CN106008316B - 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 - Google Patents
一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106008316B CN106008316B CN201610440207.XA CN201610440207A CN106008316B CN 106008316 B CN106008316 B CN 106008316B CN 201610440207 A CN201610440207 A CN 201610440207A CN 106008316 B CN106008316 B CN 106008316B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- heptane
- azaspiros
- synthesis
- reaction
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明公开了一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，具体合成方法包括以下步骤：由1,1‑双卤甲基环丙烷和N‑Boc‑甘氨酸乙酯在碱性环境下关环制得螺环化合物；螺环化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5‑氮杂螺环[2,4]庚烷‑6‑羧酸消旋体；5‑氮杂螺环[2,4]庚烷‑6‑羧酸消旋体经不对称拆分制得S‑5‑氮杂螺环[2,4]庚烷‑6‑羧酸。本发明提供的一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，该方法提高了原子经济性，降低生产成本，合成简单、制备方便、有利于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体制备领域，具体涉及一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法。
背景技术
雷迪帕韦(Ledipasvir)，前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂。雷迪替韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型1丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni。雷迪帕韦是全球首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。雷迪帕韦的作用机制为通过对NS5A蛋白的抑制作用，从而阻断病毒RNA的复制达到治疗丙型肝炎的作用。
雷迪帕韦(Ledipasvir),化学名称：GS-5885,英文化学名:Methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-met hylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate,CAS NO.：1256388-51-8,分子式C49H54F2N8O6,分子量为：889.00，其商品名为：Harvoni(与索非布韦组合)。化学结构如下所示：
雷迪帕韦结构式
文献报道了以下两种关于雷迪帕韦中间体的合成方法：
方法一：美国专利US20130324740描述了一种合成雷迪帕韦中间体的方法，从L-羟基脯氨酸出发，经Boc保护，次氯酸钠-TEMPO氧化得到Boc保护的脯氨酸酮，酮再经Wittig反应得到烯烃衍生物，然后和溴仿反应得到二溴环丙基化合物，最后用钯碳氢解脱溴得到目标中间体。该路线的优点是从手性源出发合成，后期不需要进行拆分。缺点是原料价格较贵，反应条件需要无水无氧、高压加氢等苛刻的操作，同时wittig反应存在试剂昂贵、分离纯化困难、操作繁琐等缺点；在钯碳脱溴时高压加氢具有一定的危险性，限制了其大规模的应用。反应路线如合成路线Ⅰ所示：
方法二：首先，以环丙二甲醇为原料，发生取代反应，羟基被碘取代得到二取代碘化物，将产物溶于5℃条件下的DMAC中，然后加入N-Boc-甘氨酸乙酯，得到氮杂螺环化合物。经过手性拆分,LiOH水解，得到(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的衍生物。通过手性柱色谱拆分获得手性中间体，分离效果好，纯度较高，但此方法应用相对比较繁琐，处理量小，成本相对较高，不适合工业化生产。反应路线如合成路线Ⅱ所示：
另外一种拆分的方法是采用化学拆分的方法，将消旋体氮杂螺环化合物用手性氨基醇拆分，得到产物(收率32％)，方案如合成路线Ⅲ所示，此方法为经典的拆分方法，使用到的原料均为常见试剂，容易获取，价格较低廉，反应条件较温和，操作简单，比较适合工业化生产。但缺点是仅有一半的对映体可以被利用，造成资源浪费。
美国专利US20130324740同时描述了用诺维信脂肪酶拆分外消旋混合物溶于的方法，经过拆分、后处理后得到产物(收率75.9％，ee大于99％)。此拆分路线如合成路线Ⅳ所示，此方法产率高，ee值高，应用酶进行手性拆分，副产物少，酶可以循环利用，有利于环境保护。但同样存在对映体浪费的情况。
雷迪帕韦作为首个用于全口服治疗丙肝的特效新药，药物结构比较复杂，合成路线相对比较单一，用于工业化生产，总收率相对较低，使得合成成本大大提高。因此设计一个完整高效的绿色合成路线成为有机合成化学家的重点研究课题之一。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，该方法提高了原子经济性，降低生产成本，合成简单、制备方便、有利于工业化大规模生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，所述雷迪帕韦手性中间体为S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸，合成路线为：
式中，X为卤素；
具体合成方法包括以下步骤：
S1.由1,1-双卤甲基环丙烷和N-Boc-甘氨酸乙酯在碱性环境下关环制得式A化合物；
S2.式A化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体；
S3.5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体经不对称拆分制得S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸。
