JP5312486B2

JP5312486B2 - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤

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Publication number: JP5312486B2
Application number: JP2010546739A
Authority: JP
Inventors: キャロル・バシャン; マコネン・ベレマ; ダニエル・エイチ・デオン; アンドリュー・シー・グッド; ジェイソン・グッドリッチ; クリント・エイ・ジェイムズ; リコ・ラヴォワ; オマル・デ・ロペス; アラン・マルテル; ニコラス・エイ・ミーンウェル; バン・エヌ・ヌグイェン; ジェフリー・リー・ロマイン; エドワード・エイチ・リュ−ディガー; ローレンス・ビー・スナイダー; デニス・アール・サン・ローラン; ヤン・フカン; デイビッド・アール・ラングリー; ワン・ガン; ローレンス・ジー・ハマン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-02-13
Filing date: 2008-02-13
Publication date: 2013-10-09
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Also published as: ZA201005573B; ES2391600T3; MX2010008863A; CN102007122A; CN102007122B; HK1144194A1; HRP20120706T1; NZ587557A; PT2242752E; IL207469A; EP2242752A1; KR20100113629A; KR101492672B1; CA2715839A1; CY1113259T1; DK2242752T3; EA018088B1; EA201001274A1; CA2715839C; WO2009102325A1

Description

本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害することができる化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。

HCVは主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。

現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いており、40％の患者において持続的効果をもたらしている。最近の臨床結果は、ペグα-インターフェロンが単独療法としては未修飾のα-インターフェロンよりも優れていることを示す。しかしながら、ペグα-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ長年にわたって切実に必要とされている。

HCVはプラス鎖RNAウイルスである。5'非翻訳領域における推定アミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。

HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。

一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており; ２つめは、NS3(本明細書ではNS3プロテアーゼとも言う)のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、イベントの進行、全ての部位におけるタンパク質分解効率の増強に必要であると思われる。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(HCVポリメラーゼとも言う)は、HCVの複製に関与するRNA-依存性RNAポリメラーゼである。

HCV-感染患者の治療に有用な化合物は、HCVウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能の阻害に有効な化合物が望ましい。該HCV NS5Aタンパク質は、例えば非特許文献１;および非特許文献２に記載されている。

Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12 Park, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003

第１の態様では、本発明は、式(I)

の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｍおよびｎは、独立して０、１、または２であり;
ｑおよびｓは、独立して０、１、２、３、または４であり;
ｕおよびｖは、独立して０、１、２、または３であり;
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＲ^５、またはＣ（Ｒ^５）_２から選択されるが; ただし、ｎが０であるとき、Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨＲ^５、またはＣ（Ｒ^５）_２から選択され;
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＨＲ^６、またはＣ（Ｒ^６）_２から選択されるが; ただし、ｍが０であるとき、Ｙは、ＣＨ_２、ＣＨＲ^６、またはＣ（Ｒ^６）_２から選択され;
各Ｒ^１およびＲ^２は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（ＮＲ^ａＲ^ｂ）アルキル、または（ＮＲ^ａＲ^ｂ）カルボニルから独立して選択され;
Ｒ^３およびＲ^４は各々、水素、Ｒ^９−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ^９−Ｃ（Ｓ）−から独立して選択され;
各Ｒ^５およびＲ^６は、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または−ＮＲ^ａＲ^ｂから独立して選択され、ここで、該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合３-６員環を適宜形成することができ、該３-６員環は、１個または２個のアルキル基で適宜置換されており;
Ｒ^７およびＲ^８は各々、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、（ＮＲ^ａＲ^ｂ）カルボニル、またはトリアルキルシリルアルコキシアルキルから独立して選択され;
各Ｒ^９は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルケニル、（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキル、または（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）カルボニルから独立して選択される。

第１の態様の第１の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、ｍおよびｎは各々１である。

第１の態様の第２の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｕおよびｖは各々、独立して０、１、または２であり;
各Ｒ^１およびＲ^２は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ^ａＲ^ｂ）アルキル、または（ＮＲ^ａＲ^ｂ）カルボニルから独立して選択される。

第１の態様の第３の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｕおよびｖは各々、独立して０または１であり;
存在する場合、Ｒ^１および／またはＲ^２は、ハロである。

第１の態様の第４の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｕおよびｖは各々、独立して０または１であり;
存在する場合、Ｒ^１および／またはＲ^２はハロであり、ここで該ハロは、フルオロである。

第１の態様の第５の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｓである。

第１の態様の第６の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、ＸおよびＹは各々、Ｓである。

第１の態様の第７の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｘは、ＣＨＲ^５、またはＣ（Ｒ^５）_２から選択され；Ｙは、ＣＨ_２、ＣＨＲ^６、またはＣ（Ｒ^６）_２から選択される。

第１の態様の第８の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、または（ＮＲ^ａＲ^ｂ）カルボニルから独立して選択される。

第１の態様の第９の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ^７およびＲ^８は各々、水素である。

第１の態様の第１０の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｑおよびｓは、独立して０、１、または２であり;
各Ｒ^５およびＲ^６は、アルキル、アリール、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合３-６員環を適宜形成することができ、該３-６員環は、１個または２個のアルキル基で適宜置換されている。

第１の態様の第１１の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｑおよびｓは、独立して０または１であり;
存在する場合、Ｒ^５および／またはＲ^６は各々、ハロである。

第１の態様の第１２の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｑおよびｓは、独立して０または１であり;
存在する場合、Ｒ^５および／またはＲ^６は各々ハロであり、ここで該ハロは、フルオロである。

第１の態様の第１３の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つは、水素である。

第１の態様の第１４の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ^３およびＲ^４は各々、Ｒ^９−Ｃ（Ｏ）−である。

第１の態様の第１５の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、各Ｒ^９は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルケニル、（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキル、または（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）カルボニルから独立して選択される。

第２の態様では、本発明は、式(II)

の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中
ｑおよびｓは、独立して０、１、または２であり;
ｕおよびｖは、独立して０、１、または２であり;
Ｘは、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＲ^５、またはＣ（Ｒ^５）_２から選択され;
Ｙは、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＲ^６、またはＣ（Ｒ^６）_２から選択され;
各Ｒ^１およびＲ^２は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ^ａＲ^ｂ）アルキル、または（ＮＲ^ａＲ^ｂ）カルボニルから独立して選択され;
Ｒ^３およびＲ^４は各々、水素またはＲ^９−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され;
各Ｒ^５およびＲ^６は、アルキル、アリール、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択され、ここで該アルキルは、アルキルは、隣接する炭素原子と縮合３-６員環を適宜形成することができ、該３-６員環は、１個または２個のアルキル基で適宜置換されており;
Ｒ^７およびＲ^８は各々、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、または（ＮＲ^ａＲ^ｂ）カルボニルから独立して選択され;
各Ｒ^９は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルケニル、（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキル、または（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）カルボニルから独立して選択される。

第３の態様では、本発明は、式(III)

の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｑおよびｓは、独立して０、１、または２であり;
ｕおよびｖは、独立して０または１であり;
Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨＲ^５、またはＣ（Ｒ^５）_２から選択され;
Ｙは、ＣＨ_２、ＣＨＲ^６、またはＣ（Ｒ^６）_２から選択され;
存在する場合、Ｒ^１および／またはＲ^２はハロであって、ここで該ハロはフルオロであり;
Ｒ^３およびＲ^４は各々、Ｒ^９−Ｃ（Ｏ）−であり;
存在する場合、Ｒ^５および／またはＲ^６はハロであって、ここで該ハロはフルオロであり; 各Ｒ^９は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルケニル、（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）アルキル、または（ＮＲ^ｃＲ^ｄ）カルボニルから独立して選択される。

第４の態様では、本発明は、
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン);
メチル((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-ジフルオロ-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4,4-ジフルオロ-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)-1-(((1R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3R,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート;
メチル((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-ピリミジニル-D-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチル((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
(1R)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エタンアミン;
メチル((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;または
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート
から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。

第５の態様の第１の実施態様では、医薬的に許容される塩は、二塩酸塩である。

第６の態様では、本発明は、式(I)の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。

第６の態様の第１の実施態様では、該組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物をさらに含む。第２の実施態様では、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第３の実施態様では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。

第６の態様の第４の実施態様では、組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物をさらに含み、ここで、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。

第６の態様の第５の実施態様では、該組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物をさらに含み、ここで、さらなる化合物の少なくとも１つは、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である。

第７の態様では、本発明は、患者に治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供する。

第７の態様の第１の実施態様では、該方法は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含む。第２の実施態様では、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第３の実施態様では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。

第４の実施態様では、該方法は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含み、ここで、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。

第５の実施態様では、該方法は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含み、ここで、さらなる化合物の少なくとも１つは、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である。

本発明の他の実施態様は、本明細書において開示されている実施態様および／または態様の２つ以上の適切な組合せを含んでよい。
本発明のさらに他の実施態様および態様は、下記に提供する記載によって明らかであろう。

本発明の化合物はまた、互変異性体として存在し；したがって、本発明はまた、全ての互変異性型を包含する。

本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈すべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。例えば、下記に示される構造

において、Ｒ^８は、イミダゾール環中の炭素原子に結合してもよいか、あるいは、Ｒ^８は、窒素環上の水素原子に取って代わり、Ｎ−置換イミダゾールを形成してもよい。

本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定であるものであることが理解されるべきである。

分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数(例えば、R¹、R²、R⁵、R⁶など) の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、uが2である場合、２つのR¹基の各々は同一または異なっていてよい。

本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。

本明細書において用いる場合、以下の用語は以下に記載される意味を有する。

本明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。

特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載のとおり置換されていてよい。

本明細書において用いる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を言う。

本明細書において用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。

本明細書において用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。

本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アルコキシアルキル」は、１〜３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。

本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、１〜３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。本発明の化合物において、mおよび/またはnが1または2の場合; Xおよび/またはYは、各々、CHR⁵および/またはCHR⁶であって、かつR⁵および/またはR⁶はアルキルであり、各アルキルは適宜、隣接する炭素原子とともに縮合３〜６員環を形成し、以下の構造のうちの１つをもたらし得る:

（式中、zは1、2、3、または4であり、wは0、1、または2であり、ならびにR⁵⁰はアルキルである）。wが2である場合、該２つのR⁵⁰アルキル基は同一または異なっていてよい。

本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルアルキル」は、１〜３個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。

本明細書において用いる用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アリール」は、フェニル基、または１つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、４-〜６-員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NR^xR^y、(NR^xR^y)アルキル、オキソ、または-P(O)OR₂から独立して選択される１〜５個の置換基で適宜置換されており（ここで各Rは水素またはアルキルから独立して選択される）; その中で、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第２のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。

本明細書において用いる用語「アリールアルケニル」は、１〜３個のアリール基で置換されたアルケニル基を言う。

本明細書において用いる用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。

本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキル」は、１〜３個のアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。

本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、もしくは-NR^cR^dから独立して選択される、１または２個のさらなる基でさらに適宜置換されており、ここで該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは-NR^xR^yから独立して選択される、１または２個の置換基で適宜置換されている。

本明細書において用いる用語「アリールアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。

本明細書において用いる用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。

本明細書において用いる用語「アリールオキシアルキル」は、１〜３個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「アリールオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を言う。

本明細書において用いる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。

本明細書において用いる用語「Cap」および「cap」は、末端の窒素含有環、すなわち化合物1eのピロリジン環の窒素原子に位置する基を言う。「Cap」または「cap」は、末端の窒素含有環もしくは最終生成物中のフラグメント、すなわち「Cap-51」もしくは「LS-19に記載のCap-51フラグメント」に基を付加するのに用いられる試薬を言及し得ると理解されるべきである。

本明細書において用いる用語「カルボニル」は、-C(O)-を言う。

本明細書において用いる用語「カルボキシ」は、-CO₂Hを言う。

本明細書において用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。

本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和単環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、または-NR^xR^yから独立して選択される１〜５個の置換基で適宜置換されており、ここで、該アリールおよび該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。

本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルケニル」は、１〜３個のシクロアルキル基で置換されたアルケニル基を言う。

本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、１〜３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。該(シクロアルキル)アルキルのアルキル部分はさらに、ヒドロキシまたは-NR^cR^dから独立して選択される１または２個の基で適宜置換される。

本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシアルキル」は、１〜３個のシクロアルキルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「ホルミル」は、-CHOを言う。

本明細書において用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを言う。

本明細書において用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。

本明細書において用いる用語「ハロアルキル」は、１から４個のハロゲン原子により置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する４-〜７-員環を言う。該４-員環は０個の二重結合を有し、該５-員環は０から２個の二重結合を有し、該６-および７-員環は０から３個の二重結合を有する。該用語「ヘテロシクリル」には、ヘテロシクリル環が別の単環式ヘテロシクリル基または４-〜６-員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合している二環式基;ならびに、架橋二環式基、例えば、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、および2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルも含まれる。本発明のヘテロシクリル基は、該基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、7-アサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル、2-アサビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、および2-アサビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルが挙げられる。本発明のヘテロシクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NR^xR^y、(NR^xR^y)アルキル、またはオキソから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該第２のヘテロシクリル基、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。

本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルケニル」は、１〜３個のヘテロシクリル基で置換されたアルケニル基を言う。

本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。

本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルコキシ基を言う。

本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１〜３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NR^cR^dから独立して選択される１または２個のさらなる基で適宜置換されており、ここで該アリールはさらに、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NR^xR^yから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されている。

本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。

本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。

本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、１〜３個のヘテロシクリルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を言う。

本明細書において用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHを言う。

本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「ニトロ」は、-NO₂を言う。

本明細書において用いる用語「-NR^aR^b」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基、R^aおよびR^bを言う。R^aおよびR^bは、独立して、水素、アルケニル、またはアルキルから選択される。

本明細書において用いる用語「(NR^aR^b)アルキル」は、１〜３個の-NR^aR^b基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「(NR^aR^b)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NR^aR^b基を言う。

本明細書において用いる用語「-NR^cR^d」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、R^cおよびR^dを言う。R^cおよびR^dは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NR^eR^f)アルキル、(NR^eR^f)アルキルカルボニル、(NR^eR^f)カルボニル、(NR^eR^f)スルホニル、-C(NCN)OR'、または-C(NCN)NR^xR^yから選択され（ここで、R'はアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルはさらに、１個の-NR^eR^f 基で適宜置換されている）; そして、その中で、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。

本明細書において用いる用語「(NR^cR^d)アルケニル」は、１〜３個の-NR^cR^d基で置換されたアルケニル基を言う。

本明細書において用いる用語「(NR^cR^d)アルキル」は、１〜３個の-NR^cR^d基で置換されたアルキル基を言う。該(NR^cR^d)アルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、または(NR^eR^f)カルボニルから選択される１または２個のさらなる基で適宜置換されており; ここで、該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜５個の置換基で適宜置換されている。

本明細書において用いる用語「(NR^cR^d)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NR^cR^d基を言う。

本明細書において用いる用語「-NR^eR^f」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、R^eおよびR^fを言う。R^eおよびR^fは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NR^xR^y)アルキル、または(NR^xR^y)カルボニルから選択される。

本明細書において用いる用語「(NR^eR^f)アルキル」は、１〜３個の-NR^eR^f基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「(NR^eR^f)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NR^eR^f)アルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「(NR^eR^f)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NR^eR^f基を言う。

本明細書において用いる用語「(NR^eR^f)スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した-NR^eR^f基を言う。

本明細書において用いる用語「-NR^xR^y」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、R^xおよびR^yを言う。R^xおよびR^yは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NR^x'R^y')カルボニルから選択され、ここでR^x'およびR^y'は独立して水素またはアルキルから選択される。

本明細書において用いる用語「(NR^xR^y)アルキル」は、１〜３個の-NR^xR^y基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「オキソ」は、=Oを言う。

本明細書において用いる用語「スルホニル」は、-SO₂-を言う。

本明細書において用いる用語「トリアルキルシリル」は、Rがアルキルである、-SiR₃を言う。該R基は同一でも異なっていてもよい。

本明細書において用いる用語「トリアルキルシリルアルキル」は、１〜３個のトリアルキルシリル基で置換されたアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「トリアルキルシリルアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したトリアルキルシリルアルキル基を言う。

本明細書において用いる用語「トリアルキルシリルアルコキシアルキル」は、１〜３個のトリアルキルシリルアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。

本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「R」または「S」により示される。本発明は、NS5Aを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。

本発明の特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能であり得る。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。

該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、並びにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。

本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在することができる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油-溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩; ジグルコン酸塩（digluconate）、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）、および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。

塩基付加塩は、カルボキシ基を適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート）と反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに無毒性の第四級アミンカチオン（例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジクロロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。

治療で用いるために、治療上有効な量の式(I)の化合物、ならびに医薬的に許容されるその塩を未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量について言及する。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量について言及する。該式(I)の化合物および医薬的に許容されるその塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書において用いる用語「医薬的に許容される」は、本明細書において用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形について言及する。

医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100mg/kg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および治療に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回投与されるか、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療もしくは救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変えられ得る。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記した、活性成分の１日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で治療を開始する。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに、抗ウイルス効果が通常得られる濃度レベルで該化合物を投与することが最も望ましい。

本発明の組成物が、本発明の化合物と１つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬剤の両者とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは10から80％の用量レベルで存在する。

医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば経口(頬側もしくは舌下を含む)、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、もしくは経皮を含む)、膣、または、非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより）、製造され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。

経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤; 粉末剤もしくは顆粒剤; 水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤; 食用フォーム剤もしくはホイップ剤; または水中油液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤のような別々のユニットであってよい。

例えば、経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤の形態において、活性薬剤成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。

カプセル剤は、上記の粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される場合、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加して、薬剤の有効性を高めることもできる。

さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースもしくはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤もしくは塩基、ならびに適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、もしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型から離れやすくすることができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程もしくは成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を添加して、異なる単位用量と区別することができる。

経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のベヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステリアルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を添加することもできる。

必要に応じて、経口投与のために単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造することもできる。

式(I)の化合物、および医薬的に許容されるその塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質（phopholipid）、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。

式(I)の化合物および医薬的に許容されるその塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達してもよい。該化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。

経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。

局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。

直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。

該担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。

吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル剤、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。

膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。

非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤; ならびに懸濁剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。

具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプに関して当分野で通常の他の薬剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は着香剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。

該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳類の両方が含まれる。

該用語「治療」は: (i) 疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること; (ii) 疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること; ならびに(iii) 疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。

本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンAとともに投与することができる。シクロスポリンAは臨床試験においてHCVに対する活性を示している(Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567)。

以下の表1は、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、他の抗HCV活性化合物とともに併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは組成物中で該化合物と合わせることによって、投与することができる。
表１

本発明の化合物はまた、実験室用試薬として用いてもよい。化合物は、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるためのウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系の検証および構造生物学研究についての研究手段の提供において有益でありうる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。

本発明の多形はまた、物質のウイルス汚染を治療もしくは予防するのに用いてもよく、それにより、そのような物質（例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料）と接触する、実験または医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。

本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物の体内(in vivo)で生じるもの、またはin vitroで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)を有する化合物を包含することを意図する。

特に後述の例示的スキームおよび実施例におけるものを含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである。ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;ＢｏｃまたはＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり;ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり;ｔＢｕまたはｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり;ＳＥＭは、−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり; ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり;ＭｅＯＨは、メタノールであり;ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり;ＲＴは、室温または保持時間であり（文脈によって決定される）;ｔ_Ｒは、保持時間であり;ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり;ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり;ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり;ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり;ｔ−Ｂｕ;ＤＥＡは、ジエチルアミンであり;ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラジドであり;ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり;Ｂｚｌは、ベンジルであり;ＥｔＯＨは、エタノールであり;ｉＰｒＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨは、イソプロパノールであり;Ｍｅ_２Ｓは、硫化ジメチルであり;Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡは、トリエチルアミンであり;Ｐｈは、フェニルであり;ＯＡｃは、アセテートであり;ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり;ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり;ｉＰｒ_２ＥｔＮまたはＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり;Ｃｂｚは、カルボベンジルオキシであり;ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり;ＡＣＮは、アセトニトリルであり;ｈまたはｈｒは、時間であり;ｍまたはｍｉｎは、分であり;ｓは、秒であり;ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラジドであり;ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり;ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり;Ｍｅは、メチルであり;ｃａ．は、約であり;ＯＡｃは、アセテートであり;ｉＰｒは、イソプロピルであり;Ｅｔは、エチルであり;Ｂｎは、ベンジルであり;ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールである。

特に後述の例示的スキームおよび実施例におけるものを含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである。

本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を製造しうる方法を例示する下記の合成スキームと関連してより理解されるであろう。出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者には公知の十分に確立した文献の方法によって製造することができる。上記で定義した化合物は、下記で示す合成において適切な反応物および薬剤の置換によって合成することができることは当業者には容易に明らかであろう。下記の合成を首尾よく完了するために、選択的保護および脱保護工程、ならびに工程自体の順序は、可変部分の性質によって様々な順序で行なうことができることもまた当業者には容易に明らかであろう。可変部分は、下記で他に断らない限り上記定義の通りである。

スキーム１:対称または非対称ビフェニル
ハロゲン化アリール１およびボロン酸エステル２を、標準的鈴木−宮浦カップリング条件を用いてカップリングさせ、ビアリール３を生成することができる（Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544）。２のボロン酸類似体をエステルの代わりに使用してもよいことに留意すべきである。Ｒ^１２およびＲ^１３が異なる場合、ピロリジン部分のモノ-脱保護を行ってもよい。Ｒ^１２＝ベンジルであってＲ^１３＝ｔ−ブチルである場合、水素化分解条件への処理によって、４が生じる。例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＰｄ／Ｃ触媒を使用することができる。４のアシル化は、標準的アシル化条件下で達成され得る。これに関しては、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基と組み合わせたＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用することができる。別法として、４をイソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、Ｒ^９がアミンである式５の化合物を得てもよい。５のさらなる脱保護は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって達成することができる。４を５に変換するために使用されるものに類似した標準条件を用いて、６から７を製造することができる。Ｒ^１２＝Ｒ^１３＝ｔ−Ｂｕである別の実施態様では、８への直接の変換は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いた３の処理によって達成され得る。８から７への変換は、４から５、または６から７を製造するために用いられるのと類似の様式で達成される。しかしながらこの場合、７におけるキャップは、同一である。

スキーム２:非対称にキャッピングされたビフェニル
6(スキーム１からの)から10への変換は、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基を伴うＨＡＴＵなどの標準的アミドカップリング条件を用いて行なうことができる。ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸によって脱保護が達成され、１１を得ることができる。次いで、酸塩化物、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、またはクロロホルメートを各々使用して、化合物１１を、１２、１３、または１４に変換することができる。

スキーム３:対称キャップ合成ビフェニル
ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって、化合物１５(１５＝各Ｒ^９が−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ^１８である７（スキーム１）)を１６に変換することができる。化合物１７、１８、および１９は、１６を適切なクロロホルメート、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、または酸塩化物で各々処理することによって１６から製造することができる。

スキーム４:対称ビフェニル
対象ビフェニル類似体(分子の両半分が同等である式７の化合物)は、ブロモケトン20から出発して合成することができる。アジド、フタルイミドまたは好ましくはナトリウムジホルミルアミドなどの求核試薬を用いた置換によるアミノ化（Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990, 122）、それに続く脱保護によって、２１が得られる。適切に保護されたアミノ酸を用いた、ＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基などの標準的アミノ化条件下における縮合によって、２２が得られる。温熱条件またはマイクロ波条件下における酢酸アンモニウムとの加熱の結果３が形成され、それをＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いて（Ｒ^１２＝Ｒ^１３＝ｔ−Ｂｕ）か、あるいは、水素ガスおよび遷移金属触媒（例えばＰｄ／Ｃ）による水素化分解によって（Ｒ^１２＝Ｒ^１３＝ベンジル）、脱保護することができる。アシル化は、２１から２２への変換と同様の様式で、カルボン酸（Ｒ^９ＣＯ_２Ｈ）を用いて達成することができる。適切なイソシアネート（Ｒ^９＝Ｒ^２４Ｒ^２５Ｎ；Ｒ^２５＝Ｈ）または塩化カルバモイル（Ｒ^９＝Ｒ^２４Ｒ^２５Ｎ；Ｒ^２５は水素以外である）を用いた処理によって、尿素が形成され得る。

スキーム５:出発物質２５および２
スキーム５は、スキーム１〜４において示される合成シークエンスのために必要な出発物質のいくつかの製造について記載する。重要中間体２５（スキーム１における１と類似）は、温熱条件またはマイクロ波条件下における酢酸アンモニウムとの加熱によって、ケト−アミド２４またはケト−エステル２７から製造される。ケト−アミド２４は、標準的アミド形成条件下における適切な環状または非環状アミノ酸による縮合によって、２３から調製することができる。ブロミド２６は、アジド、フタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドなどの求核試薬による処理（Synthesis 1990, 122）、それに続く脱保護によって、２３を生じ得る。ブロミド２６はまた、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下における適切な環状または非環状Ｎ−保護アミノ酸との反応によって２７に変換され得る。臭素、ＮＢＳ、またはＣＢｒ_４などのブロモニウムイオン源による２８の臭素化によって、２６の形成がもたらされる。ブロミド２５は、Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508に記載の方法、またはその変形に従って、パラジウム触媒作用下でビス−ピナコラト（pinacaloto）ジボロンによる処理によってボロン酸エステル２に変換することができる。

スキーム６:出発物質３１ａ
別の実施態様では、３１ａなどの出発物質(スキーム５における２５およびスキーム１における１と類似)は、鈴木型カップリング条件下において、ブロモイミダゾール誘導体３１を、標準的方法(例えば、Organic Letters 2006, 8, 305およびその引用文献を参照)により製造されるかもしくは商業的供給者から購入することができる種々のクロロ置換アリールボロン酸と反応させることによって製造してもよい。ブロモイミダゾール３１は、臭素、ＣＢｒ_４、またはＮ−ブロモスクシンイミドなどのブロモニウムイオン源によってイミダゾール３０をブロム化することによって得ることができる。イミダゾール３０は、水酸化アンモニウムのメタノール性溶液中でグリオキサールと反応させることによって適切に置換されているＮ−保護アミノ酸から製造することができる。

スキーム７:ヘテロアリール
本発明のさらに別の実施態様では、ハロゲン化アリール３２を鈴木−宮浦パラジウム触媒条件下でカップリングさせて、ヘテロアリール誘導体３４を形成することができる。水素および遷移金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いた水素化分解条件（Ｒ^１３＝ベンジル）への処理によって、化合物３４を３５に合成することができる。３５のアシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において適切な酸塩化物（Ｒ^９ＣＯＣｌ）を用いてか、ＨＡＴＵなどの標準的カップリング試薬の存在下において適切に置換されたカルボン酸（Ｒ^９ＣＯ_２Ｈ）を用いてか、またはイソシアネート（Ｒ^２７ＮＣＯ、Ｒ^９＝Ｒ^２７Ｒ^２８Ｎ−；Ｒ^２８＝Ｈ）もしくは塩化カルバモイル（Ｒ^２７Ｒ^２８ＮＣＯＣｌ、Ｒ^９＝Ｒ^２７Ｒ^２８Ｎ−）を用いて達成することができる。化合物３７は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって３６（Ｒ^１２＝ｔ−Ｂｕ）から製造することができる。３７中のこのように得られたアミンのアシル化による３８の生成は、３６への３５の転換におけるように達成することができる。Ｒ^１２＝Ｒ^１３である場合、ＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いた処理（Ｒ^１２＝Ｒ^１３＝ｔ−Ｂｕ）によってか、あるいは水素および遷移金属触媒（例えばパラジウム炭素）による水素化分解条件（Ｒ^１２＝Ｒ^１３＝ベンジル）を用いることによって、３４を３９に直接転換することができる。３９のアシル化は、３５から３６への転換について記載されているのと類似の様式で達成することができる。

スキーム８
塩化ヘテロアリール２９は、テトラキス（ジメチルアミノ）エチレンの存在下で高温にてジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウムなどのパラジウム源を用いた処理によって、対称類似体４０に変換することができる。４０において見い出されるＳＥＭエーテルおよびＢｏｃカルバメートの除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いた処理によって１つの工程で達成されて、４１を得ることができる。４２への変換は、スキーム７において３８から３９への変換のために使用される条件と同様の様式で達成することができる。

スキーム９:対称キャップ置換ヘテロアリール
化合物４３（４２と類似、Ｒ_２３＝−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ_２４）は、スキーム３において記載されたものと同様の方法によって、４５、４６、および４７に合成されうる。Ｒ_２０＝アルコキシメチル（すなわち；ＳＥＭ）の場合、除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いたＢｏｃカルバメートの除去（参照；４３から４４）と同時に達成され得る。

スキーム１０:出発物質２９
臭化ヘテロアリール５４を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)などのパラジウム源の存在下でトリブチル（１−エトキシビニル）スズなどのビニルスタンナンと反応させて、５５を得てもよく、それを、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＣＢｒ_４、または臭素などのブロモニウムイオン源による処理によってブロモケトン５１に転換することができる。別法として、ケト置換臭化ヘテロアリール５３は、臭素、ＣＢｒ_４、またはＮ−ブロモスクシンイミドなどのブロモニウムイオン源を用いた処理によって、５１に直接変換してもよい。ブロミド５１は、アジ化ナトリウム、カリウムフタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドの添加（Synthesis 1990 122）、それに続く脱保護によってアミノケトン４８に変換することができる。次いで、アミノケトン４８を、標準的アミド形成条件（すなわち；ヒューニッヒ塩基などの弱塩基の存在下でのＨＡＴＵなどのカップリング試薬）下で、適切に置換されたアミノ酸とカップリングさせて、４９を得ることができる。次いで、化合物４９は、温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとの反応によってイミダゾール５０にさらに転換することができる。別法として、５１を炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で適切に置換されたアミノ酸と直接反応させて、５２を得ることができ、それを今度は温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムと反応させて、５０を得ることができる。イミダゾール５０は、最初に水素化ナトリウムなどの強塩基によって脱プロトン化した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドなどの適切なアルコキシメチルハライドを用いて処理することにより、アルコキシルメチル基で保護することができる。

スキーム11: 置換フェニルグリシン誘導体
置換フェニルグリシン誘導体は、以下に示すいくつかの方法によって製造することができる。フェニルグリシンｔ−ブチルエステルは、酸性媒質中の適切なアルデヒド、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって還元的アルキル化することができる（経路Ａ）。ｔ−ブチルエステルの加水分解は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸によって行うことができる。別法として、フェニルグリシンは、ヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキル、および炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基によってアルキル化することができる（経路Ｂ）。経路Ｃは、経路Ａにおけるようなフェニルグリシンの還元的アルキル化、それに続く還元剤および酸の存在下でのホルムアルデヒドなどの代替アルデヒドによる第２の還元的アルキル化を例示する。経路Ｄは、対応するマンデル酸類似体を介した置換フェニルグリシンの合成を例示する。能力のある脱離基への第二級アルコールの変換は、ｐ−トルエンスルホニルクロリドによって達成することができる。適切なアミンによるトシレート基の置換、それに続くベンジルエステルの還元的除去によって、置換フェニルグリシン誘導体を得ることができる。経路Ｅにおいて、ラセミ置換フェニルグリシン誘導体を、これらに限定されないが（＋）−１−フェニルエタノール、（−）−１−フェニルエタノール、Ｅｖａｎ’ｓオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンなどの鏡像異性的に純粋なキラル補助基によるエステル化によって分割する。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＨＰＬＣ、結晶化など）、それに続くキラル補助基の除去によって達成され、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体が得られる。経路Ｈは、経路Ｅと交差する合成シークエンスを例示しており、その中で、上記のキラル補助基はアミン添加の前に導入される。別法として、アリール酢酸のエステルは、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＣＢｒ_４などのブロモニウムイオン源によって臭素化することができる。得られたベンジル型ブロミドは、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの第三級アミン塩基の存在下で種々の一置換または二置換アミンによって置き換えることができる。低温での水酸化リチウムあるいは高温での６ＮのＨＣｌを用いた処理によるメチルエステルの加水分解によって、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。別の方法を、経路Ｇにおいて示す。グリシン類似体は、パラジウムビス（トリブチルホスフィン）などのパラジウム源（０）およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下において、種々のハロゲン化アリールによって誘導体化することができる。次いで、得られたエステルを、塩基または酸を用いた処理によって加水分解することができる。フェニルグリシン誘導体を製造するための他の周知の方法が当技術分野に存在し、この記載において目的の化合物を得るために改変することができることが理解されるべきである。最終フェニルグリシン誘導体は、プレパラティブＨＰＬＣによって９８％ｅｅを越えるエナンチオマー純度まで精製することができることもまた理解されるべきである。

スキーム１２:アシル化アミノ酸誘導体
本発明の別の実施態様では、アシル化フェニルグリシン誘導体は、下記で例示したように製造してもよい。カルボン酸が容易に除去されるエステルとして保護されているフェニルグリシン誘導体を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で酸塩化物によってアシル化して、相当するアミドを得てもよい（経路Ａ）。経路Ｂは、適切なクロロホルメートによる出発フェニルグリシン誘導体のアシル化を例示し、一方経路Ｃは、適切なイソシアネートまたは塩化カルバモイルによる反応を示す。経路Ａ〜Ｃに示される３種の中間体の各々は、当業者には公知の方法によって脱保護されうる（すなわち；ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強塩基によるｔ−ブチルエステルの処理）。

スキーム１３
アミノ置換フェニル酢酸は、過剰量のアミンによるクロロメチルフェニル酢酸の処理によって製造されうる。

化合物合成条件
純度評価および低分解能質量分析を、Waters Micromass ZQ MSシステムと連結した島津LCシステムで実施した。保持時間は装置の間でわずかに変えてもよいことを留意すべきである。保持時間(RT)の決定において用いたLC条件は、
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間= 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間= 3 分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間= 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0
条件M1
カラム: Luna 4.6X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
溶媒A: = 95％ H₂0: 5％ CH₃CN, 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5％ H₂0 : 95％ CH₃CN; 10 mm 酢酸アンモニウム
であった。

共通のcapの合成
Cap-1

10％ Pd/C(2.0g)／メタノール(10 mL)懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(10g, 66.2 mmol)、ホルムアルデヒド(33 mLの37重量％／水)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合液に添加し、H₂(60 psi)で3時間処理した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-1のHCl塩を白色の針状結晶物として得た(4.0 g)。施光度: -117.1° [H₂O中にc=9.95 mg/mL; λ=589 nm]. ¹H NMR (DMSO-d₆, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (条件1): 保持時間=0.25; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₀H₁₄NO₂として計算；計算値：180.10; 実測値 180.17; HRMS: [M+H]⁺ C₁₀H₁₄NO₂として計算；計算値：180.1025; 実測値 180.1017.

Cap-2

NaBH₃CN(6.22g, 94 mmol)を、(R)-2-フェニルグリシン(6.02 g, 39.8 mmol)およびMeOH(100 mL)の冷却した(氷/水)混合液に、数分かけて少しずつ添加し、5分間撹拌した。アセトアルデヒド(10 mL)を10分かけて滴下し、同じ冷却温度で45分間、および周囲温度で〜6.5時間撹拌を続けた。該反応混合液を氷-水浴で冷却し戻し、水(3 mL)で処理し、次いで、該混合液のpHが〜1.5-2.0になるまで、〜45分かけて濃HClを滴下することによりクエンチした。該冷却浴を取り外し、該混合液のpHが1.5-2.0前後で維持されるように濃HClを添加しながら、撹拌を続けた。該反応混合液を終夜撹拌し、濾過して白色の懸濁を除去し、該濾液を減圧濃縮した。該粗物質をエタノールから再結晶化して、Cap-2のHCl塩を輝く白色の固形物として2クロップで得た(クロップ-1: 4.16 g; クロップ-2: 2.19 g)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, ブロードのs, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (ブロードのm, 2H), 2.98 (ブロードのm, 2H), 1.20 (見かけ上のブロードのs, 6H). クロップ-1: [α]²⁵ -102.21゜(c = 0.357, H₂0); クロップ-2: [α]²⁵ -99.7゜(c = 0.357, H₂0). LC (条件1): 保持時間= 0.43 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₂H₁₈NO₂として計算；計算値: 208.13; 実測値 208.26

Cap-3

(R)-2-フェニルグリシン(3.096g, 20.48 mmol)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(40 mL)の冷却した(〜15℃)混合液に、アセトアルデヒド(5.0 mL, 89.1 mmol)、およびメタノール/H₂O(4mL/1 mL)中の10％ Pd/C(720 mg)懸濁液を連続的に添加した。該冷却浴を取り外し、該反応混合液をH₂のバルーン下で17時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(10 mL, 178.2 mmol)を添加して、H₂雰囲気下で24時間撹拌を続けた[注:H₂の供給は該反応の間中、必要に応じて補った]。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸HCl塩を輝く白色の固形物として得た(2.846g)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (ブロードのs, 1H), 9.55 (ブロードのs, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (ブロードのm, 1H), 2.73 (ブロードのm, 1H), 1.20 (見かけ上のt, J = 7.2, 3H). LC (条件1): 保持時間= 0.39 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₀H₁₄NO₂として計算；計算値: 180.10; 実測値 180.18.

(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸/HCl(1.492g, 6.918 mmol)、ホルムアルデヒド(20 mLの37重量％／水)、1N HCl(20 mL)およびメタノール(23 mL)の混合液に、メタノール/H₂O(3 mL/1 mL)中の10％ Pd/C(536 mg)懸濁液を添加した。該反応混合液をH₂のバルーン下で〜72時間撹拌した（H₂の供給は必要に応じて補った）。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50 mL)から再結晶化して、Cap-3のHCl塩を白色の固形物として得た(985 mg)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (ブロードのs, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.65 (ブロードのs, 3H), 1.24 (ブロードのm, 3H). LC (条件1): 保持時間= 0.39 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₁H₁₆NO₂として計算；計算値: 194.12; 実測値 194.18; HRMS: [M+H]⁺ C₁₁H₁₆NO₂として計算；計算値: 194.1180; 実測値 194.1181.

Cap-4

冷却した(氷/水)、(R)-tert-ブチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート/HCl(9.877 g, 40.52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14.2 mL, 81.52 mmol)のTHF(410 mL)半溶液に、ClCO₂Me(3.2 mL, 41.4 mmol)を6分かけて滴下し、同様の温度で5.5時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去し、該残渣を水(100 mL)および酢酸エチル(200 mL)間に分配した。該有機層を1N HCl(25 mL)および飽和NaHCO₃溶液(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色の油状物をヘキサンからトリチュレートし、濾過してヘキサン(100 mL)で洗浄し、(R)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得た(7.7 g)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J = 8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J = 8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (条件1): 保持時間= 1.53 分; 〜90％均一性指数; LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₄H₁₉NNaO₄として計算；計算値: 288.12; 実測値 288.15.

冷却した(氷/水)上記生成物のCH₂Cl₂(160 mL)溶液に、TFA(16 mL)を7分かけて滴下し、該冷却浴を取り外して該反応混合液を20分間撹拌した。脱保護がまだ完了していなかったので、さらなるTFA(1.0 mL)を添加してさらに2時間撹拌を続けた。該揮発性成分を減圧除去し、得られた油残渣をジエチルエーテル(15 mL)およびヘキサン(12 mL)で処理して、沈殿物を得た。該沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3の比; 30 mL)で洗浄し、減圧乾燥させて、Cap-4を綿毛状の白色の固形物として得た(5.57 g)。施光度: -176.9° [H₂O中にc=3.7 mg/mL; λ=589 nm]. ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (ブロードのs, 1H), 7.96 (d, J = 8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J = 8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (条件1): 保持時間= 1.01 分; ＞95 ％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₀H₁₂NO₄として計算；計算値 210.08; 実測値 210.17; HRMS: [M+H]⁺ C₁₀H₁₂NO₄として計算；計算値 210.0766; 実測値 210.0756.

Cap-5

エタノール(40 mL)中の、(R)-2-フェニルグリシン(1.0 g, 6.62 mmol)、1,4-ジブロモブタン(1.57 g, 7.27 mmol)およびNa₂CO₃(2.10 g, 19.8 mmol)の混合液を100℃で21時間加熱した。該反応混合液を周囲温度に冷却して濾過し、該濾液を減圧濃縮した。該残渣をエタノールに溶解させ、1N HClでpH3-4に酸性化し、該揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製して、Cap-5のTFA塩を半-粘稠性の白色の泡状物質として得た(1.0 g)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) δ 10.68 (ブロードのs, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (見かけ上のブロードのs, 2H), 3.05 (見かけ上のブロードのs, 2H), 1.95 (見かけ上のブロードのs, 4H); 保持時間= 0.30 分 (条件1); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₂H₁₆NO₂として計算；計算値: 206.12; 実測値 206.25.

Cap-6

Cap-6のTFA塩を、Cap-5の製造方法を用いて、(R)-2-フェニルグリシンおよび1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタンから合成した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) δ 12.20 (ブロードのs, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (見かけ上のブロードのs, 4H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.81 (見かけ上のブロードのs, 2H); 保持時間= 0.32 分 (条件1); ＞98％; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₂H₁₆NO₃として計算；計算値: 222.11; 実測値 222.20; HRMS: [M+H]⁺ C₁₂H₁₆NO₃として計算；計算値: 222.1130; 実測値 222.1121.

Cap-7

冷却した(-5℃)、(S)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセテート(10.0 g, 41.3 mmol)、トリエチルアミン(5.75 mL, 41.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.504 g, 4.13 mmol)のCH₂Cl₂(200 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(8.65 g, 45.4 mmol)のCH₂Cl₂(200 mL)溶液を、温度を-5℃から0℃に維持しながら滴下した。該反応液を0℃で9時間撹拌した後、フリーザー(-25℃)で14時間保存した。周囲温度に解凍して、水(200 mL)、1N HCl(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して2-フェニル-2-(トシルオキシ)酢酸ベンジルを粘稠性の油状物として得て、それを静置で固化させた(16.5 g)。該生成物のキラル整合性（chiral integrity）を確認せず、さらなる精製も行わずに次の工程に用いた。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J = 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J = 12.5, 1H), 5.10 (d, J = 12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). 保持時間= 3.00 (Cond. 3); ＞90％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₂H₂₀NaO₅Sとして計算；計算値: 419.09; 実測値 419.04.

2-フェニル-2-(トシルオキシ)酢酸ベンジル(6.0 g, 15.1 mmol)、1-メチルピペラジン(3.36 mL, 30.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.2 mL, 75.8 mmol)のTHF(75 mL)溶液を、65℃で7時間加熱した。該反応液を周囲温度に冷却し、該揮発性成分を減圧除去した。該残渣を酢酸エチルおよび水間に分配し、該有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製して、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルをオレンジがかった-茶色の粘稠性の油状物として得た(4.56 g)。キラルHPLC分析(Chiralcel OD-H)により、該サンプルは38.2〜58.7の比率のエナンチオマーの混合物であることが示された。該エナンチオマーの分離を以下のとおり達成した:該生成物を120 mLのエタノール/ヘプタン(1:1)に溶解させ、75 mL/分で85:15 ヘプタン/エタノールにより溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm)に注入(5 mL/注入)して、220 nmでモニタリングした。エナンチオマー-1 (1.474 g)およびエナンチオマー-2 (2.2149 g)を粘稠性の油状物として得た。 ¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J = 12.5, 1H), 5.08 (d, J = 12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (見かけ上のブロードのs, 8H), 2.25 (s, 3H). 保持時間= 2.10 (条件 3); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₀H₂₅N₂O₂として計算；計算値: 325.19; 実測値 325.20.

2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジル(1.0 g, 3.1 mmol)のいずれかのエナンチオマーのメタノール(10 mL)溶液を、10％ Pd/C(120 mg)／メタノール(5.0 mL)懸濁液に添加した。該反応混合液を、注意深いモニタリングの下で、水素のバルーンで50分未満処理した。反応の完了後ただちに、該触媒を珪藻土(セライト(登録商標))により濾過し、該濾液を減圧濃縮して、フェニル酢酸の混入したCap-7を、黄褐色の泡状物質として得た(867.6 mg; 量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. bs, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間= 0.31 (条件 2); ＞90％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₃H₁₉N₂O₂として計算；計算値: 235.14; 実測値 235.15; HRMS: [M+H]⁺ C₁₃H₁₉N₂O₂として計算；計算値: 235.1447; 実測値 235.1440.

Cap-8およびCap-9の合成は、SN₂置換工程(すなわち、Cap-8については4-ヒドロキシピペリジン、Cap-9については(S)-3-フルオロピロリジン)における適当なアミンおよび各々の立体異性の中間体の分離に関する改変条件を用いることにより、上記のCap-7の合成に従って実施した。

Cap-8

中間体2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルのエナンチオマー分離を、以下の条件を用いることにより達成した: 該化合物(500 mg)をエタノール/ヘプタン(5 mL/45 mL)に溶解させた。得られた溶液を、10 mL/分で80:20 ヘプタン/エタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm)に注入(5 mL/注入)し、220 nmでモニタリングし、186.3 mgのエナンチオマー-1および209.1 mgのエナンチオマー-2を明黄色の粘稠性の油状物として得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap-8を得た: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J = 7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 保持時間= 0.28 (条件 2); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₃H₁₈NO₃として計算；計算値: 236.13; 実測値 236.07; HRMS: [M+H]⁺ C₁₃H₁₈NO₃として計算；計算値: 236.1287; 実測値 236.1283.

