CN103664727A - 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺 - Google Patents

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王涛
黄莉莎
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郭夏
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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一种“一锅法”合成阿西马朵林重要中间体1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的新工艺。阿西马朵林是治疗肠易激综合征(IBS)的有效药物，耐受性良好，具有良好的应用前景，1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷(Ⅰ)是制备阿西马朵林的重要中间体。本发明以简便的步骤制备出1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷，且收率高。

Description

一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及阿西马朵林合成的重要中间体1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的制备工艺。 
背景技术
阿西马朵林是治疗肠易激综合征(IBS)的有效药物，目前处于三期临床研究阶段。作为一种κ-阿片受体激动剂，阿西马朵林可升高IBS患者的敏感阈值，耐受性良好，具有良好的应用前景。 
1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷(Ⅰ)是制备阿西马朵林的重要中间体，其结构式如下： 
Figure 890037DEST_PATH_IMAGE001
专利CN1297435A，DE19827633，DE4215213，DE19531464和CN96111404.5，CN13108843C报道了化合物(Ⅰ)的制备方法，合成路线如下：
Figure 2013106992097100002DEST_PATH_IMAGE002
 该工艺经过两步反应得到目标产物，操作繁琐，后处理步骤多，不利于工业化生产。
发明内容
为了克服上述制备方法中存在的缺陷，本发明公开了一种“一锅法”制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的新工艺。该工艺采用氨基保护的L-苯甘氨酸与s-3-羟基吡咯烷为原料，在催化剂作用下，室温反应3-5 h，然后加入还原剂LiAlH4，加热回流反应3-5 h得到目标产物。其反应方程为： 
Figure 997670DEST_PATH_IMAGE003
其中：R为H或OR1。
R1为C1-C3的直链或支链烷基，苄基，苯基或烷基取代的苯基等。 
具体步骤为: 
 氨基保护的L-苯甘氨酸和s-3-羟基吡咯烷溶于非质子性溶剂，加入二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)，室温搅拌3-5 h后向反应液中加入还原剂LiAlH4，升温至回流搅拌反应3-5 h；水/THF(1/1,V/V)淬灭反应；过滤，滤液浓缩得油状物，浓盐酸溶解油状物，二氯甲烷洗涤1次，水相调节pH不小于9，用二氯甲烷萃取2次，合并萃取液，浓缩得到产品。
溶剂为氯仿，甲苯，四氢呋喃(THF)，乙二醇二甲醚和1,4-二氧六环等非质子性溶剂，优选THF。 
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不构成对本发明的限制。
实施实例：1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的制备。 
实施实例一 
向100 mL三口瓶中加入2.23 g(10.0 mmol)2s-N-乙氧基羧基-2-苯基甘氨酸、3.1 g(15.0 mmol)DCC、0.135 g(1.0 mmol)HOBT和1.00 g(11.5 mmol)(3s)-3-羟基吡咯烷，加入50 mL THF搅拌反应4 h。向反应瓶中分批次加入1.33 g(35.0 mmol)氢化铝锂，然后加热回流反应4 h，滴加入10 mL水和THF为1:1的混合溶剂淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用50 mL 2 mol/L的盐酸溶解油状物，30 mL二氯甲烷洗涤一次，水相调节pH=10，用50 mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相浓缩得到浅黄色油状物1.903 g，产率为86.51%。1H NMR (400 MHz, DMSO),δ ppm 7.39-7.19 (m, 5H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.66-3.32 (m, 3H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.61 (ddd, J = 24.97, 13.46, 8.51 Hz, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.98 (q, 2H),1.55 (ddd, J = 12.90, 8.98, 5.00 Hz, 1H).
实施实例二
向100 mL三口瓶中加入1.79 g(10.0 mmol)2s-N-甲酰基-2-苯基甘氨酸、3.1 g(15.0 mmol)DCC、0.14 g(1.0 mmol)HOBT、0.9 g(10.3 mmol)(3s)-3-羟基吡咯烷和50 mL THF室温搅拌反应5 h。搅拌条件下向反应瓶中分批次加入1.21 g(32.9 mmol)氢化铝锂，然后加热回流反应3 h，滴加入5 mL去离子水淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用50 mL 2 mol/L的盐酸溶解油状物，30 mL二氯甲烷洗涤一次，水相调节pH=10，用50 mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相浓缩得到浅黄色油状物1.829 g，产率为83.15%。1H NMR (400 MHz, DMSO),δ ppm 7.44-7.22 (m, 5H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.73-3.33 (m, 3H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.64 (ddd, J = 24.97, 13.46, 8.51 Hz, 2H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.05 (q, 2H),1.63 (ddd, J = 12.90, 8.98, 5.00 Hz, 1H).
实施实例三
