино;
2-(3-окси-пирролидино-метил)-4-этоксикарбонил-пиперазино;
2-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил;
2-(3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил;
2-(пирродилино-метил)-1,2,3,4-пирролидино или
2-(3-окси-пирролидино-метил)-пирролидино.
Z означает пирролидино, который предпочтительно незамещен или в 3-положении замещен с помощью OH: далее, однако, также моет быть замещен с помощью OA, -O-COCH3 или -CH2OH.
Соответственно этому, предметом изобретения является в особенности те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут выражаться нижеследующими формулами Ia-Ih, которые соответствуют формуле I и где не указанные подробнее остатки имеют указанное в формуле I значение, где, однако
в Ia: R1 и R2, каждый означает фенил;
в Ib: R1 и R2, каждый означает п-фтор- или п-хлор-фенил;
в Ic: R1 и R2, каждый означает фенил, а R3 обозначает водород;
в Id: R1 и R2, каждый означает фенил, а R3 обозначает метил;
в Ie: R1 и R2, каждый означает п-фтор- или п-хлор-фенил и R3 обозначает водород;
в Ih: R1 и R2 вместе имеют указанное в If или Ig значение, а R3 означает водород.
Далее, предпочтительны соединения формул I', а также Ia'-Ih', которые соответствуют формулам I, соответственно, Ia-Ih, где, однако, смотря по обстоятельствам, дополнительно Q обозначает
(а) N-метил-N-(1-фенил-2-пирролидино-этил)-амино;
(б) N-метил-N-(1-фенил-2-(3-окси-пирролидино-этил)-амино;
(в) N-метил-N-(1-(п-оксифенил)-2-пирролидино-этил)-амино;
(г) N-метил-N-(1-(п-оксифенил)-2-(3-окси-пирролидино-этил)- амино;
(д) N-метил-N-(1-(п-метоксифенил)-2-пирролидино-этил)-амино;
(е) N-метил-N-(1-(п-метоксифенил)-2-(3-окси-пирролидино-этил)- амино;
(ж) N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амино;
(з) N-метил-N-(2-(3-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амино;
(и) N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амино;
(к) N-метил-N-(2-(3-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амино;
(л) 2-(пирролидино-метил)-пиперидино;
(м) 2-(3-окси-пирролидино-метил)-пиперидино;
(н) 2-(пирролидино-метил)-4-этоксикрабонил-пиперазино;
(о) 2-(3-окси-пирролидино-метил)-4-этоксикрабонил-пиперазино;
(п) 2-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил;
(р) 2-(3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 1-ил;
(с) 2-(пирролидино-метил)-пирролидино или
(т) 2-(3-окси-пирролидино-метил)-пирролидино.
Предметом изобретения, далее, является способ получения арилацетамидов формулы I по п. 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II: Q - H (II),
где
Q имеет указанное в случае формулы I значение, вводят во взаимодействие с соединением формулы III:
Figure 00000006

где
X означает хлор, бром, OH, OA, NH2, -N3, ацилокси, Ar-алкокси, с 7-11 C-атомами или ароилокси с 6-10 C-атомами,
R1, R2 и R3 имеют указанные в случае формулы I значения;
или в соединении формулы I один остаток Q, R1, R2 и/или R3 превращают в другой остаток Q, R1, R2 и/или R3;
или соответствующее формуле I соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством;
и/или основное соединение формулы I путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.
Соединения формулы I, как правило, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейль, Методы органической химии, изд. Georg-Thieml Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений. При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.
Исходные вещества как правило известны или их можно получать по аналогии с известными веществами само по себе известными способами. В желательном случае они могут образовываться также in situ их не выделяют из реакционной среды, а тотчас вводят во взаимодействие далее с получением соединений формулы I. С другой стороны, можно осуществлять реакцию по стадиям, причем можно выделять другие промежуточные продукты.
Отдельные варианты способа ниже поясняются подробнее.
Соединения формулы I предпочтительно получают путем реакции соединений формулы II с карбоновыми кислотами формулы III или их функциональными производными. В качестве функциональных производных соединений формулы III в особенности пригодны соответствующие сложные эфиры, прежде всего метиловый или этиловый сложные эфиры, галоиндангидриды, ангидриды или азиды; предпочтительны хлорангидриды.