Cap-9

中間体2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルのジアステレオマー分離は、以下の条件を用いて達成した: 該エステル(220 mg)を、10バール圧、流速70 mL/分、および温度35℃で、0.1％TFAを含有する95％CO₂/5％メタノールにより溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm)で分離した。各々の立体異性体についてのHPLC溶出物を濃縮して、該残渣をCH₂Cl₂(20 mL)中に溶解させ、水性媒体(10 mL水 + 1 mL飽和NaHCO₃溶液)で洗浄した。該有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮して92.5 mgのフラクション-1および59.6 mgのフラクション-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap 9aおよび9bを製造した。Cap-9a(ジアステレオマー-1;該サンプルはH₂O/メタノール/TFA溶媒を用いた逆相HPLCでの精製により得られたTFA塩である): ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (mのd, J = 53.7, 1H), 5.09 (ブロードのs, 1H), 3.84-2.82 (ブロードのm, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). 保持時間= 0.42 (条件1); ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₂H₁₅FNO₂として計算；計算値: 224.11; 実測値 224.14; Cap-9b (ジアステレオマー-2): ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (mのd, J = 55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). 保持時間= 0.44 (条件1); LC/MS: [M+H]⁺ C₁₂H₁₅FNO₂として計算；計算値: 224.11; 実測値 224.14.

Cap-10

メタノール(15 mL)中のD-プロリン(2.0 g, 17 mmol)およびホルムアルデヒド(2.0 mLの37重量％／H₂O)の溶液に、10％ Pd/C(500 mg)／メタノール(5 mL)懸濁液を添加した。該混合液を水素のバルーン下で23時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮して、Cap-10をオフホワイト色の固形物として得た(2.15 g)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). 保持時間= 0.28 (条件 2); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₆H₁₂NO₂として計算；計算値: 130.09; 実測値 129.96.

Cap-11

メタノール(20 mL)中の、(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 3.8 mmol)、ホルムアルデヒド(0.5 mLの37重量％／H₂O)、12 N HCl(0.25 mL)および10％ Pd/C(50 mg)の混合液を、水素のバルーン下で19時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。該残渣をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-11のHCl塩を白色の固形物として得た(337.7 mg)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J = 53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J = 25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). 保持時間= 0.28 (条件 2); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₆H₁₁FNO₂として計算；計算値: 148.08; 実測値 148.06.

Cap-12

L-アラニン(2.0 g, 22.5 mmol)を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)に溶解させ、クロロギ酸メチル(4.0 mL)のTHF(50 mL)溶液をそれに添加した。該反応混合液を周囲条件下で4.5時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色の固形物を水に溶解させ、1N HClを用いてpH〜2-3に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮して、無色の油状物を得た(2.58 g)。500 mgのこの物質を逆相HPLC(H₂O/メタノール/TFA)により精製して、150 mgのCap-12を無色の油状物として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J = 7.3, 0.8H), 7.10 (ブロードのs, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.3, 3H).

Cap-13

メタノール(30 mL)中のL-アラニン(2.5 g, 28 mmol)、ホルムアルデヒド(8.4 g, 37重量％)、1N HCl(30 mL)および10％ Pd/C(500 mg)の混合液を、水素雰囲気下(50 psi)で5時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮してCap-13のHCl塩を油状物として得て、減圧下で静置して固化させた(4.4 g;該量は上記の理論的収量である)。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) δ 12.1 (ブロードのs, 1H), 4.06 (q, J = 7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J = 7.3, 3H).

Cap-14

工程1:(R)-(-)-D-フェニルグリシン tert-ブチルエステル(3.00 g, 12.3 mmol)、NaBH₃CN(0.773 g, 12.3 mmol)、KOH(0.690 g, 12.3 mmol)および酢酸(0.352 mL, 6.15 mmol)の混合液をメタノール中において0℃で撹拌した。この混合液に、グルタルアルデヒド(2.23 mL, 12.3 mmol)を5分かけて滴下した。該反応混合液を撹拌して周囲温度に昇温させ、同じ温度で16時間撹拌を続けた。続いて、該溶媒を除去し、該残渣を10％ NaOH水溶液と酢酸エチルに分配した。該有機相を分離し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、乾固するまで濃縮して澄明な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)により精製して、中間体エステル(2.70 g, 56％)を澄明な油状物として得た。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J = 1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS: C₁₇H₂₅NO₂として計算；計算値: 275; 実測値: 276 (M+H)⁺.

工程2:撹拌した中間体エステル(1.12g, 2.88mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に、TFA(3 mL)を添加した。該反応混合液を周囲温度で4時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して淡黄色の油状物を得た。該油状物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)を用いて精製した。適当なフラクションを合わせて乾固するまで減圧濃縮した。次いで、該残渣を最少量のメタノールに溶解させ、MCX LP抽出カートリッジに(2 x 6 g)アプライした。該カートリッジをメタノール(40 mL)ですすいだ後、2Mアンモニア／メタノール(50 mL)を用いて目的の化合物を溶出した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮し、該残渣を水に溶解させた。この溶液を凍結乾燥させて、表題の化合物(0.492 g, 78％)を淡黄色の固形物として得た。 ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (ブロードのs, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (ブロードのs, 2H). LC/MS: C₁₃H₁₇NO₂として計算；計算値: 219; 実測値: 220 (M+H)⁺.

Cap-15

工程1: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート: 乾燥ジクロロメタン(100 mL)中のα-ブロモフェニル酢酸(10.75 g, 0.050 mol)、(S)-(-)-1-フェニルエタノール(7.94 g, 0.065 mol)およびDMAP(0.61 g, 5.0 mmol)の混合液に、固体のEDCI(12.46 g, 0.065 mol)を一度に添加した。得られた溶液をAr下において室温で18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、洗浄し(H₂O x 2、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂/ヘキサン-酢酸エチル, 4:1)で処理して表題の化合物(11.64 g, 73％)を白色の固形物として得た。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J = 6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J = 6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H).

工程2; (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(0.464 g, 1.45 mmol)／THF(8 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.215 g, 0.58 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(0.251 g, 2.18 mmol)／THF(2 mL)溶液を添加した。該混合液を室温で1時間撹拌した後、55-60℃(油浴温度)で4時間加熱した。冷却した反応混合液を、次いで、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、洗浄し(H₂O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、まず第一に表題の化合物の(S,R)-異性体(0.306 g, 60％)を白色の固形物として得て、次に対応する(S,S)-異性体(0.120 g, 23％)もまた白色の固形物として得た。(S,R)-異性体: ¹HNMR (CD₃OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS: C₂₂H₂₇NO₃として計算；計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)⁺. (S,S)-異性体: ¹HNMR (CD₃OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: C₂₂H₂₇NO₃として計算；計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)⁺.

工程3; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.185 g, 0.52 mmol)／ジクロロメタン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発物を減圧除去し、該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を淡い青みがかった固形物として得た(0,128 g, 98％)。 LCMS: C₁₄H₁₉NO₃として計算；計算値: 249; 実測値: 250 (M+H)⁺.

Cap-16

工程1: (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート: CH₂Cl₂(100 mL)中の2-フルオロフェニル酢酸(5.45 g, 35.4 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(5.62 g, 46.0 mmol)、EDCI(8.82 g, 46.0 mmol)およびDMAP(0.561 g, 4.60 mmol)の混合液を、室温で12時間撹拌した。次いで、該溶媒を濃縮し、該残渣をH₂O-酢酸エチルで分配した。相を分離し、該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出した。有機相を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-20％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た(8.38 g, 92％)。 ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.32 - 7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

工程2; (R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート(5.00 g, 19.4 mmol)／THF(1200 mL)溶液に、0℃で、DBU(6.19 g, 40.7 mmol)を添加し、該溶液を30分間撹拌しながら室温に昇温させた。次いで、該溶液を-78℃に冷却し、CBr₄(13.5 g, 40.7 mmol)／THF(100 mL)溶液を添加し、該混合液を-10℃に昇温させて、この温度で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、層を分離した。該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣にピペリジン(5.73 mL, 58.1 mmol)を添加し、該溶液を室温で24時間撹拌した。次いで、揮発物を減圧濃縮し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-30％ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製して、未反応の出発物質(2.53 g, 51％)とともに、ジアステレオマーの純粋な混合物(¹H NMRにより、2:1の比)を黄色の油状物として得た(2.07 g, 31％)。該ジアステレオマー混合物(Biotage/ 0-10％ジエチルエーテル-トルエン)をさらにクロマトグラフィーで処理して、表題の化合物を無色の油状物として得た(0.737 g, 11％)。 ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.52 (ddd, J = 9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: C₂₁H₂₄FNO₂として計算；計算値: 341; 実測値: 342 (M+H)⁺.

工程3; (R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸: エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.737 g, 2.16 mmol)および20％ Pd(OH)₂/C(0.070 g)の混合液を、室温および大気圧(H₂バルーン)で2時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標))により濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％)。 ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.65 (ddd, J = 9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (ブロードのs, 4H), 1.62 (ブロードのs, 2H). LCMS: C₁₃H₁₆FNO₂として計算；計算値: 237; 実測値: 238 (M+H)⁺.

Cap-17

工程1: (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(1.50 g, 4.70 mmol)／THF(25 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.31 mL, 9.42 mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.347 g, 0.94 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 5.64 mmol)／THF(5 mL)溶液を添加した。該混合液を16時間撹拌した後、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、洗浄し(H₂O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム(0-60％酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、¹H NMRによる判定として約2:1のジアステレオマーの混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralcel OJ-H, 30 x 250mm; 35℃で、20％エタノール／CO₂)を用いてこれらの異性体の分離を行い、まず第一に表題の化合物の(R)-異性体(0.534 g, 27％)を黄色の油状物として得て、次に対応する(S)-異性体(0.271 g, 14％)もまた黄色の油状物として得た。(S,R)-異性体: ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: C₂₇H₂₉NO₃として計算；計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)⁺; (S,S)-異性体: ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: C₂₇H₂₉NO₃として計算；計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)⁺.

以下のエステルを、Cap-17の合成における工程1で用いているのと同様の方法で製造した。

中間体17b-17dに対する保持時間決定用キラルSFC条件
条件1
カラム: Chiralpak AD-H カラム, 4.6X250 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO₂-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150バール
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/3mL メタノール
条件2
カラム: Chiralcel OD-H カラム, 4.6X250 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO₂-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150バール
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/mLメタノール

Cap-17、工程2; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.350 g, 0.84 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発物を減圧除去し、該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を白色の固形物として得た(0.230 g, 88％)。 LCMS: C₁₉H₂₁NO₃として計算；計算値: 311; 実測値: 312 (M+H)⁺.

同様の方法で、以下のカルボン酸を製造した。

Cap 17a-17dについての保持時間決定用LCMS条件
条件1
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA
条件2
カラム: Waters-Sunfire 4.6 X 50 mm S5
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA
条件3
カラム: Phenomenex 10μ 3.0 X 50 mm
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA

Cap-18

工程1: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート: 4-ピリジル酢酸エチル(1.00 g, 6.05 mmol)／乾燥THF(150 mL)溶液に、アルゴン下において0℃で、DBU(0.99 mL, 6.66 mmol)を添加した。該反応混合液を30分かけて室温に昇温させた後、-78℃に冷却した。この混合液にCBr₄(2.21 g, 6.66 mmol)を添加し、-78℃で2時間撹拌を続けた。次いで、該反応混合液を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、相を分離した。該有機相を洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物をすぐにフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(1.40 g, 95％)をやや不安定な黄色の油状物として得た。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.62 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: C₉H₁₀BrNO₂として計算；計算値: 242, 244; 実測値: 243, 245 (M+H)⁺.

工程2; (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート(1.40 g, 8.48 mmol)／DMF(10 mL)溶液に、室温で、ジメチルアミン(2M／THF, 8.5 mL, 17.0 mmol)を添加した。反応の完了後(tlcによる判定として)、揮発物を減圧除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage, 40+M SiO₂ カラム; 50％-100％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物(0.539 g, 31％)を淡黄色の油状物として得た。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz). LCMS: C₁₁H₁₆N₂O₂として計算；計算値: 208; 実測値: 209 (M+H)⁺.

工程3; (R,S)-2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: THF-メタノール-H₂O (1:1:1, 6 mL)混合液中の(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.200 g, 0.960 mmol)溶液に、粉末のLiOH(0.120 g, 4.99 mmol)を室温で添加した。該溶液を3時間撹拌した後、1N HClを用いてpH6に酸性化した。該水相を酢酸エチルで洗浄し、その後凍結乾燥させて表題の化合物の二塩酸塩を黄色の固形物として得た(LiCl含有)。該生成物をそのまま、その後の工程に用いた。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).

以下の実施例を、実施例4に記載のメソッドを用いて同様の方法で製造した。

Cap-37

工程1: (R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)-アセテート: N,N-ジメチルアミノ酢酸エチル(0.462 g, 3.54 mmol)、K₃PO₄(1.90 g, 8.95 mmol)、Pd(t-Bu₃P)₂(0.090 g, 0.176 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合液を、Ar気流バブルにより15分間脱気した。次いで、該反応混合液を100℃で12時間加熱し、その後室温に冷却してH₂Oに注ぎ入れた。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をまず逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH₃CN-H₂O-5 mM NH₄OAc)により精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(0.128 g, 17％)をオレンジ色の油状物として得た。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS: C₁₅H₁₈N₂O₂として計算；計算値: 258; 実測値: 259 (M+H)⁺.

工程2; (R,S) 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: (R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.122 g, 0.472 mmol)および6M HCl(3 mL)の混合液を、100℃で12時間加熱した。該溶媒を減圧除去して、表題の化合物の二塩酸塩(0.169 g, ＞100％)を淡黄色の泡状物質として得た。該未精製の物質をさらなる精製は行わずにその後の工程に用いた。LCMS: C₁₃H₁₄N₂O₂として計算；計算値: 230; 実測値: 231 (M+H)⁺.

Cap-38

工程1: (R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸および(S)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸: CH₂Cl₂(40 mL)中の(RS)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸(2.60 g, 13.19 mmol)、DMAP(0.209 g, 1.71 mmol)および(S)-1-フェニルエタノール(2.09 g, 17.15 mmol)の混合液にEDCI(3.29 g, 17.15 mmol)を添加し、該混合液を室温で12時間撹拌した。その後、該溶媒を減圧除去し、該残渣を酢酸エチル-H₂Oで分配した。層を分離し、該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-50％ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製した。得られた純粋なジアステレオマー混合物を、次いで、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)により分離し、まず第一に(S)-1-フェネチル(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート(0.501 g, 13％)、次に(S)-1-フェネチル(S)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-アセテート(0.727 g. 18％)を、両者ともそれらのTFA塩として得た。(S,R)-異性体: ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J = 9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: C₁₈H₂₀FNO₂として計算；計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)⁺; (S,S)-異性体: ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: C₁₈H₂₀FNO₂として計算；計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)⁺.

工程2; (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸: エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩(1.25 g, 3.01 mmol)および20％ Pd(OH)₂/C(0.125 g)の混合液を、室温および大気圧(H₂バルーン)で4時間水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標))により濾過し、減圧濃縮した。これにより表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％)。 ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS: C₁₀H₁₂FNO₂として計算；計算値: 197; 実測値: 198 (M+H)⁺.

該S-異性体は、同様の方法で、(S)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩から得られた。

Cap-39

(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(0.300 g, 1.62 mmol)、ホルムアルデヒド(35％水溶液, 0.80 mL, 3.23 mmol)および20％ Pd(OH)₂/C(0.050 g)の混合液を室温および大気圧(H₂バルーン)で4時間水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過して、減圧濃縮した。該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸のTFA塩を無色の油状物として得た(0.290 g, 55％)。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H). LCMS: C₁₀H₁₂ClNO₂として計算；計算値: 213, 215; 実測値: 214, 216 (M+H)⁺.

Cap-40

氷冷したH₂O(5.5 mL)中の(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(1.00 g, 5.38 mmol)およびNaOH(0.862 g, 21.6 mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(1.00 mL, 13.5 mmol)を滴下した。該混合液を0℃で1時間撹拌した後、濃HCl(2.5 mL)の添加により酸性化した。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮して表題の化合物(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸を黄-オレンジ色の泡状物質として得た(1.31 g, 96％)。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). LCMS: C₁₀H₁₀ClNO₄として計算；計算値: 243, 245; 実測値: 244, 246 (M+H)⁺.

Cap-41

2-(2-(クロロメチル)フェニル)酢酸(2.00 g, 10.8 mmol)／THF(20 mL)懸濁液にモルホリン(1.89 g, 21.7 mmol)を添加し、該溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、H₂O(2x)で抽出した。該水相を凍結乾燥させて、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-10％メタノール-CH₂Cl₂)により精製して、表題の化合物2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)酢酸を無色の固形物として得た(2.22 g, 87％)。 ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (ブロードのs, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (ブロードのs, 4H). LCMS: C₁₃H₁₇NO₃として計算；計算値: 235; 実測値: 236 (M+H)⁺.

以下の実施例をCap-41に記載の方法を用いて同様に製造した。

Cap-45

HMDS(1.85 mL, 8.77 mmol)を(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸 p-トルエンスルホネート(2.83 g, 8.77 mmol)／CH₂Cl₂(10 mL)懸濁液に添加し、該混合液を室温で30分間撹拌した。メチルイソシアナート(0.5 g, 8.77 mmol)を一度に添加し、30分間撹拌を続けた。該反応液をH₂O(5 mL)の添加によりクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、H₂Oおよびn-ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させた。(R)-2-(3-メチルウレイド)-2-フェニル酢酸(1.5 g; 82 ％)を白色の固形物として回収し、さらなる精製は行わずに用いた。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LCMS: C₁₀H₁₂N₂O₃として計算；計算値 208.08 実測値 209.121 (M+H)⁺; HPLC Phenomenex C-18 3.0 × 46 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=1.38分, 90％均一性指数.

Cap-46

Cap-45に記載の方法に従って目的の生成物を製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94 - 3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LCMS: C₁₁H₁₄N₂O₃として計算；計算値 222.10 実測値 209.121 (M+H)⁺.
HPLC XTERRA C-18 3.0 × 506 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, 保持時間=0.87分, 90％均一性指数.

Cap-47

工程1: (R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート: 撹拌した、DMF(40 mL)中の(R)-tert-ブチル-2-アミノ-2-フェニルアセテート(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基（Hunig's base）(1.79 mL, 10.25 mmol)の溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(0.38 mL, 4.18 mmol)を10分かけて滴下した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。該有機層をH₂O、1N HCl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得て(0.86 g; 75％)、さらなる精製は行わずに用いた。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24 - 7.41 (m, 5H). LCMS: C₁₅H₂₂N₂O₃として計算；計算値 278.16 実測値 279.23 (M+H)⁺; HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 4分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 2.26 分, 97％均一性指数.

工程2; (R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート(0.86 g, 3.10 mmol)／CH₂Cl₂(250 mL)溶液に、TFA(15 mL)を滴下し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。その後、目的の化合物をEtOAC:ヘキサン(5:20)の混合液により溶液から沈降させ、濾過して取り、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物として単離し(0.59g, 86％)、さらなる精製は行わずに用いた。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38 - 7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS: C₁₁H₁₄N₂O₃として計算；計算値: 222.24; 実測値: 223.21 (M+H)⁺. HPLC XTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, 保持時間= 0.75 分, 93％均一性指数.

Cap-48

工程1: (R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート: 撹拌した、DMF(15 mL)中の(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.0 mL, 6.15 mmol)の溶液に、イソシアン酸シクロペンチル(0.46 mL, 4.10 mmol)を10分かけて滴下した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残基を酢酸エチルに溶解させた。該有機層をH₂Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテートを不透明な油状物として得て(1.32 g; 100 ％)、さらなる精製は行わずに用いた。 ¹H NMR (500 MHz, CD₃Cl-D) δ ppm 1.50 - 1.57 (m, 2H) 1.58 - 1.66 (m, 2H) 1.87 - 1.97 (m, 2H) 3.89 - 3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H). LCMS: C₁₈H₂₆N₂O₃として計算；計算値 318.19 実測値 319.21 (M+H)⁺; HPLC XTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 4分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 2.82 分, 96％均一性指数.

工程2; (R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート(1.31 g, 4.10 mmol)／CH₂Cl₂(25 mL)溶液に、TFA(4 mL)およびトリエチルシラン(1.64 mL; 10.3 mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、該粗生成物を酢酸エチル/ペンタン中で再結晶化させて、(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物として得た(0.69 g, 64％)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 2H) 1.42 - 1.52 (m, 2H) 1.53 - 1.64 (m, 2H) 1.67 - 1.80 (m, 2H) 3.75 - 3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24 - 7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS: C₁₄H₁₈N₂O₃として計算；計算値: 262.31; 実測値: 263.15 (M+H)⁺. HPLC XTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, 保持時間= 1.24 分, 100％均一性指数.

Cap-49

撹拌した2-(ベンジルアミノ)酢酸(2.0 g, 12.1 mmol)／ギ酸(91 mL)溶液に、ホルムアルデヒド(6.94 mL, 93.2 mmol)を添加した。70℃で5時間後、該反応混合液を減圧下で20 mLに濃縮し、白色の固形物を沈殿させた。濾過の後、該母液を集めて、さらに減圧下で濃縮して粗生成物を得た。逆相プレパラティブHPLC(Xterra 30 X 100 mm, 220 nmで検出, 流速35 mL/分, 8分かけて0から35％B; A= 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA)により精製して、TFA塩としての表題の化合物2-(ベンジル(メチル)-アミノ)酢酸(723 mg, 33％)を無色のろう状物質として得た。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29 - 7.68 (m, 5H). LCMS: C₁₀H₁₃NO₂として計算；計算値: 179.22; 実測値: 180.20 (M+H)⁺.

Cap-50

撹拌した3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸(0.50 g, 3.81 mmol)／水(30 mL)溶液に、K₂CO₃(2.63 g, 19.1 mmol)および塩化ベンジル(1.32 g, 11.4 mmol)を添加した。該反応混合液を周囲温度で18時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出し、該水層を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、逆相プレパラティブHPLC(Xterra 30 x 100mm, 220 nmで検出, 流速40 mL/分, 6分かけて20から80％B; A= 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA)により精製して、2-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸, TFA塩(126 mg, 19％)を無色のろう状物質として得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33 - 2.48 (m, 1H) 2.54 - 2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29 - 7.65 (m, 5H). LCMS: C₁₃H₁₉NO₂として計算；計算値: 221.30; 実測値: 222.28 (M+H)⁺.

Cap-51

Na₂CO₃(1.83g, 17.2 mmol)をL-バリン(3.9 g, 33.29 mmol)のNaOH(33 mLの1M/H₂O, 33 mmol)溶液に添加し、得られた溶液を氷-水浴で冷却した。クロロギ酸メチル(2.8 mL, 36.1 mmol)を15分かけて滴下し、該冷却浴を取り外して、該反応混合液を周囲温度で3.25時間撹拌した。該反応混合液をエーテル(50 mL, 3x)で洗浄し、該水相を氷-水浴で冷却して濃HClでpH1-2の範囲に酸性化し、CH₂Cl₂(50 mL, 3x)で抽出した。該有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮してCap-51を白色の固形物として得た(6 g)。主要な回転異性体についての¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6, 1H), 3.84 (dd, J = 8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS: [M+H]⁺ C₇H₁₄NO₄として計算；計算値: 176.0923; 実測値 176.0922

Cap-52

Cap-52は、Cap-51の合成について記載した方法に従って、L-アラニンから合成した。キャラクタライズを目的として、粗物質の一部を逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)により精製して、Cap-52を無色の粘稠性の油状物として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (ブロードのs, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 0.88H), 7.09 (見かけ上のブロードのs, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.3, 3H).

Cap-53から-64は、Cap-51の合成に記載した方法に従って、もしあれば記載の改変法を用いて、適当な出発物質から製造した。

Cap-65

冷却(氷-水)した、Na₂CO₃(0.449 g, 4.23 mmol)、NaOH(8.2 mLの1M/H₂O, 8.2 mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(1.04 g, 7.81 mmol)の混合液に、クロロギ酸メチル(0.65 mL, 8.39 mmol)を5分かけて滴下した。該反応混合液を45分間撹拌した後、該冷却浴を取り外し、さらに3.75時間撹拌を続けた。該反応混合液をCH₂Cl₂で洗浄し、該水相を氷-水浴で冷却して濃HClでpH1-2の範囲に酸性化した。該揮発性成分を減圧除去して、該残渣をMeOH/CH₂Cl₂の2:1混合液(15 mL)に溶解させて濾過し、該濾液をロータリーエバポレーターで処理して（rotervaped）、Cap-65を白色の半-粘稠性の泡状物質として得た(1.236 g)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (ブロードのs, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).

Cap-66および-67は、Cap-65の合成に記載した方法を用いて、適当な市販の出発物質から製造した。

Cap-66

¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.58 (ブロードのs, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H). [注: NHの主要なシグナルのみを記載した].

Cap-67

¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (ブロードのs, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (ブロードのd, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (ブロードのs, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H). [注: NHの主要なシグナルのみを記載した]

Cap-68

クロロギ酸メチル(0.38 ml, 4.9 mmol)を、1N NaOH(水溶液)(9.0 ml, 9.0 mmol)、1M NaHCO₃(水溶液)(9.0 ml, 9.0 mol)、L-アスパラギン酸β-ベンジルエステル(1.0 g, 4.5 mmol)およびジオキサン(9 ml)の混合液に滴下した。該反応混合液を周囲条件で3時間撹拌した後、酢酸エチル(50 ml, 3x)で洗浄した。該水層を12N HClでpH〜1-2に酸性化し、酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮してCap-68を淡黄色の油状物として得た(1.37g; 量は上記の理論的収量であり、該生成物をさらなる精製は行わずに用いた)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (ブロードのs, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H). LC (条件 2): 保持時間= 1.90 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₃H₁₆NO₆として計算；計算値: 282.10; 実測値 282.12.

Cap-69aおよび-69b

冷却した(〜15℃)、アラニン(1.338 g, 15.0 mmol)の水(17 mL)/MeOH(10 mL)溶液に、NaCNBH₃(2.416 g, 36.5 mmol)を何回かに分けて添加した。数分後、アセトアルデヒド(4.0 mL, 71.3 mmol)を4分かけて滴下して、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で6時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(4.0 mL)を添加し、該反応液を2時間撹拌した。該反応混合液に、pHが〜1.5に達するまで濃HClをゆっくりと添加し、得られた混合液を40℃で1時間加熱した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、該残渣をDowex（登録商標）50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水洗し、該化合物を18 mlのNH₄OHと282 mlの水を混合して調製した希NH₄OHで溶出した)で精製して、Cap-69(2.0 g)をオフホワイト色の柔らかい吸湿性の固形物として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).

Cap-70から-74は、Cap-69の合成に記載の方法に従って、適当な出発物質を用いることにより製造した。

Cap-75

Cap-75, 工程a

冷却した(氷/水浴)、H-D-Ser-OBzl HCl(2.0 g, 8.6 mmol)の水(25 ml)/メタノール(15 ml)溶液に、NaBH₃CN(1.6 g, 25.5 mmol)を添加した。アセトアルデヒド(1.5 ml, 12.5 mmol)を5分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応液を12N HClで慎重にクエンチし、減圧濃縮した。該残渣を水に溶解させ、逆相HPLC(MeOH/H₂O/TFA)で精製して、(R)-ベンジル 2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエートのTFA塩を無色の粘稠性の油状物として得た(1.9g)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (ブロードのs, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H). LC/MS (条件 2): 保持時間= 1.38 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₄H₂₂NO₃として計算；計算値: 252.16; 実測値 252.19.

Cap-75
冷却した(氷-水)、上記で製造したTFA塩(R)-ベンジル 2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(0.3019 g, 0.8264 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に、NaH(0.0727 g, 1.82 mmol, 60％)を添加し、該混合液を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(56 μL, 0.90 mmol)を添加し、該浴を周囲条件に緩和しながら18時間撹拌を続けた。該反応液を水でクエンチし、MeOHで予めコンディショニングしたMCX(6 g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄した後、2N NH₃/メタノールで化合物を溶出した。揮発性成分を減圧除去して、(R)-2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸が混入したCap-75を、黄色の半-固形物として得た(100 mg)。該生成物をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。

Cap-76

冷却した(〜15℃)、(S)-4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(2.17 g, 9.94 mmol)の水/MeOH(各12 mL)溶液に、NaCNBH₃(1.60 g, 24.2 mmol)を何回かに分けて添加した。数分後、アセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を2分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で3.5時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を添加し、該反応液を20.5時間撹拌した。ほとんどのMeOH成分を減圧除去し、残った混合液をそのpHが〜1.0に達するまで濃HClで処理し、次いで40℃で2時間加熱した。該揮発性成分を減圧除去し、該残渣を4 M HCl/ジオキサン(20 mL)で処理して、周囲条件で7.5時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去し、該残渣をDowex（登録商標）50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水洗し、18 mlのNH₄OHと282 mlの水から調製した希NH₄OHで化合物を溶出した)で精製して、中間体(S)-2-アミノ-4-(ジエチルアミノ)ブタン酸をオフホワイト色の固形物として得た(1.73 g)。

冷却した(氷-水)、Na₂CO₃(0.243 g, 2.29 mmol)、NaOH(4.6 mLの1M/H₂O, 4.6 mmol)および上記生成物(802.4 mg)の混合液に、クロロギ酸メチル(0.36 mL, 4.65 mmol)を11分かけて滴下した。該反応混合液を55分間撹拌した後、該冷却浴を取り外し、さらに5.25時間撹拌を続けた。該反応混合液を等量の水で希釈し、CH₂Cl₂(30 mL, 2x)で洗浄し、該水相を氷-水浴で冷却して、濃HClでpH2の範囲まで酸性化した。次いで、該揮発性成分を減圧除去し、該粗物質を、MCX樹脂(6.0g;カラムを水洗し、サンプルを2.0 M NH₃/MeOHで溶出した)で遊離-塩基にして、純粋でないCap-76をオフホワイト色の固形物として得た(704 mg)。 ¹H NMR (MeOH-d₄, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H). LC/MS: [M+H]⁺ C₁₀H₂₁N₂O₄として計算；計算値: 233.15; 実測値 233.24.

Cap-77aおよび-77b

Cap-7について記載の方法に従って、SN₂置換工程に7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いることにより、および以下の条件を用いて中間体2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルのエナンチオマー分離を達成することにより、Cap-77の合成を行った: 該中間体(303.7 mg)をエタノールに溶解させ、得られた溶液を、キラルHPLCカラム(Chiracel AD-Hカラム, 30 x 250 mm, 5 μm)に注入し、70 mL/分および温度35℃で、90％CO₂-10％EtOHを用いて溶出し、124.5 mgのエナンチオマー-1および133.8 mgのエナンチオマー-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap-77を得た: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H). LC (条件1): 保持時間= 0.67 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₄H₁₈BrNO₂として計算；計算値: 232.13; 実測値 232.18. HRMS: [M+H]⁺ C₁₄H₁₈BrNO₂として計算；計算値: 232.1338; 実測値 232.1340.

Cap-78

MeOH(10 mL)中の(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸のHCl塩(Cap-3の合成における中間体; 0.9923 mg, 4.60 mmol)および(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.640 g, 9.40 mmol)の混合液に、NaCNBH₃(0.5828 g, 9.27 mmol)を添加し、該半-不均一な混合液を油浴により50℃で20時間加熱した。さらなる(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(150 mg, 0.86 mmol)およびNaCNBH₃(52 mg, 0.827 mmol)を添加し、該反応混合液をさらに3.5時間加熱した。その後、周囲温度に冷却して、濃HClを用いて〜pH2の範囲まで酸性化し、該混合液を濾過して該濾液をロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗物質をi-PrOH(6 mL)に溶解させ、加熱して溶解を効率よくし、溶解しなかった部分を濾過により除去して、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質の約1/3を逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)で精製して、Cap-78のTFA塩を無色の粘稠性の油状物として得た(353 mg)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; D₂O交換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (見かけ上のブロードのs, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H). LC (条件1): 保持時間= 0.64 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₃H₁₈NO₂として計算；計算値: 220.13; 実測値 220.21. HRMS: [M+H]⁺ C₁₃H₁₈NO₂として計算；計算値: 220.1338; 実測値 220.1343.

Cap-79

冷却した(-78℃)Cap-55(369 mg, 2.13 mmol)のCH₂Cl₂(5.0 mL)溶液に、オゾンを、該反応混合液が淡い青色になるまで約50分バブルした。Me₂S(10ピペット滴)を添加し、該反応混合液を35分間撹拌した。-78℃浴を-10℃浴に置き換えてさらに30分撹拌を続けた後、該揮発性成分を減圧除去して無色の粘稠性の油状物を得た。

NaBH₃CN(149 mg, 2.25 mmol)を上記粗物質およびモルホリン(500 μL, 5.72 mmol)のMeOH(5.0 mL)溶液に添加し、該混合液を周囲条件で4時間撹拌した。氷-水温度に冷却し、濃HClで処理してそのpHを〜2.0にした後、2.5時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去し、該残渣をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH₃/MeOH溶出)と逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)の組み合わせで精製して、未知の量のモルホリンを含むCap-79を得た。

モルホリン混入を消滅させるために、上記の物質をCH₂Cl₂(1.5 mL)に溶解させてEt₃N(0.27 mL, 1.94 mmol)で処理した後、無水酢酸(0.10 mL, 1.06 mmol)で処理し、周囲条件で18時間撹拌した。THF(1.0 mL)およびH₂O(0.5 mL)を添加して1.5時間撹拌を続けた。該揮発性成分を減圧除去して、得られた残渣をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH₃/MeOH溶出)に通し、純粋でないCap-79を茶色の粘稠性の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。

Cap-80aおよび-80b

冷却した(氷-水)、(S)-3-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタン酸(10.04g, 44.98 mmol)およびMeOH(300 mL)の混合液に、SOCl₂(6.60 mL, 90.5 mmol)を15分かけて滴下し、該冷却浴を取り外して、該反応混合液を周囲条件で29時間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、該残渣をEtOAc(150 mL)と飽和NaHCO₃溶液間に慎重に分配した。該水相をEtOAc(150 mL, 2x)で抽出して、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮して(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-アミノスクシネートを無色の油状物として得た(9.706g)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (見かけ上のt, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (条件1): 保持時間= 0.90 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₂H₁₆NO₄として計算；計算値: 238.11; 実測値 238.22.

(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-アミノスクシネート(4.50 g, 19.0 mmol)、9-ブロモ-9-フェニル-9H-フルオレン(6.44 g, 20.0 mmol)およびEt₃N(3.0 mL, 21.5 mmol)のCH₂Cl₂(80 mL)溶液に、Pb(NO₃)₂(6.06 g, 18.3 mmol)を1分かけて添加し、該不均一な混合液を周囲条件で48時間撹拌した。該混合液を濾過し、該濾液をMgSO₄で処理して再度濾過し、最終的な濾液を濃縮した。得られた粗物質をBiotage精製(350 g シリカゲル, CH₂Cl₂溶出)で処理して、(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートを高い粘稠性の無色の油状物として得た(7.93 g)。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 溶媒と部分的に重複). LC (条件1): 保持時間= 2.16 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₁H₂₈NO₄として計算；計算値: 478.20; 実測値 478.19.

冷却した(-78℃)、(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.907 g, 8.18 mmol)のTHF(50 mL)溶液に、LiHMDS(9.2 mLの1.0 M/THF, 9.2 mmol)を10分かけて滴下し、〜1時間撹拌した。MeI(0.57 mL, 9.2 mmol)を8分かけて該混合液に滴下し、冷却浴を室温に緩和しながら16.5時間撹拌を続けた。飽和NH₄Cl溶液(5 mL)でクエンチした後、ほとんどの有機成分を減圧除去し、該残渣をCH₂Cl₂(100 mL)と水(40 mL)間に分配した。該有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBiotage(350 g シリカゲル; 25％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、〜1.0:0.65の比(¹H NMR)の、3.65 gの1-ベンジル 4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートの2S/3Sおよび2S/3Rジアステレオマー混合物を得た。主要な異性体の立体化学はこの時点では決定せず、該混合液を分離せずに次の工程に用いた。部分的な ¹H NMR データ (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 主要なジアステレオマー, δ 4.39 (d, J = 12.3, CH₂の1H), 3.33 (s, 3H, H₂Oシグナルと重複), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H); 少量のジアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, CH₂の1H), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H). LC (条件1): 保持時間= 2.19 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₂H₃₀NO₄として計算；計算値: 492.22; 実測値 492.15.

冷却した(-78℃)、上記で製造した(2S)-1-ベンジル 4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.37 g, 6.86 mmol)のTHF(120 mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(20.57 mlの1.0 M／ヘキサン, 20.57 mmol)を10分かけて滴下し、-78℃で20時間撹拌した。該反応混合液を冷却浴から取り外し、〜1M H₃PO₄/H₂O(250 mL)に撹拌しながら迅速に注ぎ入れ、該混合液をエーテル(100 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して減圧濃縮した。該粗物質のシリカゲルメッシュを調製し、クロマトグラフィー(25％ EtOAc/ヘキサン; 重力溶出)で処理して、ベンジルアルコールが混入した1.1 gの(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを無色の粘稠性の油状物として、および(2S,3R)立体異性体を含む純粋でない(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを得た。後者のサンプルを、同一のカラムクロマトグラフィー精製条件で再処理して、750 mgの精製物質を白色の泡状物質として得た。[注:上記条件下において、該(2S, 3S)異性体を溶出した後、該(2S,3R)異性体を溶出した]。(2S, 3S)異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (見かけ上のt, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 〜2.5 (m, 1H, 溶媒シグナルと重複), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H). LC (条件1): 保持時間= 2.00 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₁H₃₀NO₃として計算；計算値: 464.45; 実測値 464.22. (2S, 3R)異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (見かけ上のt, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H). LC (条件1): 保持時間= 1.92 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₁H₃₀NO₃として計算；計算値: 464.45; 実測値 464.52.

以下の方法を用いることにより各異性体から製造したラクトン誘導体で実施されたNOE研究に基づいて、DIBAL-還元生成物の相対的立体化学の帰属（relative stereochemical assignment）を行った: 冷却した(氷-水)、(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(62.7 mg, 0.135 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、LiHMDS(50 μLの1.0 M/THF, 0.05 mmol)を添加し、該反応混合液を同様の温度で〜2時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去して、該残渣をCH₂Cl₂(30 mL)、水(20 mL)と飽和NH₄Cl水溶液(1 mL)との間に分配した。該有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBiotage精製(40 g シリカゲル; 10-15％ EtOAc/ヘキサン)で処理して(3S,4S)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを無色のフィルム状固形物として得た(28.1 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(3S,4R)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンと同様に合成した。(3S,4S)-ラクトン異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (見かけ上のt, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (見かけ上のt, J = 9.2, 1H), 〜2.47 (m, 1H, 溶媒シグナルと部分的に重複), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H). LC (条件1): 保持時間= 1.98 分; LC/MS: [M+Na]⁺ C₂₄H₂₁NNaO₂として計算；計算値: 378.15; 実測値 378.42. (3S,4R)-ラクトン異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H). LC (条件1): 保持時間= 2.03 分; LC/MS: [M+Na]⁺ C₂₄H₂₁NNaO₂として計算；計算値: 378.15; 実測値 378.49.

(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(119.5 mg, 0.258 mmol)のCH₂Cl₂(3 ml)溶液にTBDMS-Cl(48 mg, 0.312 mmol)を添加した後、イミダゾール(28.8 mg, 0.423 mmol)を添加し、該混合液を周囲条件で14.25時間撹拌した。次いで、該反応混合液をCH₂Cl₂(30 mL)で希釈し、水洗し(15 mL)、該有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBiotage(40 gシリカゲル; 5％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、TBDMSベースの不純物が混入した(2S,3S)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、無色の粘稠性の油状物として得た(124.4 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(2S,3R)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートと同様に合成した。(2S,3S)-シリルエーテル異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LC (条件1, ラン時間を4分に延ばした): 保持時間= 3.26 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₇H₄₄NO₃Siとして計算；計算値: 578.31; 実測値 578.40. (2S,3R)-シリルエーテル異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).

水素のバルーンを、EtOAc(16 mL)中の(2S,3S)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(836 mg, 1.447 mmol)および10％ Pd/C(213 mg)の混合液に取り付け、該混合液を室温で〜21時間撹拌した（必要に応じて該バルーンをH₂で再充填した）。該反応混合液をCH₂Cl₂で希釈し、珪藻土(セライト-545（登録商標）)のパッドにより濾過し、該パッドをEtOAc(200 mL)、EtOAc/MeOH(1:1 混合液, 200 mL)およびMeOH(750 mL)で洗浄した。有機相を合わせて濃縮し、得られた粗物質からシリカゲルメッシュを調製し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/i-PrOH/H₂Oの8:2:1混合液)で処理して、(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸を白色の綿毛状の固形物として得た(325 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸と同様に合成した。(2S,3S)-アミノ酸異性体: ¹H NMR (メタノール-d₄, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LC/MS: [M+H]⁺ C₁₁H₂₆NO₃Siとして計算；計算値: 248.17; 実測値 248.44. (2S,3R)-アミノ酸異性体: ¹H NMR (メタノール-d₄, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). [M+H]⁺ C₁₁H₂₆NO₃Siとして計算；計算値: 248.17; 実測値 248.44.

(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸(41.9 mg, 0.169 mmol)およびNa₂CO₃(11.9 mg, 0.112 mmol)の混合液に、水(1 mL)およびNaOH(0.18 mLの1.0 M/H₂O, 0.18 mmol)を添加し、約1分間超音波処理して反応物の溶解を効率化した。次いで、該混合液を氷-水浴で冷却し、クロロギ酸メチル(0.02 mL, 0.259 mmol)を30秒かけて添加し、同様の温度で40分間、その後周囲温度で2.7時間、激しく撹拌を続けた。該反応混合液を水(5 mL)で希釈し、氷-水浴で冷却して1.0 N HCl水溶液(〜0.23 mL)で滴下処理した。該混合液をさらに水(10 mL)で希釈し、CH₂Cl₂(15 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮してCap-80aをオフホワイト色の固形物として得た。(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸をCap-80bと同様に合成した。Cap-80a: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (ブロードのs, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (２つの一重線, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 〜0.84 (d, 0.9H, t-Buシグナルと重複), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (３つの重複した１重線, 6H). LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₃H₂₇NNaO₅Siとして計算；計算値: 328.16; 実測値 328.46. Cap-80b: ¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (ブロードのd, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₃H₂₇NNaO₅Siとして計算；計算値: 328.16; 実測値 328.53. 該粗生成物をさらなる精製は行わずに用いた。

Cap-81

Falb et al. Synthetic Communications 1993, 23, 2839による記載の方法に従って製造した。

Cap-82からCap-85
Cap-82からCap-85を、Cap-51に記載の方法に従って、適当な出発物質から合成した。該サンプルは、それらのエナンチオマー(すなわち、各々、Cap-4、Cap-13、Cap-51およびCap-52)と同様のスペクトル特性を示した。

Cap-86

H₂O(15 mL)中のO-メチル-L-トレオニン(3.0 g, 22.55 mmol)、NaOH(0.902 g, 22.55 mmol)の混合液に、ClCO₂Me(1.74 mL, 22.55 mmol)を0℃で滴下した。該混合液を12時間撹拌し、1N HClを用いてpH1に酸性化した。該水相をEtOAc(2x250 mL)、および10％ MeOH／CH₂Cl₂(250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して無色の油状物を得た(4.18 g, 97％)（それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった）。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H). LCMS: C₇H₁₃NO₅として計算；計算値: 191; 実測値: 190 (M-H)^-.

Cap-87

H₂O(15 mL)中のL-ホモセリン(2.0 g, 9.79 mmol)、Na₂CO₃(2.08 g, 19.59 mmol)の混合液に、ClCO₂Me(0.76 mL, 9.79 mmol)を0℃で滴下した。該混合液を48時間撹拌し、1N HClを用いてpH1に酸性化した。該水相をEtOAc(2X250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮して無色の固形物を得た(0.719 g, 28％)（それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった）。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H). LCMS: C₇H₁₃NO₅として計算；計算値: 191; 実測値: 192 (M+H)⁺.

Cap-88

DMSO(10 mL)中のL-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、3-ブロモピリジン(1.8 mL, 18.7 mmol)、K₂CO₃(2.45 g, 17.7 mmol)およびCuI(169 mg, 0.887 mmol)の混合液を、100℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却してH₂O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH₂Oで抽出し、水相を合わせて、6N HClで約pH2に酸性化した。該量を約３分の１に減らし、20gのカチオン交換樹脂(Strata)を添加した。該スラリーを20分間静置し、カチオン交換樹脂(Strata)のパッド(約25g)にロードした。該パッドを、H₂O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH₃(MeOH中で3M, 2X200 mL)で洗浄した。適当なフラクションを減圧濃縮し、該残渣(約1.1 g)をH₂Oに溶解させ、凍らせて凍結乾燥させた（lyophyllized）。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.00 (s, ブロード, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, ブロード, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, ブロード, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: C₁₀H₁₄N₂O₂として計算；計算値: 194; 実測値: 195 (M+H)⁺.