进一步地，所述1,1-双卤甲基环丙烷的合成路线为：
式中，MX中的M为金属元素，X为卤素；
具体合成方法为：
(1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯反应生成环丙基二甲磺酸酯；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物反应生成二卤代环丙烷。
进一步地，步骤S1在碱性反应溶剂中进行，其中，所述反应溶剂为酰胺类或醚类溶剂；所述碱为醇钾、醇钠、氢化钠或氢化钾中的任意一种；反应的温度为-10～100℃。
进一步地，步骤S2中所述皂化水解是在碱性溶剂中进行，所述的溶剂为醇类或醚类中至少一种，所述的碱为无机强碱；所述脱BOC保护使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸中的任意一种；反应的温度为0～100℃。
进一步地，步骤S3所述不对称拆分的具体操作为：5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体在有机酸和有机醛的条件下，加入拆分剂后在40～120℃的温度下加热4～10h，冷却至室温并加入惰性溶剂进行析晶，析出固体S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸和拆分剂，将析出的固体进行盐解离和重结晶后得到S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸。
作为优选方案，所述的拆分剂为L-酒石酸或S-樟脑磺酸，优选L-酒石酸；所述有机酸为冰醋酸、正丙酸或正丁酸中的任意一种，优选正丁酸；所述有机醛为正丙醛、正丁醛或水杨醛中的任意一种，优选正丁醛。
进一步地，步骤(1)是在碱性反应溶液中进行反应，所述的碱为吡啶或胺，所述的反应溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃、芳烃、腈、酰胺或醚中的一种或多种的混合，反应温度为-20～50℃。
进一步地，步骤(2)中所述的金属卤化物为溴化钠、溴化钾、碘化钠或碘化钾。
进一步地，步骤(2)在20～120℃的溶剂中进行反应，所述溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃、芳烃、腈、酰胺或醚中的一种或多种的混合。
本发明具有以下优点：
(1)本发明的起始原料可用环丙基二甲醇，它也是孟鲁司特钠的起始原料，国内已经实现规模化工业生产，同时其他的原料试剂等均为常见试剂，这些原料易得，且成本低廉；
(2)本发明合成外消旋体的方法单步反应无副反应，收率高，分离纯化没有繁琐的操作，简单易行；
(3)本发明的合成方法生产操作简单，对工艺设备要求低，无腐蚀性，不需要无水无氧，高压氢化等苛刻的生产条件，易于工业规模化生产；
(4)本发明合成雷迪帕韦手性中间体的方法，工艺简单，生产周期短，生产效率较高，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，所述雷迪帕韦手性中间体为S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸，合成路线为：
式中，X为卤素；
1,1-双卤甲基环丙烷的合成路线为：
式中，MX中的M为金属元素，X为卤素；M优选为钾或钠，X优选为溴或碘；
具体合成方法为：
(1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯反应生成环丙基二甲磺酸酯；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物反应生成二卤代环丙烷。
实施例1：合成雷迪帕韦手性中间体为S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸的新方法
具体合成方法包括以下步骤：
S1.由1,1-双卤甲基环丙烷和N-Boc-甘氨酸乙酯在碱性反应溶剂中进行关环制得式A化合物；其中，所述反应溶剂为酰胺类溶剂；所述碱为醇钾；反应的温度为-10℃；
S2.式A化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体；所述皂化水解是在碱性溶剂中进行，所述的溶剂为醇类，所述的碱为氢氧化钠；所述脱BOC保护使用的酸为盐酸；反应的温度为0℃；
S3.5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体经不对称拆分制得S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸；所述不对称拆分的具体操作为：5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体在冰醋酸和正丙醛的条件下，加入L-酒石酸后在40℃的温度下加热4h，冷却至室温并加入惰性溶剂进行析晶，析出固体S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸和L-酒石酸，将析出的固体进行盐解离和重结晶后得到S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸；
实施例2：合成雷迪帕韦手性中间体为S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸的新方法
具体合成方法包括以下步骤：
S1.由1,1-双卤甲基环丙烷和N-Boc-甘氨酸乙酯在碱性反应溶剂中进行关环制得式A化合物；其中，所述反应溶剂为醚类溶剂；所述碱为醇钠；反应的温度为100℃；
S2.式A化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体；所述皂化水解是在碱性溶剂中进行，所述的溶剂为醚类，所述的碱为氢氧化钾；所述脱BOC保护使用的酸为硫酸；反应的温度为100℃；
S3.5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体经不对称拆分制得S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸；所述不对称拆分的具体操作为：5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体在正丙酸和正丁醛的条件下，加入S-樟脑磺酸后在120℃的温度下加热10h，冷却至室温并加入惰性溶剂进行析晶，析出固体S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸和L-酒石酸，将析出的固体进行盐解离和重结晶后得到S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸；