Соединения формулы II получают, например, путем взаимодействия 1-(хлорметил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина с пирролидином или 3-оксипирролидино-этана, 1-амино-1-фенил-2-пирролидино-этана с метилиодидом; 1-11-метиламино-1-фенил-2-галоген-этана (галоген соответствует предпочтительно хлору или брому) с пирролидином или 3-оксипирролидина или 1-галоген-2-N-метиламино-4-метилпентана с пирролидином или его 3-окси-производным.
Далее, соединения формулы II также можно получать путем взаимодействия 23-галогенметильных производных пиперизина или пиперидина с пирролидином или 3-окси-пирролидином.
типичными соединениями формулы III являются, например, дифенилацетилхлорид, -бромид и -азид; метиловый и этиловый эфиры дифенилуксусной кислоты; ангидрид дифенилуксусной кислоты; дифенилацетонитрил, а также соответствующие производные ди-(п-хлор-фенил)- и ди-(п-фтор-фенил)-уксусной кислоты, а также соответствующие производные окси-дифенил-уксусной кислоты, соответственно, 2,2-дифенилпропионовой кислоты.
Взаимодействие II с III, соответственно, производными III. целесообразно осуществлять в присутствии или в отсутствии инертного органического растворителя, например, галогенированного углеводорода, как дихлорметан, хлороформ или трихлорэтен; спирта, как метанол, этанол или бутанол; простого эфира, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амида, как диметилформамид (ДМФ); сульфоксида, как диметилсульфоксид (ДМСО), и/или в присутствии или в отсутствие конденсационного средства, например, основания, при температурах от ≈ 20oC до 200oC, предпочтительно при 0-100oC. В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды щелочных металлов, как NaOH или KOH; карбонаты щелочных металлов, как Na2CO3 или K2CO3; третичные амины, как триэтиламин или пиридин. В качестве растворителя особенно предпочтителен дихлорметан, в качестве основания - триэтиламин.
Далее, в соединении формулы I один или несколько остатков Q, R1, R2 и/или R3 можно превращать в один или несколько других остатков Q, R1, R2 и/или R3.
Так, простые эфирные группы (например, OA-группы) можно расщеплять с образованием OH-групп, например, путем обработки комплексом трибромида бора с диметилсульфидом, например, в толуоле, ТГФ или ДМСО, или путем расплавления вместе с гидрогалогенидами пиридина или анилина, предпочтительно с гидрохлоридом пиридина, примерно при 150-250oC, или путем обработки с помощью диизобутилалюминийгидрида в толуоле примерно при 0-110oC.
Далее, можно этерифицировать до простого эфира OH-группы, например, тем, что сначала готовят соответствующие алкоголяты, феноляты или соли щелочных металлов, (например, натрия или калия) и их водят во взаимодействие с соответствующими галоидными соединениями, например, с алкилгалогенидами, как метилхлорид, -бромид или -иодид, хлор- или бром-ацетамид, целесообразно в присутствии одного из вышеуказанных растворителей, при температурах 0-100oC.
Нитрогруппы можно восстанавливать до аминогрупп, целесообразно путем каталитического гидрирования в вышеуказанных условиях, например, с помощью никеля Ренея в метаноле или этаноле при 15-40oC и нормальном давлении.
Аминогруппы можно ацилировать, например, с помощью хлорангидридов кислот, как хлорангидрид неполного сложного эфира янтарной кислоты, хлорангидрид щавелевой кислоты, ацетилхлорид или метансульфонилхлорид, целесообразно в инертных растворителях, как дихлорметан, при 15-40oC.
Далее, аминогруппы можно алкилировать по известным способам.
Основание формулы I, далее, с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого превращения принимают во внимание кислоты, которые дают физиологически совместимые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, как серная кислота, азотная кислота, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота; сульфаминовая кислота; далее, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная, уксусная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, бензойная, салициловая, 2- или 3-фенил-пропионовая, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая, метан- или этансульфоновая, этандисульфоновая, 2-оксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинмоно- или -ди-сульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически небезопасными кислотами, например, пикраты. могут применяться для очистки соединений формулы I.
Свободные основания формулы I, если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки сильными основаниями, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.