Cap-89

DMSO(10 mL)中のL-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、5-ブロモピリミジン(4.03 g, 17.0 mmol)、K₂CO₃(2.40 g, 17.4 mmol)およびCuI(179 mg, 0.94 mmol)の混合液を、100℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却してH₂O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH₂Oで抽出し、水相を合わせて、6N HClで約pH2に酸性化した。該量を約３分の１に減らし、20gのカチオン交換樹脂(Strata)を添加した。該スラリーを20分間静置し、カチオン交換樹脂(Strata)のパッド(約25g)にロードした。該パッドを、H₂O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH₃(MeOH中で3M, 2X200 mL)で洗浄した。適当なフラクションを減圧濃縮し、該残渣(約1.1 g)をH₂Oに溶解させ、凍らせて凍結乾燥させた（lyophyllized）。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。 ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD)により該混合物はバリンを含むことが示され、純度は推定できなかった。該物質をそのままその後の反応に用いた。 LCMS: C₉H₁₃N₃O₂として計算；計算値: 195; 実測値: 196 (M+H)⁺.

Cap-90

Cap-90をCap-1の製造に記載の方法に従って製造した。該粗物質をそのままその後の工程に用いた。 LCMS: C₁₁H₁₅NO₂として計算；計算値: 193; 実測値: 192 (M-H)^-.

以下のcapを、他に記載のない限り、実施例51の製造に用いた方法に従って製造した。

Cap-117からCap-123
Cap-117からCap-123の製造に関して、該Bocアミノ酸は市販品であり、25％TFA／CH₂Cl₂での処理により脱保護した。LCMSにより反応が完了したと判定された後、該溶媒を減圧除去し、対応するアミノ酸のTFA塩をCap-51に記載の方法に従ってクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。

Cap-124の製造 (4S,5R)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸

L-トレオニンtert-ブチルエステルの塩酸塩をCap-51の方法に従ってカルバモイル化した。該粗反応混合液を1N HClでpH〜1に酸性化し、該混合液をEtOAc(2X50 mL)で抽出した。有機相を合わせて減圧濃縮し、無色のものを得て静置で固化させた。該水層を減圧濃縮し、得られた生成物と無機塩の混合液をEtOAc-CH₂Cl₂-MeOH(1:1:0.1)でトリチュレートし、次いで該有機相を減圧濃縮して無色の油状物を得て、LCMSによりそれは目的の生成物であることが示された。両方のクロップを合わせて0.52 gの固形物を得た。 ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: C₅H₇NO₄として計算；計算値: 145; 実測値: 146 (M+H)⁺.

Cap-125の製造 (S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジメチルアミノ)ブタン酸

Cap-1の製造についての方法に従ってCap-125を製造した。該粗生成物をそのままその後の反応に用いた。 LCMS: C₁₁H₂₂N₂O₄として計算；計算値: 246; 実測値: 247 (M+H)⁺.

(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸(Cap-126)の製造

この方法はCap-51の製造に用いたものの改変である。THF(10mL)およびH₂0(10 mL)中の(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸(0.80 g, 4.70 mmol)懸濁液に、0℃で、NaHCO₃(0.88 g, 10.5 mmol)を添加した。得られた混合液をClCO₂Me(0.40 mL, 5.20 mmol)で処理して、該混合液を0℃で撹拌した。約2時間撹拌した後、出発物質が残っていないことがLCMSにより示された。該反応液を6N HClでpH 2に酸性化した。
該溶媒を減圧除去し、該残渣を20 mLの20％ MeOH／CH₂Cl₂に懸濁した。該混合液を濾過して濃縮し、淡黄色の泡状物質を得た(1.21 g)。LCMSおよび¹H NMRにより、該物質はメチルエステルと目的の生成物の9:1の混合物であることが示された。この物質をTHF(10mL)およびH₂O(10mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、LiOH(249.1 mg, 10.4 mmol)を添加した。約1時間撹拌した後、エステルが残っていないことがLCMSにより示された。そこで、該混合液を6N HClで酸性化し、該溶媒を減圧除去した。LCMSおよび¹H NMRによりエステルがないことを確認した。表題の化合物を無機塩が混入したそのHCl塩として得た(1.91 g, ＞100％)。該化合物をさらなる精製は行わずにそのままその後の工程に用いた。
¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 溶媒により部分的に不明瞭), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).
LCMS: C₁₇H₁₅NO₂として計算；計算値: 392; 実測値: 393 (M+H)⁺.

(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-127)の製造

Cap-127を、上記のCap-126の方法に従って、(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(1.11 g, 6.56 mmol)、NaHCO₃(1.21 g, 14.4 mmol)およびClCO₂Me(0.56 mL, 7.28 mmol)から開始して製造した。表題の化合物を無機塩が混入したそのHCl塩(1.79 g, ＞100％)として得た。LCMSおよび¹H NMRにより、約5％のメチルエステルの存在が示された。該粗混合物をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。
¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H).
LCMS: C₁₇H₁₅NO₂として計算；計算値: 392; 実測値: 393 (M+H)⁺.

(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-128)の製造

工程1. (S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イン酸（ynoate）(cj-27b)の製造

CH₂Cl₂(100 mL)中のcj-27a(1.01 g, 4.74 mmol)、DMAP(58 mg, 0.475 mmol)およびiPr₂NEt(1.7 mL, 9.8 mmol)の溶液に、0℃で、Cbz-Cl(0.68 mL, 4.83 mmol)を添加した。該溶液を0℃で4時間撹拌し、洗浄し(1N KHSO₄、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(TLC 6:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題の化合物(1.30 g, 91％)を無色の油状物として得た。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, ブロード, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LCMS: C₁₇H₂₁NO₄として計算；計算値: 303; 実測値: 304 (M+H)⁺.

工程2. (S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-28)の製造

DMF-H₂O(5 mL, 4:1)中の(S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イン酸(0.50 g, 1.65 mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(0.036 g, 0.18 mmol)、CuSO₄-5H₂O(0.022 g, 0.09 mmol)およびNaN₃(0.13 g, 2.1 mmol)の混合液に、室温で、BnBr(0.24 mL, 2.02 mmol)を添加し、該混合液を65℃に温めた。5時間後、LCMSにより低い変換が示された。さらなる部のNaN₃(100 mg)を添加して12時間加熱を続けた。該反応液をEtOAcおよびH₂Oに注ぎ入れ、振盪させた。層を分離し、該水層をEtOAcで3回抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H₂O x3、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。該残渣をフラッシュ(Biotage, 40+M 0-5％ MeOH／CH₂Cl₂; TLC 3％ MeOH／CH₂Cl₂)により精製して淡黄色の油状物を得て、それを静置で固化させた(748.3 mg, 104％)。該NMRは目的の生成物と一致したが、DMFの存在が示唆された。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
LCMS: C₂₄H₂₈N₄O₄として計算；計算値: 436; 実測値: 437 (M+H)⁺.

工程2. (S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-29)の製造

(S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) プロパノエート (0.52 g, 1.15 mmol)／CH₂Cl₂溶液に、TFA(4 mL)を添加した。該混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮して無色の油状物を得て、それを静置で固化させた。この物質をTHF-H₂Oに溶解させて0℃に冷却した。固体のNaHCO₃(0.25 g, 3.00 mmol)を添加し、続いてClCO₂Me(0.25 mL, 3.25 mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、該混合液を6N HClでpH〜2に酸性化し、その後H₂O-EtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、該水相をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮して無色の油状物を得て(505.8 mg, 111％, NMRにより未同定の不純物の存在が示唆された)、それをポンピング下で放置の間に固化した。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H). LCMS: C₂₁H₂₂N₄O₄として計算；計算値: 394; 実測値: 395 (M+H)⁺.

工程3. (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-128)の製造

(S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(502 mg, 1.11 mmol)をPd-C(82 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中において大気圧で12時間、水素化した。該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過して減圧濃縮した。(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸を、約10％のメチルエステルが混入した無色のガム状物質として得た(266 mg, 111％)。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.78 (s, ブロード, 1H), 7.59 9s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H). LCMS: C₇H₁₀N₄O₄として計算；計算値: 214; 実測値: 215 (M+H)⁺.

(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(Cap-129)の製造

工程1. (S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(cj-31)の製造.

CH₃CN(12 mL)中の(S)-ベンジル 2-オキソオキセタン-3-イルカルバメート(0.67 g, 3.03 mmol)、およびピラゾール(0.22 g, 3.29 mmol)の懸濁液を50℃で24時間加熱した。該混合液を終夜室温に冷却し、該固形物を濾過して(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(330.1 mg)を得た。該濾液を減圧濃縮した後、少量のCH₃CN(約4 mL)でトリチュレートして第２のクロップを得た(43.5 mg)。総収量は370.4 mg (44％)。
m.p. 165.5 - 168℃. lit m.p. 168.5 - 169.5 Vederas et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105.
¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H). LCMS: C₁₄H₁₅N₃O₄として計算；計算値: 289; 実測値: 290 (M+H)⁺.

工程2. (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(Cap-129)の製造

(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(0.20 g, 0.70 mmol)を、Pd-C(45 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中において大気圧で2時間、水素化した。該生成物はMeOHに不溶性であると思われたので、該反応混合液を5mLのH₂Oおよび数滴の6N HClで希釈した。該均一な溶液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該MeOHを減圧除去した。残った溶液を凍らせて凍結乾燥させて黄色の泡状物質を得た(188.9 mg)。この物質をTHF-H₂O(1:1, 10mL)に懸濁させた後、0℃に冷却した。該冷混合液に、NaHCO₃(146.0 mg, 1.74 mmol)を慎重に添加した(CO₂が発生)。ガスの発生が停止した後(約15分)、ClCO₂Me(0.06 mL, 0.78 mmol)を滴下した。該混合液を2時間撹拌し、6N HClでpH〜2に酸性化してEtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、該水相をEtOAC(x5)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して表題の化合物を無色の固形物として得た(117.8 mg, 79％)。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LCMS: C₈H₁₁N₃O₄として計算；計算値: 213; 実測値: 214 (M+H)⁺.

Cap-130. N-アセチル -(R)-フェニルグリシン

Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285に記載の方法と同様に、市販の(R)-フェニルグリシンアナログのアシル化によってCap-130を製造した。

（実施例）
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の１つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると信じられるものを提供するために提示するものであると解される。

特に断りのない限り、溶液パーセントは重量対容量の関係を表し、溶液比は容量対容量の関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker 300、400、または500 MHz分光計のいずれかで記録し; 化学シフト(δ)は百万分率で報告する。フラッシュクロマトグラフィーは、Stillのフラッシュクロマトグラフィー技法(J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)に従って、シリカゲル(SiO₂)で実施した。

純度評価および低分解能質量分析を、Waters Micromass ZQ MSシステムと連結した島津LCシステムで実施した。保持時間は装置間でわずかに変化しうることに留意すべきである。保持時間(RT)の決定において用いたLC条件は、以下であった。
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間= 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間= 3 分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間= 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0
メソッドA: LCMS - Xterra MS C-18 3.0 x 50mm, 30.0分にわたる0〜100％Bグラジエント、ホールド時間1分、A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.
メソッドB: HPLC - X-Terra C-18 4.6 x 50mm, 10.0分にわたる0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA
メソッドC: HPLC - YMC C-18 4.6 x 50mm, 10.0分にわたる0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール，90％水，0.2％ H₃PO₄, B = 90％メタノール 10％水 0.2％ H₃PO₄.
メソッドD: HPLC - Phenomenex C-18 4.6 x 150mm, 10.0分にわたる0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.2％ H₃PO₄, B = 90％メタノール, 10％水, 0.2％ H₃PO₄
メソッドE: LCMS - Gemini C-18 4.6 x 50mm, 10.0分にわたる0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.
メソッドF: LCMS-Luna C-18 3.0 x 50mm, 7.0分にわたる0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.

実施例1
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）

実施例1, 工程a

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（７．１３９ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．３２４ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンのＨＣｌ塩（８．１２７ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０５ｍＬ）の不均一混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１０３．３ｍｍｏｌ）を１５分に亘り滴下で添加し、周囲条件で５５分間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、このように得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を水（２００ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルメッシュを残渣から調製し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、ケトアミド１ａを白色の固形物（１２．８ｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ8.25-8.14 (m, 1H), 7.92 (ブロードのd, J = 8.0, 2H), 7.75 (ブロードのd, J = 8.6, 2H), 4.61 (dd, J = 18.3, 5.7, 1H), 4.53 (dd, J = 18.1, 5.6, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.18-2.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.40/1.34 (２つの見かけ上のブロードのs, 9H). LC (条件1): 保持時間= 1.70 分; LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₈H₂₃BrN₂NaO₄として計算；計算値: 433.07; 実測値 433.09.

中間体１−１ａ〜１−５ａなどの類似化合物は、適切に置換されたアミノ酸および臭化アリール異性体を組み込むことによって製造することができる。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35/1.40 (２つのブロードのs, 9H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.73-2.95 (m, 1H), 3.62-3.89 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.63 Hz, 2H), 8.31-8.49 (m, 1H). HPLC XTERRA C-18 4.6 × 30 mm, 4分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, 保持時間= 1.59 分, 99％均一性指数. LCMS: C₁₈H₂₁BrF₂N₂O₄として計算；計算値: 446.06; 実測値: 445.43 (M-H)^-.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm (8.25 1H, s), 7.91 (2H, d, J=8.24Hz), 7.75 (2H, d, J=8.24 Hz), 4.98 (1H, s), 4.59-4.63 (1H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.37 (1H, s), 3.23-3.28 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.88 (1H, s), 1.38 (3H, s), 1.33 (6H, s). LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA移動相, 保持時間= 3.34 分, C₁₈H₂₃BrN₂O₅として計算；計算値 427.30; 実測値 428.08 (M+H)⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.30 (1H, s) 7.93-7.96 (2H, m) 7.76 (2H d, J=8.24 Hz) 5.13 (1H, s) 4.66-4.71 (1H, m) 4.52-4.55 (1H, m) 4.17 (1H, m) 3.51 (1H, s) 3.16-3.19 (1H, m) 2.36 (1H, m) 1.78 (1H, s) 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％グラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA, 保持時間= 3.69 分, C₁₈H₂₃BrN₂O₅として計算；計算値427.30; 実測値 428.16 (M+H)⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29-1.47 (m, 9H), 1.67-1.90 (m, 3H), 2.00-2.20 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.57 (q, 2H), 7.51 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15-8.29 (m, 1H). LC/MS (M+Na)⁺ = 433.12/435.12.

LCMS条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量. 保持時間= 1.93 分; LRMS: C₁₉H₁₈BrN₂O₄として計算；計算値 418.05; 実測値: 419.07 (M+H)⁺.

実施例1, 工程b

キシレン（１５５ｍＬ）中のケトアミド１ａ（１２．８ｇ、３１．１２ｍｍｏｌ）およびNH₄OAc（１２．０ｇ、１５５．７ｍｍｏｌ）の混合液を、密封したチューブ中で１４０℃にて２時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、該二相系を振盪させた後で十分な飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加して水相のpHをわずかに塩基性にすることにより、該残渣を酢酸エチルと水間に慎重に分配した。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、２クロップのイミダゾール１ｂを５．８５ｇ重量の淡黄色の高密度の固形物として得た。母液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、さらなる２．２３ｇのイミダゾール１ｂを得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.17/11.92/11.86 (m, 1H), 7.72-7.46/7.28 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (見かけ上のブロードのs, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.30-1.75 (m, 4H), 1.40/1.15 (見かけ上のブロードのs, 9H). LC (条件1): 保持時間= 1.71 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₈H₂₃BrN₃O₂として計算；計算値: 392.10; 実測値 391.96; HRMS: [M+H]⁺ C₁₈H₂₃BrN₃O₂として計算；計算値: 392.0974; 実測値 392.0959

１ｂの２つの試料の光学純度は、下記で記載したキラルＨＰＬＣ条件を使用して評価した（合わせたクロップについてｅｅ＞９９％；フラッシュクロマトグラフィーからの試料についてｅｅ＝９６．７％）：
カラム: Chiralpak AD, 10 μm, 4.6 x 50 mm
溶媒: 2％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220または254 nm
相対保持時間: 2.83 分 (R), 5.34 分 (S)

中間体１−１ｂ〜１−４ｂなどの類似化合物は、適切なケトアミドを組み込むことによって製造することができる。

1-1b
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17/1.40 (２つのブロードのs, 9H), 2.50-2.74 (m, J=25.64 Hz, 1H), 2.84-3.07 (m, 1H), 3.88 (d, J=10.07 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.55 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.55 Hz, 2H), 12.10 (s, 1H). HPLC XTERRA C-18 4.6 × 30 mm, 4分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, 保持時間= 1.59 分, 99％均一性指数; LCMS: C₁₈H₂₀BrF₂N₃O₂として計算；計算値: 428.27; 実測値: 428.02 (M)⁺.

1-2b
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.89-11.99 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.54 Hz), 7.52-7.59 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8.54 Hz), 4.80 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.51-3.60 (1H, m), 3.34 (1H, d, J=10.99 Hz), 2.14 (1H, s), 1.97-2.05 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.10 ( 6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA, (保持時間= 3.23 分) C₁₈H₂₂BrN₃O₃として計算；計算値 408.30; 実測値 409.12 (M+H)⁺.

1-3b
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.06-12.24 (1H, m), 7.58-7.69 (5H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 4.34 (1H, s), 3.61 (1H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 2.52 (1H, s), 1.92-2.20 (1H, m), 1.43 (3H, s), 1.22 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA, (保持時間= 3.41 分) C₁₈H₂₂BrN₃O₃として計算；計算値 408.30; 実測値 409.15 (M+H)⁺.

1-4b
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98-1.51 (m, 9H), 1.82-2.12 (m, 3H), 2.31-2.48 (m, 1H), 3.30-3.51 (m, 1H), 3.52-3.66 (m, 1H), 4.88-5.16 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.93 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (d, J=28.38 Hz, 1H), 14.65 (s, 1H). LC/MS (M+H)⁺ = 391.96/393.96.

上記で記載したものと同様の手順に従って、さらなるイミダゾール類似体を製造した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0 〜00％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例1, 工程c

Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（４６９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を、ブロミド１ｂ（４．００８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．４２２ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５７３ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）の混合液を含有する圧力管に加えた。反応フラスコを窒素でパージし、キャップし、油浴で８０℃にて１６．５時間加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）および水性媒体（５０ｍＬの水＋１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液）に注意深く分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒; ２０〜３５％酢酸エチル/ＣＨ_２Ｃｌ_２とともに試料をロードした）によって精製し、ピナコールが混入したボロネート１ｃをオフホワイトの高密度な固形物として得た; １ｃとピナコールの相対的モル比は、約１０：１であった（^１ＨＮＭＲ）。約２．５日の高真空への曝露の後、試料は３．９２５ｇであった。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.22/11.94/ 11.87 (m, 1H), 7.79-7.50/ 7.34-7.27 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (見かけ上のブロードのs, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.27-1.77 (m, 4H), 1.45-1.10 (m, 21H). LC (条件1): 保持時間= 1.64 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₄H₃₅BN₃O₄として計算；計算値: 440.27; 実測値 440.23.

中間体１−１ｃ〜１−４ｃなどの類似化合物は、適切な臭化アリールを組み込むことによって製造することができる。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.16 (s, 8H), 1.29 (s, 13H), 2.51-2.72 (m, 1H), 2.84-3.03 (m, 1H), 3.79-4.00 (m, 2H), 4.88-5.21 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.93 Hz, 2H), 12.11/12.40 (２つのブロードのs, 1H). HPLC GEMINI C-18 4.6 × 50 mm, 4分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A = 95％水, 5％アセトニトリル, 0.1％ NH₄OAc, B = 5％水, 95％アセトニトリル, 0.1％ NH₄OAc, 保持時間= 1.62 分, 99％均一性指数. LCMS: C₃₄H₃₂BF₂N₃O₄として計算；計算値: 475.34; 実測値: 474.78 (M-H)^-.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.97 (1H, m), 7.62-7.75 (5H, m), 5.05 (1H d, J=3.36 Hz), 4.82 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.58 (1H, m), 2.389 (1H, s), 2.17 (1 H, m), 1.38 (3H, s), 1.30 (12H, s), 1.1 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, 保持時間= 3.63 分, C₂₄H₃₄BN₃O₅として計算；計算値 455.30; 実測値 456.31 (M+H)⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.05-12.24 (1H, m), 7.61-7.73 (5H, m), 4.83-5.01 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.54-3.63 (1H, m), 3.39-3.80 (1H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 1.98-2.01 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.34 (12H, s), 1.21 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, 保持時間= 3.64 分, C₂₄H₃₄BN₃O₅として計算；計算値 455.30; 実測値 456.30 (M+H)⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.02-1.54 (m, 21H), 1.75-2.07 (m, 3H), 2.09-2.33 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.69-4.94 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.62-12.07 (m, 1H). LC/MS (M+H)⁺ = 440.32.

さらなるボロン酸エステル:１−５ｃから１−１０ｃについての条件
LCMS条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例1, 工程d
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）

Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５９．９ｍｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のブロミド１ｂ（５７６．１ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）、ボロネート１ｃ（６２１．８ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（４００．４ｍｇ、４．７６６ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。反応混合液を窒素でフラッシュし、油浴で８０℃にて５．７５時間加熱し、次いで揮発性成分を減圧除去した。残渣を２０％メタノール／ＣＨＣｌ_３（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配し、水相を２０％メタノール／ＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた粗物質からシリカゲルメッシュを調製し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）にかけ、Ｐｈ_３ＰＯが混入した二量体１ｄをオフホワイトの固形物（５６３ｍｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.21-12-16/11.95-11.78 (m, 2H), 7.85-7.48/ 7.32-7.25 (m, 10H), 4.90-4.71 (m, 2H), 3.60-3.32 (m, 4H), 2.30-1.79 (m, 8H), 1.46-1.10 (m, 18H). LC (条件1b): 保持時間= 1.77 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₆H₄₅BN₆O₄として計算；計算値: 625.35; 実測値 625.48.

さらなる対称類似体を、同様の様式で製造することができる。

実施例１−１ｄは、中間体１−２ｃおよび１−２ｂを使用して製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.94-12.22 (2H, m) 7.53-7.82 (10H, m) 4.82-4.92 (2 H, m) 4.34-4.43 (2 H, m) 3.55-3.64 (2 H, m) 3.36 (2 H, d, J=11.29 Hz) 2.12-2.22 (2 H, m) 2.02-2.11 (2 H, m) 1.40 (6 H, s) 1.14 (12 H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA, 保持時間= 3.32分,；計算値 656.79; 実測値 657.40 (M+H)⁺. 名目上/LRMS - (M+H)⁺-657.42, (M-H)^--655.28.

実施例１−２ｄは、中間体１−３ｂおよび１−３ｃを使用して製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.00-12.20 (2H, m) 7.56-7.76 (10H, m) 4.90 (1H, s) 4.82 (1H, s) 4.25-4.34 (2H, m) 3.56 (2H, s) 3.34-3.47 (2H, m) 1.97-2.13 (4H, m) 1.39 (9H, m) 1.20 (9H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA; 保持時間= 3.35分, 元素分析；計算値 656.79; 実測値 657.30 (M+H)⁺.

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（３’−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート
実施例１−２ｄ−１は、中間体１−４ｃおよび１−４ｂを使用して製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.09-1.51 (m, 18H), 1.84-2.15 (m, 6H), 2.34-2.50 (m, 2H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.54-3.67 (m, 2H), 5.08 (d, J=5.49 Hz, 2H), 7.68 (t, J=7.78 Hz, 2H), 7.78-7.92 (m, 4H), 8.11-8.30 (m, 4H), 14.81 (s, 2H). LC/MS (M+H)⁺ = 625.48.

−７８℃に冷却したビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に、ジオール１−１ｄ（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に昇温させ、２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、泡立ちが止むまで撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で一度抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびペンタンでトリチュレートし、目的の生成物を黄褐色の固形物（０．０９２ｇ、６１％）として得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.76-11.94 (2H, m), 7.77 - 7.85 (4 H, m), 7.66 - 7.72 (4 H, m), 7.60 - 7.66 (2 H, m, J=11.60 Hz), 5.39 (1 H, s), 5.28 (1 H, s), 5.03 (2 H, s), 3.66 - 3.79 (4 H, m), 2.61 - 2.70 (2 H, m), 2.28 - 2.38 (2 H, m), 1.42 (10 H, s), 1.24 (8 H, s). LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA, (保持時間= 3.58 分) C₃₆H₄₂F₂N₆O₄として計算；計算値 660.70; 実測値 661.68 (M+H)⁺.

１ｂおよび１ｃからの１ｄの製造と同じ様式で、１−１ｂおよび１−１ｃから製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18/1.40 (２つのブロード. s., 18H), 2.53 - 2.75 (m, J=25.94 Hz, 2H), 2.86 - 3.06 (m, 2H), 3.78 - 4.02 (m, 4H), 5.04 (ブロードのs, 2H), 7.17 - 8.24 (m, 10H), 12.07/12.37 (２つのブロード. s., 2H); HPLC XTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, 保持時間= 1.31 分, 99％均一性指数. LCMS: C₃₆H₄₀F₄N₆O₄として計算；計算値: 696.73; 実測値: 967.64 (M+H)⁺.

中間体１−３ｄおよび１−４ｄなどの非対称化合物は、同じ方法によって製造することができる。例えば、１ｄの製造について上記で記載したのと同じ様式での１−１ｃと１ｂとの反応によって、１−３ｄが得られた。同様に、１ｄの製造について上記で記載したのと同じ様式での１−４ｃと１ｂとの反応によって、１−４ｄが得られた。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40/1.18 (２つのブロードのs, 18H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 2H), 2.68-2.87 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.82-4.10 (m, 2H), 4.92-5.11 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 7.79-8.00 (m, 8H), 8.03-8.25 (m, 2H), 13.77-15.16 (m, 2H); HPLC XTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 4分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, 保持時間= 1.22 分, 99％均一性指数. LCMS: C₃₆H₄₂F₂N₆O₄として計算；計算値: 660.75; 実測値: 661.98 (M+H)⁺.

実施例１−４ｄを、１ｂおよび１ｃから１ｄの製造と同様の様式で、１−４ｃおよび１ｂから製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 - 1.60 (m, 18 H) 1.75 - 2.11 (m, J=73.24 Hz, 6 H) 2.12 - 2.32 (m, 2 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.56 (s, 2 H) 4.63 - 5.02 (m, 2 H) 6.98 - 8.28 (m, 10 H) 11.67 - 12.33 (m, 2 H); LC条件: Phenomenex Luna 3.0 X 5.0mm S10, 溶媒A - 0.1％ TFA ／ 10％ MeOH/90％H₂0, 溶媒B - 0.1％ TFA ／ 90％ MeOH/10％ H₂0, 2分かけて0〜100％B, 停止時間 = 3分, 流速 = 4ml/分, 波長 = 220nm, LC/MS (M+H)⁺ = 625.32. 保持時間 = 1.438 分

さらなるビフェニル類似体を、同様に製造した。
実施例１−５ｄから１−７ｄについてのＬＣ条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例1, 工程e
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）

カルバメート１ｄ（５６０ｍｇ）および２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（９．０ｍＬ）の混合液を、周囲条件で３．２時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、このように得られた物質を、ＭＣＸカラム（メタノールで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／メタノールで溶出）を使用して遊離塩基にし、ピロリジン１ｅを鈍黄色の固形物（３４０ｍｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.83 (ブロードのs, 2H), 7.80 (d, J = 8.1, 4H), 7.66 (d, J = 8.3, 4H), 7.46 (ブロードのs, 2H), 4.16 (見かけ上のt, J = 7.2, 2H), 2.99-2.69 (m, 6H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.94-1.66 (m, 6H). LC (条件1): 保持時間= 1.27 分; ＞ 98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₆H₂₉N₆として計算；計算値: 425.25; 実測値 425.25; HRMS: [M+H]⁺ C₂₆H₂₉N₆として計算；計算値: 425.2454; 実測値 425.2448

１−１ｅ〜１−４ｅなどのさらなる類似体を、同様の様式で製造することができる。

１−１ｄ（３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５，５’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．８ｍＬ、４．０Ｍ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。このように得られた黄褐色の固形物を真空下で乾燥させ、１−１ｅ（３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−３−オールテトラヒドロクロリド（０．５５ｇ、１００％収率）を得た。それ以上精製することなく使用した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.33 (s, 2H), 9.85 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 8.01 (d, J=8.24 Hz, 4H), 7.88 (d, J=8.24 Hz, 4H), 5.14 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.23 (d, J=11.29 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.44 (dd, J=13.43, 6.71 Hz, 2H); LCMS - Waters-Sunfire C-18 4.6 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, 保持時間= 1.35 分元素分析；計算値 456.30; 実測値 457.25 (M+H)⁺; 名目上/LRMS - (M+H)⁺-457.35.

実施例１−２ｅは、１−１ｅの製造について記載した方法と同様の様式で製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.32 (1 H, s) 8.01 (2 H, s) 7.97 (4 H, d, J=8.24 Hz) 7.86 (4 H, d, J=8.24 Hz) 5.01-5.10 (2 H, m) 4.52-4.60 (2 H, m) 3.36-3.45 (2 H, m) 3.25 (2 H, s) 2.60-2.68 (2 H, m) 2.40-2.48 (2 H, m); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA, 保持時間= 2.10分, 元素分析；計算値 456.30; 実測値 457.22 (M+H)⁺

２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−４−（３’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例１−２ｅ−１は、１−１ｅの製造について記載したのと同様の様式で１−２ｄ−１から製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.74-2.44 (m, 12H), 4.83 (s, 2H), 7.37-7.72 (m, 4H), 7.74-8.03 (m, 4H), 8.10 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.81 (s, 2H). LC/MS (M+H)⁺ = 425.30.

１−２ｄ−２（０．０８４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ、４．０Ｍ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。このように得られた黄褐色の固形物を真空下で乾燥させ、１−２ｅ−２（０．０７７ｇ、１００％収率）を得た。化合物をそれ以上精製することなく使用した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.00 (2H, s), 7.97 (4H, d, J=8.55 Hz), 7.85 (4H, d, J=8.24 Hz), 5.63 (1H, s), 5.52 (1H, s), 5.09 - 5.17 (2H, m), 3.67 - 3.74 (2H, m), 3.63 - 3.67 (2H, m), 3.07 - 3.14 (1H, m), 2.89 - 2.96 (1H, m), 2.81 - 2.87 (2H, m); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA, (保持時間= 2.22 分) C₂₆H₂₆F₂N₆として計算；計算値 460.53; 実測値 461.37 (M+H)⁺.

１−１ｄから１−１ｅの製造と同じ様式で１−２ｄ−３から製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.97 - 3.13 (m, 4H), 3.64 - 3.91 (m, 4H), 5.16 (d, J=6.41 Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.93 Hz, 4H), 7.96 (d, J=7.93 Hz, 4H), 8.00 (s, 2H); HPLC XTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 4分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, 保持時間= 1.66 分, 92％均一性指数. LCMS: C₂₆H₂₄F₄N₆として計算；計算値: 496.50; 実測値: 495.53 (M-H)^-.

中間体１−３ｅおよび１−４ｅなどの類似非対称化合物を、同じ方法によって製造することができる。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.87-2.09 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.92-3.12 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.67-3.91 (m, 2H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.14 (t, J=8.70 Hz, 1H), 7.86 (t, J=9.00 Hz, 4H), 7.93-8.03 (m, 5H), 8.10 (s, 1H), 10.26/9.75 (２つのブロードのs., 2H); HPLC XTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 4分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, 保持時間= 0.8622 分, 99％均一性指数; LCMS: C₂₆H₂₆F₂N₆として計算；計算値: 460.52; 実測値: 461.45 (M+H)⁺.

1-4e
実施例１−４ｅは、１−１ｄから１−１ｅの製造について記載したのと同様の様式で、１−４ｄから製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.90 - 2.13 (m, 2 H) 2.12 - 2.31 (m, 2 H) 2.36 - 2.60 (m, 4 H) 3.29 - 3.55 (m, 4 H) 5.00 (s, 2 H) 7.35 - 8.50 (m, 10 H) 9.76 (s, 2 H) 10.12 - 10.45 (m, 2 H). LC条件: Phenomenex Luna 3.0 X 5.0mm S10, 溶媒A - 0.1％ TFA ／ 10％ MeOH/90％H₂0, 溶媒B - 0.1％ TFA ／ 90％ MeOH/10％ H₂0, 2分かけて0〜100％B, 停止時間 = 3分, 流速 = 4ml/分, 波長 = 220nm, LC/MS (M+H)⁺ = 425.28. 保持時間 = 0.942 分

さらなる類似体を、同様に製造した。

１−５ｅから１−７ｅについてのＬＣ条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例1, 工程eの別の合成方法
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）

実施例A-1e-1

窒素ライン、オーバーヘッド撹拌機および熱電対を取り付けた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、２０ｇ（８３．９ｍｍｏｌ、１当量）の１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ジエタノン、２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２および８．７ｍＬ（２７．１ｇ、１６９．３ｍｍｏｌ、２．０２当量）の臭素を充填した。混合液を窒素下にて周囲条件下で約２０時間撹拌した。このように得られたスラリーを２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で充填し、減圧蒸留によって約１５０ｍＬに濃縮した。次いで、スラリーを、減圧蒸留によって２００ｍＬの目標容量までＴＨＦに溶媒交換した。スラリーを２０〜２５℃に１時間かけて冷却し、２０〜２５℃でさらに１時間撹拌した。オフホワイト色の結晶性固形物を濾過し、１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。生成物を真空下で６０℃にて乾燥させ、２７．４ｇ（６９．２ｍｍｏｌ、８２％）の目的の生成物を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95-7.85 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 4H), 4.26 (s, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 191.0, 145.1, 133.8, 129.9, 127.9, 30.8; IR (KBr, cm-1) 3007, 2950, 1691, 1599, 1199; C₁₆H₁₂Br₂O₂として計算;計算値: C, 48.52; H, 3.05; Br, 40.34. 実測値: C, 48.53; H, 3.03; Br, 40.53. HRMS C₁₆H₁₃Br₂O₂ (M + H; DCI⁺)として計算;計算値: 394.9282. 実測値: 394.9292. mp 224-226 ℃.

実施例A-1e-2

窒素ライン、熱電対およびオーバーヘッド撹拌機を取り付けた５００ｍＬのジャケット付きフラスコに、２０ｇ（５０．５ｍｍｏｌ、１当量）の実施例Ａ−１ｅ−１、２２．８ｇ（１０５．９モル、２．１０当量）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン、および２００ｍＬのアセトニトリルを充填した。スラリーを２０℃に冷却し、続いて１８．２ｍＬ（１３．５ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ、２．０７当量）のＤＩＰＥＡを加えた。スラリーを２５℃に温め、３時間撹拌した。このように得られた澄明な有機溶液を、１３重量％のＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濃アセトニトリル溶液を、０．５容量％未満のアセトニトリルとなるまで減圧蒸留によってトルエン（目標容量＝２１５ｍＬ）に溶媒交換した。

実施例A-1e-3

上記の実施例Ａ−１ｅ−２のトルエン溶液を、７８ｇ（１．０１１モル、２０当量）の酢酸アンモニウムで充填し、９５〜１００℃に加熱した。混合液を９５〜１００℃で１５時間撹拌した。反応完了後、混合液を７０〜８０℃に冷却し、７ｍＬの酢酸、４０ｍＬのｎ−ブタノール、および８０ｍＬの５容量％の酢酸水溶液を充填した。このように得られた二相性溶液を、温度を＞５０℃に維持しながら、分配した。リッチな有機相に、温度を＞５０℃に維持しながら、８０ｍＬの５容量％の酢酸水溶液、３０ｍＬの酢酸および２０ｍＬのｎ−ブタノールを充填した。このように得られた二相性溶液を、温度を＞５０℃に維持しながら分配し、リッチな有機相をさらなる８０ｍＬの５容量％の酢酸水溶液で洗浄した。次いで、リッチな有機相を、減圧蒸留によって２１５ｍＬの目標容量までトルエンに溶媒交換した。温度を＞６０℃に維持しながら、６４ｍＬのＭｅＯＨを充填した。このように得られたスラリーを７０〜７５℃に加熱し、１時間熟成させた。スラリーを２０〜２５℃に１時間かけて冷却し、その温度でさらに１時間熟成させた。スラリーを濾過し、ケーキを２００ｍＬの１０：３トルエン：ＭｅＯＨで洗浄した。生成物を真空下で７０℃にて乾燥させ、１９．８ｇ（３１．７ｍｍｏｌ、６３％）の目的の生成物がもたらされた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.00-11.00 (s, 2H), 7.90-7.75 (m, 4H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.60-7.30 (s, 2H), 4.92-4.72 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.49-3.28 (m, 2H), 2.39-2.1 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 6H), 1.60-1.33 (s, 8H), 1.33-1.07 (s, 10H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 154.1, 153.8, 137.5, 126.6, 125.0, 78.9, 78.5, 55.6, 55.0, 47.0, 46.7, 33.7, 32.2, 28.5, 28.2, 24.2, 23.5; IR (KBr, cm-1) 2975, 2876, 1663, 1407, 1156, 1125; HRMS C₃₆H₄₅N₆O₄ (M + H; ESI⁺)として計算;計算値: 625.3502. 実測値: 625.3502. mp 190-195 ℃ (分解された).

実施例A-1e-4

窒素ラインおよびオーバーヘッド撹拌機を備えた２５０ｍｌの反応器に、２５．０ｇの実施例Ａ−１ｅ−３（４０．０１ｍｍｏｌ、１当量）、続けて２５０ｍＬのメタノールおよび３２．８５ｍＬ（４００．１ｍｍｏｌ、１０当量）の６Ｍ塩化水素水を充填した。温度を５０℃に上げ、５０℃で５時間撹拌した。このように得られたスラリーを２０〜２５℃に冷却し、約１８時間撹拌しながら維持した。スラリーを濾過して固形物を得て、それを１００ｍｌの９０％メタノール／水（Ｖ／Ｖ）および２×１００ｍｌのメタノールで連続的に洗浄した。湿ケーキを真空オーブン中で５０℃にて終夜乾燥させ、１８．１２ｇ（３１．８ｍｍｏｌ、７９．４％）の目的の生成物を得た。

実施例Ａ−１ｅ−４の再結晶化
窒素ラインおよびオーバーヘッド撹拌機を備えた２５０ｍｌの反応器に、１７．８ｇのクルードな実施例Ａ−１ｅ−４、続いて７２ｍＬのメタノールを充填した。このように得られたスラリーを５０℃で４時間撹拌し、２０〜２５℃に冷却し、撹拌しながら２０〜２５℃で１時間保持した。スラリーを濾過して、結晶性固形物を得て、それを６０ｍｌのメタノールで洗浄した。このように得られた湿ケーキを真空オーブン中で５０℃にて４日間乾燥させ、１４．７ｇ（２５．７ｍｍｏｌ、８２．６％）の目的の生成物を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.5-10.25 (ブロード, 2H), 10.1-9.75 (ブロード, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.4, 4H), 7.92 (d, J = 8.5, 4H), 5.06 (m, 2H), 3.5-3.35 (m, 4H), 2.6-2.3 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO- d₆) δ 156.6, 142.5, 139.3, 128.1, 127.5, 126.1, 116.9, 53.2, 45.8, 29.8, 24.3; IR (KBr, cm^-1) 3429, 2627, 1636, 1567, 1493, 1428, 1028. C₂₆H₃₂N₆Cl₄として計算;計算値: C, 54.75; H, 5.65; Cl, 24.86; 1.9％水で調整: C, 53.71; H, 5.76; N, 14.46; Cl, 24.39. 実測値: C, 53.74; H, 5.72; N, 14.50; Cl, 24.49; KF = 1.9. mp 240 ℃ (分解された)

実施例1
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
ＨＡＴＵ（４４．６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のピロリジン１ｅ（２２．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびＣａｐ−１（２８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合液に加え、このように得られた混合液を周囲温度で９０分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を最初にＭＣＸ（メタノールで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／メタノールで溶出）で、次いで逆相ＨＰＬＣシステム（Ｈ_２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）で精製し、実施例１のＴＦＡ塩をオフホワイト色の泡状物質（４４．１ｍｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.25 (ブロードのs, 2H), 8.20-7.10 (m, 20H), 5.79-5.12 (m, 4H), 4.05-2.98 (m, 4H), 2.98-2.62 (m, 6H), 2.50-1.70 (m, 14H), [注：イミダゾールＮＨのシグナルは広範すぎて、化学シフトを帰属できなかった]; LC (条件1): 保持時間= 1.40 分; ＞ 98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₆H₅₁N₈O₂として計算；計算値: 747.41; 実測値: 747.58

実施例2から24-4d

実施例2から24-4hを、実施例１について記載したのと同じ方法を使用してＣａｐ−１を各々の酸で置換することによって、ＴＦＡ塩として製造した。数字のない下記の表におけるＣａｐは市販である。

実施例24-5から24-18

¹ 24-18-1から24-18-6についてのLC条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例24-19から24-20

実施例24-19および24-20は、実施例１について記載したのと同じ方法を使用して、１−２ｅ−１および各々の酸からＴＦＡ塩として製造した。

24-19および24-20についてのLC条件:
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間= 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0

実施例24-21から24-22

実施例24-21および24-22は、実施例１について記載したのと同じ方法を使用して、１−４ｅおよび各々のカルボン酸からＴＦＡ塩として製造した。

24-21および24-22についてのLC条件:
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間= 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0

実施例24-23

メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
撹拌棒を備えた５０ｍＬのフラスコを、２．５ｍＬのアセトニトリル、０．３４４ｇ（２．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、０．３７４ｇ（２．１３ｍｍｏｌ、２．４当量）のＮ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、０．４００ｇ（２．０９ｍｍｏｌ、２．４当量）の１−（３−ジメチアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびさらなる２．５ｍＬのアセトニトリルで順次に充填した。このように得られた溶液を２０℃で１時間撹拌し、０．５０１ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、１当量）の実施例Ａ−１ｅ−４で充填した。スラリーを約０℃に冷却し、温度を１０℃以下に維持しながら、０．４５ｇ（３．４８ｍｍｏｌ、４当量）のジイソプロピルエチルアミンを３０分かけて加えた。溶液を３時間かけて１５℃にゆっくりと加熱し、１５℃で１６時間維持した。温度を２０℃に上げ、３．２５時間撹拌した。このように得られた溶液に１３重量％のＮａＣｌ水溶液（３．３ｇ）を充填し、５０℃に１時間加熱した。２０℃に冷却した後、２．５ｍＬの酢酸イソプロピルを加えた。リッチな有機相を、１３重量％のＮａＣｌを含有する２×６．９ｇのＮａＯＨ溶液（０．５Ｎ）、続いて１３重量％のＮａＣｌ水溶液（３．３ｇ）で洗浄した。次いで、混合液を、減圧蒸留によって１０ｍＬの目標容量まで酢酸イソプロピルに溶媒交換した。このように得られた濁った溶液を２０℃に冷却し、０．４５ｍｍフィルターを通して濾過した。次いで、澄明な溶液を、減圧蒸留によって３ｍＬの目標容量でエタノールに溶媒交換した。エタノール中の１．６７ｍＬ（２．０２ｍｍｏｌ、２．３当量）のＨＣｌ（１．２１Ｍ）を加えた。次いで、混合液を２５℃で１５時間撹拌した。このように得られたスラリーを濾過し、湿ケーキを２．５ｍＬの２：１アセトン：エタノールで洗浄した。固形物を真空オーブン中で５０℃にて乾燥させ、０．５５０ｇ（０．６８ｍｍｏｌ、７７％）の目的の生成物を得た。

実施例24-23の再結晶化
上記で製造した実施例24-23を、３．６５ｍＬのメタノール中の０．５２０ｇの上記の生成物に溶解することによって製造した。次いで、溶液を０．０７８ｇの３型キュノゼータルーズカーボン（Cuno Zeta loose carbon）で充填し、０．２５時間撹拌した。次いで、混合液を濾過し、６ｍｌのメタノールで洗浄した。生成物がリッチな溶液を、減圧蒸留によって２．６ｍＬに濃縮した。７．８ｍＬのアセトンを加え、２５℃で１５時間撹拌した。固形物を濾過し、２．５ｍＬの２：１アセトン：エタノールで洗浄し、真空オーブン中で７０℃にて乾燥させ、０．４０６ｇ（５７．０％）の目的の生成物を白色の結晶として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 80 ℃): 8.02 (d, J=8.34 Hz, 4 H), 7.97 (s, 2 H), 7.86 (d, J=8.34 Hz, 4 H), 6.75 (s, 2 H), 5.27 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.17 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 3.97 - 4.11 (m, 2 H), 3.74 - 3.90 (m, 2 H), 3.57 (s, 6 H), 2.32 - 2.46 (m, 2 H), 2.09 - 2.31 (m, 6 H), 1.91 - 2.07 (m, 2 H), 0.88 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 0.79 (d, J=6.32 Hz, 6 H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): d 170.9, 156.9, 149.3, 139.1, 131.7, 127.1, 126.5, 125.9, 115.0, 57.9, 52.8, 51.5, 47.2, 31.1, 28.9, 24.9, 19.6, 17.7; IR (無溶媒, cm^-1): 3385, 2971, 2873, 2669, 1731, 1650. C₄₀H₅₂N₈O₆Cl₂として計算;計算値: C, 59.18; H, 6.45; N, 13.80; Cl, 8.73. 実測値 C, 59.98; H, 6.80; N, 13.68; Cl, 8.77. mp 267 ℃(分解している). NIST以外の他の適切な標準でキャリブレーションした2θの回転キャピラリーを有する回折計（ＣｕＫα）で集めた高品質パターンに基づいた室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０．１゜）は、下記の通りである: 10.3, 12.4, 12.8, 13.3, 13.6, 15.5, 20.3, 21.2, 22.4, 22.7, 23.7.