实施例3：合成雷迪帕韦手性中间体为S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸的新方法
具体合成方法包括以下步骤：
S1.由1,1-双卤甲基环丙烷和N-Boc-甘氨酸乙酯在碱性反应溶剂中进行关环制得式A化合物；其中，所述反应溶剂为酰胺类溶剂；所述碱为氢化钠；反应的温度为45℃；
S2.式A化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体；所述皂化水解是在碱性溶剂中进行，所述的溶剂为醇类，所述的碱为强氧化钠；所述脱BOC保护使用的酸为磷酸；反应的温度为38℃；
S3.5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体经不对称拆分制得S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸；所述不对称拆分的具体操作为：5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体在正丁酸和水杨醛的条件下，加入L-酒石酸后在65℃的温度下加热6.5h，冷却至室温并加入惰性溶剂进行析晶，析出固体S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸和L-酒石酸。
实施例4：合成雷迪帕韦手性中间体为S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸的新方法
具体合成方法包括以下步骤：
S1.由1,1-双卤甲基环丙烷和N-Boc-甘氨酸乙酯在碱性反应溶剂中进行关环制得式A化合物；其中，所述反应溶剂为酰胺类或醚类溶剂；所述碱为醇钾、醇钠、氢化钠或氢化钾中的任意一种；反应的温度为86℃；
S2.式A化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体；所述皂化水解是在碱性溶剂中进行，所述的溶剂为醚类，所述的碱为氢氧化钠；所述脱BOC保护使用的酸为硝酸；反应的温度为85℃；
S3.5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体经不对称拆分制得S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸；所述不对称拆分的具体操作为：5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体在正丙酸和正丙醛的条件下，加入L-酒石酸后在100℃的温度下加热9h，冷却至室温并加入惰性溶剂进行析晶，析出固体S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸和L-酒石酸，将析出的固体进行盐解离和重结晶后得到S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸。
实施例5：1,1-双卤甲基环丙烷的合成，具体合成方法为：
(1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯在碱性反应溶液中进行反应生成环丙基二甲磺酸酯；所述的碱为吡啶，所述的反应溶剂为酮类溶剂，反应温度为-20℃；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物在20℃的溶剂中进行反应生成二卤代环丙烷；所述的金属卤化物为溴化钠；所述溶剂为酮类溶剂。
实施例6：1,1-双卤甲基环丙烷的合成，具体合成方法为：
(1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯在碱性反应溶液中进行反应生成环丙基二甲磺酸酯；所述的碱为胺，所述的反应溶剂为酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合，反应温度为50℃；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物在120℃的溶剂中进行反应生成二卤代环丙烷；所述的金属卤化物为溴化钾钾；所述溶剂为酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合。
实施例7：1,1-双卤甲基环丙烷的合成，具体合成方法为：
(1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯在碱性反应溶液中进行反应生成环丙基二甲磺酸酯；所述的碱为吡啶，所述的反应溶剂为卤代烃、芳烃和腈的混合，反应温度为-10℃；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物在32℃的溶剂中进行反应生成二卤代环丙烷；所述的金属卤化物为碘化钠；所述溶剂为酮卤代烃、芳烃和腈的混合。
实施例8：1,1-双卤甲基环丙烷的合成，具体合成方法为：
(1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯在碱性反应溶液中进行反应生成环丙基二甲磺酸酯；所述的碱为胺，所述的反应溶剂为芳烃、腈、酰胺和醚的混合，反应温度为0℃；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物在45℃的溶剂中进行反应生成二卤代环丙烷；所述的金属卤化物为碘化钾；所述的反应溶剂为芳烃、腈、酰胺和醚的混合。
实施例9：1,1-双卤甲基环丙烷的合成，具体合成方法为：
(1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯在碱性反应溶液中进行反应生成环丙基二甲磺酸酯；所述的碱为吡啶或胺，所述的反应溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃和芳烃的混合，反应温度为15℃；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物在60℃的溶剂中进行反应生成二卤代环丙烷；所述的金属卤化物为溴化钠；所述的反应溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃和芳烃的混合。