Соединения формулы I содержат один или несколько хиральных центров и поэтому могут находиться в рацемической или оптически активной форме. Полученные рацематы можно разделять на энантиомеры механически или химически по известным способам. Предпочтительно из рацемической смеси путем взаимодействия с оптически активным разделителем образуются диастереомеры. В качестве разделителя пригодны, например, оптически активные кислоты, как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфокислот, как β- камфорсульфокислота.
Также предпочтительно разделение энантиомеров осуществлять с помощью заполненной оптически активным разделителем (например, динитробензоил-фенил-глицином) колонки; в качестве растворителя пригодны, например, смесь гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в объемном соотношении 82:15:3.
Естественно, также можно получать оптически активные соединения формулы I по вышеописанным способам, тем, что применяют исходные вещества (например, таковые формулы II), которые уже оптически активны.
Предметом изобретения, далее, является применение соединений формулы I и их физиологически совместимых солей для получения фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно доводить до пригодной дозировочной формы.
Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически совместимых солей.
Эти композиции можно применять в качестве лекарственного средства в медицине человека или ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического применения и с которыми новые соединения не реагируют, например, воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатину, углеводы, как лактоза или крахмалы, стеарат магния, тальк, вазелины. Для орального применения служат в особенности таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли; для ректального применения пригодны свечи; для парентерального применения пригодны растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения пригодны мази, кремы или пудры. Новые соединения также можно лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекций. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как смазки, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, улучшающие вкус и/или ароматизирующие вещества. Они могут, если желательно, содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например, как один или несколько витаминов.
Соединения формулы I и их физиологически совместимые соли могут применяться при борьбе с заболеваниями, в особенности с болевыми состояниями, однако, также для уменьшения повреждений как следствия ишемии.
При этом предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогии с известными анальгетиками, предпочтительно в дозах примерно 1-500 мг, в особенности 5-100 мг, на дозировочную единицу. Суточная доза составляет предпочтительно примерно 0,02-10 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента зависит, однако, от различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания (диеты), момента и пути приема, скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное применение.
Выше и ниже все температуры указаны в oC. Соединения формулы I при нагревании склонны к разложению, так что нельзя было определить никакой четкой точки плавления и взаимен этого указаны соответствующие Rf - значения (тонкослойная хроматография). В нижеследующих примерах "обычная обработка" обозначает: если необходимо, добавляют воду или разбавленный раствор гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.
HCl' = гидрохлорид Rf = Rf - значение на тонком слое силикагеля 60 F254 (E. Merck, арт. - N ), CH2Cl2/CH3OH 9:1; [α]=[α] 20 D (c = 1, метанол),
Пример 1.
Раствор 2,3 г хлорангидрида дифенилуксусной кислоты в 100 мл ТГФ при комнатной температуре по каплям смешивают с 2,2 г (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирродилино)-этана [получен из (1S)-1-амино-1-фенил-2-хлорэтана путем взаимодействия с (3S)-3-оксипирродидином и последующего метилирования с помощью метилиодида), растворенными в 20 мл ТГФ, и перемешивают 10 минут. После обычной обработки получают N-метил-(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамид. Rf = 0,60.
Аналогичным образом, путем введения во взаимодействие хлорангидрида дифенилуксусной кислоты
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-оксипирролидино)- этаном получают N-метил-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид, Rf = 0,61;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенилацетамид Rf = 0,71;
с (1S)-1-метил-амино-1-(о-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N((1S)-1-(о-метокси-фенил)-2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-дифенилацетамид;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-дифенилацетамид-1-(пиролидино-метил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, Rf = 0,50;
с 2-(пирролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-дифенилацетил-2-(пирролидино-метил)-пирролидин, Rf = 0,20;
с N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-дифенилацетамид, Rf = 0,61;
с N-метил-N-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-(окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-2,2- дифенил-ацетамид, Rf = 0,64;
с N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-2,2-дифенилацетамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-2,2- дифенил-ацетамид;
с (1S-(-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2- ((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамид;
с ((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-дифенилацетил-1-((3S)-3-окси-пирролидинометил)-1,2,3,4- тетрагидро-изохинолин;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-диметоксифенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метоксифенил)- 2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-трифторметилфенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметилфенил)- 2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)- 3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)- 3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)- 3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)- 3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид.
Пример 2.