実施例25
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジアセトアミド

実施例25 工程a:
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート
および
実施例25 工程b:

ＨＡＴＵ（９６．２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のピロリジン１ｅ（５２．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（６９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。反応混合液を２５分間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣシステム（Ｈ_２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）によって精製した。ＨＰＬＣ溶出液をＣＨ_３ＯＨ中の過剰量の２．０Ｍ／ＮＨ_３で中和し、揮発性成分を減圧除去した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮａＨＣＯ_３に注意深く分配した。水相をさらなるＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、２５ａを半固体の油状物の膜状物質（７８．８ｍｇ）として得た。LC (条件1): 保持時間= 1.99 分; ＞98％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₅₂H₅₉N₈O₆として計算；計算値: 891.46; 実測値 891.55.
カルバメート２５ａは、１ｅの製造について記載した手順に従ってアミン２５ｂに変換した。 LC(条件1): 保持時間= 1.44 分; 97％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₂H₄₃N₈O₂として計算；計算値: 691.35; 実測値 691.32

実施例25
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジアセトアミド
無水酢酸（２０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をアミン２５ｂ（２９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に加え、２．５時間撹拌した。次いで、反応混合液をＮＨ_３／メタノール（１ｍＬ、２Ｍ）で処理し、さらに１．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣシステム（Ｈ_２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）によって精製し、実施例２５のＴＦＡ塩を白色の泡状物質（２８．１ｍｇ）として得た。LC (条件1): 保持時間= 1.61 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₆H₄₇N₈O₄として計算；計算値: 775.37; 実測値 775.40; HRMS: [M+H]⁺ C₄₆H₄₇N₈O₄として計算；計算値: 775.3720; 実測値 775.3723

実施例25-1から25-5

実施例２５−１〜２５−５を、１ｅからの実施例１の製造について記載したものと同様の標準的アミド形成条件を使用して２５ｂおよび適切なカルボン酸から製造した。実施例２５−６〜２５−８を、２５ｂおよび適切な塩化カルバモイルまたはイソシアネートから製造した。

実施例26
メチル（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例26, 工程a
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（３−メチル−１−オキソ−２−ブタンアミン）

ジアミン２６ａを、ジアミン２５ｂの合成について記載した手順に従ってピロリジン１ｅおよびＢＯＣ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨから出発して製造した。

実施例26
メチル（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
クロロギ酸メチル（１８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をジアミン２６ａ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を周囲条件で３時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＮＨ_３／メタノール（２ｍＬ、２Ｍ）で処理し、周囲条件で１５分間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧除去し、粗生成物を逆相プレパラティブ−ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）によって精製し、実施例２６のＴＦＡ塩を白色の固形物（１３．６ｍｇ）として得た。LC(条件2): 保持時間= 2.00 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₆として計算；計算値: 739.39; 実測値 739.67; HRMS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₆として計算；計算値: 739.3932; 実測値 739.3966.

実施例27
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）アセトアミド

ジアミン２６ａを、実施例２５の製造において記載した方法に従って、実施例２７（ＴＦＡ塩）に変換した。LC(条件2): 保持時間= 1.93分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₄として計算；計算値: 707.40; 実測値 707.59; HRMS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₄として計算；計算値: 707.4033; 実測値 707.4054.

実施例28
メチル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバメート

実施例28, 工程a

ＨＡＴＵ（１９．８６８ｇ、５２．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５６ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン（１２．４３６ｇ、４９．８９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンのＨＣｌ塩（１２．１５７ｇ、４８．５３ｍｍｏｌ）の不均一混合液に加えた。混合液を氷水浴中で低下させ、その後直ちにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を、１３分かけてそれに滴下で添加した。塩基の添加が完了した後、冷却槽を除去し、反応混合液をさらに５０分撹拌した。揮発性成分を減圧除去し; 水（１２５ｍＬ）を、このように得られた粗固形物に加え、約１時間撹拌した。オフホワイト色の固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、減圧乾燥させ、ケトアミド２８ａを白色の固形物（２０．６８ｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H); LC (条件1): 保持時間= 1.65 分; 98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₁H₂₂BrN₂O₄として計算；計算値: 445.08; 実測値 445.31.

実施例28, 工程b

粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒；５０％酢酸エチル／ヘキサンと共に試料をロードした）によって精製したこと以外は、カルバメート１ｂの合成について記載した手順に従って、ケトアミド２８ａ（１０．７２３ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）を２８ｂに変換した。ブロミド２８ｂをオフホワイト色の泡状物質（７．６２２ｇ）として回収した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.23/12.04/11.97 (m, 1H), 7.73-6.96 (m, 10H), 5.11-4.85 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.33-184(m, 4H). LC (条件1): 保持時間= 1.42 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₁H₂₁BrN₃O₂として計算；計算値: 426.08; 実測値 426.31; HRMS: [M+H]⁺ C₂₁H₂₁BrN₃O₂として計算；計算値: 426.0817; 実測値: 426.0829. 下記のキラルＨＰＬＣ方法を使用して２８ｂの光学純度を評価し、９９％のｅｅが観察された。
カラム: Chiralpak AD, 10 μm, 4.6 x 50 mm
溶媒: 20％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 254 nm
相対保持時間: 1.82 分 (R), 5.23 分 (S)

実施例28, 工程c
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）

Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（７１１．４ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１４４ｍＬ）および水（４８ｍＬ）中のボロネートエステル１ｃ（７．５８２ｇ、約１７ｍｍｏｌ）、ブロミド２８ｂ（７．６２ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（４．７７９ｇ、５６．８９ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。反応混合液をＮ_２でパージし、油浴で８０℃にて１５．５時間加熱し、次いで揮発性成分を減圧除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた材料をフラッシュクロマトグラフィー（試料をシリカゲルメッシュとしてロードし; 酢酸エチルを溶出液として使用した)にかけ、Ｐｈ_３ＰＯ不純物（７．５ｇ）を含有するオフホワイト色の泡状物質としてビフェニル２８ｃを得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.24-12.19 (m, 0.36H), 12.00-11.82 (m, 1.64H), 7.85-6.98 (15H), 5.12-4.74 (4H), 3.68-3.34(4H), 2.34-1.79 (8H), 1.41/1.17 (２つのブロードのS, 9H); LC (条件1): 保持時間= 1.41 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₉H₄₃N₆O₄として計算；計算値: 659.34; 実測値 659.52; HRMS: [M+H]⁺ C₃₉H₄₃N₆O₄として計算；計算値: 659.3346; 実測値 659.3374.

実施例28, 工程d
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート

Ｋ_２ＣＯ_３（１８７．８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ；２０５．３ｍｇ）、カルバメート２８ｃ（１．０１８ｇ、約１．５ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）およびピペット３滴の水の混合液に加えた。Ｈ_２のバルーンを取り付け、混合液を６時間撹拌した。次いで、さらなる触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、１００．８ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０１．８ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３．５時間続けた。水素化プロセスの間、Ｈ_２のバルーンを、間隔をおいて３度交換した。反応混合液を珪藻土のパッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５２１）を通して濾過し、濾液を減圧除去した。このように得られた粗物質を、短いカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（試料をシリカゲルメッシュとしてロードし；０〜２０％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶出液として使用した）にかけ、２８ｄを淡黄色の泡状物質（６０５．６ｍｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.18/11.89/11.82 (three ブロードのs, 2H), 7.83-7.29 (m, 10H), 4.89-4.73 (m, 1H), 4.19 (見かけ上のt, J = 7.2, 1H), 3.55 (見かけ上のブロードのs, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.30-1.69(m, 8H), 1.41/1.16 (２つのブロードのs, 9H). 注：ピロリジンＮＨのシグナルは、３．６〜３．２ｐｐｍ領域におけるシグナルと重複していたようである; LC (条件1): 保持時間= 1.21 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₁H₃₇N₆O₂として計算；計算値: 525.30; 実測値 525.40.

実施例28, 工程e-f
実施例28 工程e
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート
実施例28 工程f
メチル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバメート

工程e:ＨＡＴＵ（３１６．６ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をピロリジン２８ｄ（４２７ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、Ｃａｐ−４（１７７．６ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を４５分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）および水性媒体（２０ｍＬのＨ_２Ｏ＋１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液）間に分配した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で再抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた黄色い油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）によって精製し、２８ｅを黄色の泡状物質（３３６ｍｇ）として得た。LC (条件1): 保持時間= 1.68分; 91％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₁H₄₆N₇O₅として計算；計算値: 716.35; 実測値 716.53.
工程f: １ｄから１ｅへの変換において記載された手順を用いることによって、カルバメート２８ｅをアミン２８ｆに合成した。 LC(条件1): 保持時間= 1.49分; ＞98％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₆H₃₈N₇O₃として計算；計算値: 616.30; 実測値 616.37; HRMS: [M+H]⁺ C₃₆H₃₈N₇O₃として計算；計算値: 616.3036; 実測値 616.3046.

実施例１の合成の最後の工程を用いることによって、アミン２８ｆを実施例２８のＴＦＡ塩に変換した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.21-7.03 (m, 21H), 5.78-5.14 (3H), 3.98-3.13 (m, 9H; 3.54 & 3.53のOCH₃シグナルを含む), 2.45-1.72 (m, 8H). LC (条件1): 保持時間= 1.66 分, ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₄H₄₄N₇O₄として計算；計算値: 734.35; 実測値 734.48; HRMS: [M+H]⁺ C₄₄H₄₄N₇O₄として計算；計算値: 734.3455; 734.3455.

実施例28-1から28-4

中間体２８ｄを仲介させることによって、実施例２８と同様の様式で、実施例２８−１から２８−４（Ｒ基は、下記の表に示す）を製造した。

実施例28-1
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン
Ｃａｐ−１を付加し、ＢｏｃカルバメートをＴＦＡまたはＨＣｌにより除去して、Ｃａｐ−１４を付加した。

実施例28-2
１−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペリジン
テトラヒドロフロ酸を付加し、ＢｏｃカルバメートをＴＦＡまたはＨＣｌにより除去し、Ｃａｐ−１４を付加した。

実施例28-3
メチル（（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバメート
Ｃａｐ−４０を付加し、ＢｏｃカルバメートをＴＦＡまたはＨＣｌにより除去し、Ｃａｐ−１４を付加した。

実施例28-4
（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン
Ｃａｐ−３９を付加し、ＢｏｃカルバメートをＴＦＡまたはＨＣｌにより除去し、Ｃａｐ−１４を付加した。

実施例28-5
（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン
Ｃａｐ−３８を付加し、ＢｏｃカルバメートをＴＦＡまたはＨＣｌにより除去し、Ｃａｐ−１４を付加した。

実施例29
メチル（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド／ＨＣｌ（１１．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２８ｆ（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の混合液に加え、周囲条件で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）によって精製し、実施例２９のＴＦＡ塩を淡黄色の泡状物質（２９．３ｍｇ）として得た。LC(条件 2): 保持時間= 1.82 分, ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₂H₄₈N₉O₄として計算；計算値: 742.38; 実測値 742.49.

実施例30
メチル（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−グリシル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

実施例30, 工程a
メチル（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

カルバメート３０ａは、１ｅから２５ａの製造について記載した手順を使用することによって、ピロリジン２８ｆおよびＢｏｃ−グリシンから製造した。 LC (条件 2): 保持時間= 2.12 分, ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₃H₄₉N₈O₆として計算；計算値: 773.38; 実測値 773.46

実施例30
メチル（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−グリシル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート
カルバメート３０ａを、１ｄから１ｅの製造について記載した手順によって実施例３０に変換した。LC (条件 2): 保持時間= 1.81 分, ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₁N₈O₄として計算；計算値: 673.33; 実測値 673.43
HRMS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₁N₈O₄として計算；計算値: 673.3251; 実測値 673.3262

実施例30-1
メチル（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバメート

実施例３０−１を、実施例２８ｄから３つの工程で製造した。工程１:２８ｄから２８ｅの合成を記載した手順を使用したＣａｐ−２の付加。工程２:２８ｅから２８ｆの合成を記載した手順を使用したＢｏｃカルバメートの加水分解。工程３:２８ｄから２８ｅの合成を記載した手順を使用したＣａｐ−５２の付加。保持時間= 1.70 分 (条件1b); ＞95％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₃H₅₁N₈O₄として計算；計算値: 743.40; 実測値, 743.50. HRMS: [M+H]⁺ C₄₃H₅₁N₈O₄として計算；計算値: 743.4033; 実測値, 743.4053

適切な酸塩化物またはカルボン酸を実施例２９または３０に置き換えて、下記の化合物（実施例３１から８４−８７）をＴＦＡ塩として製造した。
実施例31から84-88

実施例85-94

実施例95-103

実施例103-1から103-12

実施例104-107

実施例107-1から107-30

実施例107-31から107-34

実施例１０７−３１から１０７−３４を、実施例２８と同様の様式で製造した。Ｃａｐ−３８を中間体２８ｄに付加し、ＢｏｃカルバメートをＴＦＡまたはＨＣｌにより除去し、適切なカルボン酸をカップリングした。

実施例107-35から107-38

実施例１０７−３５から１０７−３８を、実施例２８と同様の様式で製造した。Ｃａｐ−３９を中間体２８ｄに付加し、ＢｏｃカルバメートをＴＦＡまたはＨＣｌにより除去し、適切なカルボン酸をカップリングした。

実施例107-39から107-43

実施例１０７−３９から１０７−４４を、実施例２８と同様の様式で製造した。Ｃａｐ−４０を中間体２８ｄに付加し、ＢｏｃカルバメートをＴＦＡまたはＨＣｌにより除去し、適切なカルボン酸をカップリングした。

実施例108
メチル（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（エチルカルバモイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

イソシアン酸エチル（５μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、２８ｆ（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に加え、周囲条件で１．８時間撹拌した。残渣を２．０ＭのＮＨ_３／メタノール（２ｍＬ）で処理し、さらに３０分撹拌し、全ての揮発性成分を減圧除去した。このように得られた物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）によって精製し、実施例１０８のＴＦＡ塩を淡黄色の泡状物質（１６．７ｍｇ）として得た。 LC: 1.95 分 (条件2); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₉H₄₃N₈O₄として計算；計算値: 687.34; 実測値 687.53; HRMS: [M+H]⁺ C₃₉H₄₃N₈O₄として計算；計算値: 687.3407; 実測値 687.3417.

実施例109
ジベンジル（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）

実施例109, 工程a
ベンジル（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート

カルバメート１ｄからのピロリジン１ｅの合成について記載した手順を使用した２８ｃのＢｏｃ−脱保護によって、１０９ａを得た。保持時間= 1.92 分 (条件2); ＞ 98％均一性指数; LC/MS: C₃₄H₃₅N₆O₂として計算;計算値: 559.28; 実測値 559.44

クロロギ酸ベンジル（１０．５μＬ、０．０７３６ｍｍｏｌ）を１０９ａ（３７．１ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５μｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に加え、周囲条件下で６時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を２ＮのＮＨ_３／メタノール（２ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）によって精製し、実施例１０９のＴＦＡ塩をオフホワイト色の泡状物質（３７．９ｍｇ）として得た。 LC (条件2): 保持時間= 2.25 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₂H₄₁N₆O₄として計算；計算値: 693.32; 実測値 693.59; HRMS: [M+H]⁺ C₄₂H₄₁N₆O₄として計算；計算値: 693.3189; 実測値 693.3220.

実施例110
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド

実施例110, 工程a
（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン

アミン１１０ａは、２８ｆ（２８ｄから）および２５ｂ（１ｅから）の製造において記載した手順を順次に用いることによって、２８ｄおよび（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から出発して合成した。 LC (条件1): 保持時間= 1.13 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₉H₄₂N₇O₃として計算；計算値: 656.34; 実測値 656.49; HRMS: [M+H]⁺ C₃₉H₄₂N₇O₃として計算；計算値: 656.3349; 実測値 656.3377.

実施例１１０（ＴＦＡ塩）は、アミン１ｅからの実施例１の合成について記載した条件を使用して、実施例１１０ａおよび（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から製造した。 LC (条件1): 保持時間= 1.28 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₄H₄₈N₇O₅として計算；計算値: 754.37; 実測値 754.60; HRMS: [M+H]⁺ C₄₄H₄₈N₇O₅として計算；計算値: 754.3717; 実測値 754.3690.

実施例111
Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−４−モルホリンカルボキサミド

実施例１１１（ＴＦＡ塩）は、アミン２８ｆからの実施例２９の合成について記載した手順を使用して、アミン１１０ａおよびモルホリン４−カルボニルクロリドから製造した。LC (条件1): 保持時間= 1.28 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₄H₄₉N₈O₅として計算；計算値: 769.38; 実測値 769.60.

実施例１１１の製造において記載したのと同様の方法を使用して、下記の化合物（実施例１１２〜１２０）をＴＦＡ塩として合成した。
実施例112-117

実施例118から120-9

実施例１１８〜１２０−９は、（Ｒ）−テトラヒドロフリルカルボン酸および適切なカルボン酸、カルボン酸塩化物、塩化カルバモイル、またはイソシアネートを置換して、実施例１１０ａの製造において記載したように製造した。

実施例121
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２，２’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）

実施例121, 工程a-b

ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（２５７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼン（３．０１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３．８２６ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）溶液に加え、８０℃で約１７時間加熱した。反応混合液を水（１５ｍＬ）で処理し、約０℃に冷却し（氷／水）、次いでＮＢＳ（１．８３９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて７分かけて加えた。約２５分の撹拌後、揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた粗物質を重力クロマトグラフィー（シリカゲル；４％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ブロミド１２１ａを茶色がかった黄色の固形物（２．６９９ｇ）として得た; 試料は不純であり、とりわけスタンナン由来の不純物を含有する。¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.24, 400 MHz): 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).

１２１ａのＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液（２．６９ｇ、＜９．２１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリン（２．２１５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４０ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に３分かけて滴下で添加し、９０分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２に分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、１２１ｂを無色の粘稠性油状物（２．７４ｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): δ 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40/1.36 (s, 9H); LC (条件1): 保持時間= 1.91 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₉H₂₄BrNNaO₅として計算；計算値448.07; 実測値 448.10.

さらなるケト−エステルを、類似の様式で製造することができる。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例121, 工程c

キシレン（１８ｍＬ）中のケトエステル１２１ｂ（１．４４５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（２．９３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波で１４０℃にて８０分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に注意深く分配し、十分な飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、水性媒体を中和した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、イミダゾール１２１ｃをオフホワイト色の固形物（１．０８７ｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.15/11.91/11.84 (ブロードのs, 1H), 7.72-7.24 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28-1.77 (m, 4H), 1.40/1.14 (s, 9H); LC (条件1): 保持時間= 1.91 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₉H₂₅BrN₃O₂として計算；計算値 405.96; 実測値 406.11.

実施例121, 工程d

ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、ブロミド１２１ｃ（５３８．３ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６６．６ｍｇ、２．６２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６５．８ｍｇ、３．７２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合液を含有する圧力管に加えた。反応混合液をＮ_２でフラッシュし、８０℃で２４．５時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、十分な飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、水性媒体のｐＨを中性にした。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた物質をＢｉｏｔａｇｅシステム（シリカゲル、４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ボロネート１２１ｄを白色の泡状物質（５８０ｍｇ）として得た。^１ＨＮＭＲによると、試料は、約３の生成物／ピナコール比で残留するピナコールを含有する。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): δ 12.16/11.91/11.83 (ブロードのs, 1H), 7.63-7.25 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.48/2.47 (s, 3H), 2.28-1.78 (m, 4H), 1.40/1.14/1.12 (ブロードのs, 9H), 1.30 (s, 12H); LC (条件1): 保持時間= 1.62 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₅H₃₇BN₃O₄として計算；計算値 454.29; 実測値 454.15

実施例121, 工程e
および
実施例121, 工程f

カルバメート１２１ｅは、二量体１ｄの製造に従って、ブロミド１２１ｃおよびボロネート１２１ｄから製造した; LC (条件1): 保持時間= 1.43 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₉N₆O₄として計算；計算値653.38; 実測値 653.65.
ピロリジン１ｅの製造に従ってカルバメート１２１ｅを脱保護して、１２１ｆをオフホワイトの泡状物質として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 11.79 (ブロードのs, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.8, 2H), 7.41 (ブロードのs, 2H), 7.02 (d, J = 7.8, 2H), 4.15 (見かけ上のt, J = 7.2, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H). 注: ピロリジンＮＨに相当する広範なシグナルは、２．８〜３．２ｐｐｍ領域に現れるが、それらの化学シフトについての実際の範囲は決定することができなかった。 LC (条件1): 保持時間= 1.03 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₈H₃₃N₆として計算；計算値 453.28; 実測値 453.53

実施例121
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２，２’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
実施例１２１（ＴＦＡ塩）は、１ｅからの実施例１の製造に従って、１２１ｆから合成した: 保持時間= 1.14 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₈H₅₅N₈O₂として計算；計算値 775.45; 775.75; HRMS: [M+H]⁺ C₄₈H₅₅N₈O₂として計算；計算値 775.4448; 実測値 775.4473

実施例122
ジメチル（（２，２’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート

実施例１２２（ＴＦＡ塩）は、ピロリジン１ｅからの実施例１の製造について記載した手順を使用することによって、ピロリジン１２１ｆおよびＣａｐ−４から製造した。 LC (条件1): 保持時間= 1.35 分; ＞98％均一性指数; HRMS: [M+H]⁺ C₄₈H₅₁N₈O₆として計算；計算値 835.3932; 実測値 835.3954

実施例123-125

実施例１２３〜１２５は、実施例１、工程ｄ、実施例１、工程ｅ、および実施例１の最終製造を記載した工程において記載されている方法を使用することによって、ボロネート１ｃおよびブロミド１２１ｃから出発して製造した。

実施例126-128

実施例１２６〜１２８は、実施例２８において記載された方法を使用することによって、工程ｃから出発して、ブロミド２８ｂおよびボロネート１２１ｄから出発して製造した。

実施例129
メチル（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２，２’−ジメチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

実施例129, 工程a

ＨＡＴＵ（１０４．３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の１２１ｆ、Ｃａｐ−４（５８．８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）の混合液に加え、９０分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、このように得られた粗材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）によって精製し、ＭＣＸカラム（メタノールで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／メタノール）によって遊離塩基にし、１２９ａ（８９．９ｍｇ）を得た。 LC (条件1): 保持時間= 1.22 分; 95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₂N₇O₃として計算；計算値 644.34; 実測値 644.55.

実施例１２９（ＴＦＡ塩）は、実施例１ｅから実施例１への変換のために使用した方法によって、１２９ａから製造した。 LC (条件1): 保持時間= 1.27 分; 97％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₈H₅₃N₈O₄として計算；計算値 805.42; 実測値 805.61.

実施例130
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２−（トリフルオロメチル）−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）

実施例130, 工程a

グリオキサール（２．０ｍＬ、４０％／水）を、ＮＨ_４ＯＨ（３２ｍＬ）および（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリナール（８．５６４ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１１分かけて滴下で添加し、周囲温度で１９時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）、続いて再結晶化（酢酸エチル、室温）によって精製し、イミダゾール１３０ａを白色の綿毛状の固形物（４．４３ｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 11.68/11.59 (ブロードのs, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H). LC (条件1): 保持時間= 0.87 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₂H₂₀N₃O₂として計算；計算値 238.16; 実測値 238.22. イミダゾール１３０ａは、下記に記載するキラルＨＰＬＣ条件下で分析した場合、９８．９％のｅｅを有した。
カラム: Chiralpak AD, 10 μm, 4.6 x 50 mm
溶媒: 1.7％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220または256 nm
相対保持時間: 3.25分 (R), 5.78 分 (S)

実施例130, 工程b

Ｎ−ブロモスクシンイミド（８３８．４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷／水）イミダゾール１３０ａ（１．０６８９ｇ、４．５０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に何回かに分けて１５分かけて加え、同様の温度で７５分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去した。粗物質を逆相ＨＰＬＣシステム（Ｈ_２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）によって精製し、そのジブロモ類似体および未消費の出発物質からブロミド１３０ｂを分離した。ＨＰＬＣ溶出液を過剰量のＮＨ_３／メタノールで中和し、揮発性成分を減圧除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、水層を水で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、１３０ｂを白色の固形物（３７４ｍｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.12 (ブロードのs, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.31 (m, 1H; 水シグナルと重複), 2.25-1.73 (m, 4H), 1.39/1.17 (s, 3.8H + 5.2H). LC (条件1): 保持時間= 1.10 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₂H₁₉BrN₃O₂として計算；計算値 316.07; 実測値 316.10.

実施例130, 工程c

Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（７８．５ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１２．５ｍＬ）および水（４．２ｍＬ）中のブロミド１３０ｂ（５４５ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４２．８ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）（市販）、ＮａＨＣＯ_３（４７７ｍｇ、５．６７８ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。反応混合液を窒素でパージし、油浴で８０℃にて２７時間加熱し、次いで揮発性成分を減圧除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅシステム（シリカゲル、４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、続いて逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール／ＴＦＡ）によって精製した。ＨＰＬＣ溶出液を過剰量のＮＨ_３／メタノールで処理し、濃縮した。残渣を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２に分配し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、１３０ｃを白色の泡状物質（３１７．４ｍｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.36/12.09/12.03 (ブロードのs, 1H), 8.15 (d, J = 1.8, 0.93H), 8.09 (ブロードのs, 0.07H), 8.01 (dd, J = 8.3/1.3, 0.93H), 7.93 (m, 0.07H), 7.74 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.3, 0.93H), 7.46 (m, 0.07H), 4.80 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.30-1.77 (m, 4h), 1.40/1.15 (s, 3.8H+5.2H). LC (条件1): 保持時間= 1.52 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₉H₂₂ClF₃N₃O₂として計算；計算値 416.14; 実測値 416.17.

実施例130, 工程d-e

Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３］_２（４８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のクロリド１３０ｃ（２４５ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、ボロネート１ｃ（２７７．１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１０６．７ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）の混合液に加え、１１０℃で約３０時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）に分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた材料をＢｉｏｔａｇｅシステム（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、カルバメート１３０ｄをオフホワイトの泡状物質（２９７ｍｇ）として得た。 LC (条件1): 保持時間= 1.44 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₇H₄₄F₃N₆O₄として計算；計算値 693.34; 実測値 693.34.

１３０ｄの脱保護（ピロリジン１ｅの製造に従って行った）によって、１３０ｅを淡黄色の泡状物質として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 11.88 (ブロードのs, 2H), 8.16 (d, J = 1.5, 1H), 8.02 (d, J = 7.8, 1H), 7.78 (d, J = 8.1, 2H), 7.66 (ブロードのs, 1H), 7.48 (ブロードのs, 1H), 7.37 (d, J = 8.1, 1H), 7.28 (d, J = 8.3, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 4H). 注:ピロリジンＮＨに相当する広範なシグナルは、２．８〜３．２ｐｐｍ領域に現れるが、それらの化学シフトについての実際の範囲は決定することができなかった。LC (条件1): 保持時間= 1.12 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₇H₂₈F₃N₆として計算；計算値 493.23; 実測値 493.14.

実施例１３０（ＴＦＡ塩）を、ピロリジン１ｅからの実施例１の製造に従って１３０ｅおよびＣａｐ−１から製造した。LC (条件1): 保持時間= 1.17 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₇H₅₀F₃N₈O₂として計算；計算値 815.40; 実測値 815.44; HRMS: [M+H]⁺ C₄₇H₅₀F₃N₈O₂として計算；計算値 815.4009; 実測値 815.4013

実施例131
５，５’−（２−（トリフルオロメチル）−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）

実施例１３１（ＴＦＡ塩）を、実施例１３０の製造に従って１３０ｅおよびＣａｐ−５から合成した。
LC (条件1): 保持時間= 1.19 分; ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₅₁H₅₄F₃N₈O₂として計算；計算値 867.43; 実測値 867.51
HRMS: [M+H]⁺ C₅₁H₅₄F₃N₈O₂として計算；計算値 867.4322; 実測値 867.4315

実施例131.1-1から131.1-2

実施例１３１．１−１から１３１．１−２は、Ｃａｐ−４の付加の後、中間体１−６ｅの仲介によって実施例２８と同様の様式で製造した。

実施例131.1-1
メチル（（１Ｒ）−２−（（（１Ｓ）−１−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

Ｐｄ／Ｃ／Ｈ_２によって１−６ｅからＣＢｚカルバメートを除去した後に、Ｃａｐ−１を付加した。
LCMS条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量. 保持時間= 1.42 分
LRMS: C₄₅H₄₉N₈O₄として計算；計算値 765.39; 実測値: 765.38 (M+H)⁺.
HRMS: C₄₅H₄₉N₈O₄として計算；計算値 765.3877 実測値: 765.3905 (M+H)⁺.

実施例131.1-2
メチル（（１Ｒ）−２−（メチル（（１Ｓ）−１−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

ＣＢｚカルバメートをＰｄ／Ｃ／Ｈ_２で１−６ｅから除去した後に、Ｃａｐ−１４を付加した。
LCMS条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量. 保持時間 = 1.45 分 (＞95 ％)
LRMS: C₄₈H₅₂N₈O₄として計算；計算値 805.42; 実測値: 805.41 (M+H)⁺.
HRMS: C₄₈H₅₂N₈O₄として計算；計算値 805.4190 実測値: 805.4214 (M+H)⁺.

実施例131.2
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド

実施例１３１．２は、Ｃａｐ−１の付加の後中間体１−６ｅの仲介によって、実施例１３１．１−１および実施例１３１．１−２と同様の様式で製造した。ＣＢｚカルバメートのＰｄ／Ｃ／Ｈ_２による除去の後、Ｃａｐ−１４を付加した。
LCMS条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量. 保持時間 = 1.28 分
LRMS: C₄₈H₅₄N₈O₂として計算；計算値 775.44; 実測値: 775.45 (M+H)⁺.
HRMS: C₄₈H₅₄N₈O₂として計算；計算値 775.4448 実測値: 775.4460 (M+H)⁺.

実施例132
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン

実施例132, 工程a-b

Ｂｒ_２（７．６３ｇ、４７．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を、冷たい（氷／水）１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（９．４９６ｇ、４７．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０５ｍＬ）溶液、および４８％ＨＢｒ（０．４ｍＬ）に５分かけて滴下で添加した。４０分後に冷却浴を除去し、撹拌を周囲温度で約６６時間続けた。形成された固形物のケーキを濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、減圧乾燥させ、純粋でない１３２ａをオフホワイト色の固形物（１５．９４ｇ）として得た。

Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（９．７０ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ）を、クルードな１３２ａ（１５．４ｇ）およびＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）の不均一混合液に一度に加え、その直後にＥｔ_３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を６分かけて滴下で添加した。反応混合液を５０分間撹拌し、揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；試料を、溶離液；２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共にロードした）によって精製し、１３２ｂを非常に粘稠性の黄色い油状物（１１．４４ｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.95 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.3, 1H), 5.65-5.46 (m, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40 & 1.36 (２つのs, 9H).
LC (条件1): 保持時間= 2.01 分; ＞90％均一性指数
LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₇H₂₁NaBrN₂O₅として計算；計算値: 435.05; 実測値 435.15
HRMS: [M+H]⁺ C₁₇H₂₂BrN₂O₅として計算；計算値: 413.0712; 実測値 413.0717

実施例132, 工程c

キシレン（１８ｍＬ）中のケトエステル１３２ｂ（１．３１８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（２．７２９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波で１４０℃にて９０分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、十分な飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、水性媒体を中和した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅシステム（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、イミダゾール１３２ｃをオフホワイト色の泡状物質（１．０２５ｇ）として得た。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.33/12.09/12.02 (ブロードのm, 1H), 8.74 (d, J = 2.3, 0.93H), 8.70 (見かけ上のブロードのs, 0.07H), 8.03/7.98 (第1のピークはdd, J = 8.3, 1H), 7.69/7.67 (ブロードのm, 1H), 7.58/7.43 (第1のピークはd, J = 8.3, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 3H), 1.39/1.15 (見かけ上のブロードのs, 3.9H+5.1H).
LC (条件1): 保持時間= 1.52 分; ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₁₇H₂₂BrN₄O₂として計算；計算値: 393.09; 実測値 393.19
HRMS: [M+H]⁺ C₁₇H₂₂BrN₄O₂として計算；計算値: 393.0926; 実測値 393.0909

実施例132, 工程d-e

Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１１５．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のブロミド１３２ｃ（９９２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ボロネート１ｃ（１．２０７ｇ、２．７４７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（６９８．８ｍｇ、８．３１８ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。反応混合液を窒素でフラッシュし、油浴で９０℃にて３７時間加熱し、周囲温度に冷却した。形成された懸濁液を濾過し、水、続いて１，２−ジメトキシエタンで洗浄し、減圧乾燥させた。シリカゲルメッシュを粗固形物から調製し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ）にかけ、カルバメート１３２ｄを白色の固形物として得て、それは周囲条件で静置するとわずかに黄色になった（１．１２４ｇ）。^１ＨＮＭＲにより、試料が１．３の生成物／ＭｅＯＨモル比で残留するＭｅＯＨを含有することが示された。
LC (条件1): 保持時間= 1.71 分; ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₃₅H₄₄N₇O₄として計算；計算値: 626.35; 実測値 626.64
HRMS: [M+H]⁺ C₃₅H₄₄N₇O₄として計算；計算値: 626.3455; 626.3479

カルバメート１３２ｄ（２１７ｍｇ）を２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．６ｍＬ）で処理し、周囲条件で６時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質をＭＣＸカラム（ＭｅＯＨで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）によって遊離塩基にし、１３２ｅを鈍黄色の泡状物質として得て、それは静置すると徐々に固化した（１５０．５ｍｇ；質量は理論的収量を越える）。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 11.89 (非常に広幅, 2H), 9.01 (d, J = 1.8, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 8.07 (d, J = 8.6, 2H), 7.92 (d, J = 8.3, 1H), 7.83 (d, J = 8.5, 2H), 7.61 (ブロードのs, 1H), 7.50 (ブロードのs, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H). [注:交換可能なピロリジン水素は観察されなかった]
LC (条件1): 保持時間= 1.21分; ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₂₅H₂₈N₇として計算；計算値: 426.24; 実測値 426.40
HRMS: [M+H]⁺ C₂₅H₂₈N₇として計算；計算値: 426.2406; 実測値 426.2425

ＨＡＴＵ（４１．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のピロリジン１３２ｅ（２３．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）_２ＥｔＮ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣａｐ−１（２５．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合液を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を最初にＭＣＸ（ＭｅＯＨで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）によって、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって精製し、実施例１３２のＴＦＡ塩を黄色の泡状物質（３９．２ｍｇ）として得た。
LC (条件1): 保持時間= 1.37分; ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₅H₅₀N₉O₂として計算；計算値: 748.41; 実測値 748.53
HRMS: [M+H]⁺ C₄₅H₅₀N₉O₂として計算；計算値: 748.4087; 実測値 748.4090

実施例１３３〜１３５は、実施例１３２と同じ製造方法および適切な試薬を使用することによって、１３２ｅからＴＦＡ塩として製造した。
実施例133-135

実施例136
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン

実施例136, 工程aおよびb

ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（２５７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼン（３．０１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３．８２６ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）溶液に加え、８０℃で約１７時間加熱した。反応混合液を水（１５ｍＬ）で処理し、約０℃（氷／水）に冷却し、次いでＮＢＳ（１．８３９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて７分かけて加えた。約２５分撹拌し、揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた粗物質を重力クロマトグラフィー（シリカゲル；４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ブロミド１３６ａを茶色がかった黄色の固形物（２．６９９ｇ）として得た;試料は純粋ではなく、とりわけスタンナン由来の不純物を含有する。¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.24, 400 MHz): 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).

１３６ａのＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液（２．６９ｇ、＜９．２１ｍｍｏｌ）を、３分かけて（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリン（２．２１５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に滴下で添加し、９０分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２に分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１３６ｂを無色の粘稠性油状物（２．７４ｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40/1.36 (s, 9H).
LC (条件1): 保持時間= 1.91 分; ＞95％均一性指数
LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₉H₂₄BrNNaO₅として計算；計算値 448.07; 実測値 448.10

実施例136, 工程c

キシレン（１８ｍＬ）中のケトエステル１３６ｂ（１．４４５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（２．９３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波で１４０℃にて８０分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に注意深く分配し、十分な飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、水性媒体を中和した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、イミダゾール１３６ｃをオフホワイト色の固形物（１．０８７ｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.15/11.91/11.84 (ブロードのs, 1H), 7.72-7.24 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28-1.77 (m, 4H), 1.40/1.14 (s, 9H).
LC (条件1): 保持時間= 1.91 分; ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₁₉H₂₅BrN₃O₂として計算；計算値 405.96; 実測値 406.11

実施例136, 工程d

ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、ブロミド１３６ｃ（５３８．３ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６６．６ｍｇ、２．６２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３６５．８ｍｇ、３．７２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合液を含有する圧力管に加えた。反応混合液をＮ_２でフラッシュし、８０℃で２４．５時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、十分な飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、水性媒体のｐＨを中性にした。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた物質をＢｉｏｔａｇｅシステム（シリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ボロネート１３６ｄを白色の泡状物質（５８０ｍｇ）として得た。^１ＨＮＭＲによると、試料は、約３の生成物／ピナコール比で残留するピナコールを含有する。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.16/11.91/11.83 (ブロードのs, 1H), 7.63-7.25 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.48/2.47 (s, 3H), 2.28-1.78 (m, 4H), 1.40/1.14/1.12 (ブロードのs, 9H), 1.30 (s, 12H).
LC (条件1): 保持時間= 1.62 分
LC/MS: [M+H]⁺ C₂₅H₃₇BN₃O₄として計算；計算値 454.29; 実測値 454.15

実施例136, 工程e-f

ビアリール１３６ｅは、ビアリール１３２ｄの製造について記載したカップリング条件に従って、ブロミド１３２ｃおよびボロネート１３６ｄから製造した。
LC (条件1a): 保持時間= 1.32 分; ＞90％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₃₆H₄₅N₇O₄として計算；計算値 640.36; 実測値 640.66
ピロリジン１３２ｅの製造に従ってビアリール１３６ｅの脱保護を行ない、１３６ｆを淡黄色の泡状物質として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 11.88 (ブロードのs, 2H), 9.02 (d, J = 2, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.3, 1H), 7.46 (ブロードのs, 1H), 7.40 (d, J = 7.8, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H). [注:ピロリジンＮＨについてのシグナルは領域３．２２〜２．８０において現れ、広範すぎて、化学シフトの帰属を行なうことができない。]
LC (条件1): 保持時間= 0.84 分
LC/MS: [M+H]⁺ C₂₆H₃₀N₇として計算；計算値 440.26; 実測値 440.50

実施例１３６（ＴＦＡ塩）は、１３２ｅからの実施例１３２の製造に従って、１３６ｆから合成した。
1.05 分 (条件1); ＞98％
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₆H₅₂N₉O₂として計算；計算値: 762.42, 実測値: 762.77
HRMS: [M+H]⁺ C₄₆H₅₂N₉O₂として計算；計算値: 762.4244; 実測値 762.4243

実施例138
メチル（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

実施例１３８は、ピロリジン１３６ｆおよびＣａｐ−４から同様に製造した。
1.60 分 (条件1); ＞98％
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₆H₄₈N₉O₆として計算；計算値: 822.37; 実測値 822.74
HRMS: [M+H]⁺ C₄₆H₄₈N₉O₆として計算；計算値: 822.3728; 実測値 822.3760

実施例139
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド

実施例139, 工程a

ＨＡＴＵ（９９．８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を、１３２ｅ（５４．１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（９８．５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（１００μＬ、０．５７４ｍｏｌ）の混合液に加え、反応混合液を７０分撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって精製し、ＨＰＬＣ溶出液を過剰量の２．０ＮのＮＨ_３／ＭｅＯＨで処理し、その後揮発性成分を減圧除去した。このように得られた物質をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。カルバメート１３９ａを白色の泡の膜状物質（８２．３ｍｇ）として得た。
LC (条件1): 保持時間= 1.97 分; ＞95％均一性指数.
LC/MS: [M+H]⁺ C₅₁H₅₈N₉O₆として計算；計算値: 892.45; 実測値 892.72

実施例139b, 工程b

カルバメート１３９ａは、１３２ｄからピロリジン１３２ｅの製造について記載した手順を使用することによって、アミン１３９ｂに脱保護した。
LC (条件1): 保持時間= 1.37 分; ＞95％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₁H₄₂N₉O₂として計算；計算値: 692.35; 実測値 692.32

無水酢酸（２０μＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を１３９ｂ（３１．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を１時間撹拌した。ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ、２Ｎ）を反応混合液に加え、撹拌を１００分間続けた。揮発性成分を減圧除去し、このように得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって精製し、実施例１３９のＴＦＡ塩を淡黄色の固形物（２４．１ｍｇ）として得た。
LC (条件1): 保持時間= 1.53 分; ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₅H₄₆N₉O₄として計算；計算値: 776.37; 実測値 776.38
HRMS: [M+H]⁺ C₄₅H₄₆N₉O₄として計算；計算値: 776.3673; 実測値 776.3680

実施例140
メチル（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

実施例140, 工程a

ＨＡＴＵ（１９．８６８ｇ、５２．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５６ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン（１２．４３６ｇ、４９．８９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンのＨＣｌ塩（１２．１５７ｇ、４８．５３ｍｍｏｌ）の不均一混合液に加えた。混合液を氷水浴中で低下させ、その後直ちにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）をそれに滴下で１３分かけて添加した。塩基の添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応混合物をさらに５０分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し; 得られた粗固形物に水（１２５ｍＬ）を加え、約１時間撹拌した。オフホワイト色の固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、減圧乾燥させ、ケトアミド１４０ａを白色の固形物（２０．６８ｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H).
LC (条件1): 保持時間= 1.65 分; 98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₂₁H₂₂BrN₂O₄として計算；計算値: 445.08; 実測値 445.31

実施例140, 工程b

ケトアミド１４０ａ（１０．７２３ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）は、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したこと以外は、カルバメート１３２ｃの合成について記載した手順に従って、１４０ｂに変換した。ブロミド１４０ｂをオフホワイトの泡状物質（７．６２２ｇ）として回収した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.23/12.04/11.97 (m, 1H), 7.73-6.96 (m, 10H), 5.11-4.85 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.33-184(m, 4H).
LC (条件1): 保持時間= 1.42 分; ＞95％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₂₁H₂₁BrN₃O₂として計算；計算値: 426.08; 実測値 426.31
HRMS: [M+H]⁺ C₂₁H₂₁BrN₃O₂として計算；計算値: 426.0817; 実測値: 426.0829

１４０ｂの光学純度を下記のキラルＨＰＬＣ方法を使用して評価し、９９％のｅｅが観察された。
カラム: Chiralpak AD, 10 μm, 4.6 x 50 mm
溶媒: 20％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 ml/分
波長: 254 nm
相対保持時間: 1.82 分 (R), 5.23 分 (S)

実施例140, 工程c

Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２０８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を、ブロミド１４０ｂ（１．８０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１４６ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３４ｍＬ）の混合液を含有する圧力管に加えた。反応フラスコを窒素でパージし、キャップし、油浴で８０℃にて２３時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）および水性媒体（２２ｍＬの水＋５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液）に注意深く分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。油性残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、２クロップのボロネート１４０ｃを黄色の固形物（１．５２ｇ）として得た。母液を減圧でエバポレートし、このように得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、さらなる１４０ｃを、残留ピナコール（７７２ｍｇ）を含有するオフホワイト色の固形物として得た。
LC (条件1): 保持時間= 1.95 分
LC/MS: [M+H]⁺ C₂₇H₃₃BN₃O₄として計算；計算値: 474.26; 実測値 474.31

実施例140, 工程d-e

ビアリール１３２ｄの合成について記載したのと同じ手順を使用することによって、アリールブロミド１３２ｃをボロネート１４０ｃとカップリングし、１４０ｄを得た。試料は、１３２ｃのデスブロモ異形体を混入物として含有する。それ以上精製することなく次の工程に進めた。
LC (条件1): 保持時間= 1.72 分; 〜85％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₂N₇O₄として計算；計算値: 660.33; 実測値 660.30

１０％Ｐｄ／Ｃ（２２６ｍｇ）、ビアリール１４０ｄ（１．２５ｇ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合液を、水素バルーン下で約１６０時間撹拌した（水素供給を必要に応じて定期的に補充した）。反応混合液を珪藻土のパッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濾液を減圧でエバポレートし、クルードな１４０ｅを黄色がかった茶色の泡状物質（９１１ｍｇ）として得た。それ以上精製することなく次の工程に進めた。
LC (条件1): 保持時間= 1.53 分
LC/MS: [M+H]⁺ C₃₀H₃₆N₇O₂として計算；計算値: 526.29; 実測値 526.23

実施例140, 工程f-g

ピロリジン１４０ｇは、実施例１３２の合成において使用されるアミド形成およびＢｏｃ−脱保護プロトコルを順次に用いることによって、カルバメート１４０ｆの仲介によって、１４０ｅおよびＣａｐ−４から製造した。
LC (条件1): 保持時間= 1.09 分; 〜94％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₃₅H₃₇N₈O₃として計算；計算値: 617.30; 実測値 617.38

実施例１４０のＴＦＡ塩は、中間体１３２ｅからの実施例１３２の製造について記載された手順を使用することによって、ピロリジン１４０ｇおよびＣａｐ−１から合成した。
1.15 分 (条件1); ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₅H₄₀N₇O₄として計算；計算値: 778.38; 実測値 778.48
HRMS: [M+H]⁺ C₄₅H₄₀N₇O₄として計算；計算値: 778.3829; 実測値 778.3849

実施例１４１〜１４３のＴＦＡ塩を、中間体１４０ｇおよび適切な試薬から同様に合成した。
実施例141-143

実施例144
メチル（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

モルホリン−４−カルボニルクロリド（８．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）および１４０ｇ（２７．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合液に加え、１００分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって精製し、実施例１４４のＴＦＡ塩を黄色の泡状物質（３４．６ｍｇ）として得た。
1.17 分 (条件1); ＞98％
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₄₄N₉O₅として計算；計算値: 730.35; 実測値 730.42
HRMS: [M+H]⁺ C₄₀H₄₄N₉O₅として計算；計算値: 730.3465; 実測値 730.3477

実施例145
ジメチル（２，２’−ビピリジン−５，５’−ジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート

実施例145, 工程a-b

Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（９．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、アリールブロミド１３２ｃ（９８．７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（５１．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、８０℃で約３日間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、それに続き逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって精製した。ＨＰＬＣ溶出液を過剰量の２．０ＮのＮＨ_３／ＭｅＯＨで中和し、揮発性成分を減圧除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、カルバメート１４５ａを油状物の膜状物質（８．７ｍｇ）として得た。
LC (条件1): 保持時間= 1.68 分; ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₃₄H₄₃N₈O₄として計算；計算値: 627.34; 実測値 627.47

カルバメート１４５ａは、１３２ｄからの１３２ｅの製造に従って、ピロリジン１４５ｂに合成した。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 12.02 (ブロードのシグナル, 2H), 9.04 (d, J = 1.6, 2H), 8.34 (d, J = 8.3, 2H), 8.20 (dd, J = 8.3, 2.3, 2H), 7.67 (ブロードのs, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.95-1.68 (m, 6H). [注:ピロリジン−ＮＨシグナルは観察されなかった].
LC (条件1): 保持時間= 1.17 分; ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₂₄H₂₇N₈として計算；計算値: 427.24; 実測値 427.13

実施例１４５（ＴＦＡ塩）は、１３２ｅからの実施例１３２の製造に従って、１４５ｂから合成した。
LC (条件1): 保持時間= 1.63 分; 98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₄H₄₅N₁₀O₆として計算；計算値: 809.35; 実測値 809.40

実施例146
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン

実施例146, 工程a

ｎ−ＢｕＬｉ（１２．０ｍＬの２．５Ｍ／ヘキサン、３０ｍｍｏｌ）を、冷却した（−７８℃）２，５−ジブロモピリジン（６．０４０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）半溶液に１５分かけて滴下で添加し、２．５時間撹拌した。ｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート（２．８０９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて７分かけて加え、撹拌を−７８℃で１．５時間続けた。−７８℃の浴を−６０℃の浴で置き換え、それを２．５時間かけて−１５℃に温めた。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合液を周囲温度に解凍し、有機層を分離し、減圧でエバポレートした。このように得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、赤褐色の半固形物を得て、それをヘキサンで洗浄し、有色の残渣を除去した。ピリジン１４６ａを灰色の固形物（８４２ｍｇ）として回収した。 ¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.89 (d, J = 2.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 7.03(ブロードのt, J = 5.7; 0.88H), 6.63 (見かけ上のブロードのs, 0.12H), 4.55 (d, J = 5.8, 2H), 1.40/1.28 (２つの見かけ上のs, 7.83H + 1.17H).
LC (条件1): 保持時間= 2.00 分; ＞95％均一性指数
LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₂H₁₅BrNaN₂O₃として計算；計算値: 337.02; 実測値 337.13

実施例146, 工程b

４８％ＨＢｒ（１．０ｍＬ）は、カルバメート１４６ａ（８４０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に３分かけて滴下で添加し、反応混合液を周囲温度で１７．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾燥させ、アミン１４６ｂのＨＢｒ塩をオフホワイト色の固形物として得た（６７２．４ｍｇ；ＨＢｒ塩の正確なモル当量は決定されなかった）。 ¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.95 (d, J = 2.3, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 8.2 (ブロードのs, 3H), 8.00 (d, J = 8.3, 1H), 4.61 (s, 2H).
LC (条件1): 保持時間= 0.53 分
LC/MS: [M+H]⁺ C₇H₈BrN₂Oとして計算；計算値: 214.98; 実測値 215.00

実施例146, 工程c

ｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（２．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３．５ｍＬ）中のアミン１４６ｂ（１．３６５ｇ）、（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリン（０．９５７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の不均一な混合液に１５分かけて滴下で添加し、周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水性媒体（２０ｍＬの水＋１ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。生成した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ケトアミド１４６ｃをかすかに黄色の泡状物質（１．４６５ｇ）として得た。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.90 (d, J = 2.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 2.4, 1H), 8.01-8.07 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 19.1, 5.5, 1H); 4.19 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H),1.40/1.35 (two app s, 9H).
LC (条件1): 保持時間= 1.91 分
LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₇H₂₂BrN₃NaO₄として計算；計算値: 434.07; 実測値 433.96.