实施例10：1,1-双卤甲基环丙烷的合成，具体合成方法为：
(1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯在碱性反应溶液中进行反应生成环丙基二甲磺酸酯；所述的碱为胺，所述的反应溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃、芳烃和腈的混合，反应温度为25℃；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物在85℃的溶剂中进行反应生成二卤代环丙烷；所述的金属卤化物为溴化钾；所述的反应溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃、芳烃和腈的混合。
实施例11：1,1-双卤甲基环丙烷的合成，具体合成方法为：
(1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯在碱性反应溶液中进行反应生成环丙基二甲磺酸酯；所述的碱为吡啶，所述的反应溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃、芳烃、腈和酰胺的混合，反应温度为-38℃；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物在100℃的溶剂中进行反应生成二卤代环丙烷；所述的金属卤化物为碘化钠；所述溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃、芳烃、腈和酰胺的混合。
实施例12：1,1-双卤甲基环丙烷的合成，具体合成方法为：
(1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯在碱性反应溶液中进行反应生成环丙基二甲磺酸酯；所述的碱为吡啶，所述的反应溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃、芳烃、腈、酰胺和醚的混合，反应温度为47℃；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物在110℃的溶剂中进行反应生成二卤代环丙烷；所述的金属卤化物为碘化钾；所述溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃、芳烃、腈、酰胺和醚的混合。
以下通过实验说明本发明的有益效果：
1.甘氨酸乙酯盐酸盐的合成：
在三口瓶中加入乙醇4500ml，在25℃以下滴加二氯亚砜1428g(12mol，871ml)，滴加完成后，室温搅拌半小时，缓慢加入甘氨酸751g(10mol)，温度不超过50℃，后60～65℃反应2h。点板(氯仿:甲醇：醋酸＝3:1：3d，印三酮)，氨基酸反应完全，旋干，再用乙醇带一次，得到甘氨酸乙酯盐酸盐湿重1415g，收率100％，直接投下一步。
2.N-BOC甘氨酸乙酯的合成
在单口瓶中加入5000ml乙醇，搅拌下加入甘氨酸乙酯盐酸盐，用干燥过的碳酸氢钠840g(10mol)，调pH至7-8(pH试纸不变色，沾水7-8)，后分批加入Boc酸酐2226g(10.2mol)缓慢加入，防止冲料。维持内温不超过25℃，加BOC时分批补加干燥过的碳酸氢钠共930g，25℃反应5h。取样点板(乙酸乙酯:石油醚＝1：5，印三酮显色)原料反应完全，过滤，滤饼用乙醇泡洗，合并滤液，滤液旋干。用6000ml二氯甲烷溶解，1000ml水洗，水层用500ml二氯甲烷反萃，干燥后旋干，得到产品淡黄色油状液体1992g，收率98％。
3.环丙基二甲磺酸酯的合成
在50L反应釜中加入环丙二甲醇1000g(938ml，9.79mol，1当量)，10L丙酮，三乙胺2971g(4085ml，29.37mol，3当量)。降温，滴加甲基磺酰氯2803g(1893ml，24.475mol，2.5当量)，使反应温度不超过10℃。滴加完成后，在0℃反应1h，后升温至20℃反应2h，点板(氯仿:甲醇＝3:1)监控原料反应完全，倒入大量水中，产物析出，离心，粗品水洗。45℃干燥得到环丙基二甲磺酸酯2282g，收率90％。
4.二碘甲基环丙烷的合成
在50L反应釜中，加入环丙基二甲磺酸酯1290g(5mol，1当量)，丙酮19L，碘化钠2250g(15mol，3当量)，50℃反应直至原料转化完全。过滤，滤饼用丙酮泡洗，浓缩，所得油状物用10L二氯甲烷溶解，水洗，5％硫代硫酸钠洗。干燥，浓缩得到二碘甲基环丙烷1510g，收率93.7％
5.螺环化合物A的合成
氢化钠(120g，4.3当量)和DMF(1200ml)加入到烧瓶中，将反应温度降低至0-10℃。将二碘甲基环丙烷(383g，1当量)在上述温度下加入到氢化钠的DMF溶液中。将N-BOC点板(乙酸乙酯:石油醚＝1：5，印三酮显色)跟踪反应完全。保内温4-9℃，缓慢滴加乙酸(100毫升，4.5当量)淬灭反应。滴加完成后0-10℃搅拌过夜。控制内温0-10℃，加入水(1400毫升)。用石油醚2000ml萃取三次(点板查看产物是否萃取完成)。将有机层合并，用饱和食盐水(2000毫升)洗涤两次，干燥后浓缩，得到320g淡黄色油状物，粗收率100％。
6. 5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体的合成
上述淡黄色油状物32g中加入20％氢氧化钠200ml，乙醇15ml，55℃加热搅拌2h，点板(乙酸乙酯:石油醚＝1：5，印三酮显色)，原料反应完全后，停止反应。降至室温，乙酸乙酯萃杂质，水相加入浓盐酸60ml，乙醇20ml，室温搅拌3h。点板(调pH至6-7，氯仿:甲醇：醋酸＝3:1/3d，印三酮显色)跟踪反应。反应完毕，用二氯甲烷萃杂质，20％氢氧化钠调pH至6-7，50℃浓缩干，用温热的乙醇溶解过滤除盐(除盐需要硅藻土垫滤)，将乙醇浓缩至小体积，加入丙酮适量，析出淡黄色固体13g，收率75％。
7.S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸的合成