向100 mL三口瓶中加入2.23 g(10.0 mmol)2s-N-乙氧基羧基-2-苯基甘氨酸、3.1 g(15.0 mmol)DCC、0.141 g(1.0 mmol)HOBT、0.9 g(10.3 mmol)(3s)-3-羟基吡咯烷和50 mL氯仿，室温搅拌反应5 h。搅拌条件下向反应瓶中分批次加入1.29 g(34.0 mmol)氢化铝锂，然后加热回流反应5 h，滴加入10 mL水和THF为1:1的混合溶剂淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用50 mL 2 mol/L的盐酸溶解油状物，30 mL二氯甲烷洗涤一次，水相调节pH=12，用50 mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相浓缩得到浅黄色油状物1.767 g，产率为79.87%。1H NMR (400 MHz, DMSO),δ ppm 7.43-7.22 (m, 5H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.75-3.32 (m, 3H), 2.83-2.67 (m, 1H),2.63 (ddd, J = 24.97, 13.46, 8.51 Hz, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 1H), 1.85 (q, 2H),1.61 (ddd, J = 12.90, 8.98, 5.00 Hz, 1H).
实施实例四
向100 mL三口瓶中加入2.85 g(10.0 mmol)2s-N-苄氧基羧基-2-苯基甘氨酸、2.65 g(12.8 mmol)DCC、0.12 g(0.89 mmol)HOBT和30 mL THF。将1.03 g(11.8 mmol)(3s)-3-羟基吡咯烷溶于20 mL THF中形成溶液加到反应液中，室温搅拌反应3 h。搅拌条件下向反应瓶中分批次加入1.30 g(34.3 mmol)氢化铝锂，然后加热回流反应3 h，滴加入10 mL水和THF为1:1的混合溶剂淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用50 mL 2 mol/L的盐酸溶解油状物，30 mL二氯甲烷洗涤一次，水相调节pH=9，用50 mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相浓缩得到浅黄色油状物1.881 g，产率为85.34%。1H NMR (400 MHz, DMSO),δ ppm 7.45-7.22 (m, 5H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.74-3.39 (m, 3H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.69 (ddd, J = 24.97, 13.46, 8.51 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.01 (q, 2H),1.63 (ddd, J = 12.90, 8.98, 5.00 Hz, 1H).
实施实例五
向100 mL三口瓶中加入2.85 g(10.0 mmol)2s-N-苄氧基羧基-2-苯基甘氨酸、3.1 g(15.0 mmol)DCC、0.14 g(1.0 mmol)HOBT、0.9 g(10.3 mmol)(3s)-3-羟基吡咯烷和50 mL甲苯，室温搅拌反应3 h。搅拌条件下向反应瓶中分批次加入1.23 g(32.4 mmol)氢化铝锂，然后加热回流反应5 h，滴加入10 mL水和THF为1:1的混合溶剂淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用50 mL 2 mol/L的盐酸溶解油状物，30 mL二氯甲烷洗涤一次，水相调节pH=13，用50 mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相浓缩得到浅黄色油状物1.579 g，产率为71.38%。1H NMR (400 MHz, DMSO),δ ppm 7.49-7.16 (m, 5H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.78-3.41 (m, 3H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.65 (ddd, J = 24.97, 13.46, 8.51 Hz, 2H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 1H), 1.85 (q, 2H),1.59 (ddd, J = 12.90, 8.98, 5.00 Hz, 1H).
实施实例六
向100 mL三口瓶中加入2.71 g(10.0 mmol)2s-N-苯氧基羧基-2-苯基甘氨酸、3.1 g(15.0 mmol)DCC、0.11 g(0.81 mmol)HOBT和30 mL THF。将1.05 g(12.1 mmol)(3s)-3-羟基吡咯烷溶于20 mL THF中形成溶液加到反应液中，室温搅拌反应3 h。搅拌条件下向反应瓶中分批次加入1.23 g(32.4 mmol)氢化铝锂，然后加热回流反应5 h，滴加入10 mL水和THF为1:1的混合溶剂淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用50 mL 2 mol/L的盐酸溶解油状物，30 mL二氯甲烷洗涤一次，水相调节pH=11，用50 mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相浓缩得到浅黄色油状物1.815 g，产率为82.04%。1H NMR (400 MHz, DMSO), δ ppm 7.48-7.27 (m, 5H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.76-3.37 (m, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.64 (ddd, J = 24.97, 13.46, 8.51 Hz, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 1H), 1.85 (q, 2H),1.59 (ddd, J = 12.90, 8.98, 5.00 Hz, 1H)。

Claims (5)

1.一种“一锅法”制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷(Ⅰ)的工艺：                                                
Figure 86071DEST_PATH_IMAGE001
 其中：R为H或OR1，
R1为C1-C3直链或支链烷基，苯基、苄基或烷基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于使用氨基保护的L-苯甘氨酸和s-3-羟基吡咯烷在催化剂作用下室温反应3-5 h，然后加入还原剂LiAlH4，回流反应3-5 h得到目标产物，整个反应在同一反应容器中进行。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其具体步骤为:
氨基保护的L-苯甘氨酸和s-3-羟基吡咯烷溶于非质子性溶剂，加入二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)，室温搅拌3-5 h后向反应液中加入还原剂LiAlH4，升温至回流搅拌反应3-5 h；水/THF(1/1,V/V)淬灭反应；过滤，滤液浓缩得油状物，浓盐酸溶解油状物，二氯甲烷洗涤1次，水相调节pH不小于9，用二氯甲烷萃取2次，合并萃取液，浓缩得到产品。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中的非质子性溶剂为氯仿，甲苯，四氢呋喃(THF)，乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环。
5.根据权利要求4所述的制备方法，非质子性溶剂为THF。
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Application publication date: 20140326