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия бис-(п-фтор-фенил)-уксусной кислоты
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис/п-фтор-фенил/-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетил-1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;
с 2-(пирролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-бис-(п-фтор- фенил)-ацетил-2-(пирролидино-метил)-пирролидин;
с N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-(пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с N-метил-N-(2-((3S-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с N-метил-N-(2-((3S)окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)- 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
c (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этил)- 2,2-бис(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с 1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(бис-п-фтор-фенил)-ацетил)-1-((3S-)3-окси-пирролидино-метил)- 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси- фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)2-пирролидино-этил)- 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фторметил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметил-фенил)- 2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-п-метил-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор- фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид.
Пример 3.
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия бис-(п-хлор-фенил)-уксусной кислоты:
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-п-метокси-фенил-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис(п-хлор-фенил)-ацетамид;
c 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(бис-(п-хлор-фенил)-ацетил)-1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидро -изохинолин;
c 2-(пирролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-(бис-(п-хлор-фенил)-ацетил-2-(пирролидино-метил)-пирролидин;
с N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино-)-4-метил-пентил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил) -ацетамид;
с N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-2,2- бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этил) -2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
c 1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(бис-(п-хлор-фенил)-ацетил)-1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)- 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2- ((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
c (1S)-1-метил-амино-1-(п-трифторметилфенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметил-фенил)-2- ((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-((3S-)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S-)-3-окси- пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-((3S-)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-((3S))-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S-)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид.
Пример 4.
Раствор 4,6 г (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этана (получен из (1S)-1-амино-1-фенил-2-хлорэтана путем введения во взаимодействие с (3S)-3-оксипирролидином и последующего метилирования с помощью метилиодида) в 200 мл дихлорметана смешивают с 30 мл раствора триметиламина (33%-ного). Затем при перемешивании прикапывают раствор 1 эквивалента хлорангидрида 9-флуорен-карбоновой кислоты в 200 мл дихлорметана, перемешивают 2 часа при комнатной температуре и получают после обычной обработки N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид, Rf = 0,61.
Аналогичным образом путем взаимодействия хлорангидрида 9-флуорен-карбоновой кислоты:
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил)-2-пирролидино-этил)-9-флуорен-карбоксамид, Rf = 0,67;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(9-флуорен-карбонил)-1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, Rf = 0,77;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2((3S)-3-окси-пирролидино-)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3- окси-пирролидино)-этил)-9-флуоренкарбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-пирролидино-)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)-2-пирролидино-этил)-9- флуоренкарбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-этокси-фенил)-2((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-этокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)9- флуоренкарбоксамид;
с 1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(9-флуорен-карбонил)-1-((3S)-3-окси-пирролидинометил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;
с (2S)-2(пирролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-(9-флуорен-карбонил)-2-(пирролидино-метил)-пирролидин;
с N-метил-N-(2-(пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-(пирролидино-4-метил-пентил)9-флуорен-карбоксамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-9-флуорен- карбоксамид;
с N-метил-N-(2-(пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-(1-пирролидино-3-метил)-бутил)-9-флуорен- карбоксамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-9-флуорен- карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N((1S)-1-(п-окси-фенил)-2- ((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этил)-9- флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-(3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N(((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метоксифенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этил)-9- флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-трифторметил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил))-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-фторкарбоксамид;
Пример 5.
Аналогично примеру 4 путем взаимодействия хлорангидрида ксантенкарбоновой кислоты:
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пиррлидино-этил)-9-ксантен-карбоксамид; Rf = 0,77;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9- ксантен-карбоксамид, Rf = 0,64;
c 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолином получают 2-(9-ксантен-карбонил)-1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-оксипирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 3-ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)-2-пирролидино-этил)-9-ксантен- карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-этокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-этокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 9-ксантен-карбоксамид;
с 1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(9-сантен-карбонил)-1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагиро- изохинолин;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолином получают 2-(9-ксантен-карбонил)-1-(пирролидин-метил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, Rf = 0,76;
с (2S)-2-(пиррролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-(9-ксантен-карбонил)-2-(пирролидино-метил)-пирролидин;
с N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил)-пентил)-9-ксантен-карбоксамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-9-оксатен- карбоксамид;
с N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-)пирролидино-3-метил-бутил)-9-ксантен-карбоксамид;
с N- метил-N-(2-)-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-9-ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9- ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этил)-9-ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9- ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пиррлидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-диметокси-фенил) -2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9-ксантенкарбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино этил-)-9-ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-трифторметилфенил)-2-((3S)-3-оксипирролидино) -этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметил-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-9-ксантен-карбоксамид;
c (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9- ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино) -этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9- ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино) -этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил-9-ксантен-карбоксамид.