在250ml三口瓶中加入消旋体6.6g(0.0468mol，1当量)，正丁酸100ml，正丁醛0.675g(0.00936mol，0.2当量)，L-酒石酸7.02g(0.0468mol，1当量)，90℃反应6h，降温至室温，加适量石油醚，析出大量固体。过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，然后用乙醇-水重结晶，干燥，得到S-中间体—L-TA的盐，将该盐加入30倍体积的甲醇溶液中，再加入2当量三乙胺60℃反应2小时，降温至室温。过滤，滤液浓缩干，用乙醇-丙酮混合溶剂(3:1)重结晶，得到S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸5.3g克，收率80％，比旋光度：-60.0～-62.0°(4％，H2O)。
Claims (3)
1.一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法，所述雷迪帕韦手性中间体为S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸，其特征在于，合成方法包括以下步骤：
S1.由1,1-双卤甲基环丙烷和N-Boc-甘氨酸乙酯在碱性环境下关环制得式A化合物，式A化合物的结构为：；
S2.式A化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体；
S3. 5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体在有机酸和有机醛的条件下，加入拆分剂后在40～120℃的温度下加热4～10h，冷却至室温并加入惰性溶剂进行析晶，析出固体S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸和拆分剂，将析出的固体进行盐解离和重结晶后得到S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸；
所述的拆分剂为L-酒石酸或S-樟脑磺酸，所述有机酸为冰醋酸、正丙酸或正丁酸中的任意一种，所述有机醛为正丙醛、正丁醛或水杨醛中的任意一种。
2.如权利要求1所述的一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法，其特征在于，所述1,1-双卤甲基环丙烷的合成路线为：
(1)由环丙二甲醇与甲基磺酰氯反应生成环丙基二甲磺酸酯；
(2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物反应生成二卤代环丙烷。
3.如权利要求2所述的一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的金属卤化物为溴化钠、溴化钾、碘化钠或碘化钾。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610440207.XA CN106008316B (zh) | 2016-06-17 | 2016-06-17 | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 |
| PCT/CN2016/086875 WO2017215019A1 (zh) | 2016-06-17 | 2016-06-23 | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法 |
| RU2017123246A RU2705809C2 (ru) | 2016-06-17 | 2016-06-23 | Способ получения хирального промежуточного соединения ледипасвира |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610440207.XA CN106008316B (zh) | 2016-06-17 | 2016-06-17 | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106008316A CN106008316A (zh) | 2016-10-12 |
| CN106008316B true CN106008316B (zh) | 2018-04-27 |
Family
ID=57088997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610440207.XA Active CN106008316B (zh) | 2016-06-17 | 2016-06-17 | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106008316B (zh) |
| RU (1) | RU2705809C2 (zh) |
| WO (1) | WO2017215019A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107216278A (zh) * | 2016-03-21 | 2017-09-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种改进的制备雷迪帕韦光学中间体的方法 |
| CN107488685A (zh) * | 2017-06-13 | 2017-12-19 | 南京方生和医药科技有限公司 | (s)‑5‑氮杂螺环[2.4]庚烷‑6‑羧酸及其衍生物的酶化学制备方法 |
| CN109810065B (zh) * | 2019-02-16 | 2022-07-15 | 安徽华胜医药科技有限公司 | 一种恶拉戈利的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1181054C (zh) * | 2002-02-26 | 2004-12-22 | 东南大学 | 一种制备d-脯氨酸的方法 |
| EP2242364A4 (en) * | 2008-01-15 | 2011-09-21 | Targacept Inc | PREPARATION AND SANANTIOMERIC SEPARATION OF NONANE OF 7- (3-PYRIDINYL) -1,7-DIAZASPIROÝ4.4 AND NEW FORMS OF SALT OF RACEMATE AND ENANTIOMERS |
| PL2242752T3 (pl) * | 2008-02-13 | 2012-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazolilobifenyloimidazole jako inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu c |