実施例146, 工程d

キシレン中のケトアミド１４６ｃ（７８２．２ｍｇ、１．８９７ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（８００ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波（１４０℃）を用いて９０分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に注意深く分配し、十分な飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えてそれを中和した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。生成した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、イミダゾール１４６ｄをオフホワイト色の固形物（５５２．８ｍｇ）として得た。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 12.49/12.39/12.15/12.06 (ブロードのs, 1H), 8.62 (見かけ上のブロードのs, 0.2H), 8.56 (d, J = 2, 0.8H), 8.02 (ブロードのd, J = 8.5, 0.2H), 7.97 (ブロードのd, J = 7.8, 0.8H), 7.77 (d, J = 8.6, 0.8H), 7.72 (d, J = 8.6, 0.2H), 7.61-7.49 (m, 1H), 4.93-4.72 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.33-1.77 (m, 4H), 1.39/1.14 (見かけ上のブロードのs, 3.7H+5.3H).
LC (条件1): 保持時間= 1.67 分; ＞95％均一性指数
LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₇H₂₁BrN₄NaO₂として計算；計算値: 415.08; 実測値 415.12

実施例146, 工程e

ＮａＨ（６０％；１１．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をイミダゾール１４６ｄ（８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）の不均一混合液に一度に加え、周囲条件で３０分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（４０μＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を上記の反応混合液に２分かけて滴下で添加し、撹拌を１４時間続けた。揮発性成分を減圧除去し、残渣を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２に分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１４６ｅを無色の粘稠性油状物（８７．５ｍｇ）として得た。１４６ｅの正確な位置化学は決定されなかった。 ¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.4 ppm; 400 MHz): 8.53 (d, J = 2.2, 1H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.87 (m, 0.46H), 5.41 (m, 0.54H), 5.16 (d, J = 10.8, 1H), 5.03-4.85 (m, 1H), 3.76-3.42 (m, 4H), 2.54-1.84 (m, 4H), 1.38/1.19 (ブロードのs, 4.3H + 4.7H), 0.97-0.81 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
LC (条件1): 保持時間= 2.1 分
LC/MS: [M+H]⁺ C₂₃H₃₆BrN₄O₃Siとして計算；計算値: 523.17; 実測値 523.24

実施例146, 工程f

Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２４．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（４．８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中のイミダゾール１４６ｅ（２８０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、１ｃ（２４１．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１４８．６ｍｇ、１．７６９ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。反応混合液を窒素でフラッシュし、油浴で８０℃にて約２４時間加熱し、次いで揮発性成分を減圧除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅシステム（シリカゲル；７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって精製した。ＨＰＬＣ溶出液を２ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで中和し、減圧でエバポレートし、残渣を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮して、１４６ｆを白色の泡状物質（１６２ｍｇ）として得た。
LC (条件1): 保持時間= 2.1 分
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₈N₇O₅Siとして計算；計算値: 756.43; 実測値 756.55

実施例146, 工程g

カルバメート１４６ｆ（２０８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１０時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をまず第1にＭＣＸ（ＭｅＯＨで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）によって遊離塩基にし、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって精製し、得られた物質を再び遊離塩基にし（ＭＣＸ）、ピロリジン１４６ｇを油状物の膜状物質（５３．７ｍｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 1.88 (見かけ上のブロードのs, 2H), 8.83 (d, J = 2.1, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3/2.3, 1H0, 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.84 (d, J = 8.3, 2H), 7.71 (d, J = 8.3, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (ブロードのs, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H).
LC (条件1): 保持時間= 0.95 分; ＞98％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₂₅H₂₈N₇として計算；計算値: 426.24; 実測値 426.27

実施例１４６（ＴＦＡ塩）は、中間体１３２ｅからの実施例１３２の製造に従って、ピロリジン１４６ｇから合成した。
LC (条件1): 保持時間= 1.42 分; 96.5％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₅H₅₀N₉O₂として計算；計算値: 748.41; 実測値 748.57
HRMS: [M+H]⁺ C₄₅H₅₀N₉O₂として計算；計算値: 748.4087; 実測値 748.4100

実施例147
メチル（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

実施例１４７のＴＦＡ塩は、Ｃａｐ−４を使用することによって、中間体１４６ｇから同様に製造した。
LC (条件1): 保持時間= 1.66 分; 95％均一性指数
LC/MS: [M+H]⁺ C₄₅H₄₆N₉O₆として計算；計算値: 808.36; 実測値 808.55

実施例148
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４，３−ジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）

実施例148, 工程a

１５ｍＬの氷酢酸中の臭素（１．３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、４−４’−ジアセチルビフェニル（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に５０℃にて滴下で添加した。添加が完了したら、混合液を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、クロロホルムから再結晶させ、１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（３．８４ｇ、７７．５％）を白色の固形物として得た。
¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.09 (4 H, d, J=7.93 Hz) 7.75 (4 H, d, J=8.24 Hz) 4.47 (4 H, s)
名目上/LRMS -計算値; 369.07 実測値; (M+H)⁺ - 397.33, (M-H)^- - 395.14

実施例148, 工程b

ナトリウムジホルミルアミド（３．６６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を、１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（６．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合液を４時間還流加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール中の５％ＨＣｌ（３００ｍＬ）に懸濁させ、３．５時間還流加熱した。反応液を室温に冷却し、フリーザー中に１時間置いた。沈殿した固形物を集め、２００ｍＬの１：１エタノール／エーテル、続いて２００ｍＬのペンタンで洗浄し、減圧乾燥させ、１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−アミノエタノン）ジヒドロクロリド（４．８５ｇ、９２％）を得た。それ以上精製することなく続けた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.47-8.55 (4H, m) 8.11 - 8.17 (4 H, m) 8.00 (4 H, d, J=8.42 Hz) 4.59 - 4.67 (4 H, m).
LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, 保持時間 = 0.44 分, C₁₆H₁₆N₂O₂として計算；計算値 268.31 実測値; 269.09 (M+H)⁺.

実施例148, 工程c

撹拌した１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−アミノエタノン）ジヒドロクロリド（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チオプロリン（０．９６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．６８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下で添加した。このように得られた澄明な黄色い溶液を、室温で終夜（１４時間）撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を２０％メタノール／クロロホルムおよび水に分配した。水相を２０％メタノール／クロロホルムで一度洗浄した。有機物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０〜５０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたグラジエント溶出によるシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、（４Ｓ，４’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（２，２’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ジチアゾリジン−３−カルボキシレート（０．３９ｇ、２７％）をオレンジ色の泡状物質として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.38 (2 H, s) 8.12 (4 H, d, J=8.56 Hz) 7.94 (4 H, d, J=8.56 Hz) 4.60 - 4.68 (4 H, m) 4.33 - 4.38 (2 H, m) 3.58 - 3.68 (2 H, m) 3.38 (2 H, s) 3.08 - 3.18 (2 H, m) 1.40 (18 H, s)
LCMS - Water-Sunfire C-18 4.6 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA, 保持時間 = 3.69 分.,計算値 C₃₄H₄₂N₄O₈S₂として計算；計算値 698.85 実測値; 699.12 (M+H)⁺ .

実施例148, 工程d

マイクロ波反応容器中で（４Ｓ，４’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジチアゾリジン−３−カルボキシレート（０．３９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．４３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのｏ−キシレンに懸濁させた。混合液を標準的マイクロ波条件下で１４０℃にて７０分間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬの２０％メタノール／クロロホルムに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１〜６％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたグラジエント溶出によるシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、（４Ｓ，４’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジチアゾリジン−３−カルボキシレート（０．１５ｇ、４１％）を黄色の固形物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.02 (2 H, s) 7.70 - 7.88 (10 H, m) 5.28 - 5.37 (2 H, m) 4.68 (2 H, d, J=9.16 Hz) 4.47 - 4.55 (2 H, m) 3.46 (2 H, s) 3.23 (2 H, s) 1.26 - 1.43 (18 H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 3.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, 保持時間 = 1.96 分., C₃₄H₄₀N₆O₄S₂として計算；計算値 660.85 実測値; 661.30 (M+H)⁺, 659.34 (M-H)^-

実施例148, 工程e

（４Ｓ，４’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジチアゾリジン−３−カルボキシレートのジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．３ｍＬ、４．０Ｍ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。このように得られた黄褐色の固形物を減圧下で乾燥させ、４，４’−ビス（２−（（Ｓ）−チアゾリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニルテトラヒドロクロリド（０．１２ｇ、１００％）を黄色の固形物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 (2 H, s) 8.01 (4 H, d, J=8.55 Hz) 7.90 (4 H, d, J=8.55 Hz) 5.08 (2 H, t, J=6.10 Hz) 4.38 (2 H, d, J=9.16 Hz) 4.23 (2 H, d, J=9.46 Hz) 3.48 - 3.54 (2 H, m,) 3.35 - 3.41 (2 H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, 保持時間 = 1.70 分., C₂₄H₂₄N₆S₂として計算；計算値 460.62 実測値; 461.16 (M+H)⁺ , 459.31 (M-H)^-

撹拌した（４，４’−ビス（２−（（Ｓ）−チアゾリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニルテトラヒドロクロリド（０．０２８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル酢酸（Ｃａｐ−１、０．０１７ｇ、０．０．１０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．０３９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜（１６時間）撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（（４Ｓ，４’Ｓ）−４，４’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（チアゾリジン−４，３−ジイル））ビス（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエタノン）、ＴＦＡ塩（０．０１２ｇ、２１％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.59 - 7.91 (20 H, m) 5.62 (2 H, dd, J=6.56, 2.59 Hz) 4.99 (2 H, d, J=8.85 Hz) 4.82/4.35 (2 H, s) 4.22 (2 H, s) 3.42 (2 H, s) 3.25 (2 H, s) 2.35-2.61 (12H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 7.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム移動相保持時間 = 3.128 分.
名目上/LRMS - C₄₄H₄₆N₈O₂S₂として計算；計算値 783.03; 実測値 783.28 (M+H)⁺
精密/HRMS - C₄₄H₄₇N₈O₂S₂として計算；計算値 783.3263; 783.3246 (M+H)⁺

実施例１４９および１５０は、実施例１４８の製造について記載したのと同様の様式で製造した。

実施例151
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル）（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）

実施例151, 工程a

撹拌した１ｄ、（２Ｓ，２’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（４，４’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）およびヨードメタン（４０μＬ、０．１６ｍｍｏｌｅ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％）（２１．２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌｅ）を加えた。周囲温度で５時間後、それを減圧下で濃縮した。粗反応生成物１５１ａ、（２Ｓ，２’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（４，４’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート（約９０ｍｇ）を、それ以上精製することなく次の工程に移した（純度約８５％）。LCMS: C₃₈H₄₈N₆O₄として計算；計算値: 652.83; 実測値: 653.51 (M+H)⁺. この反応において複数のメチル化異性体が可能であるが、これらを帰属しようとはしなかったと認識されるべきである。

実施例151, 工程b

１５１ａ、（２Ｓ，２’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（４，４’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌｅ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で処理した。周囲温度で３時間後、それを減圧下で濃縮した。粗反応生成物、４，４’−ビス（１−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル（約１１０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を、それ以上精製することなく次の工程に移した（純度約８５％）。LCMS: C₂₈H₃₂N₆として計算；計算値: 452.59; 実測値: 453.38 (M+H)⁺. 複数のイミダゾール異性体が存在し、その後の工程に使用した。

実施例151
ＨＡＴＵ（５８．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１５１ｂ、４，４’−ビス（１−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル（４５．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）_２ＥｔＮ（７８μＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＣａｐ−１、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０２６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。ＬＣ／ＭＳ分析による測定でカップリングが完了するまで、得られた混合液を周囲温度で撹拌した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−Ｓｕｎｆｉｒｅ３０×１００ｍｍＳ５、２２０ｎｍで検出、流速３０ｍＬ／分、１４分かけて０〜９０％Ｂ；Ａ＝９０％水、１０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製を達成し、２つの異性体の１５１、（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエタノン）、ＴＦＡ塩を得た。
異性体1: （１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル）（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
(8 mg, 8.6％) 無色のワックスとして.
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.84 - 2.25 (m, 8 H) 2.32 - 2.90 (m, 12 H) 3.67 - 3.92 (m, 8 H) 4.07 (s, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.51 (s, 2 H) 7.51 - 7.91 (m, 20 H)
HPLC Xterra 4.6 X 50 mm, 10分かけて0〜100％B, １分ホールド時間, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％リン酸, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％リン酸, 保持時間= 2.74 分, 98％.
LCMS: C₄₈H₅₄N₈O₂として計算；計算値: 775.02; 実測値: 775.50 (M+H)⁺.
異性体2: （１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル）（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）
(10.2 mg, 11％) 無色のワックスとして.
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.83 - 2.26 (m, 8 H) 2.30 - 2.92 (m, 12 H) 3.68 - 3.94 (m, 8 H) 4.06 (s, 2 H) 5.25 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 5.50 (s, 2 H) 7.52 - 7.91 (m, 20 H).
HPLC Xterra 4.6 X 50 mm, 10分かけて0〜100％B, １分ホールド時間, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％リン酸, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％リン酸, 保持時間= 2.75 分, 90％.
LCMS: C₄₈H₅₄N₈O₂として計算；計算値: 775.02; 実測値: 775.52 (M+H)⁺.

実施例152

実施例152a-1 工程a
2-クロロ-5-(1-エトキシビニル)ピリミジン

５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１２．５ｇ、６４．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１７５ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下で、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２１．８ｍＬ、６４．６２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（２．２７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１００℃で３時間加熱し、その後室温で１６時間加熱した。次いで、混合液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、ＫＦ水溶液（３３ｍＬの水中の５５ｇのフッ化カリウム）で処理した。２相の混合液を室温で１時間激しく撹拌し、その後珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および食塩水で洗浄し、その後乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。最初の水相をエーテル（２×）で抽出し、有機相を上記のように処理した。１３．５ｇの５−ブロモ−２−クロロピリミジンについて再度行い、合わせて、シリカゲルでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）フラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン３．０Ｌを用いた６５Ｍカラムでのグラジエント溶出）により精製して、表題化合物を白色の結晶性固形物（１８．２ｇ、７３％）として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 (s, 2H), 5.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 2.53 分, 98.8％均一性指数.
LCMS: C₈H₁₀ClN₂Oとして計算；計算値 185.05; 実測値: 185.04 (M+H)⁺.
HRMS: C₈H₁₀ClN₂Oとして計算；計算値 185.0482; 実測値: 185.0490 (M+H)⁺.

同じ方法を使用して実施例１５２ａ−２および１５２ａ−３の製造した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例152d-1から152d-6
実施例152b-1, 工程b
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートまたは（Ｓ）−２−［５−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＮＢＳ（１６．１ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を、撹拌した２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン（１５２ａ−１、１８．２ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８８ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下において０℃で、一度に加えた。混合液を０℃で１時間撹拌し、その後それをさらなるＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および食塩水で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒をエバポレートした。LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 1.52 分 (非対称的ピーク). LCMS: C₆H₁₄BrClN₂Oとして計算；計算値 235.92; 実測値: 236.85 (M+H)⁺.

実施例152c-1, 工程c
粗残渣の半分（２−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノン、約１４．５ｇ）を無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（９．７６ｇ、４５．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．９ｍＬ、４５．３５ｍｍｏｌ）で直接処理した。３時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を０．１Ｎの塩酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および食塩水で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。 LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 2.66 分.

同じ方法を使用して、実施例１５２ｃから１５２ｃ−６を製造した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例152d-1, 工程d
この残渣（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート）をキシレン（２００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ_４ＯＡｃ（１７．５ｇ、０．２３ｍｏｌ）に処理した。混合液を、壁の厚いスクリュートップのフラスコ中で１４０℃にて２時間加熱し、その後それを周囲温度に冷却し、吸引濾過した。次いで、濾液を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配し、食塩水で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。最初の沈殿物をＮａＨＣＯ_３水溶液および酢酸エチルに分配し、２分間超音波処理し、その後吸引濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣を合わせてシリカゲルでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）フラッシュクロマトグラフィーにより精製（６５Ｍカラム、プレ平衡（２％Ｂで９００ｍＬ）、それに続きグラジエント溶出（２％Ｂ〜２％Ｂで４５０ｍｌ、続いて２％Ｂ〜４０％Ｂで３０００ｍＬ）、ここでＢ＝メタノールおよびＡ＝ジクロロメタン）して、表題化合物（７．０ｇ、４４％収率、２工程、純粋な画分）を黄色がかったオレンジ色の泡状物質として得た。混合画分をシリカゲルでの第２のＢｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィー（４０Ｍカラム、プレ平衡（１％Ｂで６００ｍＬ）、それに続きグラジエント溶出（１％Ｂ〜１％Ｂで１５０ｍｌ、続いて１％Ｂ〜１０％Ｂで１５００ｍＬ）、ここでＢ＝ＭｅＯＨおよびＡ＝ＣＨ_２Ｃｌ_２）で処理し、さらなる表題化合物（２．８ｇ、１８％）を茶色がかったオレンジ色の泡状物質として得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.24-12.16 (m, 1H), 9.05 (s, 2H), 7.84-7.73 (m, 1H), 4.90-4.73 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.32-2.12 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 3H), 1.39および1.15 (2s, 9H)..
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 1.92 分, 94.7％均一性指数.
LRMS: C₁₆H₂₁ClN₅O₂として計算；計算値 350.14; 実測値: 350.23 (M+H)⁺.
HRMS: C₁₆H₂₁ClN₅O₂として計算；計算値 350.1384; 実測値: 350.1398 (M+H)⁺.

同じ方法を使用して、実施例１５２ｄ−２から１５２ｄ−６を製造した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例152e-1, 工程e
実施例152e-1: （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散物、０．２３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、撹拌した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５２ｄ−１、２．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、周囲温度でＮ_２下において、一度に加えた。混合物を５分間撹拌し、その後、ＳＥＭクロリド（１．０１ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を約０．１ｍＬずつ加えた。混合液を３時間撹拌し、その後飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。最初の水相をさらに２度抽出し、残渣を合わせてＢｉｏｔａｇｅ（商標）フラッシュクロマトグラフィー（４０Ｍカラム、５０ｍＬ／分、プレ平衡（５％Ｂで７５０ｍＬ）、それに続き段階グラジエント溶出（５％Ｂ〜５％Ｂで１５０ｍＬ、５％Ｂ〜７５％Ｂで１５００ｍＬ、次いで、７５％Ｂ〜１００％Ｂで７５０ｍＬ）、ここで溶媒Ｂは酢酸エチルであって溶媒Ａはヘキサンである）によって精製した。溶出液を濃縮して、表題化合物を淡黄色の泡状物質（２．３５ｇ、８５％）として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.04 (s, 2H), 7.98-7.95 (m, 1H), 5.70-5.31 (3m, 2H), 5.02-4.91 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.36および1.12 (2s, 9H), 0.93-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, 2分ホールド時間, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 2.38 分, 95％均一性指数.
LRMS: C₂₂H₃₅ClN₅O₃Sとして計算；計算値 480.22; 実測値: 480.23 (M+H)⁺.
HRMS: C₂₂H₃₅ClN₅O₃Sとして計算；計算値 480.2198; 実測値: 480.2194 (M+H)⁺.

同じ方法を使用して、１５２ｅ−２から１５２ｅ−４を製造した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例152f-1から152f-2
実施例152f-1
（Ｓ）−１−（２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）エタノン

冷たい（０℃）ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ、続いてＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を、１００ｍＬのナシ形フラスコ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５２ｄ−１、０．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に、シリンジによって加えた。懸濁液を室温で４時間撹拌し、その後それを乾固するまで濃縮し、高真空下に１時間置いた。中間体（Ｓ）−２−クロロ−５−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン三塩酸塩を淡黄色の固形物（オレンジ色の色合いを有する）として単離し、それをそれ以上精製することなく使用した。
ＨＡＴＵ（０．６０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、撹拌した中間体（Ｓ）−２−クロロ−５−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン三塩酸塩（０．４６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、理論量）、２−（ピリジン−３−イル）酢酸（０．２５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、周囲温度にて一度に加えた。混合液を室温で２時間撹拌し、その後ＤＭＦを減圧除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、シリカゲルでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）フラッシュクロマトグラフィー（４０Ｍカラム、プレ平衡（０％Ｂで６００ｍＬ）、それに続き段階グラジエント溶出（０％Ｂ〜０％Ｂで１５０ｍＬ、次いで０％Ｂ〜１５％Ｂで１５００ｍＬ、その後１５％Ｂ〜２５％Ｂで９９９ｍＬ）、ここでＢ＝ＭｅＯＨおよびＡ＝ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけた。表題化合物（０．１３１ｇ、２５％、２工程）を黄色の固形物として単離した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10-9.08 (2s, 2H), 8.72-8.55 (一連のm, 2H), 8.21-8.20および8.11-8.10 (2m, 1H), 8.00 and 7.93 (2s, 1H), 7.84-7.77 (一連のm, 1H), 5.43-5.41および5.17-5.15 (2m, 1H), 4.02-3.94 (3m, 2H), 3.90-3.58 (3m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.16-1.85 (2m, 3H).
LCRMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 0.92 分, 95.1 ％均一性指数.
LRMS: C₁₈H₁₈ClN₆Oとして計算；計算値 369.12; 実測値: 369.11 (M+H)⁺.
HRMS: C₁₈H₁₈ClN₆Oとして計算；計算値 369.1231; 実測値: 369.1246 (M+H)⁺.

実施例152f-2 LCMS条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例152g-1から152g-16
1cおよび152e-1からの実施例152g-1 （Ｓ）−２−［５−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４（０．１２ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）溶液中の撹拌した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｃ、１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５２ｃ−１、０．９９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．８７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＮ_２下にて一度に加えた。容器を密封し、混合液を、予熱した（８０℃）油浴中にいれ、８０℃で１６時間撹拌した後、さらなる触媒（０．１２ｇ）を加えた。混合液を８０℃でさらに１２時間加熱した後、混合液を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および食塩水で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を濃縮した。残渣を、４０Ｍカラム（プレ平衡（４０％Ｂ）、それに続く段階グラジエント溶出（４０％Ｂ〜４０％Ｂで１５０ｍＬ、４０％Ｂ〜１００％Ｂで１５００ｍＬ、１００％Ｂ〜１００％Ｂで１０００ｍＬ）、ここでＢ＝酢酸エチルおよびＡ＝ヘキサン）を用いたシリカゲルでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の泡状物質（１．５３３ｇ、９８％）として得た。少量の黄色い泡状物質を、キャラクタライズを目的として、ｐＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧＥＭＩＮＩ、３０×１００ｍｍ、Ｓ１０、１３分かけて１０〜１００％Ｂ、３分の保持時間、４０ｍＬ／分、Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル、１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ、Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）によってさらに精製し、９５％純度の表題化合物を白色の固形物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.30-11.88 (3m, 1H), 9.17-9.16 (m, 2H), 8.43-8.31 (m, 2H), 7.99-7.35 (一連のm, 4H), 5.72-5.30 (3m, 2H), 5.03-4.76 (2m, 2H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.36-2.07 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.46-1.08 (2m, 18H), 0.95-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 2.91 分, 95％均一性指数.
LRMS: C₄₀H₅₇N₈O₅Siとして計算；計算値 757.42; 実測値: 757.42 (M+H)⁺.
HRMS: C₄₀H₅₇N₈O₅Siとして計算；計算値 757.4221; 実測値: 757.4191 (M+H)⁺.

同じ手順を使用して実施例１５２ｇ−２から１５２ｇ−１７を製造した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例152h-1-152h-7
152g-1からの実施例152h-1 ５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［４−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン

ＴＦＡ（８ｍＬ）を、撹拌した（Ｓ）−２−［５−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、室温で一度に加えた。フラスコを密封し、混合液を室温で１６時間撹拌し、その後溶媒を減圧除去した。残渣をメタノールに溶解し、ＰＶＤＦシリンジフィルター（１３ｍｍ×０．４５μｍ）で濾過し、８ｐＨＰＬＣバイアルに分配し、ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８カラム, ３０×１００ｍｍ, 1０μｍで１３分かけて１０％Ｂ〜１００％Ｂのグラジエント溶出、ここでＡ＝９０％水、１０％メタノール、０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０．１％ＴＦＡ）によってクロマトグラフィー処理した。選択した試験管をスピード減圧エバポレーションによって濃縮した後、生成物をメタノールに溶解し、溶液をＵＣＴＣＨＱＡＸ１１０Ｍ７５陰イオン交換カートリッジに通過させることによって中和した。溶出液を濃縮して、表題化合物をからし黄色の固形物（３０６．７ｍｇ、３６％収率）として単離した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.50-11.80 (ブロードのm, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 4H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 4H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 1.33 分, ＞95％均一性指数.
LRMS: C₂₄H₂₇N₈として計算；計算値 427.24; 実測値: 427.01 (M+H)⁺.
HRMS: C₂₄H₂₇N₈として計算；計算値 427.2359; 実測値: 427.2363 (M+H)⁺.

同じ条件を使用して、実施例１５２ｈ−２から１５２ｈ−１４を製造した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例152i-1から152i-3
152g-8からの実施例152i-1. （Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（Ｓ）−２−［５−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１７．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、撹拌したＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液中の１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（７０ｍｇ）の懸濁液に、室温でＮ_２下にて加えた。フラスコをＨ_２で３度充填および排気を行い、大気圧で３時間撹拌した。次いで、さらなる触媒（２０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに３時間撹拌し、その後それを珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して吸引濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＰＶＤＦシリンジフィルター（１３ｍｍ×０．４５μｍ）で濾過し、４ｐＨＰＬＣバイアルに分配し、クロマトグラフィー処理した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｇｅ分ｉＣ１８カラム（３０×１００ｍｍ、１０μｍ）で１０分かけて２０％Ｂ〜１００％Ｂのグラジエント溶出、ここで、Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル、１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ、Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）。選択した試験管のスピード減圧エバポレーションによる濃縮後、表題化合物を黄色の固形物（１４２．５ｍｇ、５６％収率）として単離した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.35-12.09 (ブロードのm, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.61-3.05 (2m, 4H), 3.02-2.80 (2m, 2H), 2.37-1.67 (一連のm, 6H), 1.41 and 1.17 (2s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 1.77 分, ＞95 ％均一性指数.
LRMS: C₂₉H₃₅N₈O₂として計算；計算値 527.29; 実測値: 527.34 (M+H)⁺.
HRMS: C₂₉H₃₅N₈O₂として計算；計算値 527.2883; 実測値: 527.2874 (M+H)⁺.

同じ手順を使用して、実施例１５２ｉ−２から１５２ｉ−３を製造した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例152j-1から152j-28
実施例１５２ｊは、実施例１４８ｅから１４８への変換の手順を使用して製造し、ＴＦＡまたはＡｃＯＨ塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例152k-1から152k-
152j-27からの実施例152k-1 ｛（Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（Ｓ）−２−（５−｛４−［５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル

冷たい（０℃）ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ、続いてＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を、シリンジによって１００ｍＬのナシ形フラスコ中の（Ｓ）−２−｛５−［２−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−アセチル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４．６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）に加えた。均一な混合液を室温で１５分間撹拌した後、沈殿物が観察された。さらに１．７５時間撹拌した後、懸濁液をエーテルおよびヘキサンで希釈した。懸濁液のごく一部を吸引濾過して、表題化合物を黄色の固形物として得て、それをキャラクタライズのために使用した。懸濁液の残りを乾固するまで濃縮し、高真空下に１６時間置いた。さらなる表題化合物をまた黄色の固形物（１３７．７ｍｇ、１２３％）として単離し、それをそれ以上精製することなく使用した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 15.20 および 14.66 (2m, 1H), 10,29 (ブロードのs, 0.7H), 9.38-9.36 (m, 2H), 8.55-8.00 (一連のm, 4H), 7.42-7.28 (2m, 3H), 5.53-4.00 (一連のm, 7H), 3.99-3.13 (一連のm, 4H), 3.57 および 3.52 (2s, 3H), 2.50-1.84 (一連のm, 8H) .
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 1.79 分, ＞95 ％均一性指数.
LRMS: C₃₄H₃₆N₉O₃として計算；計算値 618.29; 実測値: 618.42 (M+H)⁺.
HRMS: C₃₄H₃₆N₉O₃として計算；計算値 618.2921; 実測値: 618.2958 (M+H)⁺.

同じ手順を使用して、実施例１５２ｋ−２から１５２ｋ−３を製造した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例152l-1から152l-
実施例１５２ｌ−１から１５２ｌ−３は、実施例１４８ｅから１４８への変換と同じ手順を使用して製造したＴＦＡまたはＡｃＯＨ塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例153a-1から153a-4
152e-1から製造した実施例153a-1 （Ｓ）−２−［５−｛５’−［２−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［２，２’］ビピリミジニル−５−イル｝−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

撹拌した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、無溶媒テトラキス（ジメチルアミノ）エチレン（１．０ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下において室温で加えた。混合液を６０℃に１５時間加熱し、その後それを酢酸エチルで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して吸引濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および食塩水で洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒をエバポレートした。シリカゲルでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）フラッシュクロマトグラフィー（段階グラジエント溶出（１５％Ｂ〜１５％Ｂで１５０ｍＬ、１５％Ｂ〜７５％Ｂで１５００ｍＬ、７５％Ｂ〜１００％Ｂで１０００ｍＬ、１００％Ｂ〜１００％Ｂで１０００ｍＬ、ここでＢ＝酢酸エチルおよびＡ＝ヘキサン）、それに続き第２のグラジエント溶出（１０％Ｂ〜１００％Ｂで７００ｍＬ、Ｂ＝メタノールおよびＡ＝酢酸エチル））により残渣を精製して、表題化合物をカラメル色の粘稠性油状物（４８７．８ｍｇ、２６％収率）として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.27 (s, 4H), 8.09-8.06 (m, 2H), 5.73-5.66 および 5.50-5.44 (2m, 2H), 5.06-4.93 (m, 2H), 3.60-3.39 (2m, 8H), 2.32-2.08 (3m, 4H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.37 および 1.14 (2s, 18H), 0.95-0.84 (m, 4H), -0.01 (s, 18H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 3.37分, ＞95％均一性指数.
LRMS: C₄₄H₆₉N₁₀O₆Si₂として計算；計算値 889.49; 実測値: 889.57 (M+H)⁺.
HRMS: C₄₄H₆₉N₁₀O₆Si₂として計算；計算値 889.4940; 実測値: 889.4920 (M+H)⁺.

同じ手順を使用して、実施例１５３ａ−２から１５３ａ−４を製造した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例153b-1-153b-3
実施例１５２ｈに関する上記の通り、加水分解反応を行なった。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

実施例153c-1から153c-7
実施例１５３ｃ−１から１５３ｃ−７は、実施例１４８ｅを１４８に変換するために使用した手順を使用してＴＦＡまたはＡｃＯＨ塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 2分かけて0から100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5 μL 注入容量.

セクションＬＳＬＣ条件:
条件1: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex-Luna 3.0 x 5.0mm S10; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 4分かけて0％B〜100％B、1分ホールド時間
条件2: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex Phenomenex 10μ C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 4分かけて0％B〜100％B、1分ホールド時間
条件3: 溶媒A: 5％アセトニトリル/95％水/10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル/5％水/10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex Phenomenex 10μ C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 4分かけて0％B〜100％B、1分ホールド時間
条件4: 溶媒A: 5％アセトニトリル/95％水/10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル/5％水/10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Luna 4.6 x 50mm S10; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 3分かけて0％B〜100％B、1分ホールド時間
条件 5: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex Phenomenex 10μ C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 3分かけて0％B〜100％B、1分ホールド時間
条件 6: 溶媒A: 5％アセトニトリル/95％水/10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル/5％水/10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex-Luna 3.0 x 50mm S10; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 8分かけて0％B〜100％B、2分ホールド時間
条件 7: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex-Luna 3.0 x 5.0mm S10; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 3分かけて0％B〜100％B、1分ホールド時間
条件 8: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.2％ H₃PO₄; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.2％ H₃PO₄; カラム: YMC ODS-A 4.6 x 50mm S5; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 4分かけて0％B〜100％B、1分ホールド時間
条件 9: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.2％ H₃PO₄; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.2％ H₃PO₄; カラム: YMC ODS-A 4.6 x 50mm S5; 波長: 220nM; 流速: 2.5mL/分; 8分かけて0％B〜50％B、3分ホールド時間
条件10: Xbridge C18, 150 x4.6 mm I.D. S-3.5μm; 移動相 A: 95％水-5％アセトニトリルおよび10 mM 酢酸アンモニウム (pH=5); 移動相 B: 95％アセトニトリル-5％水および10 mM 酢酸アンモニウム (pH=5); 20分間のイソクラティック 30％B; 流速: 1 mL/分; UV 検出: 220 nm
条件11: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex 10μ C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 34分かけて0％B〜100％B、1分ホールド時間
条件12: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex 10μ C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 24分かけて0％B〜100％B、1分ホールド時間
条件13: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.2％ H₃PO₄; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.2％ H₃PO₄; カラム: YMC ODS-A 4.6 x 50mm S5; 波長: 220nM; 流速: 2.5mL/分; 8分かけて0％B〜100％B、3分ホールド時間

セクション LS プレパラティブHPLC 条件:
条件1: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex-Luna 30 x 100mm S10; 波長: 220nM; 流速: 30mL/分; 10分かけて0％B〜100％B、1分ホールド時間
条件2: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Xterra Prep MS C18 30 x 50mm 5μ; 波長: 220nM; 流速: 30mL/分; 8分かけて0％B〜100％B、3分ホールド時間
条件3: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Xterra Prep MS C18 30 x 50mm 5μ; 波長: 220nM; 流速: 25mL/分; 18分かけて0％B〜100％B、2分ホールド時間
条件 4: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Xterra 19 x 100mm S5; 波長: 220nM; 流速: 20mL/分; 5分かけて30％B〜100％B、3分ホールド時間
条件 5: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex-Luna 30 x 100mm S10; 波長: 220nM; 流速: 30mL/分; 18分かけて0％B〜100％B、2分ホールド時間
条件 6: 溶媒A: 10％アセトニトリル/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％アセトニトリル/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex-Luna 21 x 100mm S10; 波長: 220nM; 流速: 25mL/分; 10分かけて0％B〜60％B、5分ホールド時間

実験例:
化合物LS2
（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（１−シクロヘキシル−２−オキソエタノール）

工程a: １ｄ（１．４ｇ；２．２４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌ（３０ｍＬ、４Ｎ）を加えた。３時間後、６０ｍＬのエーテルを加え、沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させ、１．０２ｇ（８０％）の中間体ＬＳ１を淡黄色の粉末として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ10.41 (s, 2H), 9.98 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.54Hz, 4H), 7.92 (d, J = 8.55Hz, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 2.43-2.59 (m, 4H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 2H). LC (条件1): 保持時間= 1.28 分; MS: [M+H]⁺ C₂₆H₂₈N₆として計算；計算値: 425.24; 実測値 425.56.

工程b: ２ｍＬのＤＭＦ中の中間体ＬＳ１（２００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ；１．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酢酸（６１ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１４７ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合液を２部に分け、プレパラティブＨＰＬＣ（条件１）によって精製した。目的の生成物を含有する画分をプールし、ＭＣＸカートリッジ（Ｏａｓｉｓ；６ｇ；２カラム長のメタノールで事前調節）を通した。カートリッジを２カラム長のメタノールで洗浄し、生成物をアンモニア／メタノールで溶出した。濃縮によって、６５ｍｇのＬＳ２（２６％）を無色の粉末として得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87-1.30 (m, 12H) 1.38-1.53 (m, J=24.72, 11.90 Hz, 4H) 1.54-1.75 (m, 8H) 1.95-2.21 (m, 6H) 3.72-3.86 (m, 6H) 5.13 (t, J=6.56 Hz, 2H) 7.87 (d, J=7.93 Hz, 4H) 7.96 (d, J=6.41 Hz, 4H) 8.13 (s, 2H) (イミダゾールNHとヒドロキシルプロトンは除外されている). LC (条件２): 保持時間= 3.07 分; MS: [M+H]⁺ C₄₂H₅₂N₆O₄として計算；計算値: 705.9; 実測値 705.6.

下記の類似体を、適切なカルボン酸を用いて中間体ＬＳ１からのＬＳ２の製造と同様の様式で製造した。

実施例LS6
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ−メチル−１−オキソ−２−プロパンアミン）

工程a: １ｍＬのＤＭＦ中の中間体ＬＳ１（６４ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸（４８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１２ｍＬ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した（条件２）。中間体ＬＳ５を含有する画分をプールし、濃縮し、高真空下で乾燥させた後、中間体ＬＳ５を無色の粉末（４３ｍｇ；４８％）として得た。 LC (条件4): 保持時間= 2.12 分; MS: [M+H]⁺ C₄₄H₅₈N₈O₆として計算；計算値: 795.4; 実測値 795.5.

工程b: 中間体ＬＳ５を、２ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）中で１８時間撹拌し、その後１０ｍＬのエーテルを加え、生成した沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させ、ＬＳ６（４５ｍｇ；１５５％）を無色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.00-2.11 (m, 2H) 2.12-2.27 (m, 4H) 2.38-2.47 (m, 2H) 2.39-2.48 (m, 2H) 2.58 (t, J=5.19 Hz, 2H) 3.78-3.85 (m, 2H) 3.91-4.02 (m, 2H) 4.21-4.32 (m, 2H) 5.26 (t, J=7.17 Hz, 2H) 7.93 (d, J=7.32 Hz, 4H) 8.02 (d, J=7.94 Hz, 4H) 8.12-8.21 (m, 2H) 8.69-8.81 (m, 2H) 9.09-9.17 (m, 2H); Ｎ−ＭｅプロトンがＤＭＳＯピークによって観察され、２種の他のプロトンは不明であった。LC (条件5): 保持時間= 1.71 分; MS: [M+H]⁺ C₃₄H₄₂N₈O₂として計算；計算値: 595.3; 実測値 595.6.

実施例LS11
（４Ｓ，４’Ｓ）−４，４’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ビス（１，３−オキサジナン−２−オン）

工程a: １ｍＬのＤＭＦ中の中間体ＬＳ１（６５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−カルボン酸（中間体ＬＳ１０；３５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ；０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合液をプレパラティブＨＰＬＣ（条件３）によって２度精製した。適切な画分をプールし、高真空下で濃縮し、８ｍｇ（１０％）のビスＴＦＡＬＳ１１を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CH3OD) δ ppm ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) δ ppm 1.99-2.43 (m, 10H) 2.48-2.66 (m, 1.98 Hz, 2H) 3.82-3.95 (m, 4H) 4.17-4.40 (m, 4H) 4.57 (t, J=5.80 Hz, 2H) 5.23-5.41 (m, 2H) 7.73-7.97 (m, 10H); イミダゾールおよびカルバメートＮＨプロトンは、不明である。 LC (条件6): 保持時間= 2.28 分; MS: [M+H]⁺ C₃₄H₄₂N₈O₂として計算；計算値: 679.3; 実測値 679.4.

工程b: Baldwin et al, Tetrahedron 1988, 44, 637の記載のとおり実施した。

工程c:化合物１から５への変換についてSakaitani and Ohfune, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1150におけるように行なった。Ｂｉｏｔａｇｅ（４０Ｍカートリッジ；１：１エーテル／酢酸エチル）、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（条件４）による精製によって、７７ｍｇ（８％）の中間体ＬＳ９を粘稠性油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.02-2.21 (m, 1H) 2.23-2.41 (m, 1H) 4.11-4.38 (m, 3H) 5.11-5.31 (m, 2H) 6.15 (s, 1H) 7.27-7.46 (m, 5H). LC (条件7): 保持時間= 1.24 分; MS: [M+H]⁺ C₃₄H₄₂N₈O₂として計算；計算値: 236.1; 実測値 236.4.

工程d: 中間体ＬＳ９を、３ｍＬのメタノール中１０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）で１気圧のＨ_２下にて１８時間水素化した。反応混合液を珪藻土のパッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濃縮し、中間体ＬＳ１０（４０ｍｇ；８３％）を無色の粉末として得た。¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) δ ppm 2.08-2.18 (m, 1H) 2.26-2.38 (m, 1H) 4.19 (t, J=5.95 Hz, 1H) 4.25-4.40 (m, 2H).

実施例LS14
メチル（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート

工程a: ２５ｍＬのＤＭＦ中の２８（１．５ｇ；２．８６ｍｍｏｌ）に、Ｃａｐ−２（６９７ｍｇ；２．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ；３．１４ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（１．５ｍＬ；８．５７ｍｍｏｌ）を順次に加えた。３時間後、溶液を１０ｍＬに濃縮し、クロロホルムおよび水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、琥珀色の油状物に減圧濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ジクロロメタンとともに４０サンプレットにロードした；４０Ｍカートリッジで溶出（０〜１２％ジクロロメタン／メタノール、１２００ｍＬ））にかけた。中間体ＬＳ１２を含有する画分をプールし、濃縮し、残留ＤＭＦを含有する材料を得た。この物質をジクロロメタンに再溶解し、水（３×５０ｍＬ）、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、７６１ｍｇの粉末へと濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；ジクロロメタンとともに４０サンプレットにロードした;４０Ｍカートリッジで溶出（０〜８０％４：１クロロホルム：メタノール／酢酸エチル、１５００ｍＬ））によって再精製し、中間体ＬＳ１２（５０１ｍｇ；２５％）を無色の粉末として得た。LC (条件8): 保持時間= 1.24 分.

工程b: 中間体ＬＳ１２（４９０ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）に、６ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン、続いて２５ｍＬのジクロロメタンを加えた。２４時間後、７５ｍＬのエーテルを加え、反応混合液を濾過し、沈殿物を真空下で乾燥させ、中間体ＬＳ１３・４ＨＣｌ（４３４ｍｇ；定量的）を黄褐色の固形物として得た。H NMR (300 MHz, CH₃OD) δ ppm 1.16-1.29 (m, 3H) 1.37 (t, J=6.95 Hz, 3H) 1.89-2.06 (m, 6.95 Hz, 1H) 2.12-2.51 (m, 5H) 2.52-2.85 (m, 4H) 3.02-3.24 (m, 2H) 3.42-3.55 (m, 7.32 Hz, 1H) 3.58-3.71 (m, 2H) 4.26-4.41 (m, 1H) 5.18-5.37 (m, 2H) 5.65 (s, 1H) 7.57-7.66 (m, 3H) 7.67-7.75 (m, 1H) 7.86-8.04 (m, 10H) 8.14 (s, 1H). LC (条件8): 保持時間= 1.92 分.

工程c: ０．７ｍＬのＤＭＦ中の中間体ＬＳ１３・４ＨＣｌ（７５ｍｇ；０．０９９ｍｍｏｌ）に、中間体ＬＳ１６（２６ｍｇ；０．１１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ；０．１１８ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．１０ｍＬ；０．５９１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。２時間後、反応混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、パッドを０．３ｍＬのメタノールで洗浄し、生成した濾液をプレパラティブＨＰＬＣ（条件５）によって２つの別々の注入で精製した。目的の生成物を含有する画分を、ＭＣＸカートリッジ（Ｏａｓｉｓ；１ｇ；２カラム長のメタノールで事前調節）に通した。カートリッジを２カラム長さメタノールで洗浄し、生成物をアンモニア／メタノールで溶出した。濃縮して３６ｍｇのＬＳ１４を無色の粉末として得て、それをアッセイすると、８２％ジアステレオマー純度であった（中間体１６において不斉炭素でエピマーである可能性が高い）。プレパラティブＨＰＬＣ精製（２×）に再びかけ、ＬＳ１４（１３ｍｇ；１６％）を無色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) δ ppm 0.99 (q, J=6.92 Hz, 6H) 1.25-1.72 (m, 5H) 1.80-2.42 (m, 10H) 2.47-2.61 (m, 3H) 2.66-2.78 (m, 2H) 3.35-3.43 (m, 2H) 3.65-3.71 (m, 3H) 3.89-4.01 (m, 4H) 4.01-4.10 (m, 1H) 4.32 (d, J=8.24 Hz, 1H) 5.11-5.22 (m, 1H) 6.95-7.17 (m, 3H) 7.30-7.44 (m, 3H) 7.53 (d, J=7.02 Hz, 1H) 7.62-7.89 (m, 8H). LC (条件9): 保持時間= 5.31 分.

工程d: 中間体ＬＳ１６は、Ｌ−バリンを（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（Ａｓｔａｔｅｃｈから入手可能）で置き換えて、Ｃａｐ−５１の合成について記載した手順と類似の様式で製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15-1.63 (m, 5H) 1.75-2.03 (m, 1H) 3.54 (s, 3H) 3.76-3.98 (m, 4H) 7.45 (d, J=8.42 Hz, 1H); 1つのプロトンは水ピークにより不明瞭であった。

実施例LS20
メチル（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−メチルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバメート

工程aおよびb: 中間体ＬＳ１８を、Ｃａｐ−２をＣａｐ−５１で置き換えて、中間体ＬＳ１３の合成について記載した手順と類似の様式で製造した。

工程c: １．４ｍＬのＤＭＦ中の中間体ＬＳ１８（１００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−Ｂｏｃサルコシン（３０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１３ｍＬ；０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。２時間後、反応混合液をジクロロメタンに分配し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、粗中間体ＬＳ１９に濃縮し、それを次の工程においてそのまま使用した。LC (条件5): 保持時間= 2.42 分; MS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₂N₈O₆として計算；計算値: 753.4; 実測値 753.9.

工程d: クルードな中間体ＬＳ１９を、０．５ｍＬのメタノールおよび５ｍＬの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。１時間撹拌した後、反応液を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（条件６）によって精製し、目的の生成物を含有する画分をＭＣＸカートリッジ（Ｏａｓｉｓ；１ｇ；２カラム長のメタノールで事前調節）に通過させた。カートリッジを２カラム長のメタノールで洗浄し、生成物をアンモニア／メタノールで溶出した。濃縮によって、ＬＳ２０（３２ｍｇ；３４％）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74-0.98 (m, 6H) 1.79-2.24 (m, 9H) 2.29-2.38 (m, 2H) 3.19-3.51 (m, 8H) 3.50-3.56 (m, 3H) 3.59-3.71 (m, 1H) 3.81 (s, 1H) 3.97-4.17 (m, 1H) 5.01-5.16 (m, 2H) 7.30 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.59-7.74 (m, 4H) 7.79 (d, J=7.63 Hz, 4H) 11.78 (s, 1H). LC (条件5): 保持時間= 2.00 分; MS: [M+H]⁺ C₃₆H₄₄N₈O₄として計算；計算値: 653.4; 実測値 653.7.

下記の類似体を、Ｎ−Ｂｏｃサルコシンを適切なカルボン酸で置き換えて、ＬＳ１８からのＬＳ２０の製造と同様の様式で製造した。

実施例LS26
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

工程a: 化合物ＬＳ２６は、２−（ジイソプロピルアミノ）酢酸をカルボン酸カップリングパートナーとして用いて、中間体ＬＳ１９の製造と同様の様式で製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74-1.04 (m, 18H) 1.74-2.21 (m, 13H) 2.86-3.09 (m, 3H) 3.54 (s, 3H) 3.71-3.89 (m, 3H) 4.06 (t, J=8.55 Hz, 1H) 4.98-5.13 (m, 2H) 5.56 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.21-7.34 (m, 1H) 7.42-7.54 (m, 1H) 7.61-7.87 (m, 8H). LC (条件5): 保持時間= 1.98 分; MS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₄N₈O₄として計算；計算値: 723.4; 実測値 723.4.

実施例LS27 ジアステレオマー 1
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−オキセタニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例LS27 ジアステレオマー 2
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−オキセタニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

工程a: 化合物ＬＳ２７を、２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）酢酸（中間体ＬＳ２９）をカルボン酸カップリングパートナーとして用いて、中間体ＬＳ１９の製造と同様の様式で製造した。ＬＳ２７の２つのジアステレオマーを、プレパラティブＨＰＬＣ（ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８、１００×１９ｍｍＩ．Ｄ．Ｓ−５μｍ；移動相Ａ：９５％水−５％アセトニトリルおよび１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ＝５）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル−５％水および１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ＝５）；７分間のイソクラティック３０％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；試料の量：約５ｍｇ／各注入、メタノール（約１７ｍｇ／ｍＬ）中の３００μｌの試料溶液）によって分割した。ジアステレオマー 1: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.80-0.96 (m, 6H) 1.91-2.06 (m, 6H) 2.09-2.21 (m, 3H) 3.54 (s, 3H) 3.59 (s, 3H) 3.77-3.83 (m, 2H) 3.87 (t, J=7.63 Hz, 1H) 4.06 (t, J=8.24 Hz, 1H) 4.31 (t, J=6.41 Hz, 1H) 4.43 (t, J=6.10 Hz, 1H) 4.49 (t, J=7.17 Hz, 1H) 4.51-4.57 (m, 1H) 4.80 (t, J=8.55 Hz, 1H) 5.00-5.05 (m, 1H) 5.06-5.11 (m, 1H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.58-7.89 (m, 8H) 11.77 (s, 2H). LC (条件10): 保持時間= 7.14 分; MS: [M+H]⁺ C₄₀H₄₈N₈O₇として計算；計算値: 753.4; 実測値 753.9. ジアステレオマー 2: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.79-0.98 (m, 6H) 1.91-2.06 (m, 4H) 2.07-2.23 (m, 4H) 3.51-3.69 (m, 8H) 3.74-3.90 (m, 2H) 4.06 (t, J=7.48 Hz, 1H) 4.20-4.33 (m, 1H) 4.36-4.49 (m, 2H) 4.55 (s, 2H) 4.71 (s, 1H) 4.97-5.05 (m, 1H) 5.08 (s, 1H) 5.53 (s, 1H) 7.30 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.58-7.91 (m, 8H) 11.53 (s, 1H) 11.78 (s, 1H). LC (条件10): 保持時間= 8.79 分; MS: [M+H]⁺ C₄₀H₄₈N₈O₇として計算；計算値: 753.4; 実測値 753.9.

工程b: メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート（中間体ＬＳ２８；情報源：Moldes et al, Il Farmaco, 2001, 56, 609およびWuitschik et al, Ang. Chem. Int. Ed. Engl, 2006, 45, 7736；２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４．００ｍＬ）溶液を、窒素をバブルすることによって１０分間脱気した。次いで、ジメチルジカーボネート（０．１１６ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液に水素バルーンを取り付け、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（２５サンプレット上でジクロロメタンと共にロードし；２５Ｓカラムにおいてジクロロメタン３ＣＶで溶出、次いで０〜５％メタノール／ジクロロメタンで２５０ｍＬ、その後２５０ｍＬの５％メタノール／ジクロロメタンで保持；９ｍＬ画分）によって精製した。目的の生成物を含有する画分を濃縮し、１６７ｍｇのメチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテートを無色の油状物として得て、それを静置して固化させた。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.29-3.40 (m, 1H) 3.70 (s, 3H) 3.74 (s, 3H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1H) 4.58-4.68 (m, 2H) 4.67-4.78 (m, 2H) 5.31 (ブロードのs, 1H). MS: [M+H]⁺ C₈H₁₃NO₅として計算；計算値: 204.1; 実測値 204.0. ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（１０．３３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で終夜撹拌し、次いで乾固するまで濃縮し、中間体ＬＳ２９を無色の粉末として得た。¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) δ ppm 3.38-3.50 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 4.28 (d, J=7.63 Hz, 1H) 4.57-4.79 (m, 4H).

実施例LS36
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

工程a: ５０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（中間体ＬＳ３０；１．５ｇ；４．３ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン塩酸塩（１．２ｇ；４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２９０ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．７ｍＬ；４．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．２ｇ；６．４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。１時間後、反応混合液を１５０ｍＬの水に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、その後生成した沈殿物を濾過し、それをジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタン混合物を濾過し、Ｂｉｏｔａｇｅ４０サンプレットにアプライした。４０Ｍカラムでのクロマトグラフィー（２５〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで１２００ｍＬ）によって、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体ＬＳ３１；２．４ｇ；定量的）を黄色の泡として得た。LC (条件11): 保持時間= 3.75 分; MS: [M+H]⁺ C₂₉H₂₇BrN₂O₄として計算；計算値: 547.1; 実測値 547.0.

工程b: 酢酸アンモニウム（８４４ｍｇ；１０．９７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体ＬＳ３１；１．００ｇ；１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｍＬのキシレン中で１４０℃に２．５時間加熱し、その後、反応混合液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ４０サンプレットにジクロロメタンと共にロードした。Ｂｉｏｔａｇｅ（５〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで１０００ｍＬ、４００ｍＬ保持時間）により精製して、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体ＬＳ３２；４６９ｍｇ；４９％）を琥珀色の液状物として得た。 LC (条件12): 保持時間= 3.09 分; MS: [M+H]⁺ C₂₉H₂₆BrN₃O₂として計算；計算値: 528.1; 実測値 528.5.

工程c: ３ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体ＬＳ３２；３２９ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）に、１．５ｍＬのピペリジンを加えた。反応混合液を窒素気流によって終夜濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、ＭＣＸカートリッジ（Ｏａｓｉｓ；６ｇ；２カラム長のメタノールで事前調節）を通過させた。カートリッジを２カラム長のメタノールで洗浄し、生成物をアンモニア／メタノールで溶出した。濃縮によって、１９３ｍｇの（Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得て、それを６ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４１３ｍｇ；１．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７ｍＬ；１．３０ｍｍｏｌ）と合わせた。４８時間後、反応混合液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅシステムでのクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ブロモフェニル）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（中間体ＬＳ３３；１５０ｍｇ；４８％）をオフホワイト色の固形物として得た。 LC (条件5): 保持時間= 3.75 分; MS: [M+H]⁺ C₂₄H₃₂BrN₃O₄として計算；計算値: 506.2; 実測値 506.4

工程d: （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（中間体ＬＳ３４）を、１ｂの代わりに中間体ＬＳ３３を用いて、１ｄの製造と同様の様式で製造した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆; 100℃) δ ppm 1.18-1.29 (m, 9H) 1.29-1.40 (m, 9H) 1.75-1.82 (m, 3H) 1.81-2.39 (m, 8H) 3.35-3.75 (m, 4H) 4.81-4.92 (m, 1H) 7.36-7.45 (m, 1H) 7.57-7.74 (m, 5H) 7.76-7.89 (m, 4H) 11.29-11.63 (m, 2H). LC (条件5): 保持時間= 2.49 分; MS: [M+H]⁺ C₃₇H₄₆N₆O₄として計算；計算値: 639.4; 実測値 639.9.

工程e: ２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体ＬＳ３５）を、１ｄの代わりに中間体ＬＳ３４を用いて、１ｅの製造と同様の様式で製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.76-1.83 (m, 3H) 1.92-2.23 (m, 6H) 3.31-3.49 (m, 4H) 4.88-4.97 (m, 1H) 7.76-7.88 (m, 5H) 7.90-8.04 (m, 5H) 9.72-9.82 (m, 1H) 10.04-10.16 (m, 1H); イミダゾールとピロリジンNHプロトンは除外されている. LC (条件5): 保持時間= 1.79 分; MS: [M+H]⁺ C₂₇H₃₀N₆として計算；計算値: 439.2; 実測値 439.5.

工程f: 化合物ＬＳ３６は、１ｅの代わりに中間体ＬＳ３５およびＣａｐ−１の代わりにＣａｐ−５１を用いて、実施例１の製造と同様の様式で製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.72-0.97 (m, 12H) 1.77 (s, 3H) 1.86-2.08 (m, 8H) 2.09-2.19 (m, 2H) 2.25-2.39 (m, 2H) 3.49-3.59 (m, 6H) 3.81 (d, J=6.71 Hz, 4H) 4.06 (q, J=7.83 Hz, 2H) 5.08 (dd, J=7.02, 3.05 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.27-7.34 (m, 1H) 7.46-7.55 (m, 1H) 7.59-7.73 (m, 4H) 7.75-7.86 (m, 3H) 11.66 (s, 1H) 11.77 (s, 1H). LC (条件5): 保持時間= 2.25 分; MS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₂N₈O₆として計算；計算値: 753.4; 実測値 754.0.

実施例LS37
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバメート

化合物ＬＳ３７は、Ｃａｐ−５１の代わりにＣａｐ−８６を使用して、ＬＳ３６の製造と同様の様式で中間体ＬＳ３０から製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99-1.17 (m, 6H) 1.76 (s, 3H) 1.87-2.09 (m, 4H) 2.10-2.23 (m, 2H) 2.34-2.38 (m, 2H) 2.56-2.60 (m, 1H) 2.63 (d, J=1.83 Hz, 1H) 3.17 (s, 3H) 3.19 (s, 3H) 3.37-3.51 (m, 2H) 3.54 (s, 6H) 3.75-3.96 (m, 4H) 4.13-4.36 (m, 2H) 5.07 (dd, J=7.48, 3.20 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.24-7.34 (m, 1H) 7.50 (dd, J=7.17, 1.98 Hz, 1H) 7.59-7.73 (m, 4H) 7.76-7.86 (m, 3H) 11.65 (s, 1H) 11.77 (s, 1H). LC (条件13): 保持時間= 4.30 分; MS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₂N₈O₈として計算；計算値: 785.4; 実測値 785.4.

セクションF 保持時間を決定するためのＬＣ条件
条件1
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA
条件2
カラム: Waters-Sunfire 4.6 X 50 mm S5
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA
条件3
カラム: Phenomenex 10u 3.0 X 50 mm
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA
条件 4
カラム: Phenomenex-Luna 3.0 X 50 mm S10
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA
条件 5
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA
条件 6
カラム: Xbridge C18 4.6 X 50 mm S5
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = H₂0 : ACN 95％ : 5％ 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = H₂0 : ACN 5％ : 95％ 10 mm 酢酸アンモニウム
条件 7
カラム: Phenomenex C18 10ｕ 4.6 X 30 mm
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA
条件 8
カラム: Phenomenex LunaC18 10u 4.6 X 30 mm
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA
条件 9
カラム: Phenomenex C18 10u 4.6 X 30 mm
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 10分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = H₂0 : ACN 95％ : 5％ 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = H₂0 : ACN 5％ : 95％ 10 mm 酢酸アンモニウム
条件10
カラム: Phenomenex 10u 3.0 X 50 mm
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H₂O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H₂O - 0.1％TFA
条件11
カラム: Xterra 4.6 X 30 mm S5
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220
溶媒A = H₂0 : ACN 95％ : 5％ 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = H₂0 : ACN 5％ : 95％ 10 mm 酢酸アンモニウム

化合物Ｆ１は、以下の改変を伴って、１ａの合成に使用した手順と類似の様式で製造した。（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンの代わりに使用した。
化合物Ｆ２は、１ｂを合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ３は、１ｄを合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ４は、１ｅを合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ５、Ｆ６は、化合物Ｆ４から実施例１を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ７、Ｆ８は、下記の改変を伴って、Ｆ５の合成に使用した手順と類似の様式で製造した。（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用した。

化合物Ｆ９、Ｆ１０、およびＦ１１は、各々アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、およびブチルアルデヒドを使用し、Ｃａｐ−３の前半の手順を合成するために用いた手順と類似の様式で製造した。
化合物 F12
（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．２９５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中の化合物Ｆ９（１．０ｇ、４．６３６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．７８ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）の混合液に加え、このように得られた混合物を終夜撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣシステム（Ｈ_２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）によって精製し、化合物Ｆ１２を澄明なロウ状物質（０．９９３ｇ）として得た。
LC (条件3): 保持時間= 1.663 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₁₅H₂₁NO₄として計算；計算値: 279.33; 実測値 [M+Na]⁺ 302.30
化合物Ｆ１３は、化合物１ｅおよびＦ１２から実施例１を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ１４は、１３２ｅを合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ１５、Ｆ１６、およびＦ１７は、Ｆ１４を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。

化合物Ｆ１８およびＦ２３は、下記の改変を伴い、実施例１を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリンを各々、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンの代わりに使用した。
化合物Ｆ２２は、化合物Ｆ１９から実施例１を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ１９、Ｆ２４は、１３２ｅを合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。

化合物 F25
エチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
Ｆ２４（０．０６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１０５ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびエチルカルボノクロリデート（０．０１６ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでそれを室温で撹拌した。２時間後、それをＬＣＭＳによってチェックした。目的の化合物であるトリカップリング、およびテトラカップリング化合物を示す３つの主要なピークがあった。反応を止め、それを減圧によって濃縮し、薄茶色の油状物を得て、それをメタノール中のＮＨ_３（１０ｍＬ、２Ｍ）で２０分間処理し、次いでそれを再び黄色の固形物に濃縮し、それをプレパラティブＬＣによって精製し、化合物Ｆ２５を白色のＴＦＡ塩（５７．６ｍｇ）として得た。
LC (条件6): 保持時間= 1.932 分, LC/MS: [M+H]⁺ C₄₂H₅₄N₈O₆として計算；計算値: 766.42; 実測値 767.55.
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.69-0.94 (m, 12H) 1.16 (t, J=7.02 Hz, 6H) 1.90-2.26 (m, 8H) 2.40 (d, J=4.88 Hz, 2H) 3.73-3.92 (m, 4H) 3.94-4.08 (m, 4H) 4.12 (t, J=7.78 Hz, 2H) 5.15 (t, J=7.02 Hz, 2H) 7.26 (d, J=8.54 Hz, 2H) 7.85-7.93 (m, 4H) 7.93-8.01 (m, 4H) 8.13 (s, 2H) 14.68 (s, 2H)

化合物Ｆ２０、Ｆ２１、およびＦ２６は、実施例１を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。

化合物Ｆ２７〜Ｆ３１は、実施例１を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ３２〜Ｆ３５は、１ｅを合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。

化合物Ｆ３６は、Ｃａｐ−５２を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ３７、Ｆ３８、およびＦ３９は各々、化合物Ｆ３６およびＬＳ１６から実施例１を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。

化合物Ｆ４１は、実施例１を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ４２は、１ｅを合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。

化合物Ｆ４２は、Ｃａｐ−４の代わりにＣａｐ−２を用いて、実施例２８ｆを合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ４３は、化合物Ｆ４２から２を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。

化合物Ｆ４４は、下記の改変を伴って、下記の論文に従って製造した。グリシンを、ロイシンの代わりに使用した。
A simple method for preparation of N-mono- and N,N-di-alkylated α-amino acids Yuntao Song et al., Tetrahedron Lett. 41, October 2000, Pages 8225-8230.
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37-1.62 (m, 2H) 1.86 (dd, J=12.36, 1.98 Hz, 2H) 3.01-3.12 (m, 1H) 3.15 (s, 2H) 3.25 (t, J=11.75 Hz, 2H) 3.86 (dd, J=11.44, 4.12 Hz, 2H) 7.67-8.48 (m, 1H).
化合物 F45
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）酢酸（０．２ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）Ｆ４４を、ＤＭＦ（２２．５ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（２．５ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）に溶解した。５分後、ＢＯＣ_２Ｏ（０．５８３ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃に１時間加熱した。反応液を減圧によって濃縮し、淡黄色の油状物を得て、それに２０ｍＬのＨＣｌ／Ｈ_２Ｏを加え、それをＰＨ３に０℃で調節し、１０分間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。エーテルを加え、混合物を超音波処理し、濾過し、白色の固形物Ｆ４５である２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）酢酸（０．１４ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、４３．０％収率）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27-1.44 (m, 9H) 1.43-1.69 (m, 4H) 3.19-3.39 (m, 2H) 3.74 (s, 2H) 3.79-3.92 (m, 2H) 3.97-4.16 (m, 1H) 12.46 (s, 1H).

化合物Ｆ４６は、下記の改変を伴って、下記で参照した手順に従って製造した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエートを、（Ｓ）−メチル２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートの代わりに使用した。
Hans-Joachim Knolker, et al. Synlett 1997; 925-928
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.77-0.97 (m, 6H) 1.32-1.45 (m, 9H) 1.45-1.56 (m, 2H) 1.74-1.91 (m, 2H) 1.94-2.11 (m, 1H) 3.36-3.53 (m, 2H) 3.76 (dd, J=8.09, 6.26 Hz, 1H) 3.77-3.90 (m, 2H) 4.69 (dd, J=9.00, 4.73 Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.24 Hz, 1H)
化合物 F47
化合物４６（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニルアミノ）ブタノエート（０．２１ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌ（１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で窒素下にて３時間撹拌した。反応させ、減圧下で濃縮し、Ｆ４７（Ｓ）−３−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）カルボニルアミノ）ブタン酸（０．１６９４ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、１００％収率）を透明なロウ状物質として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (t, J=6.71 Hz, 6H) 1.41-1.60 (m, 2H) 1.85 (d, J=12.21 Hz, 2H) 1.97-2.08 (m, 1H) 3.41 (t, J=10.68 Hz, 1H) 3.45-3.52 (m, 1H) 3.64-3.74 (m, 1H) 3.77-3.89 (m, 2H) 4.63-4.72 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.55 Hz, 1H) 12.52 (s, 1H)

Ｆ５１を除いた化合物Ｆ４８〜Ｆ５８は、ＬＳ１８から実施例１を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ５１は、Ｆ５０から１ｅを合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。

化合物 F59
化合物Ｆ５９は、下記の改変を伴い、２６ａを合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。Ｂｏｃ−Ｌ−ｖａｌ−ＯＨを、Ｂｏｃ−Ｄ−ｖａｌ−ＯＨの代わりに使用した。
化合物Ｆ６０〜Ｆ６２は、Ｆ５９から実施例２９を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
化合物Ｆ６３およびＦ６４は、Ｃａｐ４５を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。

化合物 F65
Ｆ５９（０．０６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド（０．０１６ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０７８ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、次いでそれを室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧によって除去し、薄茶色の油状物を得て、それをプレＨＰＬＣ（PreHPLC）によって精製し、Ｆ６５Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２４．０８％収率）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.65-1.03 (m, 12H) 1.87-2.08 (m, 4H) 2.06-2.27 (m, 4H) 2.37-2.46 (m, 2H) 2.56-2.69 (m, 12H) 3.66-3.92 (m, 6H) 5.14 (t, J=7.63 Hz, 2H) 7.49 (d, J=9.16 Hz, 2H) 7.89 (d, J=8.24 Hz, 4H) 7.96 (s, 4H) 8.14 (s, 2H) 14.72 (s, 2H)
保持時間= 2.047 分 (条件10, 98％); LRMS: C₄₀H₅₀N₈O₄として計算；計算値706.38; 実測値: 707.77 (M+H)⁺.
1b Fret (EC50,uM) = 0.21
化合物Ｆ６６〜Ｆ６９は、化合物Ｆ５９からＦ６５を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。

化合物Ｆ７０は、Anna Helms et al., J. Am. Chem. Soc. 1992 114(15) pp 6227-6238において記載されている手順に従って製造した。
化合物Ｆ７１は、実施例１を合成するために使用した手順と類似の様式で製造した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.69-0.95 (m, 12H) 1.92 (s, 12H) 1.97-2.27 (m, 8H) 2.40 (s, 2H) 3.55 (s, 6H) 3.73-3.97 (m, 4H) 4.12 (t, J=7.78 Hz, 2H) 5.14 (t, J=7.02 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.24 Hz, 2H) 7.49-7.70 (m, 4H) 8.04 (s, 2H) 14.59 (s, 2H)
保持時間= 2.523 分 (条件7, 96％); LRMS: C₄₄H₅₈N₈O₆として計算；計算値 794.45; 実測値: 795.48 (M+H)⁺.

セクションcj: カルバメート代替物の合成
実施例cj-2およびcj-3

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−２）の製造

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−１）（１．００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．６０ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｚ−バリン（０．６２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．９２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでそれを氷水（約２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分間静置した。混合液を濾過し、固形物を水で洗浄し、次いで真空中で終夜乾燥させ、無色の固形物（１．７８ｇ）を得て、それを次の工程においてそのまま使用した。LCMS: C₄₄H₅₁N₇O₅として計算；計算値: 757; 実測値: 758 (M+H)⁺.
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のこの材料（１．７０ｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３７ｇ）の混合液を、１２時間水素化（バルーン圧）した。次いで、混合液を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシステム／０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、表題化合物を淡黄色の泡状物質（０．９０ｇ、７６％）として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.18 (s, 0.35H), 11.73 (s, 0.65H), 11.89 (s, 0.65H), 11.82 (s, 0.35H), 7.77-7.81 (m, 3H), 7.57-7.71 (m, 5H), 7.50-7.52 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 3.6, 6.5 Hz, 0.3H), 5.08 (dd, J = 3.6, 6.5 Hz, 0.7H), 4.84 (m, 0.3H), 4.76 (m, 0.7H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.74-2.05 (m, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.15 (s, 5H), 0.85 - 0.91 (m, 4H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
LCMS: C₃₆H₄₅N₇O₃として計算；計算値: 623; 実測値: 624 (M+H)⁺.

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−３）の製造

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−３）は、ｃｊ−２の製造のために使用したのと同じ方法を使用して製造し、無色の泡状物質（１．１５ｇ、７６％）を得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.17 (s, 0.35H), 12.04 (s, 0.65H), 11.89 (s, 0.65H), 11.81 (s, 0.35H), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.60-7.71 (m, 5H), 7.43-7.52 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 0.4H), 5.05-5.07 (m, 0.6H), 4.83-4.86 (m, 0.5H), 4.72-4.78 (m, 0.5H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 2.19 -2.32 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 3H), 1.40 (s, 4H), 1.15 (s, 5H), 0.85-0.91 (m, 4H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H). LCMS: C₃₆H₄₅N₇O₃として計算；計算値: 623; 実測値: 624 (M+H)⁺.

実施例cj-4およびcj-5

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−４）の製造

トルエン−ＤＭＳＯ（４：１、５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−２）（０．４５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（０．３７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．２０ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で終夜加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣＰａｃｋＣ−１８、３０×１００ｍｍ／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）によって精製した。表題化合物（０．５６ｇ、７４％）を、そのＴＦＡ塩として、黄色−オレンジ色のガラス状物質として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.56 (ブロードのs, 2H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.20 (m, 2H), 7.94 - 7.97 (m, 3H), 7.83 - 7.91 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (見かけ上のt, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 2H), 4.50 (見かけ上のt, J = 7.7 Hz, 1H), 4.07 - 4.12 (m, 2H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 2.36 - 2.41 (m, 1H), 1.94 - 2.22 (m, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.88 (見かけ上のt, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS: C₄₀H₄₇N₉O₃として計算；計算値: 701; 実測値: 702 (M+H)⁺.

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−５）の製造

表題化合物のＴＦＡ塩は、ｃｊ−４の製造のために使用されたのと同じ方法に従って製造し、淡黄色の固形物（０．３７５ｇ、５９％）を得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.67 (ブロードのs, 2H), 8.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.04 - 8.19 (m, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 8H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (見かけ上のt, J = 4.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 5.00 - 5.07 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.42 - 3.45 (m, 1H), 2.39 - 2.43 (m, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 5H), 1.94 - 1.97 (m, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 2.5H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 2.5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H).
LCMS: C₄₀H₄₇N₉O₃として計算；計算値: 701; 実測値: 702 (M+H)⁺.

実施例cj-6およびcj-7

１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸の製造

表題化合物を、Kister, J.; Assef, G.; Dou, H. J.-M.; Metzger, J. Tetrahedron 1976, 32, 1395に従って製造した。故に、Ｎ−メチルエチレンジアミン（１０．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１：１、９０ｍＬ）溶液を、６０℃に予熱し、ＣＳ_２（９．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。このように得られた混合液を６０℃で３ｈ加熱し、次いで濃ＨＣｌ（４．７ｍＬ）をゆっくりと加えた。温度を９０℃に上げ、撹拌を６時間続けた。冷却後、混合液を−２０℃で保存し、それを濾過し、このように得られた固形物を減圧乾燥させ、１−メチルイミダゾリジン−２−チオン（８．４３ｇ、５０％）をベージュ色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.15 (s, ブロード, 1H), 3.67 - 3.70 (m, 2H), 3.53 - 3.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H).
１−メチルイミダゾリジン−２−チオン（５．１７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＩ（２．９ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、このように得られた固形物をすばやく濾過し、次いで減圧乾燥させ、１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（８．７９ｇ、７７％）をベージュ色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.83 (s, ブロード, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−メチル−４−５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−６）の製造

ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−２）（０．２８０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（ｃｊ−３ａ）（０．１２１ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で１２時間加熱した。さらなる０．０３０ｇの１−メチル−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（ｃｊ−３ａ）を加え、加熱をさらに１２時間続けた。粗反応混合液をプレパラティブＨＰＬＣ（ＬｕｎａＣ−１８／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）によって直接精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（０．０８９ｇ）を淡黄色の固形物として得て、それをそれに続く工程においてそのまま使用した。
LCMS: C₄₀H₅₁N₉O₃として計算；計算値: 705; 実測値: 706 (M+H)⁺.

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（１−メチル−４−５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−７）の製造

反応混合物を最初にプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ２５×２５０ｍｍ／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって精製し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａフェニル−ヘキシル／／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって再精製した以外は、表題化合物はｃｊ−６の合成について記載した方法に従ってｃｊ−３から製造した。これによって、目的の生成物（０．００５ｇ）を泡状物質として得て、それをそれに続く工程においてそのまま使用した。
LCMS: C₄₀H₅₁N₉O₃として計算；計算値: 705; 実測値: 706 (M+H)⁺.

実施例cj-8およびcj-9

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３，４−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−８）の製造

ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−２）（０．２９８ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホン酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ）（０．０９０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．０８３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合液を、１００℃で１２時間加熱した。冷却した混合液を乾固するまでエバポレートし、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ５ｕＣ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ、ｘ２）によって精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（０．３９０ｇ、７３％）を淡黄色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.66 (ブロードのs, 2H), 8.51 (ブロードのs, 1H), 8.20 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.10 (ブロードのs, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 7H), 7.30 (ブロードのs, 1H), 5.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 - 5.05 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.86 (m, 2H), 3.73 - 3.77 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.93 - 2.07 (m, 5H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (ブロードのs, 3H).
LCMS: C₃₉H₄₉N₉O₃として計算；計算値: 691; 実測値: 692 (M+H)⁺.

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３，４−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−９）の製造

表題化合物を、ｃｊ−８を製造するために使用した同じ方法に従ってｃｊ−３から製造し、ＴＦＡ塩（０．１９９ｇ、５７％）を黄色のガラス状物質として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.58 (ブロードのs, 4H), 8.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 6H), 7.25 (ブロードのs, 1H), 5.17 - 5.20 (m, 1H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 5.5, 9.6 Hz, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, H₂0のため部分的に不明瞭, 4H), 2.39 - 2.42 (m, 溶媒により部分的に不明瞭, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H), 0.66 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 0.54 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H).
LCMS: C₃₉H₄₉N₉O₃として計算；計算値: 691; 実測値: 692 (M+H)⁺.

実施例cj-11

（Ｓ）−３−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（ｃｊ−１０ａ）の製造

工程1: ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合液中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃｊ−４）（０．２０８ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩の溶液を室温で１．５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ５ｕＣ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（０．３９１ｇ）をオレンジ色のガム状物質として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.53 (ブロードのs, 3H), 9.52 - 9.57 (m, 2H), 8.98 - 9.04 (m, 2H), 8.28 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.13 (ブロードのs, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 7H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (見かけ上のt, J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 2H), 4.48 - 4.51 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.28 - 3.36 (m, 2H), 2.37 - 2.42 (m, 2H), 1.97 - 2.22 (m, 6H), 0.88 (見かけ上のt, J = 4.5 Hz, 6H).
LCMS: C₃₅H₃₉N₉Oとして計算；計算値: 601; 実測値: 602 (M+H)⁺.

同様に、下記の実施例を、上記の代表的方法によって製造した;

メチル（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバメート（ｃｊ−１１）の製造

メチル（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバメート
工程2: ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−メチル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（ｃｊ−１０）（０．２０８ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩の溶液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０４９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１０５ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ５ｕＣ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって直接精製した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって再精製し、固形物を得て、それをＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（４８．６ｍｇ、３２％）を無色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.78 (ブロードのs, 1H), 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 4H), 7.66 - 7.69 (m, 4H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (見かけ上のt, J = 4.5 Hz, 1H), 5.03 - 5.09 (m, 2H), 4.48 (t. J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 2H), 3.78 - 3.85 (m, 2H) 3.53 (s, 3H), 2.12 - 2.21 (m, 4H), 1.87 - 2.05 (m, 7H), 0.83 - 0.97 (m, 12H).
LCMS: C₄₂H₅₀N₁₀O₄として計算；計算値:758; 実測値: 759 (M+H)⁺.

同様に、下記の実施例は、上記の代表的方法によって製造した。

実施例-cj-13

メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１３）の製造

メチル（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１２）（１．１６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．７１２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．７０ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合液を室温で１時間撹拌し、次いで氷−水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分間静置した。混合液を濾過し、固形物を冷水で洗浄し、終夜空気乾燥させて、Ｚ−保護された中間体を得た。LCMS: C₄₆H₅₄N₈O₆として計算；計算値: 814; 実測値: 815 (M+H)⁺.
得られた固形物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）を加え、混合液を室温および大気圧で３時間水素化した。次いで、混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。このように得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／５〜２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、表題化合物（１．０５ｇ、７７％）を無色の泡状物質として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.75 (s, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 3H), 7.61 - 7.67 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 5.05 - 5.09 (m, 2H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 3.77 - 3.80 (m, 1H), 3.66 - 3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 2.21 - 2.26 (m, 1H), 2.10 - 2.17 (m, 3H), 1.81 - 2.02 (m, 6H), 0.77 - 0.92 (m, 12H).
LCMS: C₃₈H₄₈N₈O₄として計算；計算値: 680; 実測値: 681 (M+H)⁺.

実施例 cj-15

メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｚ／Ｅ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１４）の製造

ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１３）（０．３２９ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）およびジフェニルシアノカルボンイミデート（０．１２８ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で１２時間撹拌した。このように得られた固形物を濾過し、空気乾燥させ、表題化合物（０．１８７ｇ、４３％）をクリーム色の固形物として得た。この物質を次の工程においてそれ以上精製することなくそのまま使用した。
LCMS: C₄₆H₅₂N₁₀O₅として計算；計算値: 824; 実測値: 825 (M+H)⁺.

メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート（ｃｊ−１５ａ，Ｒ＝Ｈ）の製造

メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｚ／Ｅ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１４）（０．０７４ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．０５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）溶液を、７５℃で７時間加熱した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ５ｕＣ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって精製し、泡を得て、それをＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０．０３２ｇ、４６％）を無色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.17 (s, 1H), 11.75 (m, 2H), 10.66 - 10.84 (m, 2H), 7.76 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 7.74 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 5.28 - 5.32 (m, 1H), 5.05 - 5.08 (m, 2H), 4.04 - 4.09 (m, 3H), 3.87 - 3.94 (m, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.09 - 2.17 (m, 2H), 1.90 - 2.02 (m, 6H), 0.81 - 0.99 (m, 12H).
LCMS: C₄₀H₅₀N₁₂O₄として計算；計算値: 762; 実測値: 763 (M+H)⁺.

メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１５ｂ，Ｒ＝Ｍｅ）の製造

メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｚ／Ｅ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１４）（０．１０５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヒドラジン（０．０１０ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）溶液を、７５℃で３時間加熱した。第２の部のＮ−メチルヒドラジン（０．０１０ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、加熱を７時間続けた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ５ｕＣ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって精製し、泡状物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／０〜２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によってさらに精製した。このように得られた物質をＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０．０２９ｇ、２９％）を無色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.79 (s, 0.4H), 12.19 (s, 1H), 11.76 (m, 1.6H), 7.77 - 7.85 (m, 4H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 6.31 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 6.09 (d, J = 9.1 Hz, 1.5H), 5.87 (s, 1H), 5.34 - 5.36 (m, 1H), 5.04 - 5.08 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.10 - 2.17 (s, 3H), 1.94 - 2.02 (m, 6H), 0.81 - 0.98 (m, 12H).
LCMS: C₄₁H₅₂N₁₂O₄として計算；計算値: 776; 実測値: 777 (M+H)⁺.
HRMS: C₄₁H₅₂N₁₂O₄として計算；計算値: 776.4234; 実測値: 777.4305 (M+H)⁺.

実施例 cj-15c
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例ｃｊ−１５ｃを、中間体ｃｊ−４の製造におけるものと類似の条件を使用して、による中間体ｃｊ−１３と２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロチアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）との縮合によって製造した。LCMS: C₄₁H₅₁N₉O₄Sとして計算；計算値: 765; 実測値: 766 (M+H)⁺.
実施例 15-d
メチル（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−４−ピリミジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバメート

実施例ｃｊ−１５ｄは、中間体ｃｊ−４の製造におけるものと類似の条件を使用した、中間体ｃｊ−１３と４，６−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）との縮合、続いて１０％Ｐｄ−Ｃによる水素化によって製造した。 LCMS: C₄₂H₅₀N₁₀O₄として計算；計算値: 758; 実測値: 759 (M+H)⁺.

実施例 cj-16およびcj-17

メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート（ｃｊ−１６）の製造

メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｚ／Ｅ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１４）（０．１２０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２１３ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液を、７５℃で３時間加熱した。第２の部のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２１３ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を７時間続けた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ５ｕＣ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって精製し、泡を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によってさらに精製した。このように得られた無色のロウ状物質をＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０．０３４４ｇ、２２％）を無色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.18 - 12.22 (m, 1H), 11.80 (s, 1H), 11.75 (s, 1h), 8.03 - 8.06 (m, 1H), 7.77 (見かけ上のd, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.73 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.06 - 5.11 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (分離していないdd, J = 8.0, 8.6Hz, 1H), 3.78 - 3.90 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (ブロードのs, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 3H), 1.90 - 2.04 (m, 5H), 0.81 - 0.96 (m, 12H).
LCMS: C₄₀H₄₉N₁₁O₅として計算；計算値: 763; 実測値: 764 (M+H)⁺.

メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（シアノ（ジメチル）カルバムイミドイル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート（ｃｊ−１７）の製造

メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｚ／Ｅ）−（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１４）（０．１１５ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．０２５７ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液を、９０℃で１２時間加熱した。第２の部のジメチルアミン塩酸塩（０．０２５７ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を４８時間続けた。次いで、揮発性物質を減圧除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ５ｕＣ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって再精製した。このように得られた無色のワックスを、ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０．０３１８ｇ、２１％）を無色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.22 (m, 0.6H), 11.81 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 12.17 - 12.22 (m, 0.5H), 11.99 - 12.04 (m, 0.5H), 11.75-11.81 (m, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 7.73 (m, 5H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 - 5.08 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.06 (分離していないdd, J = 8.0, 8.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.82 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.11 - 2.20 (m, 3H), 1.90 - 2.04 (m, 5H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 - 0.91 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS: C₄₂H₅₃N₁₁O₄として計算；計算値: 775; 実測値: 776 (M+H)⁺

実施例 cj-20

メチル（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−３−ピリジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバメート（ｃｊ−２０）の製造

メチル（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１３）（０．０６０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ブタン酸（Ｃａｐ−８８）（０．０４０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０７８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１．５時間撹拌し、次いでそれをプレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ５ｕＣ１８／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって直接精製した。このように得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって再精製し、得られた生成物をＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０．０４４ｇ、５６％）を固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.19 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.85 (m, 8H), 7.49 - 7.51 (m, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 6.46 - 6.49 (m, 0.5H), 5.97 - 5.99 (m, 0.5H), 5.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.44 (m, 1H), 5.03 - 5.09 (m, 2H), 4.04 - 4.13 (m, 2H), 3.78 - 3.90 (m, 3H), 3.66 - 3.71 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.03 - 2.19 (m, 2H), 1.84 - 2.01 (m, 4H), 0.81 - 1.01 (m, 12H).
LCMS: C₄₃H₅₁N₉O₄として計算；計算値: 757; 実測値: 758 (M+H)⁺.

同様に、下記の実施例は、上記の代表的方法に従って製造した。

メチル（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−１２）の製造

実施例２８ｅにおけるように中間体−２８ｄおよびＣａｐ−５１から形成し、それに続きＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２によるＢｏｃ除去およびＭＣＸ樹脂による遊離塩基の形成を行なった。
¹HNMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.79 - 7.82 (m, 3H), 7.65 - 7.75 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 5.5, 5.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 - 4.04 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.35 - 3.51 (m, 3H), 2.43 - 2.51 (m, 1H), 2.02-2.38 (m, 7H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LCMS: C₃₃H₃₉N₇O₃として計算；計算値: 581; 実測値: 582 (M+H)⁺.

メチル（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（ｃｊ−２２）の製造

実施例２８ｅにおけるように中間体−２８ｄおよびＣａｐ−５２から形成し、それに続きＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２によるＢｏｃ除去およびＭＣＸ樹脂による遊離塩基の形成を行なった。
¹HNMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.68 - 7.79 (m, 4H), 7.59-7.65 (m, 4H), 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 0.3H), 7.27 (s, 0.7H), 5.18 (dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 6.8, 13.9 Hz, 1H), 3.84 (分離していないdd, J = 6.1, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.32 - 3.46 (m, 3H), 2.40 - 2.46 (m, 1H), 2.26 - 2.39 (m, 2H), 2.14 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 0.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS: C₃₁H₃₅N₇O₃として計算；計算値: 553; 実測値: 554 (M+H)⁺.

メチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバメート（ｃｊ−２３）の製造

実施例２８ｅにおけるように中間体−２８ｄおよびＣａｐ−８６から形成し、それに続きＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２によるＢｏｃ除去およびＭＣＸ樹脂による遊離塩基の形成を行なった。
¹HNMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.72 (m, 4H), 7.64 -7.69 (m, 4H), 7.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 0.3H), 7.33 (s, 0.7H), 5.51 - 5.54 (m, 0.2H), 5.22 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 0.8H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.1 Hz, 0.8H), 4.35 - 4.36 (m, 0.2H), 3.90 - 3.99 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.35 - 3.48 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.42 - 2.50 (m, 1H), 2.30 - 2.37 (m, 2H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
LCMS: C₃₃H₃₉N₇O₄として計算；計算値: 597; 実測値: 598 (M+H)⁺.

（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニル−１−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン（ｃｊ−２４）の製造

実施例２８ｅにおけるように中間体−２８ｄおよびＣａｐ−２から形成し、それに続きＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２によるＢｏｃ除去およびＭＣＸ樹脂による遊離塩基の形成を行なった。
¹HNMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.59 - 7.82 (m, 10H), 7.36 - 7.51 (m, 4H), 7.01 - 7.15 (m, 1H), 5.09 - 5.13 (m, 2H), 4.77 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03 - 4.05 (m, 1H), 3.67 - 3.93 (m, 1H), 3.35 - 3.47 (m, 2H), 3.18 - 3.23 (m, 1H), 2.91-3.07 (m, 2H), 2.70 - 2.84 (m, 2H), 2.34 - 2.60 (m, 2H), 1.97 - 2.24 (m, 5H), 1.07 - 1.17 (m, 6H).
LCMS: C₃₈H₄₃N₇Oとして計算；計算値: 613; 実測値: 614 (M+H)⁺.

下記を、実施例２８における手順に従って２８ｄから出発して製造した。Ｃａｐは、２８ｄに付加する順番で表に示す。Ｃａｐ番号が示されていない場合、相当するカルボン酸は市販である。

実施例cj-111からcj-113.
実施例ｃｊ−１１１からｃｊ−１１３について、実施例ｃｊ−１０５からｃｊ−１０７の化合物を、実施例２８、工程ｄにおいて使用されたものと類似の条件下で水素化した（Ｋ_２ＣＯ_３を用いなかったことを除いて）。

実施例cj-103、cj-114およびcj-115の製造

中間体ｃｊ−１２４は、実施例２８、工程ｅにおいて記載されているように、中間体ｃｊ−１２およびＣａｐ−１２２のカップリングによって製造した。LCMS: C₆₀H₆₃N₉O₈として計算；計算値 1037; 実測値: 520 (1/2M+H)⁺. これは、二重荷電分子イオンに相当する。

実施例 cj-103.

中間体ｃｊ−１２４（８３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１ｍＬ）を室温で加えた。２時間後、揮発性物質を減圧除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ＰａｃｋＣ−１８、３０×１００ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）によって精製し、アミンのＴＦＡ塩（８７．０ｍｇ、９４％）を得た。LCMS: C₄₅H₅₃N₉O₆として計算；計算値 815; 実測値: 816 (M+H)⁺.
実施例cj-114からcj-115

実施例ｃｊ−１０３からの生成物は、実施例２５におけるものと類似した条件下でスキームにおいて示したように、無水酢酸またはイソシアン酸エチルでアシル化した。実施例 cj-114, LCMS: C₄₇H₅₅N₉O₇として計算；計算値 857; 実測値: 858 (M+H)⁺.
実施例 cj-115, LCMS: C₄₈H₅₈N₁₀O₇として計算；計算値 886; 実測値: 887 (M+H)⁺.

下記の実施例は、実施例１と類似した手順を使用して中間体１ｅから製造した。付加したＣａｐを表に示してあり、Ｃａｐ番号が示されていない場合、カルボン酸は市販であった。

実施例 cj-142.

実施例ｃｊ−１４２は、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４０％ＴＦＡによる処理によって、実施例ｃｊ−１４０において得られた生成物から製造した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ、Ｃ１８３０×１００ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）によって精製した。

実施例 cj-156.

実施例−ｃｊ−１５６の化合物は、Ｃａｐ−５１について示した方法に従って、実施例−ｃｊ−１４２において製造した化合物のカルバモイル化によって製造した。

セクションJG
メソッドA: LCMS - Xterra MS C-18 3.0 x 50mm, 30.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.
メソッドB: HPLC - X-Terra C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA
メソッドC: HPLC - YMC C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール 90％水 0.2％ H₃PO₄, B = 90％メタノール 10％水 0.2％ H₃PO₄.
メソッドD: HPLC - Phenomenex C-18 4.6 x 150mm, 10.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール 90％水 0.2％ H₃PO₄, B = 90％メタノール 10％水 0.2％ H₃PO₄
メソッドE: LCMS - Gemini C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.
メソッドF: LCMS-Luna C-18 3.0 x 50mm, 7.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.
メソッドG: HPLC - Phenomenex Gemini C-18 4.6 x 150mm, 35分かけて10〜80％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム
メソッドH: HPLC - Phenomenex Gemini C-18 4.6 x 150mm, 25分かけて10〜80％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム
メソッドI: HPLC -Waters-X-Bridge C-18 4.6 x 150mm, 30分かけて10〜70％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム

工程a:
（３Ｓ，３’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５，５’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート）（１．４０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、固形物として−７８℃に冷却したビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．８７ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１４．０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に昇温させ、２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、発泡が止まるまで撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で一度洗浄した。有機物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびペンタンでトリチュレートし、（３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５，５’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート）ＪＧ−１を黄褐色の固形物（０．９８ｇ、７１％）として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.10 (2H, m) 7.60-7.82 (8H, m) 7.35 (2H, m) 5.45 (1H, s) 5.35 (1H, s) 4.85-4.90 (2H, m) 3.69-3.79 (4H, m) 2.53-2.61 (2H, m) 2.28-2.37 (2H, m) 1.40 (8H, s) 1.12 (10H, s)
LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA, (保持時間= 3.04 分) C₃₆H₄₂F₂N₆O₄として計算；計算値 660.70; 実測値 661.68 (M+H)⁺

工程b:
（３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５，５’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート）（０．０９８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（２．０ｍＬ、４．０Ｍ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。このように得られた黄褐色の固形物を減圧下で乾燥させ、４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニルテトラヒドロクロリドＪＧ−２（０．８９ｇ、１００％収率）を得た。さらなる精製はせず。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.05 (2H, s), 8.18 (2H, s), 8.00-8.09 (4H, m) 7.89 (4H, d, J=7.63 Hz) 5.71 (1H, s) 5.61 (1H, s) 5.24-5.33 (2H, m) 3.92 (2H, d, J=10.68Hz) 3.63-3.71 (2H, m) 2.79-2.89 (2H, m)
LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA, (保持時間= 2.12 分) C₂₆H₂₆F₂N₆として計算；計算値 460.53; 実測値 461.37 (M+H)⁺

工程c:
撹拌した４，４’−ビス（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニルテトラヒドロクロリド（０．０６０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．０３１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．０８１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜（１６時間）撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、次にそれをＷａｔｅｒｓＭＣＸ抽出カートリッジを通過させることによって精製し、ジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（３−フルオロピロリジン−５，１−ジイル））ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジカルバメートＪＧ−３、遊離塩基（０．００９７ｇ、７．５％）を得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.91 (2H, m), 7.76-7.84 (3H, m), 7.64-7.84 (5H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 5.55 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.29-4.38 (2H, m), 4.13 (2H, d, J=12.51 Hz), 3.89-3.98 (2H, m), 3.53 (6H, s), 2.54-2.64 4H, m), 1.21 (6H, s)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 7.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, (保持時間=2.40 分)
名目上/LRMS - C₃₆H₄₀F₂N₈O₆として計算；計算値 718.30; 実測値 719.24(M+H)⁺
精密/HRMS - C₃₆H₄₁F₂N₈O₆として計算；計算値 719.3117; 実測値 719.3114(M+H)⁺

プロリンの代わりにヒドロキシプロリンを使用した、実施例２８工程ａにおけるようなＪＧ−１８の合成

JG-18
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.89(2H, t, J=8.39 Hz) 7.74 (2H, t, J=8.24 Hz) 7.28-7.37 (5H, m) 5.01-5.08 (3H, m) 4.27-4.57 (4H, m) 3.44-3.53 (1H, m) 3.37(1H, d, J=10.99 Hz) 2.12 (1H, d, J=11.60 Hz) 1.93 (1H, dd, J=12.05 Hz, 6.56 Hz)
LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール, 90％水, 0.1％ TFA, B = 90％メタノール, 10％水, 0.1％ TFA 移動相, 保持時間= 3.62 分, C₂₁H₂₁BrN₂O₅として計算；計算値 461.32; 実測値 462.64 (M+H)⁺.

実施例２８工程ｂにおけるようなＪＧ−１８からのＪＧ−１９の合成

JG-19
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, 保持時間= 1.88 分, C₂₁H₂₀BN₃O₃として計算；計算値 441.07; 実測値 442.22 (M+H)⁺

（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、固形物として、−７８℃に冷却したビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．９８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に昇温させ、２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、発泡が止まるまで撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で一度洗浄した。有機物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびペンタンでトリチュレートし、（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートＪＧ−２０を黄色い固形物（０．９６ｇ、６２％）として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.70 (2H, d, J=7.02 Hz) 7.48-7.55 (3H, m) 7.41 -7.35 (3H, m) 7.19-7.11 (2H, m) 5.15 -5.02 (3H, m) 3.84 -3.78 (2H, m) 3.33 (2H, s) 2.53-2.61 (1H, m) 2.33-2.42 (1H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, 保持時間= 2.10 分, C₂₁H₁₉Br₁F₁N₃O₂として計算；計算値 443.06; 実測値 444.05 (M+H)⁺

（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート、１−２ｃ（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を固形物として、−７８℃に冷却したビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．９１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に昇温させ、２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、発泡が止まるまで撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で一度洗浄した。有機物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、茶色い油状物を得た。油状物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２とともにシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、４−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニルボロン酸を黄褐色の固形物（０．４６ｇ、３７％）として得た。
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, 保持時間= 1.46 分, C₁₈H₂₃B₁F₁N₃O₄として計算；計算値 375.18; 実測値 376.12 (M+H)⁺

ＪＧ−２２は、実施例２８工程ｃにおいて記載したようにＪＧ−２０およびＪＧ−２１から合成される。

LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, 保持時間= 2.27 分, C₃₉H₄₀F₂N₆O₄として計算；計算値 694.31; 実測値 695.35 (M+H)⁺

ＪＧ−２３は、実施例２８工程ｄにおいて記載するようにＪＧ−２２から合成される。

LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA 移動相, 保持時間= 2.62 分, C₃₁H₃₄F₂N₆O₂として計算；計算値560.27; 実測値 561.52 (M+H)⁺.

ＪＧ−２４は、実施例２８工程ｅにおけるように、ＪＧ−２２およびＣａｐ−２から合成される。

LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, 保持時間= 2.30 分, C₄₁H₄₅F₂N₇O₃として計算；計算値 721.36; 実測値 722.42 (M+H)⁺

ＪＧ−２５は、実施例ＬＳ１４工程ｂにおいて記載されているように、メタノールＨＣｌとの反応によってＪＧ−２４から合成される。

LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけて0〜100％Bグラジエント, ホールド時間1分, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, 保持時間= 1.98 分, C₃₆H₃₇F₂N₇O₁として計算；計算値 621.30; 実測値 622.48 (M+H)⁺

セクションOL LC条件:
条件1: 溶媒A: 5％アセトニトリル / 95％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル / 5％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml / 分; ３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、１分の保持時間.
条件2: 溶媒A: 5％アセトニトリル / 95％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル / 5％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml / 分; ２分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、１分の保持時間
条件3: 溶媒A: 5％アセトニトリル / 95％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル / 5％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml / 分; ４分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、１分の保持時間
条件 4: 溶媒A: 10％MeOH / 90％水 / 0.1％ TFA; 溶媒B: 90％ MeOH / 10％水 / 0.1％ TFA; カラム: Phenomenex Phenomenex 10μ C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4ml / 分; ４分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、１分の保持時間
条件 5: 溶媒A: 5％アセトニトリル / 95％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル / 5％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml / 分; ９分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、１分の保持時間
条件 6: 溶媒A: 10％MeOH / 90％水 / 0.2％ H₃PO₄; 溶媒B: 90％ MeOH / 10％水 / 0.2％ H₃PO₄; カラム: Phenomenex 5u C-18 4.6 x 50mm; 波長: 220nM; 流速: 1.5ml / 分; １４分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、３分の保持時間
条件 7: 溶媒A: 10％MeOH / 90％水 / 0.1％ TFA; 溶媒B: 90％ MeOH / 10％水 / 0.1％ TFA; カラム: Phenomenex Phenomenex 10μ C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4ml / 分; ３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、１分の保持時間
条件 8: 溶媒A: 10％MeOH / 90％水 / 0.1％ TFA; 溶媒B: 90％ MeOH / 10％水 / 0.1％ TFA; カラム: Phenomenex Phenomenex 10μ C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4ml / 分; ２分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、１分の保持時間

実験例 Cap:

工程a: ジメチルカルバモイルクロリド（０．９２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（２．４４ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３．６７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。このように得られた白色の懸濁液を室温で終夜（１６時間）撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。このように得られた黄色い油状物は、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を集めて減圧下で濃縮し、２．３５ｇ（８５％）の中間体ＣａｐＯＬ−１を澄明な油状物として得た。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H) 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H) 1.98-2.15 (m, 1H) 2.80 (s, 6H) 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H) 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H) 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H) 7.26-7.42 (m, 5H). LC (条件1): 保持時間= 1.76 分; MS: [M+H]⁺ C₁₆H₂₂N₂O₃として計算；計算値: 279.17; 実測値 279.03.

工程b: ５０ｍｌのＭｅＯＨ中の中間体ＣａｐＯＬ−１（２．３５ｇ；８．４５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；２００ｍｇ）を加え、このように得られた黒色の懸濁液をＮ_２（３×）でフラッシュし、１気圧のＨ_２下に置いた。混合液を室温で終夜撹拌し、マイクロファイバーのフィルターを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、このように得られた澄明な溶液を減圧下で濃縮し、１．４３ｇ（８９％）のＣａｐＯＬ−２を白色の泡状物質として得て、それをそれ以上精製することなく使用した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H) 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H) 1.93-2.11 (m, 1H) 2.80 (s, 6H) 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H) 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H) 12.36 (s, 1H). ). LC (条件1): 保持時間= 0.33 分; MS: [M+H]⁺ C₈H₁₇N₂O₃として計算；計算値: 1898.12; 実測値 189.04.

ＣａｐＯＬ−３は、ＣａｐＯＬ−２について記載した方法に従って（Ｓ）−ベンジル２−アミノプロパノエート塩酸塩から製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H) 2.80 (s, 6H) 4.06 (qt, 1H) 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H) 12.27 (s, 1H). LC (条件1): 保持時間= 0.15 分; MS: [M+H]⁺ C₆H₁₃N₂O₃として計算；計算値: 161.09; 実測値 161.00.

ＣａｐＯＬ−４は、Ｃａｐ−４７について記載した方法に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩および２−フルオロエチルクロロホルメートから製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (t, J=6.71 Hz, 6H) 1.97-2.10 (m, 1H) 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H) 4.14-4.18 (m, 1H) 4.20-4.25 (m, 1H) 4.50-4.54 (m, 1H) 4.59-4.65 (m, 1H) 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1H) 12.54 (s, 1H)

ＣａｐＯＬ−５は、Ｃａｐ−５１について記載した方法に従って（Ｓ）−ジエチルアラニンおよびクロロギ酸メチルから製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H) 1.15-1.38 (m, 4H) 1.54-1.66 (m, 1H) 3.46-3.63 (m, 3H) 4.09 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.85 Hz, 1H) 12.55 (s, 1H). LC (条件2): 保持時間= 0.66 分; MS: [M+H]⁺ C₉H₁₈NO₄として計算；計算値:204.12; 実測値 204.02.

新規な実施例:
下記の類似体を、実施例１の製造と同様の様式で、適切なＣａｐを用いて、１ｅから製造した。

実施例 OL-7
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例ＯＬ−７は、実施例１の製造と同様の様式で、Ｃａｐ−５１をカップリングパートナーとして使用して、１−２ｅ−３から製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.80 (dd, J=6.41, 2.44 Hz, 12H) 1.87-1.98 (m, 2H) 2.79-2.91 (m, 2H) 3.01-3.13 (m, 2H) 3.54 (s, 6H) 3.98 (t, J=7.93 Hz, 2H) 4.22-4.37 (m, 2H) 4.52 (t, J=14.19 Hz, 2H) 5.31 (t, J=8.39 Hz, 2H) 7.50 (d, J=7.93 Hz, 2H) 7.82-7.87 (m, 4H) 7.88-7.97 (m, 6H) 8.08 (s, 2H). LC (条件6): 7.64 分; MS: [M+H]⁺ C₄₀H₄₇F₄N₈O₆として計算；計算値: 811.35; 実測値 811.46. HRMS: (M+H)⁺ C₄₀H₄₇F₄N₈O₆として計算；計算値 811.3549 実測値 811.3553.

下記の類似体は、実施例１の製造と同様の様式で、適切なＣａｐを用いて、１−２ｅ−３から製造した。

下記の類似体は、実施例１の製造と同様の様式で、適切なＣａｐを用いて、１−３ｅから製造した。

実施例 OL-19
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート
工程a: 中間体ＯＬ−１５は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンで置き換えて、中間体１ａと同様の様式で製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.34/1.4) (2つのブロード. s., 9H) 1.65-1.77 (m, 1H) 1.83-1.95 (m, 1H) 3.33-3.42 (m, 1H) 3.43-3.51 (m, 1H) 3.96-4.07 (m, 1H) 4.16 (s, 1H) 4.44-4.65 (m, 2H) 5.22-5.28 (m, 1H) 7.74 (d, J=8.54 Hz, 2H) 7.86-7.94 (m, 2H) 8.15-8.32 (m, 1H). LC (条件 4): 保持時間= 3.33 分; MS: [2M+Na]⁺ C₃₆H₄₆Br₂N₄NaO₁₀として計算；計算値: 877.57; 実測値 877.11.

工程b: 中間体ＯＬ−１６は、中間体１ｂと同様の様式で中間体ＯＬ−１５から製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.16/1.39 (2つのブロード. s., 9H) 1.71-1.81 (m, J=6.10 Hz, 1H) 2.01-2.17 (m, 1H) 3.37-3.50 (m, 1H) 3.50-3.62 (m, 1H) 4.15 (s, 1H) 4.49-4.70 (m, 1H) 5.36 (dd, J=6.71, 3.66 Hz, 1H) 7.44-7.62 (m, 3H) 7.68 (d, J=7.02 Hz, 2H) 11.96/11.99/12.26/12.30 (m, 1H). LC (条件 8): 保持時間= 1.87 分; MS: [M+H]⁺ C₁₈H₂₃BrN₃O₃として計算；計算値: 408.08; 実測値 408.09.

工程c: 中間体ＯＬ−１７は、１ｄの製造と同様の様式で、中間体ＯＬ−１６を１ｃとカップリングすることによって製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.09-1.49 (m, 18H) 1.71-2.04 (m, 4H) 2.06-2.28 (m, 2H) 3.33-3.40 (m, 1H) 3.41-3.65 (m, 3H) 4.18 (s, 1H) 4.52-4.69 (m, 1H) 4.70-4.88 (m, 1H) 5.38 (s, 1H) 6.64-7.35 (m, 1H) 7.39-7.96 (m, 9H) 11.71 - 12.0/12.10 - 12.36 (m, 2H). LC (条件2): 保持時間= 1.36 分; MS: [M+H]⁺ C₃₆H₄₅N₆O₅として計算；計算値: 641.77; 実測値 641.39.

工程d: 中間体ＯＬ−１８は、１−１ｅの製造と同様の様式で、ＨＣｌによる中間体ＯＬ−１７の脱保護によって製造した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.92-2.07 (m, 2H) 2.14-2.25 (m, 1H) 2.35-2.44 (m, 1H) 3.15 (s, 4H) 3.32-3.41 (m, J=7.02, 7.02, 7.02 Hz, 1H) 3.41-3.51 (m, J=7.32 Hz, 2H) 3.54-3.66 (m, 1H) 4.68 (d, J=4.27 Hz, 1H) 4.78-4.89 (m, J=4.88 Hz, 1H) 5.04 (s, 1H) 6.89/7.73 (2d, J= 8.70 Hz, 1H) 7.89 (dd, J=8.24, 4.58 Hz, 4H) 7.96-8.07 (m, 4H) 8.15 (d, J=23.19 Hz, 2H) 9.62-10.12 (m, 2H) 10.21-10.74 (m, 2H). ). LC (条件 8): 保持時間= 1.30 分; MS: [M+H]⁺ C₂₆H₂₉N₆Oとして計算；計算値: 441.24; 実測値 441.18.

工程e: 実施例ＯＬ−１９は、実施例１の製造と同様の様式で、中間体ＯＬ−１８をＣａｐ−５１とカップリングすることによって製造した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.78 (d, J=6.41 Hz, 6H) 0.83 (d, J=6.71 Hz, 6H) 1.92-2.12 (m, 5H) 2.12-2.21 (m, 1H) 2.31 (dd, J=12.21, 5.80 Hz, 1H) 2.35-2.43 (m, 1H) 3.54 (d, J=4.27 Hz, 6H) 3.78-3.89 (m, 3H) 3.91-4.02 (m, 1H) 4.07-4.19 (m, 2H) 4.36-4.50 (m, 1H) 4.81 (d, J=3.66 Hz, 1H) 5.13 (t, J=7.17 Hz, 1H) 5.79 (s, 1H) 7.34 (dd, J=11.29, 8.85 Hz, 2H) 7.83-7.90 (m, 4H) 7.90-8.01 (m, 4H) 8.12 (s, 2H) [注: イミダゾールＮＨについてのシグナルは広範すぎて、化学シフトを帰属できなかった]。). LC (条件 4): 保持時間= 2.76 分; MS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₇として計算；計算値: 755.39; 実測値 755.38. HRMS: (M+H)⁺ C₄₀H₅₁N₈O₇として計算；計算値755.3881 実測値 755.3873.

下記の類似体は、実施例１の製造と同様の様式で、Ｃａｐ−５２を用いて、中間体ＯＬ−１８から製造した。

下記の類似体は、ＯＬ−１９の製造と同様の様式で製造したが、Ｎ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発物質として使用した。

セクションJ

条件 1: LCMS条件: Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 3分かけて0〜100％B, 4分停止時間, 4 mL/分, 220nm, A: 10％ MeOH-90％H₂0 - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH-10％H₂0-0.1％ TFA
条件2: LCMS条件: Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 2分かけて0〜100％B, 3分停止時間, 4 mL/分, 220nm, A: 10％ MeOH-90％H₂0 - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH-10％H₂0-0.1％ TFA

実施例 J2. （２Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

エチル３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート（１５ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍＬ）に溶解し、直前に再結晶させたＮＢＳ（９．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。反応混合液をＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、残渣を得て、精製は行わなかった。エチル２−ブロモ−３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート（１６．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５０ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（１６ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、０．１ＮのＨＣｌ、および食塩水で洗浄した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.0-1.95 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.3Hz, 3H).
LRMS: C₂₁H₂₆BrNO₇として計算；計算値 484.09; 実測値: 410.08 (M+H)⁺.

実施例 J5.
（Ｓ）−エチル５−（４−ブロモフェニル）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

１Ｌ圧力ボトルを、１２５ｍＬのキシレン中の（２Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートＪ２（７ｇ、３５ｍｍｏｌ）および１１ｇのＮＨ_４ＯＡｃで充填し、反応物を１４０℃で３．５時間加熱した。冷却した後、溶液を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ４０ｍシリカゲルカートリッジにアプライし、２０〜１００％グラジエント、酢酸エチル／Ｈｅｘによって溶出し、３ｇ（４５％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.75 (ブロード. s, 7.82), (ブロード. s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68-3.50 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.48/1.13 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.3Hz, 3H). LRMS: C₂₁H₂₆BrN₃O₄として計算；計算値 464.12; 実測値: 464.15および466.15 (M+H)⁺.

実施例 J7.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

（Ｓ）−エチル５−（４−ブロモフェニル）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の２Ｍメチルアミンに溶解し、圧力容器中で７０℃にて４８時間加熱した。反応混合液を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ２５ｍシリカゲルカートリッジに加え、１０〜１００％グラジエント、酢酸エチル／Ｈｅｘで溶出し、５５６ｍｇ（５７％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.5 (ブロード.s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.83-4.70 (m, 1H), 3.69-3.52 (ブロード.s, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.71 (d, 4.8 Hz, 3H), 2.30-1.78 (m, 4H), 1.19-1.14 (m, 9H).
LRMS: C₂₀H₂₆BrN₄O₃として計算；計算値 449.12; 実測値: 449.15および451.14 (M+H)⁺.

実施例 J11.a.

エントリーＪ９（１．１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、２８％濃縮水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、反応液を圧力容器中で７５℃にて４８時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄した。濃縮し、２５ＭＢｉｏｔａｇｅカートリッジにアプライし、１０％〜１００％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２によるグラジエント溶出によって、Ｊ１１．ａ（９０ｍｇ、８．５％）を得て、出発物質Ｊ９（６９６ｍｇ、６３％）を回収した。

実施例 J32.a.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

３−（４−ブロモフェニル）−３−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を５Ｎの硫酸（６０ｍＬ）に懸濁させ、４５℃で６時間加熱した。温度を８５℃に２時間上げ、冷却すると、沈殿物が形成された。この物質を濾過によって単離し、１−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオン１．６ｇ（９２％）を黄色の固形物として得た。ジオン（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２８％水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過、濃縮し、４０ＭＢｉｏｔａｇｅカートリッジにアプライし、５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンによるグラジエント溶出させて、Ｊ３２．ａ（１．３ｇ、５０％）を得た。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.88 (ブロード.s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.84-4.70 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.39/1.13 (m, 9H). LRMS: C₁₉H₂₀BrF₃N₃O₂として計算；計算値 458.07; 実測値: 458.06および460.06 (M-H)^-. HRMS: C₁₉H₂₂BrF₃N₃O₂として計算；計算値 460.0847; 実測値: 460.0866および462.0840 (M+H)⁺.

セクションD

**LCMS条件: Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 3分かけて0〜100％B, 4分停止時間, 4 mL/分, 220nm, A: 10％ MeOH-90％H₂0 - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH-10％H₂0-0.1％ TFA

実施例 D5.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

臭素（０．５４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、冷たい（０℃）４−ブロモ−２−フルオロアセトフェノン（２．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合液を０℃で１時間撹拌し、室温に１５時間昇温させた。混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、５％チオ硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、その後乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（Ｄ１）を、無色の膜状物質として単離し、それを高真空下でさらに濃縮して固化させた。この固形物を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（２．２８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を０．１Ｎの塩酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および食塩水で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。この残渣をキシレン（５０ｍＬ）に溶解し、固体のＮＨ_４ＯＡｃ（４．１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を壁の厚いスクリュートップフラスコ中で１４０℃にて２時間加熱し、その後それを周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および食塩水で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）フラッシュクロマトグラフィー（６５Ｍカラム、プレ平衡（１６％Ｂで１８００ｍＬ）、それに続きグラジエント溶出（１６％Ｂ〜１６％Ｂで４５０ｍＬ、１６％Ｂ〜５０％Ｂで２１９９ｍｌ、最終的に５０％Ｂ〜１００％Ｂで２１９９ｍＬ））により精製して、表題化合物（Ｄ５）（３．６１ｇ、８３％）を茶色／カラメル色の油状物として得た。少量（４０ｍｇ）の表題化合物を、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｇｅｍｉｎｉ３０×１００ｍｍＳ１０カラムを用いて、流量４０ｍＬ／分で、１４分かけて２０％Ｂ〜１００％Ｂ（Ｂは、１０：９０Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃであり、Ａは、９５：５Ｈ_２Ｏ／ＣＡＮ中の１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃである））によってさらに精製し、純粋な表題化合物（３１．８ｍｇ）を白色の固形物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.13-11.95 (m, 1H), 7.94 (ブロードのs, 1H), 7.54 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.86-4.77 (2m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.28-2.14 (2m, 1H), 2.05-1.78 (2m, 3H), 1.39および1.14 (2s, 9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 3分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 2.27 分, 95％均一性指数.
LRMS: C₁₈H₂₂BrFN₃O₂として計算；計算値 410.09および412.09; 実測値: 410.08および412.08 (M+H)⁺.
HRMS: C₁₈H₂₂BrFN₃O₂として計算；計算値 410.0879; 実測値: 410.0893 (M+H)⁺.

実施例M1〜M27

実施例Ｍ１〜Ｍ２７は、実施例１について記載された方法を使用して、１ｅおよび各々の酸から製造した。他に断らない限り、生成物をＴＦＡ塩として製造した。ＬＣ条件は以下の通りであった。
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間= 3 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間= 3 分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間= 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H₂0
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H₂0
条件M1
カラム: Luna 4.6X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
溶媒A: = 95％ H₂0: 5％ CH₃CN, 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5％ H₂0 : 95％ CH₃CN; 10 mm 酢酸アンモニウム

実施例 M28
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例 M28, 工程a

ブロミドＭ２８ａは、そのエナンチオマー２８ｂについて記載した手順に従って、Ｄ−プロリンから製造した。

実施例 M28, 工程b

ボロネートエステルＭ２８ｂは、中間体１ｃについて記載された手順に従って、ブロミドＭ２８ａから製造した。LC: 保持時間= 1.57 分 (条件1); LC/MS: [M+H]⁺ C₂₇H₃₃BN₃O₄として計算；計算値: 474.26; 実測値 474.24.

実施例 M28, 工程c

ビフェニルＭ２８ｃは、中間体１ｄについて記載された手順に従って、ブロミドＭ２８ａおよびボロネートＭ２８ｂから製造した。LC: 保持時間= 1.43 分 (条件1); LC/MS: [M+H]⁺ C₄₂H₄₁N₆O₄として計算；計算値: 693.32; 実測値 693.38.

実施例 M28, 工程d

ピロリジンＭ２８ｄは、中間体２８ｄについて記載された手順に従って、カルバメートＭ２８ｃから製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.83 (ブロードのs, 2H), 7.80 (d, J = 8.3, 4H), 7.66 (d, J = 8.3, 4H), 7.46 (ブロードのs, 2H), 4.16 (見かけ上のt, J = 7.2, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H). [注: ３．２〜２．６ｐｐｍの領域において、広範なベースラインシグナルがあり、それはピロリジンＮＨのものであると考えられる]. LC: 保持時間= 1.02 分 (条件1); LC/MS: [M+H]⁺ C₂₆H₂₉N₆として計算；計算値: 425.25; 実測値 425.27.

実施例 M28
実施例Ｍ２８は、実施例１について記載して手順に従って、中間体Ｍ２８ｄおよびＣａｐ−５１からＴＦＡ塩として製造した。 LC: 保持時間= 1.33 分 (条件1); 96％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₆として計算；計算値: 739.32; 実測値 739.43; HRMS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₆として計算；計算値: 739.3932; 実測値 739.3907.

実施例 M28-1

実施例Ｍ２８−１のＴＦＡ塩は、実施例１について記載して手順に従って、中間体Ｍ２８ｄおよびＣａｐ−５１のラセミ体から、３種の立体異性体の混合物として製造した。以下の条件下で試料を分析した場合、保持時間が21.74分、22.62分、および23.40分であり、正確な分子量を表す３つのピークが観察された。

Micromass ZQ MS(エレクトロスプレープローブ)およびWaters 2996 PDA検出(315nmでUV検出)を有するWaters Acquity HPLC
カラム: Acquity UPLC; BEH C18; 1.7um; 100 X 2.1 mm ID; (約30Ｃで)
移動相 A: 水, 25 mM 酢酸アンモニウム、pH=5で
移動相 B: アセトニトリル
流速: 0.50 ml/分
10〜50％B 0〜35.0分
50〜98％B 35.0〜45.0分
ホールド98％B 45.0〜48.0分
98％B〜100％B 48.0〜48.5分
ホールド100％B 48.5〜50.0分

実施例 M28-2
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例 M28-2, 工程a

カルバメートＭ２８−２ａは、中間体１ｄについて記載した手順に従って、ボロネートエステルＭ２８ｂおよびブロミド２８ｂから製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.25/12.01/11.93 (３つのブロードのs, 2H), 7.86-6.98 (m, 20H), 5.13-4.88 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.35-1.84 (M, 8H). LC: 保持時間= 1.46 分 (条件1); LC/MS: [M+H]⁺ C₄₂H₄₁N₆O₄として計算；計算値: 693.32; 実測値 693.34.

実施例 M28-2, 工程b

ピロリジンＭ２８−２ｂは、中間体２８ｄについて記載した手順に従って、カルバメートＭ２８−２ａから製造した。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.84 (ブロードのs, 2H), 7.80 (d, J = 8.3, 4H), 7.66 (d, J = 8.3, 4H), 7.46 (ブロードのs, 2H), 4.87 (m, 0.05H), 4.16 (見かけ上のt, J = 7.2, 1.95H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H). [注: 約３．１〜２．６ｐｐｍの領域において、広範なベースラインシグナルがあり、それはピロリジンＮＨのものであると考えられる]. LC: 保持時間= 0.96 分 (条件1); LC/MS: [M+H]⁺ C₂₆H₂₉N₆として計算；計算値: 425.25; 実測値 425.28.

実施例 M28-2
実施例Ｍ２８−２は、実施例１について記載して手順に従って、中間体Ｍ２８−２ｂおよびＣａｐ−５１からＴＦＡ塩として製造した。 LC: 保持時間= 1.96 分 (条件2); 98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₆ として計算；計算値 739.39; 実測値 739.47.

実施例 M28-3

実施例Ｍ２８−３のＴＦＡ塩は、実施例１について記載して手順に従って、中間体Ｍ２８−２ｂおよびＣａｐ−５１のラセミ体から、４種の立体異性体の混合物として製造した。試料を実施例 M28-1に記載のLC/MS 条件下で分析した場合、保持時間が21.28分、22.19分および23.01分であり、正確な分子量を表す３つのピークが観察された。

実施例 M29
ジメチル（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｒ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート

実施例Ｍ２９は、実施例１について記載して手順に従って、中間体Ｍ２８ｄおよびＣａｐ−５４ａからＴＦＡ塩として製造した。 LC: 保持時間= 1.21 分 (条件1); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₄₇N₈O₆として計算；計算値: 735.36; 実測値 735.42; HRMS: [M+H]⁺ C₄₀H₄₇N₈O₆として計算；計算値: 735.3619; 実測値 735.3598.

実施例 M30-M62

実施例Ｍ３０〜Ｍ６２は、実施例２８について記載したのと同じ方法を使用して、ＣＪ−２４および各々のＣａｐからＴＦＡ塩として製造した。

実施例 M63-M66

実施例Ｍ６３〜Ｍ６６ｘは、実施例２８について記載した方法を使用して、２８ｆおよび各々の酸から製造した。他に断らない限り、生成物をＴＦＡ塩として製造した。

実施例 M67〜M91

実施例Ｍ６７〜Ｍ９１ｙは、実施例２８について記載した方法を使用して、２８ｄおよび各々の酸から製造した。他に断らない限り、最終生成物をＴＦＡ塩として製造した。

実施例 M92-M103
実施例Ｍ９２〜Ｍ１０３は、実施例２８について記載した方法を使用して、２８ｄおよび各々の酸から製造した。他に断らない限り、最終生成物をＴＦＡ塩として製造した。

実施例 M104
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例 M104, 工程a

ピロリジンＭ１０４ａは、ピロリジン２８ｆの合成について記載した手順に従って、中間体２８ｄおよびＣａｐ−５１から製造した。

実施例 M104
ＨＡＴＵ（９６．３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をピロリジンＭ１０４ａ（１５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（６５．８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（１８０ｕＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を周囲条件で３５分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）によって精製し、画分を減圧濃縮した。得られた残渣を２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．０ｍＬ）で処理し、３．２５時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を遊離塩基にし（ＭＣＸ；ＭｅＯＨで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）、実施例Ｍ１０４をオフホワイトの泡状物質（１０７ｍｇ）として得た。 LC (条件2): 保持時間= 1.03 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₉N₈O₅として計算；計算値= 697.38; 実測値 697.28.

実施例 M105
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

クロロギ酸メチル（２０μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、実施例Ｍ１０４（８２．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（５０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に加え、６５分間撹拌した。次いで、混合液を２．０ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で処理し、２．７５時間撹拌し、揮発性成分を減圧除去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）によって精製し、実施例Ｍ１０５のＴＦＡ塩を白色の泡状物質（６４．１ｍｇ）として得た。LC (条件2): 保持時間= 1.17 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₇として計算；計算値= 755.39; 実測値 755.25.

実施例 M106
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ１０４ａ（１０１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｃａｐ−８０ｂ（５５．９ｍｇ、約０．１８３ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（９０μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を周囲条件で７０分撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって精製し、優位なシグナルを回収した。画分を集めて周囲条件で数時間静置し、次いで揮発性成分を減圧除去し、その時点でカップリングした生成物の全ての脱シリル化が達成された。生成した生成物を逆相ＨＰＬＣ精製（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_４ＯＡｃ）にかけ、実施例Ｍ１０６をオフホワイトの泡状物質（３２．２ｍｇ）として得た。 LC (条件2): 保持時間= 1.19 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₇として計算；計算値= 755.39; 実測値 755.85.

実施例 M107
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例Ｍ１０７は、実施例Ｍ１０６の合成について記載した手順に従って、ピロリジンＭ１０４ａおよびＣａｐ−８０ａから製造した。LC (条件2): 保持時間= 1.20 分; 〜95％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₇として計算；計算値 = 755.39; 実測値 755.78.

実施例 M108
メチル（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−Ｌ−バリル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバメート

ＨＡＴＵ（７０．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ１０４ａ（１００．７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、（Ｌ）−Ｂｏｃ−バリン（４９．６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（７０ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を周囲条件で６５分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１１６．６ｍｇのカップリングした生成物を得た。

上記の生成物（１１２ｍｇ）を２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）で処理し、反応混合液を６時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、粗物質をＭＣＸ樹脂（ＭｅＯＨで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）および逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）の組合せによって精製し、実施例Ｍ１０８のＴＦＡ塩を白色の泡状物質（９８．５ｍｇ）として得た。 LC (条件2): 保持時間= 1.14 分; ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺C₃₈H₄₉N₈O₄として計算；計算値= 681.39; 実測値 681.36. HRMS [M+H]⁺C₃₈H₄₉N₈O₄として計算；計算値: 681.3877; 実測値 681.3865.

実施例 M109(R = Bn)およびM110(R = Me)
M109: ベンジル（３Ｓ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−４−オキソブタノエート
M110: メチル（３Ｓ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−４−オキソブタノエート

ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ１０４ａ（１５１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、Ｃａｐ−６８（１０９ｍｇ、３８７ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（１００μｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に加え、反応混合液を周囲条件で３時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、粗物質をＭＣＸ樹脂（ＭｅＯＨで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）および逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）の組合せによって精製し、ＴＦＡ塩である実施例Ｍ１０９（８８．０ｍｇ）および実施例Ｍ１１０（９０．２ｍｇ）を得た。実施例 M109: LC (条件2): 保持時間= 2.16; 97％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₆H₅₃N₈O₈として計算；計算値: 845.40; 実測値 845.51. HRMS [M+H]⁺ C₄₆H₅₃N₈O₈として計算；計算値: 845.3986; 実測値 845.3983. 実施例 M110: LC (条件2): 保持時間= 1.92; 97％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₄₉N₈O₄として計算；計算値: 769.47; 実測値 769.46. HRMS [M+H]⁺ C₄₀H₄₉N₈O₄として計算；計算値: 769.3673; 実測値 769.3682.

実施例 M111
(3S)-3-((メトキシカルボニル)アミノ)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-4-オキソブタン酸

メタノール（５ｍｌ）中の実施例Ｍ１０９（６９．７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合液を、Ｈ_２のバルーン下で室温にて１．５時間撹拌した。反応液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、減圧濃縮し、および生成した物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって精製し、実施例Ｍ１１１のＴＦＡ塩をオフホワイトの泡状物質（５４．０ｍｇ）として得た。 LC (条件2): 保持時間= 1.18; 99％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₉H₄₇N₈O₈として計算；計算値: 755.35; 実測値 755.32. HRMS [M+H]⁺ C₃₉H₄₇N₈O₈として計算；計算値: 755.3517; 実測値 755.3525.

実施例 M112
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

ＨＡＴＵ（３０．６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、実施例Ｍ１１１（５５．３ｍｇ、０．０７３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（２５μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に加え、反応混合液を周囲条件で１．５時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧除去し、残渣をＭＣＸ樹脂および逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）の組合せによって精製し、実施例Ｍ１１２のＴＦＡ塩をオフホワイトの泡状物質（５１．４ｍｇ）として得た。LC (条件2): 保持時間= 1.75; 91％均一性指数; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₄H₅₇N₁₀O₇として計算；計算値: 837.44; 実測値 837.59. HRMS [M+H]⁺ C₄₄H₅₇N₁₀O₇として計算；計算値: 837.4412; 実測値 837.4453.

実施例 M113
メチル（（１Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−オキソプロピル）カルバメート

実施例Ｍ１１８は、実施例Ｍ１１２について記載して手順に従って、実施例Ｍ１１１およびＭｅ_２Ｎ・ＨＣｌから製造した。LC (条件2): 保持時間= 1.89; 99％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₂N₉O₇として計算；計算値: 782.40; 実測値 782.47. HRMS [M+H]⁺ C₄₁H₅₂N₉O₇として計算；計算値: 782.3990; 実測値 782.4008.

実施例 M114
４，４’−ビス（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ビフェニルカルボン酸

実施例 M114, 工程a

ＤＭＦ（２０ｍＬ）をＫＨＣＯ_３（１．８４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヨード安息香酸（４．９９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、このように得られた混合液を１５分撹拌した。臭化ベンジル（２．４ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下で添加し、周囲条件で約２０時間撹拌を続けた。揮発性成分の大部分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。このように得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、エステルＭ１１４ａを無色の粘稠性油状物（６．０１ｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.07 (d, J = 2.0, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 7.53 (d, J = 8.4, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 3H), 5.34 (s, 2H). LC (条件1): 保持時間= 2.1 分; LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₄H₁₀BrINaO₂として計算；計算値: 438.88; 実測値 438.83.

実施例 M114, 工程b〜d

１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼンからブロミド１２１ｃの合成に用いられた３つの工程のプロトコルを用いることによって、エステルＭ１１４ａをエステルＭ１１４ｄに合成した。M114d: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.04/11.97 (ブロードのs, 1H), 8.12 (d, J = 2.0, 0.92H), 7.99 (見かけ上のブロードのs, 0.08H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.0, 0.92H), 7.74-7.62 (m, 2.08H), 7.50 (見かけ上のブロードのd, J = 7.0, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.52 (見かけ上のブロードのs, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.24-1.79 (m, 4H), 1.39/5.11 (２つのs, 9H). LC (条件1): 保持時間= 1.66 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₆H₂₉BrN₃O₄として計算；計算値: 526.13; 実測値 526.16.

実施例 M114, 工程e

エステルＭ１１４ｅを、二量体１ｄの製造に従ってブロミドＭ１１４ｄおよびボロネート１ｃから製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.18/12.00/11.91/11.83 (４つのブロードのs, 2H), 8.11-7.03 (m, 14H), 5.10 (s, 2H), 4.85-4.78 (m, 2H), 3.55 (見かけ上のブロードのs, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.29-1.80 (m, 8H), 1.41/1.16 (２つのs, 18H). LC (条件1): 保持時間= 1.54 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₄H₅₁N₆O₆として計算；計算値: 759.39; 実測値 759.63.

実施例 M114, 工程f

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジルエステルＭ１１４ｅ（１．００５ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２３６ｍｇ）の混合液を、Ｈ_２のバルーン下で５時間撹拌した。次いで、反応混合液をＭｅＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の１：１混合物で処理し、珪藻土のパッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）−５２１）を通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで処理し、鈴木カップリング工程からのキャリーオーバーしたＰｈ_３ＰＯが混入した酸Ｍ１１４ｆ（８４０ｍｇ）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.17/11.98/11.89/11.81 (４つの見かけ上のブロードのs, 2H), 8.04-7.31 (m, 9H), 4.85-4.78 (m, 2H), 3.55 (見かけ上のブロードのs, 2H), 〜3.37 (m, 2H, 水シグナルと重複) 2.27-1.84 (m, 8H), 1.41/1.16 (２つのs, 18H). LC (条件1): 保持時間= 1.37 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₇H₄₅N₆O₆として計算；計算値: 669.34; 実測値 669.53.