Пример 6.
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия хлорангидрида 2,2-ди-фенил-пропионовой кислоты:
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино) -этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил) -2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-дифенилпропионамид;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(2,2-дифенилпропионил)-1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, Rf = 0,65;
с 2-(пирролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-(2,2-дифенилпропионил)-2-(пирролидино-метил)-пирролидин;
с N-метил-N-(2-(пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-(пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-дифенил-пропионамид;
с N-метил-N-(2-(1-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил)-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)- 2,2-дифенил-пропионамид;
с N-метил-N-(2-(пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-(пирролидино-3-метил-)бутил)-2,2-дифенил-пропионамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)- 2,2-дифенил-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-окси- пирролидино)-этил)-2,2-дифенил-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлорфенил)-2-пирролидино-этил)- 2,2-дифенил-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-окси- пирролидино)-этил)-2,2-дифенил-пропионамид;
с 1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(2,2-дифенил-пропионил)-1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)- 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолином;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-диметокси-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенил-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этил)- 2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-трифторметилфенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметилфенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилпропионамид.
Пример 7.
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионовой кислоты:
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-((3S)-3-окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)- пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-((2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионил)-1-(пирролидино-метил)- 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин;
с N-метил-N-(2)-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-2-(пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил)-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-1((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)- 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)- 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
Пример 8.
Аналогично примеру I, путем взаимодействия 2,2-бис-(п-хлорфенил)-пропионилхлорида;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-(окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(фенил-2-((3S)-3-оксипирролидино)-этил)-2,2- бис-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-оксипирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-(окси-пирролидино)- этил)-2,2-ди-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-ди-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-ди(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино-3-метилбутил)-2,2-бис- (п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-(((3S)-3-оксипирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(-1-п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-оксипирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фторфенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил) -2,2-бис-(п-хлор-фенил)-пропион-амид.
Пример 9.
4,3 г Гидразида бис-(п-хлорфенил)-уксусной кислоты (например, полученного из соответствующего сложного этилового эфира путем взаимодействия с гидразином) растворяют в 200 мл сильно разбавленной соляной кислоты, при перемешивании и при 0oC прикапывают 2,0 г NaNO2 в 40 мл воды, перемешивают 30 минут и экстрагируют образовавшийся азид дихлорметана. После высушивания над сульфатом магния и концентрирования до 50 мл таким образом полученный реагент прикапывают к раствору (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этана и 4 мл триэтиламина в 100 мл дихлорметана. Перемешивают еще 2 часа при 20oC и после обычной обработки получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид.
Пример 10.
Раствор 1 г N-метил-N-((1S)-1-(п-бензилокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил- 2,2-дифенил-ацетамид в 25 мл этилацетата гидрируют на 0,5 г 5%-ного палладия на угле при 20oC и давлении 1 бар вплоть до прекращения поглощения водорода, отфильтровывают, выпаривают и получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил) -2,2-ди-фенил-ацетамид.
Аналогичным образом из соответствующих о- и м-бензилоксипроизводных получают:
N-метил-N-((1S)-1-(о-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенил-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(м-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил) -2,2-дифенил-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(о-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2- дифенилацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(м-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2- дифенилацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(о-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-бис- (п-хлорфенил)-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(м-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2- бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
N-метил-N-(1S)-1-(о-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-бис- (п-фтор-фенил)-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(м-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-бис- п-(фтор-фенил)-ацетамид.
Аналогичным образом из соответствующих п-бензилокси-производных получают:
N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенилацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-бис) -п-хлорфенил)-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-бис- -(п-фтор-фенил)-ацетамид.
Пример 11.
3,2 г N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенил-ацетамида растворяют в 150 мл дихлорметана, при перемешивании прикапывают 1 эквивалент метилиодида, растворенный в 10 мл дихлорметана, раствор концентрируют и после обычной обработки получают N-метил-N((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамид, Rf = 0,60.