| CN103687489A (zh) * | 2011-05-18 | 2014-03-26 | 埃南塔制药公司 | 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法 |
| CN104302642A (zh) * | 2011-10-18 | 2015-01-21 | 埃南塔制药公司 | 制备新的苯并咪唑衍生物的方法 |
| CN103288699A (zh) * | 2012-02-24 | 2013-09-11 | 中国药科大学 | 脯氨酸类似物的制备方法 |
| US8969588B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-03-03 | Gilead Pharmasset Llc | Solid forms of an antiviral compound |
| US9056860B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-06-16 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of antiviral compound |
| CN104478877B (zh) * | 2014-10-31 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 制备雷迪帕韦中间体的方法 |
| CN104478791B (zh) * | 2014-11-18 | 2017-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | (s)-5-r-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法 |
-
2016
- 2016-06-17 CN CN201610440207.XA patent/CN106008316B/zh active Active
- 2016-06-23 WO PCT/CN2016/086875 patent/WO2017215019A1/zh active Application Filing
- 2016-06-23 RU RU2017123246A patent/RU2705809C2/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017123246A3 (zh) | 2019-07-17 |
| WO2017215019A1 (zh) | 2017-12-21 |
| RU2705809C2 (ru) | 2019-11-12 |
| CN106008316A (zh) | 2016-10-12 |
| RU2017123246A (ru) | 2019-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106748950B (zh) | 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN103864670A (zh) | 阿普司特的制备方法 | |
| CN106008316B (zh) | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 | |
| CN105801572B (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
| CN105384707B (zh) | 一种α‑氨基苯乙酮类光引发剂的制备方法 | |
| CN105348172B (zh) | (s)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法 | |
| WO2013020460A1 (zh) | 一种阿扎那韦的制备方法 | |
| CN103664912A (zh) | 一种普卡必利的合成工艺 | |
| CN102321038A (zh) | 一种改进的制备缬沙坦方法 | |
| CN104860872A (zh) | 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法 | |
| CN108558759A (zh) | 一锅法制备塞来昔布的方法 | |
| CN105669651A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
| CN109053525A (zh) | 一种(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法 | |
| CN105358529A (zh) | 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法 | |
| CN104230743B (zh) | 一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法 | |
| CN108101860A (zh) | 顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法 | |
| US20080214837A1 (en) | Synthetic Method of Optically Pure (S)-3-Hydroxypyrrolidine | |
| CN107382753A (zh) | 一种高纯度盐酸利托君的制备方法 | |
| CN104703967A (zh) | 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法 | |
| CN106748816A (zh) | 一种度鲁特韦关键中间体(r)‑3‑氨基丁醇的合成方法 | |
| CN107674015B (zh) | 一种(±)-α-氟代-γ-氨基酸的合成方法 | |
| CN105294828A (zh) | 奥贝他韦的制备方法 | |
| CN102471326B (zh) | 硫杂苯并薁丙酸衍生物的制备方法 | |
| CN107628983B (zh) | 高手性纯度的阿普斯特 | |
| CN110818679B (zh) | 一种4-溴苯并[b]噻吩的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |