WO2017215019A1 - 一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法 - Google Patents

一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2017215019A1
WO2017215019A1 PCT/CN2016/086875 CN2016086875W WO2017215019A1 WO 2017215019 A1 WO2017215019 A1 WO 2017215019A1 CN 2016086875 W CN2016086875 W CN 2016086875W WO 2017215019 A1 WO2017215019 A1 WO 2017215019A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
heptane
chiral intermediate
carboxylic acid
synthesizing
azaspiro
Prior art date
Application number
PCT/CN2016/086875
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
石常青
王刚
汪兆伟
李剑民
Original Assignee
成都百事兴科技实业有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 成都百事兴科技实业有限公司 filed Critical 成都百事兴科技实业有限公司
Priority to RU2017123246A priority Critical patent/RU2705809C2/ru
Publication of WO2017215019A1 publication Critical patent/WO2017215019A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention discloses a novel method for synthesizing a chiral intermediate of radiipavir.
  • the specific synthesis method comprises the following steps: using 1,1-dihalomethylcyclopropane and N-Boc-glycine ethyl ester in an alkaline environment
  • a spiro compound is obtained by a ring closure; the spiro compound is hydrolyzed by saponification and deprotected by BOC to give a 5-azaspiro[2,4]heptane-6-carboxylic acid racemate; 5-azaspiro[2 , 4] heptane-6-carboxylic acid racemate was asymmetrically resolved to obtain S-5-azaspiro[2,4]heptane-6-carboxylic acid.
  • the invention provides a novel method for synthesizing a chiral intermediate of radiipavir, which improves atomic economy, reduces production cost, is simple in synthesis, convenient in preparation, and is advantageous for industrial

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，具体合成方法包括以下步骤：由1,1-双卤甲基环丙烷和N-Boc-甘氨酸乙酯在碱性环境下关环制得螺环化合物；螺环化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5-氮杂螺环［2,4］庚烷-6-羧酸消旋体；5-氮杂螺环［2,4］庚烷-6-羧酸消旋体经不对称拆分制得S-5-氮杂螺环［2,4］庚烷-6-羧酸。本发明提供的一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，该方法提高了原子经济性，降低生产成本，合成简单、制备方便、有利于工业化大规模生产。

Description

无标题
本发明公开了一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，具体合成方法包括以下步骤：由1,1-双卤甲基环丙烷和N-Boc-甘氨酸乙酯在碱性环境下关环制得螺环化合物；螺环化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体；5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体经不对称拆分制得S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸。本发明提供的一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，该方法提高了原子经济性，降低生产成本，合成简单、制备方便、有利于工业化大规模生产。

Claims (4)

  1. 一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，所述雷迪帕韦手性中间体为S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸，其特征在于，合成路线为：
    Figure PCTCN2016086875-appb-100001
    式中，X为卤素；
    具体合成方法包括以下步骤：
    S1.由1,1-双卤甲基环丙烷和N-Boc-甘氨酸乙酯在碱性环境下关环制得式A化合物；
    S2.式A化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体；
    S3. 5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸消旋体经不对称拆分制得S-5-氮杂螺环[2,4]庚烷-6-羧酸。
  2. 如权利要求1所述的一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，其特征在于，所述1,1-双卤甲基环丙烷的合成路线为：
    Figure PCTCN2016086875-appb-100002
    式中，MX中的M为金属元素，X为卤素；
    具体合成方法为：
    (1)由环丙二甲醇与甲基黄磺酰氯反应生成环丙基二甲磺酸酯；
    (2)环丙基二甲磺酸酯与金属卤化物反应生成二卤代环丙烷。
  3. 如权利要求1所述的一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，其特征在于，步骤S1在碱性反应溶剂中进行，其中，所述反应溶剂为酰胺类或醚类溶剂；所述碱为醇钾、醇钠、氢化钠或氢化钾中的任意一种；反应的温度为-10～100℃。
  4. 如权利要求1所述的一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，其特征在于，步骤S2中所述皂化水解是在碱性溶剂中进行，所述的溶剂为醇类或醚类中至少一种，所述的碱为无机强碱；所述脱BOC保护使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸中的任意一种；反应的温度为0～100℃。
PCT/CN2016/086875 2016-06-17 2016-06-23 一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法 WO2017215019A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017123246A RU2705809C2 (ru) 2016-06-17 2016-06-23 Способ получения хирального промежуточного соединения ледипасвира

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610440207.XA CN106008316B (zh) 2016-06-17 2016-06-17 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法
CN201610440207.X 2016-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017215019A1 true WO2017215019A1 (zh) 2017-12-21

Family

ID=57088997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2016/086875 WO2017215019A1 (zh) 2016-06-17 2016-06-23 一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN106008316B (zh)
RU (1) RU2705809C2 (zh)
WO (1) WO2017215019A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109810065A (zh) * 2019-02-16 2019-05-28 安徽华胜医药科技有限公司 一种恶拉戈利的合成方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107216278A (zh) * 2016-03-21 2017-09-29 广东东阳光药业有限公司 一种改进的制备雷迪帕韦光学中间体的方法
CN107488685A (zh) * 2017-06-13 2017-12-19 南京方生和医药科技有限公司 (s)‑5‑氮杂螺环[2.4]庚烷‑6‑羧酸及其衍生物的酶化学制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101951773A (zh) * 2008-01-15 2011-01-19 塔加西普特公司 7-(3-吡啶基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备和对映体分离以及外消旋体和对映体的新的盐形式
CN103288699A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国药科大学 脯氨酸类似物的制备方法
CN104478877A (zh) * 2014-10-31 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 制备雷迪帕韦中间体的方法
CN104520293A (zh) * 2012-06-05 2015-04-15 吉利德法莫赛特有限责任公司 抗病毒化合物的合成

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1181054C (zh) * 2002-02-26 2004-12-22 东南大学 一种制备d-脯氨酸的方法
JP5312486B2 (ja) * 2008-02-13 2013-10-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN103687489A (zh) * 2011-05-18 2014-03-26 埃南塔制药公司 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
KR20140079830A (ko) * 2011-10-18 2014-06-27 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법
US8969588B2 (en) * 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound
CN104478791B (zh) * 2014-11-18 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 (s)-5-r-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101951773A (zh) * 2008-01-15 2011-01-19 塔加西普特公司 7-(3-吡啶基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备和对映体分离以及外消旋体和对映体的新的盐形式
CN103288699A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国药科大学 脯氨酸类似物的制备方法
CN104520293A (zh) * 2012-06-05 2015-04-15 吉利德法莫赛特有限责任公司 抗病毒化合物的合成
CN104478877A (zh) * 2014-10-31 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 制备雷迪帕韦中间体的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109810065A (zh) * 2019-02-16 2019-05-28 安徽华胜医药科技有限公司 一种恶拉戈利的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017123246A (ru) 2019-06-28
CN106008316B (zh) 2018-04-27
RU2017123246A3 (zh) 2019-07-17
RU2705809C2 (ru) 2019-11-12
CN106008316A (zh) 2016-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017215019A1 (zh) 一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法
JP2016188255A5 (zh)
JP2015518414A5 (zh)
JP2011213594A5 (zh)
US10774055B2 (en) Process for preparing 1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazole-6-carboxamide
CN103833560B (zh) (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基-α-三氟甲基苯甲醇的制备方法
CN111349019A (zh) 一种七氟异丁腈的制备方法
JP2018507858A5 (zh)
WO2019028666A1 (zh) 一种左乙拉西坦的合成方法
CN103772278A (zh) 一种重要四氢异喹啉衍生物中间体及其合成方法
KR102453655B1 (ko) 아코티아미드의 개선된 제조방법
JP2015535210A5 (zh)
CN105198768A (zh) 一种2-氨基丁酰胺的合成方法
CN107892699B (zh) 一种吡啶-4-硼酸的合成工艺
CN107417606B (zh) N-氰甲基双（三氟甲基）烟酰胺转化为氟啶虫酰胺的方法及应用
JP2010535185A5 (zh)
BRPI0710882A2 (pt) processo para preparar um composto, e, composto
CN107056683A (zh) 一种吡啶盐酸盐的合成方法
JP2015533373A5 (zh)
CN106946724A (zh) 单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法
CA2556509A1 (en) Synthesis of severely sterically hindered secondary aminoether alcohols from a ketene and/or carboxylic acid halide and/or carboxylic acid anhydride
JP6466107B2 (ja) ４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
CN105017268A (zh) 一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的合成方法
JP2003206290A (ja) ２−［（１ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１ｈ−５−イソインドリル］−１，３，６，２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物およびその製造法
JP2019511523A5 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2017123246

Country of ref document: RU

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16905133

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16905133

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1