Аналогичным образом путем взаимодействия с метилиодидом: из N-((1S)-I)-(т-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамида получают N-метил-N-((IS)-1-(п-метоксифенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамид, Rf = 0,61;
из N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенилацетамида получают N-метил-N-((1S)-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенилацетамид, Rf = 0,71;
из N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-дифенилацетамида получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-(3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамид, Rf = 0,61.
Пример 12.
Аналогично примеру 10, путем гидрирования N-метил-N((1S)-1-фенил-2((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенил-2- бензилоксиацетамида получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2((3S)-3-оксипирролидино)-этил)-2,2-ди-фенил-2- окси-ацетамид.
Аналогичным образом путем гидрирования соответствующих 2,2-дифенил-2-бензилокси-ацетамидов получают:
N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенил-2-оксиацетамид;
N-метил-N-[(1S)-1-(п-метокси-фенил)-2[(3S)-3-оксипирролидино)-этил] - 2,2-дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-дифенил-2-оксиацетамид,
N-метил-N-[2-[(3S)-окси-пирролидино] -4-метил-пентил] -2,2-дифенил-2- окси-ацетамид;
N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-2,2-дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N-[2-(3S)-окси-пирролидино] -3-метил-бутил] -2,2-дифенил-2-окси- ацетамид;
N-метил-N[(3S)-1-(п-окси-фенил)-2-[2(3S)-3-окси-пирролидино] -этил] - 2,2-дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N[(1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этил]-2,2-дифенил- 2-окси-ацетамид;
N-метил-N[(1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-(3S)-3-окси-пирролидино]-этил]-2,2- дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N-[(1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-[(3S)-3-окси-пирролидино] - этил]-2,2-дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N[(1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этил]-2,2- дифенил-2-окси-ацетамид.
Для подтверждения биологической активности предлагаемых согласно изобретению соединений представлены фармакологические данные по связыванию агониста каппа-опиоидного рецептора.
Данные Rf получены путем хроматографического анализа на силикагеле 60 F 254/CH2Cl2:CH3OH=9:1 при 25oC.
Этот метод описан в статье A. Barber, A pharmacological profile of the novel peripherally-selective kappa-opioidreceptor agonist, EDM 61753, Br.J. Pharmacol. 113, 1317-1327 (1994)).
Полученные фармакологические данные относятся к соединениям нижеследующшей структурной формулы и приведены в таблице.
Figure 00000007

Приведенные фармакологические данные подтверждают связывание указанных в таблице соединений агонистом каппа-опиоидного рецептора.
Показано, что соединение (код 61753) обладает периферической селективной активностью каппа-опиоидного агониста.
Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям.
Пример A. Инъекционные ампулы
Раствор 100 г амида N-метил-N-(1-фенил-2-(3-окси-пирролидино)-этил)-дифенилуксусной кислоты и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды доводят до pH= 6,5 с помощью 2н соляной кислоты, стерильно фильтруют, заполняют им инъекционные ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждая инъекционная ампула содержит 5 мг биологически активного вещества.
Пример Б. Свечи.
Смесь 20 г 2-(2,2-дифенил-пропионил)-1-(1-пирролидинил-метил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина со 100 г лецитина сои и 1400 г масла какао расплавляют, выливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.
Пример В. Раствор.
Готовят раствор из 1 г N-метил-N-[(1S)-(4-метокси-фенил)-2-[(3S)-3-окси-пирролидино-] -этил]- 2,2-дифенил-ацетамида, 9,38 г NaH2PO4•2H2O, 28,48 г Na2HPO4•12 H2O и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды. Устанавливают pH= 6,8, доливают до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.
Пример Г. Мазь.
500 мг N-метил-N[(1S)-1-фенил-2[(3S)-3-окси-пирролидино]-этил]-2,2-дифенил- ацетамида смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д. Таблетки.
Смесь 1 кг N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-[(3S)-окси-пирролидино]-этил]-9-флуорен- карбоксамида, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мл биологически активного веществ.
Пример Е. Драже.
Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, которые затем обычным образом покрывают из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Claims (4)

1. Арилацетамиды формулы I
Figure 00000008

где Q - R4-CH(CH2Z)-NA-,
Figure 00000009

R1 - фенил;
R2 - фенил, возможно замещенный галогеном, ОН, (С1-С7)-алкокси, или R1 и R2 вместе означают группу формулы
Figure 00000010

R3 - Н, ОН (С1-С7)-алкил или (С1-С7)-алкокси,
R4 - (С1-С7)-алкил или фенил, который, в случае необходимости, может быть одно-или двухкратно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, ОН, (С1-С7)-алкокси, CF3, NH2,
A - (С1-С7)-алкил;
B - связь или CH2;
С - сконденсированная циклическая система с 3 - 5 атомами углерода;
D - CH2, CH2O, связь;
n = 1 или 2.
2. Способ получения арилацетамидов формулы 1 по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II
Q - H
где Q имеет указанное в п.1 значение,
вводят во взаимодействие с соединением формулы III
Figure 00000011

где Х означает Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, ацилокси, Ar-алкокси с 7 - 11 атомами углерода или ароилокси с 6 - 11 атомами углерода;
R1, R2, R3 имеют указанные в п.1 значения,
или в соединении формулы I по п.1 остаток Q, R1, R2 и/или R3 заменяют на другой остаток Q, R1, R2 и/или R3, или соответствующее формуле I соединение, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизирующих групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или основное соединение формулы I путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим действием, содержащая активное соединение и по меньшей мере один носитель и/или вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит эффективное количество по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного в п.1, и/или одной из его физиологически совместимой соли.
4. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим действием, совмещением активного соединения с по меньшей мере одним носителем и/или вспомогательным веществом и формированием дозированной формы, отличающийся тем, что в качестве активного соединения используют эффективное количество по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного в п.1, и/или одной из его физиологически совместимой соли.
RU93004806/04A 1992-05-09 1993-05-06 Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения RU2125041C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4215213A DE4215213A1 (de) 1992-05-09 1992-05-09 Arylacetamide
DEP4215213.5 1992-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93004806A RU93004806A (ru) 1996-04-27
RU2125041C1 true RU2125041C1 (ru) 1999-01-20

Family

ID=6458428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93004806/04A RU2125041C1 (ru) 1992-05-09 1993-05-06 Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5532266A (ru)
EP (1) EP0569802B1 (ru)
JP (1) JP3210771B2 (ru)
KR (1) KR100241637B1 (ru)
CN (1) CN1041087C (ru)
AT (1) ATE168368T1 (ru)
AU (1) AU662051B2 (ru)
BR (1) BR1100581A (ru)
CA (1) CA2095797C (ru)
CZ (1) CZ289961B6 (ru)
DE (2) DE4215213A1 (ru)
DK (1) DK0569802T3 (ru)
ES (1) ES2121030T3 (ru)
HK (1) HK1011990A1 (ru)
HU (1) HU214578B (ru)
NO (1) NO179789C (ru)
PL (1) PL173779B1 (ru)
RU (1) RU2125041C1 (ru)
SK (1) SK282646B6 (ru)
TW (1) TW372961B (ru)
UA (1) UA32543C2 (ru)
ZA (1) ZA933222B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137571A (en) * 1990-06-05 1992-08-11 Rohm And Haas Company Method for improving thickeners for aqueous systems
DE4407047A1 (de) * 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
WO1996006078A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Pfizer Pharmaceuticals Inc. N-(2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl)acetamides as kappa receptor antagonists
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE19531464A1 (de) * 1995-08-26 1997-02-27 Merck Patent Gmbh N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6303611B1 (en) * 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
AU3172397A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives
MXPA99011298A (es) * 1997-07-14 2004-10-28 Adolor Corp Formulaciones farmaceuticas antiprurito de agonista kappa y metodo para tratar prurito con las mismas.
DE19827633A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid
DE10116978A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase
AU2007207867B2 (en) * 2001-04-05 2009-09-24 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
CA2486000A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators
DE10259245A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
US6852713B2 (en) * 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
CA2544245A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-26 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy
US7160902B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
ATE399164T1 (de) * 2004-03-12 2008-07-15 Lilly Co Eli Antagonisten des opioidrezeptors
EP2561870A1 (en) 2007-03-30 2013-02-27 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-Opiate Agonists For The Treatment Of Diarrhea-Predominant and Alternating Irritable Bowel Syndrome
WO2011062052A1 (ja) * 2009-11-18 2011-05-26 日本ゼオン株式会社 フルオレン化合物、当該フルオレン化合物を含有する安定化剤及び組成物
CN103664727A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 无锡万全医药技术有限公司 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
CN103772257A (zh) * 2013-12-31 2014-05-07 无锡万全医药技术有限公司 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
CN109641884B (zh) 2016-08-18 2024-01-02 维达克制药有限公司 哌嗪衍生物、其药物组合物及其使用方法
ES2906979T3 (es) 2016-12-21 2022-04-21 Tioga Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas sólidas de asimadolina
WO2019122361A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis
EP3932390A1 (en) 2020-07-02 2022-01-05 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Topical gel formulation containing asimadoline

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4192883A (en) * 1976-04-09 1980-03-11 Pierre Fabre, S.A. Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy
FR2421891A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine
GB8601796D0 (en) * 1986-01-24 1986-02-26 Zambeletti Spa L Compounds
JPH02138254A (ja) * 1988-02-23 1990-05-28 Glaxo Group Ltd 複素環誘導体
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
DE3935371A1 (de) * 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8926560D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
AU641955B2 (en) * 1989-11-24 1993-10-07 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
CN1079219A (zh) 1993-12-08
PL173779B1 (pl) 1998-04-30
BR1100581A (pt) 2000-08-01
NO179789B (no) 1996-09-09
CA2095797A1 (en) 1993-11-10
SK282646B6 (sk) 2002-10-08
NO179789C (no) 1996-12-18
NO931681L (no) 1993-11-10
NO931681D0 (no) 1993-05-07
CA2095797C (en) 2007-09-18
HK1011990A1 (en) 1999-07-23
KR100241637B1 (ko) 2000-03-02
CZ289961B6 (cs) 2002-05-15
ES2121030T3 (es) 1998-11-16
JPH0649022A (ja) 1994-02-22
HU214578B (hu) 1998-04-28
CN1041087C (zh) 1998-12-09
HU9301325D0 (en) 1993-09-28
EP0569802B1 (de) 1998-07-15
JP3210771B2 (ja) 2001-09-17
HUT70172A (en) 1995-09-28
PL298845A1 (en) 1994-01-10
US5532266A (en) 1996-07-02
SK46893A3 (en) 1994-04-06
KR930023340A (ko) 1993-12-18
DK0569802T3 (da) 1999-04-19
UA32543C2 (ru) 2001-02-15
TW372961B (en) 1999-11-01
AU662051B2 (en) 1995-08-17
CZ82393A3 (en) 1994-02-16
AU3834193A (en) 1993-11-11
ATE168368T1 (de) 1998-08-15
DE4215213A1 (de) 1993-11-11
ZA933222B (en) 1993-12-08
DE59308763D1 (de) 1998-08-20
EP0569802A1 (de) 1993-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125041C1 (ru) Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US4166119A (en) Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
CA2542727A1 (fr) Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide, et n-[[azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US4198417A (en) Phenoxyphenylpiperidines
JPH07267949A (ja) アセトアミド類
HUT61727A (en) Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same
US4166120A (en) Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
JPS62240665A (ja) 新規化合物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
KR100258657B1 (ko) 피롤리딘일 하이드록삼산 화합물 및 그의 제조 방법
JPH0132222B2 (ru)
WO1992022527A2 (en) 3-substituted pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists
KR840001552B1 (ko) 시클로헥센 유도체의 제조방법
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
DK165741B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider
KR970008313B1 (ko) 4-페닐-4-[n-(페닐)아미도]피페리딘 유도체, 제약학적 조성물 및 이런 화합물을 이용하는 방법
US4198424A (en) Substituted 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanols, their synthesis, their use and their compositions
JPH07188162A (ja) サイクリックアミン誘導体
EP0668275A1 (en) Pyrrolidinone derivatives
US5753678A (en) Heterocyclic compounds
US4268515A (en) Spiro[dihydrobenzofuran-piperidines and-pyrrolidines], pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
SI9300217A (sl) Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate
US4329464A (en) Spiro[dihydrobenzofuran-piperidines and -pyrrolidines]
US5837717A (en) Hydroxamic acid anesthetic compounds
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
RH4A Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation

Effective date: 20070605

PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20070903