実施例 M114, 工程g

カルバメートＭ１１４ｆ（４１７ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）に４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（８．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）を順次加え、混合物を５．５時間激しく撹拌し、次いで揮発性成分を減圧除去し、Ｐｈ_３ＰＯ不純物が混入したピロリジンＭ１１４ｇのＨＣｌ（０．４×）塩（４８７ｍｇ）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz) D₂O交換後: δ 8.23 (d, J = 1.7, 1H), 8.09-8.04 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.3, 2H), 7.53 (d, J = 8.1, 1H), 7.48 (d, J = 8.3, 2H), 5.00 (見かけ上のブロードのt, J = 8.3, 1H), 4.90 (見かけ上のブロードのt, J = 8.4, 1H), 3.6-3.3 (m, 4H), 2.5-1.99 (m, 8H). LC (条件1): 保持時間= 0.92 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₇H₂₉N₆O₂として計算；計算値: 469.24; 実測値 469.31.

実施例 M114
ＨＡＴＵ（７９．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ１１４ｇ．４ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃａｐ−５１（９２．４ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（１６０μＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を周囲条件で２時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＭＣＸ（ＭｅＯＨで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）および逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_４ＯＡｃ）の組合せによって精製し、実施例Ｍ１１４の酢酸塩を得た。 LC (条件1): 保持時間= 1.20 分; ＞98 均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₁N₈O₈として計算；計算値: 783.38; 実測値 783.34. HRMS [M+H]⁺ C₄₁H₅₁N₈O₈として計算；計算値: 783.3830; 実測値 783.3793.

実施例 M115〜M116
実施例Ｍ１１５〜Ｍ１１６は、実施例Ｍ１１４についての記載と同じ方法を使用して、Ｃａｐ−５１を適切な酸で置き換えることによって製造した。生成物は、ＨＰＬＣ精製工程の移動相の性質によって酢酸またはＴＦＡ塩として単離した。

実施例 M118
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２’−カルバモイル−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例 M118, 工程a

Ｅｔ_３Ｎ（３００μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の酸Ｍ１１４ｆ（１９８．３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４．２ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１０１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合液に加え、１７時間周囲条件で撹拌した。反応混合液を０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配した。有機層を濃縮し、このように得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）によって精製した。

上記の生成物を２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ｍＬ）で処理し、反応混合液を周囲条件で２．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を遊離塩基にし（ＭＣＸ；ＭｅＯＨで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）、アミドＭ１１８ａ（６７．２ｍｇ）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.83 (ブロードのs, 2H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.3, 2H), 7.65 (ブロードのs, 1H), 7.52 (ブロードのS, 1H), 7.44 (ブロードのs, 1H), 7.41 (d, J = 8.3, 2H), 7.36 (d, J = 8.3, 1H), 7.31 (ブロードのs, 1H), 4.16 (見かけ上のt, J = 7.2, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 4H). LC (条件1): 保持時間= 0.89 分; ＞95 均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₂₇H₃₀N₇Oとして計算；計算値: 468.25; 実測値 468.24.

実施例 M118
実施例Ｍ１１８のＴＦＡ塩は、実施例１について記載した手順に従って、中間体Ｍ１１８ａおよびＣａｐ−５１から製造した。LC (条件1): 保持時間= 1.16 分; 97％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₂N₉O₇として計算；計算値: 782.40; 実測値 782.40. HRMS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₂N₉O₇として計算；計算値: 782.3990; 実測値 782.3979.

実施例 M119
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例 M119, 工程a

ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．０ｍＬ、１．０Ｍ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、８．０ｍｍｏｌ）を、氷−水で冷却したベンジルエステルＭ１１４ｅ（１．２１６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に滴下で添加し、反応混合液を１時間撹拌し、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．５ｍＬ、１．０Ｍ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を約２．５時間続けた。反応液を過剰量の飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、混合液を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（１００ｇシリカゲル；２〜６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、アルコールＭ１１９ａをオフホワイトの泡状物質（６１０ｍｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.23 (ブロードのs, 0.19 H), 12.17 (ブロードのs, 0.19H), 11.89 (ブロードのs, 0.81H), 11.82 (ブロードのs, 0.81H), 7.97 (s, 0.81H), 7.84 (s, 0.19H), 7.78 (d, J = 8.1, 1.62H), 7.69-7.20 (m, 6.38H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 2H), 〜3.54 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.30-1.80 (m, 8H), 1.41/1.17 (２つのs, 18H). LC (条件1): 保持時間= 1.36 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₇H₄₇N₆O₅として計算；計算値: 655.36; 実測値 655.34.

実施例 M119, 工程b

２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）をカルバメートＭ１１９ａ（１０５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）に加え、混合液を周囲条件で４．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を遊離塩基にし（ＭＣＸ；ＭｅＯＨで洗浄；２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）、ピロリジンＭ１１９ｂ（位置化学が路であるそのトリフルオロアセチル化誘導体が混入している）を得た。試料をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、１．０ＭのＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を２．７５時間撹拌した。次いで、それをＭＣＸ精製（ＭｅＯＨで洗浄；２．０ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）で直接処理し、Ｍ１１９ｂを白色の固形物の膜状物質（６３．８ｍｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.82 (ブロードのs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0, 2H), 7.66 (d, J= 8.0, 1H), 7.46 (ブロードのs, 1H), 7.42 (ブロードのs, 1H), 7.36 (d, J = 8.0, 2H), 7.21 (d, J = 8.0, 1H), 5.16 (見かけ上のブロードのs, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.16 (見かけ上のt, J = 7.1, 2H), 3.00-2.82 (２つのm, 4H;この領域にはピロリジン NHからの広いベースラインシグナルが存在し、それは積分には含まなかった), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H). LC (条件1): 保持時間= 0.78 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₂₇H₃₁N₆Oとして計算；計算値: 455.26; 実測値 455.27.

実施例 M119
実施例Ｍ１１９は、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_４ＯＡＣ溶媒系による逆相ＨＰＬＣを精製工程のために用いたことを除いて、実施例１について記載された手順に従って、Ｍ１１９ｂおよびＣａｐ−５１から製造した。 LC (条件1): 保持時間= 1.15 分; 98％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₃N₈O₇として計算；計算値: 769.40; 実測値 769.40. HRMS: [M+H]⁺ C₄₁H₅₃N₈O₇として計算；計算値: 769.4037; 実測値 769.4023.

実施例 M120
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例 M120, 工程a

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．０ｍＬ）を、アルコールＭ１１９ａ（５０１ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ＴＰＡＰ（２９．１、０．０８３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１３５．８ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、生成した不均一混合液を周囲条件で１４．５時間激しく撹拌した。さらなるＴＰＡＰ（１１．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間撹拌を続けた。混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで処理し、このように得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、アルデヒドＭ１２０ａを黄色の粘稠性油状物（１９５．６ｍｇ）として得た。 LC (条件1): 保持時間= 1.37 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₇H₄₅N₆O₅として計算；計算値: 653.35; 実測値 653.40.

実施例 M120, 工程b

ＮａＣＮＢＨ_３（３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、アルデヒドＭ１２０ａ（１９５．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＭｅ_２ＮＨ（２００μＬ、Ｈ_２Ｏ中の４０％溶液）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に１度に加え、反応混合液を４時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（試料をシリカゲルメッシュとしてロードした；３〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、アミンＭ１２０ｂをオフホワイトの泡状物質（１２０ｍｇ）として得た。LC (条件1): 保持時間= 1.32 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₉H₅₂N₇O₄として計算；計算値: 682.41; 実測値 682.42.

実施例 M120, 工程c

１ｄからの１ｅの製造について記載されたプロトコルを用いることによって、カルバメートＭ１２０ｂをＭ１２０ｃに変換した。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.82 (ブロードのs, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0, 2H), 7.65 (d, J = 7.8, 1H), 7.45/7.43 (重複する２つのブロードのs, 2H), 7.37 (d, J = 7.8, 2H), 7.21 (d, J = 7.8, 1H), 4.87 (m, 0.1H), 4.17 (m, 1.90H), 〜3.3 (水シグナルと重複したMe₂NCH₂のシグナル), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H). LC (条件1): 保持時間= 0.79 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₂₉H₃₆N₇として計算；計算値: 482.30; 実測値 482.35.

実施例 M120
実施例Ｍ１２０のＴＦＡ塩は、実施例１について記載して手順に従って、ピロリジンＭ１２０ｃおよびＣａｐ−５１から製造した。LC (条件1): 保持時間= 1.06 分; 96％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₃H₅₈N₉O₆として計算；計算値: 796.45; 実測値 796.48. HRMS: [M+H]⁺ C₄₃H₅₈N₉O₆として計算；計算値: 796.4510; 実測値 796.4515.

実施例 M121
ジメチル（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバメート

実施例Ｍ１２１のＴＦＡ塩は、実施例１に記載した手順に従って、Ｍ１２０ｃおよびＣａｐ−４から製造した。LC (条件1): 保持時間= 1.15 分; ＞98％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₉H₅₄N₉O₆として計算；計算値: 796.45; 実測値 864.46. HRMS: [M+H]⁺ C₄₉H₅₄N₉O₆として計算；計算値: 864.4197; 実測値 864.4222.

実施例 M122
メチル（（１Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例 M122, 工程a

ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２．３６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および（２−（４’−（２−ブロモアセチル）ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）ブロモニウム（２．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、反応混合液を周囲条件で１６時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび水（１：１、各々４０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、ケトエステルＭ１２２ａ（３．５８ｇ）を粘稠性の琥珀色の油状物として得て、それを冷蔵庫中で保存して固化させた。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.20 (m, 4H), 7.97 (d, J = 8.5, 4H), 5.71-5.48 (m, 4H), 4.69 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2 H), 2.27 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.44/1.38 (２つのs, 18H), 0.78 (m, 2H), 0.70 (m, 2H). LC (条件1): 保持時間= 1.70 分; LC/MS: 分子イオンは検出されなかった。

実施例 M122, 工程b

酢酸アンモニウム（２．８９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をケトエステルＭ１２２ａ（２．５８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に加え、このように得られた混合物を１２０℃で４．５時間加熱し、その間、生じた水をディーン−スターク装置によって共沸した。反応混合液を室温に冷却し、揮発性成分を減圧除去した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を固形物に加え、混合物を３０分撹拌し、固形物を濾過し、減圧乾燥させ、Ｂｉｏｔａｇｅ精製（２８〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、イミダゾールＭ１２２ｂを淡黄色の固形物（０．６ｇ）として得た。LC (条件1): 保持時間= 1.52 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₅N₆O₄として計算；計算値: 649.35; 実測値 649.78.

実施例 M122, 工程c

ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、氷−水で冷却したカルバメートＭ１２２ｂ（０．８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）溶液に加え、氷水浴を除去し、混合液を周囲条件で４時間撹拌した。反応の間に形成された固形物の大きな塊をスパチュラで分解した。揮発性成分を減圧除去して、ピロリジンＭ１２２ｃ（．４ＨＣｌ）を黄色い固形物（０．７３ｇ）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 8.3, 4H), 7.84 (ブロードのs, 2H), 7.79 (d, J = 8.3, 4H), 5.24 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 〜2.50 (2H, 溶媒シグナルと重複), 1.93 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (m, 2H). LC (条件1): 保持時間= 1.03 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₂₈H₂₉N₆として計算；計算値: 449.25; 実測値 449.59.

実施例 M122
実施例Ｍ１２２のＴＦＡ塩は、実施例１について記載された手順に従って、Ｍ１２２ｃおよびＣａｐ−５１から製造した。LC (条件1): 保持時間= 1.34 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₂H₅₁N₈O₆として計算；計算値: 763.39; 実測値 763.73.

実施例 M123-M130
実施例Ｍ１２３〜Ｍ１３０を、実施例Ｍ１２２について記載した手順に従って製造した。実施例Ｍ１２３〜Ｍ１２９を、ＴＦＡ塩として製造し、一方実施例Ｍ１３０は、遊離塩基として製造した。

実施例 M131
メチル（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例Ｍ１３１は、そのジアステレオマー実施例Ｍ１２２について記載した手順に従って、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸から出発して製造され、それは文献のプロトコル（Hanessian et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1881-1884）を用いても同様に合成された。 LC (条件 I): 保持時間= 1.273 分; LC/MS: [M+H]⁺ C₄₂H₅₀N₈O₆として計算；計算値: 763.39; 実測値 763.94.

実施例 M132
メチル（（１Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバメート

実施例 M132, 工程a

（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２５．６ｇ、９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で５時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、エーテルＭ１３２ａを無色の油状物（２２．７ｇ、７４％収率）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 7.69 (ブロードのs, 1H), 7.64-7.61 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 6H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).

実施例 M132, 工程b

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２８．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、冷却し（氷／水）、エーテルＭ１３２ａ（２２．７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．９５ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（７．８４ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。添加後、冷却浴を除去し、撹拌を周囲条件で２０時間続けた。揮発性成分を減圧除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、カルバメートＭ１３２ｂをオフホワイトの固形物（２９ｇ、９９％収率）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 7.61-7.54 (m, 4H), 7.50-7.38 (m, 6H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 3.6, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 2.1, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).

実施例 M132, 工程c

温度計および窒素注入口を備えた三つ口フラスコに、カルバメートＭ１３２ｂ（１０．０５４ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）およびトルエン（３６ｍＬ）を充填し、冷却浴中で−５５℃に冷却した。混合液の内部温度が約−５０℃に達した後、Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ（２３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２３．００ｍｍｏｌ）を、内部温度を−５０〜−４５℃に維持しながら３０分かけて滴下で添加し、温度を−５０〜−４５℃に維持しながら３５分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基（１６．５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下で添加した。次いで、ＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を１度に加た後、続いて無水トリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え、その間内部温度は−５０〜−４５℃に維持した。浴を１０分後に除去し、周囲温度に解凍しながら、反応混合液を１４時間撹拌した。その後、それをトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、水（５５ｍＬ）で５分かけてゆっくりと処理した。添加後、相を分離し、有機層を水（５０ｍＬ、２×）で洗浄し、次いで減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、カルバメートＭ１３２ｃを無色の粘稠性油状物（７．９４７ｇ、８２％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 6.47 (ブロードのm, 1H), 5.07-5.01 (ブロードのm, 1H), 4.18 (ブロードのm, 1H), 3.89 (ブロードのm, 0.48H), 3.69 (ブロードのm, 1.52 H), 2.90-2.60 (ブロードのm, 2H), 1.40/1.26 (2つの重複するs, 9H), 0.98 (s, 9H).

実施例 M132, 工程d

ジエチル亜鉛（１９ｍＬ、トルエン中約１．１Ｍ、２０．９０ｍｍｏｌ）を、冷却した（−３０℃）カルバメートＭ１３２ｃ（３．９４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２７ｍＬ）溶液に１５分かけて滴下で添加した。次いで、クロロヨードメタン（９７％、銅により安定化；３ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下で添加し、浴温を−２５℃周辺に１時間および−２１℃周辺に１８．５時間維持しながら、撹拌した。次いで、反応液を空気にさらし、５０％飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４０ｍＬ）をゆっくりと加えることによってクエンチし、次いで冷却槽から取り出し、周囲条件で２０分間撹拌した。濾紙を通してそれを濾過し、白色のケーキを５０ｍＬのトルエンで洗浄した。濾液の有機相を分離し、水（４０ｍＬ、２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅシステム（３５０ｇのシリカゲル；試料を７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共にロードし；７〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、メタノピロリジンＭ１３２ｄを、主にトランス異性体（３．６９１ｇ、９０．７％）として、無色の粘稠性油状物として得た。[注: 正確なトランス／シス比は、この段階ではまだ決定されなかった]. M132d-iの¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 7.62-7.60 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 3.76 (ブロードのm, 1H), 3.67 (ブロードのm, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.23 (ブロードのm, 1H), 2.03 (ブロードのm, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.33 (ブロードのs, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.30 (ブロードのm, 1H).

実施例 M132, 工程e

ＴＢＡＦ（７．２７ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．２７ｍｍｏｌ）を、エーテルＭ１３２ｄ（３．１３ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に５分かけて滴下で添加し、混合液を周囲条件で４．７５時間撹拌した。それを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で処理した後、揮発性成分の大部分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）および５０％飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に分配した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、次いで高真空に終夜曝した。このように得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、アルコールＭ１３２ｅを、微量の低いＲｆ不純物（１．３９ｇ、９４％）が混入した無色の油状物（主としてトランス異性体）として得た。 [注: 正確なトランス／シス比は、この段階ではまだ決定されなかった]. M132e-i の¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz) : 4.70 (見かけ上のt, J = 5.7, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.07 (ブロードのm, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.51-144 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.76-0.71 (m, 1H), 0.26 (ブロードのm, 1H).

実施例 M132, 工程f

ＮａＩＯ_４（６．４６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３１ｍＬ）半溶液を、上記で製造したアルコールＭ１３２ｅ（２．１５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＣＣｌ_４（２０ｍＬ）溶液に加え、ＲｕＣｌ_３（０．０４４ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を直ちに加え、不均一な反応混合液を、７５分間激しく撹拌した。反応混合液をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ、３×）で抽出した。有機相を合わせて１ｍＬのＣＨ_３ＯＨで処理し、約５分間静置し、次いで珪藻土のパッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過した。パッドをＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで処理し、明るいチャコール色の固形物を得た。粗物質の¹H NMRは、１．００：０．０４：０．１８モル比のトランス酸Ｍ１３２ｆ−ｉ：推定されるシス酸Ｍ１３２ｆ−ｉｉ：副生物Ｍ１３２ｆ−ｉｉｉを示した。粗物質を加熱しながらＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）に溶解し、シーディングしながら周囲条件で静置した。冷却相への約１５分で、急速な結晶形成が観察された。約１時間後、ヘキサン（約６ｍＬ）を加え、混合液を終夜冷蔵した（さらなる化合物は沈殿しなかったようである）。混合液を濾過し、氷／水で冷却したヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１比；２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、酸Ｍ１３２ｆ−ｉの第１クロップ（オフホワイトの結晶、１．２２２ｇ）を得た。母液をロータリーエバポレーターで処理し、残渣を約３ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し（加熱しながら）、周囲条件で１時間静置し、次いで３ｍＬのヘキサンを加え、冷蔵庫中で約１５時間保存した。酸Ｍ１３２ｆ−ｉの第２クロップ（灰色の結晶、０．１３３ｇ）を同様に回収した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.46 (ブロードのs, 1H), 3.88 (ブロードのm, 1H), 3.27 (ブロードのm, 1H; 水のシグナルと部分的に重複), 2.28 (ブロードのm, 1H), 2.08 (ブロードのm, 1H), 1.56 (ブロードのm, 1H), 1.40/1.34 (２つの重複したブロードのs, 9H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.46-0.43 (m, 1H). 施光度 (10 mg/mLのCHCl₃): [α]_D = -216（第１クロップについて）および-212（第２クロップについて）

実施例 M132, 工程g

ケトエステルＭ１３２ｇは、ケトエステルＭ１２２ａの製造について記載した手順を用いることによって、酸Ｍ１３２ｆ−ｉおよび１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）から製造した。 LC (条件 I): 保持時間= 2.09 分. LC/MS: [M+H-Boc]⁺ C₃₃H₃₇N₂O₈として計算；計算値: 589.26; 実測値 589.29.

実施例 M132, 工程h

カルバメートＭ１３２ｈは、２０ｍｏｌ当量のＮＨ_４ＯＡｃを熱環化のために用いたことおよびワークアップ工程の間にＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたこと以外は、ケトアミド１ａからのイミダゾール１ｂの製造について記載した手順によって、ケトエステルＭ１３２ｇから製造した。 LC (条件 I): 保持時間= 1.48 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₅N₆O₄として計算；計算値: 649.35; 実測値 649.40.

実施例 M132, 工程i

ピロリジンＭ１３２ｉ（０．４ＨＣｌ）は、ピロリジンＭ１２２ｃの製造について記載した手順にに従って、カルバメートＭ１３２ｈから製造した。粗物質は、精製をせずにその後のアシル化工程に用いた。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 10.5-10.0 (ブロードのシグナル, 積分せず), 8.02 (s, 2H), 7.95 (d, J = 8.6, 4H), 7.85 (d, J = 8.3, 4H), 4.75 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). 保持時間= 1.00 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₂₈H₂₀N₆として計算；計算値: 449.25 ; 実測値 49.27.

実施例 M132
実施例Ｍ１３２は、下記の表において強調されているその類似体である実施例Ｍ１３３〜Ｍ１３７と共に、実施例Ｍ１２２および適切な酸の合成について記載した手順を用いることによって、ピロリジンＭ１３２ｉ（．４ＨＣｌ）からＴＦＡ塩として製造した。実施例 M132: LC (条件 I): 保持時間= 1.14 分; ＞95％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₃N₈O₆として計算；計算値: 707.33; 実測値 707.43.

実施例 M138
メチル（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アセチル−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例 M138, 工程a

ピロリジンＭ１３２ｉ（０．４ＨＣｌ）（０．３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）スラリーに、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（９７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液が澄明な溶液となった後、ＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で３時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、このように得られた残渣（出発物質、ならびにモノ−およびビス−アシル化生成物の混合物であった）をメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）によって精製し、ピロリジンＭ１３８ａのＴＦＡ塩を白色の泡状物質（８０ｍｇ）として単離した。LC (条件 I): 保持時間= 1.17 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₅H₄₀N₇O₃として計算；計算値: 606.32; 実測値 606.36.
実施例 M138
酢酸（７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ１３８ａのＴＦＡ塩（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に順次加え、反応混合液を室温で３時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）によって精製し、実施例Ｍ１３８のＴＦＡ塩を白色の泡状物質（８ｍｇ）として得た。LC (条件 I): 保持時間= 1.20 分; ＞95％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₇H₄₂N₇O₄として計算；計算値: 648.33; 実測値 648.36.

実施例 M139
メチル（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタノイル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル− ２−メチルプロピル）カルバメート

ＨＡＴＵ（５３ｍｇ）をピロリジンＭ１３８ａのＴＦＡ塩（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ｄ−ビオチン（１０．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（０．０４４ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合液を室温で３時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）で精製し、実施例Ｍ１３９のＴＦＡ塩を淡黄色の固形物（７ｍｇ）として得た。LC (条件 I): 保持時間= 1.28 分; ＞95％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₅H₅₄N₉O₅Sとして計算；計算値: 832.40; 実測値 832.34.

実施例 M140
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−メチルブタノイル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）アセトアミド

実施例 M140, 工程a

ＨＡＴＵ（８５２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ１３２ｉ（０．４ＨＣＬ）（６５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（５２３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（１．１５ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を室温で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、粗製物をＣＨ_３ＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）で精製し、０．９６ｇのアシル化生成物を得た。生成物の一部（０．７２ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）で処理し、このように得られた混合液を周囲条件で４時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、Ｍ１４０ａ−ｉｉのＴＦＡ塩、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメートを得て、それを精製せずに次の工程において使用した。LC (条件 I): 保持時間= 0.93 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₇N₈O₂として計算；計算値: 647.38; 実測値 647.26.
カルバメートＭ１４０ａ−ｉの遊離塩基の形態は、カップリング段階で以下の通り単離することができる。ＨＰＬＣ画分を、過剰量の２．０ＮのＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨで中和し、揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および約５％飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、Ｍ１４０ａ−ｉ、（２Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−２−イル）−３−メチル−１−オキソ−２−ブタンアミンを淡黄色の泡として得た。 LC (条件 I): 保持時間= 1.64 分; ＞95％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₈H₆₃N₈O₆として計算；計算値: 847.49; 実測値 847.54.

実施例 M140
無水酢酸（２１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（０．０８３ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、Ｍ１４０ａ−ｉｉのＴＦＡ塩（７５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に順次加え、完了するまで（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定）反応混合液を周囲条件で撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_３ＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）にかけ、実施例Ｍ１４０のＴＦＡ塩を白色の泡状物質（３５ｍｇ）として得た。LC (条件 I): 保持時間= 1.18 分; ＞98％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₂H₅₁N₈O₄として計算；計算値: 731.40; 実測値 731.34.

実施例 M141
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）シクロプロパンカルバメート

実施例Ｍ１４１は、カルバメートＭ１４０ａ−ｉの合成について記載したカップリング手順に従って、アミンＭ１４０ａ−ｉｉ（ＴＦＡ塩）およびシクロプロパンカルボン酸からＴＦＡ塩として製造した。LC (条件 I): 保持時間= 1.33 分; ＞95％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₆H₅₅N₈O₄として計算；計算値: 783.42; 実測値 783.36.

実施例 M142-M143
実施例Ｍ１４２（遊離塩基）および実施例Ｍ１４３（ＴＦＡ塩）は、実施例Ｍ１４０の合成について記載した手順および適切な物質を用いることによって製造した。

実施例 M144
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２−ジイル（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ジ（２−ピリミジンアミン）

ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）／トルエン（１．２ｍＬ）中のアミンＭ１４０ａ−ｉｉのＴＦＡ塩（７５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（３２．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（０．０４８ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で２０時間加熱した。さらなる２−ブロモピリミジン（３２．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を８時間続けた。揮発性成分の大部分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣシステム（（ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）、続いて（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ））によって２度精製し、未知の微量の不純物が混入した実施例Ｍ１４４のＴＦＡ塩を黄色の泡状物質（１０ｍｇ）として得た。保持時間= 20.9 分 (以下に詳述するLCメソッドを参照); ＞95％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₆H₅₁N₁₂Oとして計算；計算値: 803.43; 実測値 803.70.
実施例 M144の分析のためのメソッドの詳細:
機器: ＷａｔｅｒｓＰＤＡＵＶ−Ｖｉｓ検出およびＷａｔｅｒｓＳＱＭＳ（ＥＳＣＩプローブ）を備えたＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＨＰＬＣ
カラム: Waters Acquity BEH C18; 1.7um ; 150 X 2.1 mm ID; (35Ｃで)
移動相 A: 水/ アセトニトリル(97.5/2.5)および5 mMギ酸アンモニウム; 0.05％ギ酸、pH 3.3
移動相 B: : アセトニトリル/水(97.5/2.5)および5 mMギ酸アンモニウム; 0.05％ギ酸
流速: 0.35 ml/分
ホールド10％B 0〜1分
10〜35％B 1〜20分
35〜98％B 20〜32分
ホールド98％ 32〜35分
98〜10％B 35〜35.5分
ホールド10％B 35.5〜40.0分
UV 検出: 260 nmで

実施例 M145
メチル（（１Ｓ）−１−（（（６Ｓ）−６−（４−（４’−（２−（（６Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−５−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例 M145, 工程a

ＴＭＳＣＨＮ_２（３．６３ｍＬの２．０Ｍ／エーテル、７．２６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（３３ｍＬ）／ベンゼン（３３ｍＬ）溶液に滴下で添加し、反応混合液を周囲条件で３．５時間撹拌した。揮発性成分の減圧除去によって、エステルＭ１４５ａを黄褐色の油状物（１．５７ｇ）として得た。¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.26 ppm, 500 MHz): 5.01-4.98 (m, 2H), 4.50-4.48 (m, 0.5H), 4.39-4.37 (m, 0.5H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 1.46/1.41 (２つの重複するs, 9H).

実施例 M145, 工程b

ジエチル亜鉛（５．６５ｍＬ、トルエン中１．１Ｍ、６．２２ｍｍｏｌ）を、冷却した（−２２℃）エステルＭ１４５ａ（０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に２０分かけて滴下で添加した。クロロヨードメタン（０．９０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下で添加し、反応混合液を−２２℃で１８時間撹拌した。反応液をＮａＨＣＯ_３（水溶液）（５ｍＬ）の飽和溶液で同様の温度にてクエンチし、次いで周囲温度に解凍した。混合液を濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。このように得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、エステルＭ１４５ｂを無色の油状物（０．１３９ｇ）として得た。¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.26 ppm, 500 MHz): 4.47-4.44 (m, 0.5H), 4.47-4.34 (m, 0.5H), 3.73 (s, 3H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 0.5H), 1.78-1.75 (m, 0.5H), 1.44/1.40 (２つの重複するs, 9H), 0.63-0.48 (m, 4H). LC (条件 II): 保持時間= 2.26 分. LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₂H₁₉NNaO₄として計算；計算値: 264.12; 実測値 264.22.

実施例 M145, 工程c

ＬｉＯＨ（０．０１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の水（０．６１ｍＬ）溶液を、エステルＭ１４５ｂ（０．１３９ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．２ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を周囲条件で１９時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、冷却し（氷／水）、１ＮのＨＣｌ（水溶液）で３．０のｐＨ領域に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３×）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、酸Ｍ１４５ｃを粘稠性油状物として得て、それを静置により固化させた（０．１２９ｇ）。¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.26 ppm, 500 MHz): 4.48-4.40 (m, 1H), 3.55-3.05 (m, 2H), 2.37-1.87 (m, 2H), 1.47/1.44 (２つの重複するs, 9H), 0.78-0.50 (m, 4H). LC (条件 II): 保持時間= 2.26 分. LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₂H₁₉NNaO₄として計算；計算値: 264.12; 実測値 264.22.

実施例 M145, 工程d

カルバメートＭ１４５ｄは、ケトエステル−環化工程をマイクロ波条件（１４０℃；９０分）下で行なったこと以外は、酸Ｍ１４５ｃおよび１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）から出発し、Ｍ１２２ｂの合成について記載した一般手順を用いて製造した。 LC (条件 II): 保持時間= 2.54 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₀H₄₉N₆O₄として計算；計算値: 677.38; 実測値 677.45.

実施例 M145, 工程e

２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．３ｍＬ）をカルバメートＭ１４５ｄ（０．７１８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合液を周囲条件で５時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＭＣＸ（６ｇ、ＣＨ_３ＯＨで洗浄；１：１ＣＨＣｌ_３／２ＮのＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨで溶出）で遊離塩基にし、ピロリジンＭ１４５ｅを淡黄色の固形物（４０６ｍｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, d = 2.5 ppm, 500 MHz): 11.89 (ブロードのs, 2H), 7.82 (d, J = 7.9, 4H), 7.67 (d, J = 7.9, 4H), 7.50 (ブロードのs, 2H), 4.37 (m, 2H), 2.92 (見かけ上のd, J = 9.8, 2H), 2.81 (見かけ上のd, J = 10.1, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 0.62-0.49 (m, 8H). LC (条件 II): 保持時間= 1.75 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₀H₃₃N₆として計算；計算値: 477.28; 実測値 477.35.

実施例 M145
実施例Ｍ１４５は、下記の表において強調されているその類似体である実施例Ｍ１４６〜Ｍ１４７と共に、反応混合物をＣＨ_３ＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）により精製で直接処理すること以外は、実施例−１について概略した一般ＨＡＴＵカップリング条件を用いることによって、ピロリジンＭ１４５および適切な酸から出発してＴＦＡ塩として製造した。実施例 M145: LC (条件 II), 保持時間= 2.27 分); ＞95％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ = C₄₄H₅₅N₈O₆として計算；計算値: 791.42; 実測値 791.44.

実施例 M151
メチル（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバメート

実施例 M151, 工程a

表題化合物を、下記の精製の改変を伴って、文献のプロトコル（J. Med. Chem., 2006, 49, 3520）に従って合成した。粗物質（２．７ｇ）を、周囲温度でＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、酸Ｍ１５１ａを白色の結晶（２．２ｇ）として得た。 ¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.24 ppm, 400 MHz): 4.32 (ブロードのm, 1H), 3.89 (ブロードのm, 1H), 2.40 (ブロードのm, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (d, J = 5.6, 3H). LC (条件 I): 保持時間= 1.40 分. LC/MS: [M+Na]⁺ C₁₁H₂₀NO₄Naとして計算；計算値: 252.12; 実測値 252.21.

実施例 M151, 工程b

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の酸Ｍ１５１ａおよび１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（１．８５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の混合液に、ｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（１．２４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応液を室温で７時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水（１：１、１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、ケトエステルＭ１５１ｂを白色の泡状物質（３．１９ｇ）として得て、それを精製せずに次の工程において使用した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 8.10 (d, J = 8.5, 4H), 7.95 (d, J= 8.5, 4H), 5.70-5.50 (ブロードのm, 4H), 4.40 (ブロードのm, 2H), 3.90 (ブロードのm, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 8H), 1.39 (s, 10H), 1.20 (m, 6H). LC (条件 I): 保持時間= 2.15 分. LC/MS: 親イオンは観察されなかった。

実施例 M151, 工程c

キシレン（４０ｍＬ）中のケトエステルＭ１５１ｂ（２．９４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６．５４ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合液を、密封したチューブ中で１４０℃にて２時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られた粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、イミダゾールＭ１５１ｃを薄茶色の固形物（１．７２ｇ）として得た。 LC (条件 I): 保持時間= 1.03 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₈H₄₉N₆O₄として計算；計算値: 653.37; 実測値 653.40.

実施例 M151, 工程d

ジオキサン（１４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌは、カルバメートＭ１５１ｃ（１．７２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液に滴下で添加し、反応混合液を室温で４時間撹拌した。揮発性成分の減圧除去によって、ピロリジンＭ１５１ｄのＨＣｌ塩を黄色の固形物（１．５８ｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 9.85 (ブロードのs, 1H), 8.80 (ブロードのs, 1H), 7.89 (d, J = 8.3, 4H), 7.77 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.6, 4H), 4.70 (ブロードのm, 2H), 3.75 (ブロードのm, 2H), 2.45-2.35 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.6, 6H). LC (条件 I): 保持時間= 1.03 分. LC/MS: [M+H]⁺ C₂₈H₃₃N₆として計算；計算値: 453.28 ; 実測値 453.28.

実施例 M151
実施例Ｍ１５１は、下記の表において強調されているその類似体である実施例Ｍ１５２〜Ｍ１６１と共に、反応混合物をＣＨ_３ＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣ精製（ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）で直接処理したこと以外は、実施例−１において概略した一般ＨＡＴＵカップリング条件を用いることによって、ピロリジンＭ１５１ｄおよび適切な酸から出発してＴＦＡ塩として製造した。実施例 M151: LC (条件 I): 保持時間= 1.41 分; ＞95％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₄₂H₅₅N₈O₆として計算；計算値: 767.42; 実測値 767.40.

実施例 M162
２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−メチル−２−ピロリジニル）−４−（４’−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−メチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール

無水酢酸（３８．４ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（０．１５３ｍＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）を、ピロリジンＭ１５１ｄのＨＣｌ塩（７５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加え、混合液を室温で２時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ_３ＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）で精製し、Ｍ１６２のＴＦＡ塩を白色の泡状物質（５５ｍｇ）として得た。 LC (条件 I): 保持時間= 1.13 分; ＞95％均一性指数. LC/MS: [M+H]⁺ C₃₂H₃₇N₆O₂として計算；計算値: 537.30 ; 実測値 537.21.

実施例J1-J14.fおよびE1-E5m
合成スキーム1

LCMS条件 1: Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 2分かけて0〜100％B, 3分停止時間, 4 mL/分, 220nm, A: 10％ CH₃OH-90％H₂0 - 0.1％ TFA; B: 90％ CH₃OH-10％H₂0-0.1％ TFA.
LCMS条件2: Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 3分かけて0〜100％B, 4分停止時間, 4 mL/分, 220nm, A: 10％ CH₃OH-90％H₂0 - 0.1％ TFA; B: 90％ CH₃OH-10％H₂0-0.1％ TFA.

LCMS条件 3: Luna 4.6 x 30 mm C18, 2分かけて0〜100％B, 3分停止時間, 5 mL/分, 220nm, A: 5％アセトニトリル-90％H₂0 - 10 Mm NH₄OAc; B: 90％アセトニトリル -10％H₂0-0.1％ 10 Mm NH₄OAc.

参考文献: J.Org.Chem. (1992) 57,1784.

１０８ｍＬの（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ）を、４−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に−７８℃で窒素下にて加え、２時間撹拌し、その後０℃に昇温させた。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、食塩水で洗浄した。粗生成物を４０ＭＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジに充填し（ＣＨ_２Ｃｌ_２）；グラジエント溶出（１５〜１００％Ｂ、７５０ｍＬ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル））によって、実施例Ｊ１、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１，３−ジオキサン−２−イル）プロパン−１−オール（定量的収率）を得た。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.57 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 3.76 (tt, J = 11.9, 2.7 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.86-1.87 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 1H). 保持時間= 1.8 分 (条件1); LRMS: 親イオンは明らかでない。

参考文献: JOC (1989) 54 5387.

ＰＣＣ（８．１６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を９ｇのＳｉＯ_２と混合し、粉砕（乳鉢および乳棒）し、ジクロロメタン（３６０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液に、５ｍＬの同じ溶媒に溶解した実施例Ｊ１、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１，３−ジオキサン−２−イル）プロパン−１−オール（９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合液を２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすぐ）を通して濾過した。濃縮した後、残渣を４０ＭＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジに充填した（ＣＨ_２Ｃｌ_２）。グラジエント溶出（１５〜７０％Ｂ、７５０ｍＬ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル））によって、実施例Ｊ２、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１，３−ジオキサン−２−イル）プロパン−１−オン７．７ｇ（８６％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.74 (dt, J = 11.0, 2.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07-2.01 (m, 3H), 1.35-1.31 (m, 1H). LCMS: 保持時間= 1.9 分 (条件1); C₁₃H₁₅BrO₃ 計算値: 299; 実測値: 299 (M+H)⁺.

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、１−（４−ブロモフェニル）エタノン（３ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液に０℃にて滴下で添加し、３０分間窒素下で撹拌した。エノレートを、２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン（２．５２ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に０℃でカニューレを介して加え、反応液を２４℃に温め、６時間撹拌した。濃縮し、溶媒を除去し（高真空ロータリーエバポレーション）、４０（Ｍ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジへ残渣を充填（ＣＨ_２Ｃｌ_２）し、グラジエント溶出（５〜３５％Ｂ、１Ｌ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル））して、実施例Ｊ２ａ、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン−１−オン３２７ｍｇ（７．６％）および５７１ｍｇのビス付加生成物を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.97 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H).

参考文献: Bromination JACS (1952) 74 6263. Displacement/Cyclization J.Med.Chem. (2001) 44 2990.

臭素（１．３ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を、実施例Ｊ２、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１，３−ジオキサン−２−イル）プロパン−１−オン（７．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に加え、溶液を３０分間２４℃で撹拌した（反応が完了したことをＴＬＣが示すまで）。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣をアセトニトリル（３５０ｍＬ）に溶解した。（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（５．５４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでヒューニッヒ塩基（８．５ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応液を６時間撹拌し、その後濃縮した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、４０（Ｍ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジに充填した。グラジエント溶出（１５〜１００％Ｂ、１Ｌ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル））によって、実施例Ｊ３、２−（１−（４−ブロモフェニル）−３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１３ｇ（１００％）。）を得た。保持時間= 2.2 分 (条件1); LCMS: C₂₃H₃₀BrNO₇ として計算;計算値: 534; 実測値: 534 (M+Na)⁺.

酢酸アンモニウム（６．４５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｊ３、２−（１−（４−ブロモフェニル）−３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のキシレン（１２０ｍＬ）溶液に加え、スクリューキャップした５００ｍＬの圧力容器中で１３０℃にて３時間撹拌した。冷却した後、反応混合液を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、その後ロータリーエバポレーションで高真空下にて濃縮した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、４０（Ｍ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジに充填した。グラジエント溶出（１５〜１００％Ｂ、２Ｌ（Ａ＝ＣＨ_２Ｃｌ_２；Ｂ＝酢酸エチル））によって、実施例Ｊ４、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート２．２２ｇ（４０％）を得た。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (s, 4H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.77 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.3-3.37 (m, 2H), 3.0-2.90 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 4H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.49 (s, 9H) 1.36-1.34 (m, 1H). 保持時間= 1.8 分 (条件1); HRMS: C23H30BrN3O4として計算;計算値: 492.1492; 実測値: 492.1505 (M+H)⁺.

合成スキーム2

臭化ベンジル（９．９８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸（１５．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に加え、１８時間撹拌した。反応混合液を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）に分配した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濃縮によって、実施例Ｊ５、ベンジル４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタノエート１６ｇ（７９％）を得て、それをそれ以上精製することなく使用した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35-7.34 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H). HRMS: C17H16BrNO3として計算;計算値: 347.0277; 実測値: 347.0283 (M+H)⁺.

臭素（２．５ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を、実施例Ｊ５、ベンジル４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタノエート（１６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）のエーテル（２００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に加え、溶液を６時間撹拌し、その後ロータリーエバポレーションによって濃縮し、アセトニトリル（４５０ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（３．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１８時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濃縮によって、ベンジル３−アジド−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタノエート１７ｇ（９５％）を得て、それをそれ以上精製することなく次に使用した。塩化スズ(II)二水和物（２４．９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、ベンジル３−アジド−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタノエート（１７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（５５０ｍＬ）溶液に加え、６５℃で１４時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーションによって濃縮し、高真空下で１８時間乾燥させ、ベンジルおよび実施例Ｊ６、メチル３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタノエートの混合物を得て（トランスエステル化が生じた）、精製して次に使用した。保持時間= 1.3 分 (条件1); LCMS: C11H12BrNO3として計算;計算値: 286.0; 実測値: 286.14 (M+H)⁺.

ＨＡＴＵ（１０．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、実施例Ｊ６、メチル３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタノエート（１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（７．１３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（４５ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に加え、２４℃で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２容量）、Ｈ_２Ｏ（１／４容量）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１／８容量）で希釈した。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、スズ塩を除去した。水層（２×）を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせて濃縮し、溶媒を除去した（ロータリーエバポレーターによる高真空）。残渣を短いシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、副生成物を除去し、得られた粗生成物を６５（Ｍ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジに充填した（ＣＨ_２Ｃｌ_２）。グラジエント溶出（１５〜７０％Ｂ、２Ｌ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル））によって、より小さい極性帯の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート１．３５ｇ（８．７％）およびより大きい極性の実施例Ｊ７、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（メトキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート７．６ｇ（４９％）を得た。保持時間= 2.0 分 (条件1); LCMS: C21H27BrN2O6として計算;計算値: 383; 実測値: 383 (M-Boc).

酢酸アンモニウム（９．４ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、実施例Ｊ７、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（メトキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７．６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のキシレン（８０ｍＬ）溶液に加え、スクリューキャップした１５０ｍＬの圧力容器中で１４０℃にて４時間撹拌した。冷却した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、その後ロータリーエバポレーションによって高真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、４０（Ｍ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジに充填した。グラジエント溶出（１５〜１００％Ｂ、２Ｌ（Ａ＝ＣＨ_２Ｃｌ_２；Ｂ＝酢酸エチル））によって、実施例Ｊ８、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート３．３８ｇ（４６％）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.54 (s, 4H), 4.83-4.73 (m, 1H), 3.81 (ブロード. s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.41/1.16 (s, 9H). 保持時間= 1.6 分 (条件1). LCMS: C21H26BrN3O4として計算；計算値 464.11; 実測値: 464.40 (M+H)⁺.

合成スキーム3

参考文献： J.Med.Chem.(84), 27, 20. Syn. Lett. (2004) 2315.

濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を、１−（４−ブロモフェニル）ペンタン−１−オン（４．６８ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（４．０２ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に０℃にて滴下で添加し、室温に昇温させ、１８時間撹拌した。反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。濃縮によって（Ｚ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ペンタン−１−オン３．１ｇ（３３％）を油状物として得て、それをそれ以上精製することなく使用した。保持時間= 2.1 分, (条件1) LCMS: C11H12BrN1O2として計算；計算値 270.01; 実測値: 270.15 (M+H)⁺.

参考文献： Bioorg. Med.Chem.Lett (2002) 1009.

２８％水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）を、（Ｚ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ペンタン−１−オン（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−プロリナール（１．１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に加え、２４℃で１８時間撹拌した。反応混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、有機相を濃縮し、４０（Ｍ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムにアプライした（ＣＨ_２Ｃｌ_２）。グラジエント溶出（５〜１００％、１Ｌ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル））によって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）ヒドロキシ−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８６３ｍｇ、３４．５％収率）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.54 (m, 4H), 5.0-4.88 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.03 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.60 (h, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39/1.17 (s, 9H). 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 保持時間= 1.9 分, (条件1) LCMS: C21H28BrN3O3として計算；計算値 450.13; 実測値: 450.33 (M+H)⁺.

参考文献： Chem. Pharm. Bull. (1994) 42, 560.

亜リン酸トリエチル（０．９ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）ヒドロキシ−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、８０℃で１８時間撹拌した。第２の０．８ｍＬを加え、反応をさらに８時間続け、冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、水および食塩水で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中で２５（Ｍ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムにアプライした。グラジエント溶出（１５〜１００％、７５０ｍＬ（Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝酢酸エチル））によって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５８５ｍｇ（７６％）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.55-7.53 (m, 4H), 4.80-4.69 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.0-1.79 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.41/1.17 (s, 9H). 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 保持時間= 1.8 分, (条件1) LRMS: C21H28BrN3O2として計算;計算値: 434.14; 実測値: 434.0 (M+H)⁺.

合成スキーム4

乾燥ＣＨ_３ＣＮ（７５ｍＬ）中の２，４’−ジブロモプロピオフェノン（４．９６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（４．０９ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の混合液に、ＤＩＥＡ（３．３０ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）を加え、混合液を室温でＡｒ下１６時間撹拌した。次いで、混合液を減圧下で濃縮し、濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２−１０％飽和ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機相を洗浄し（食塩水）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、プロリンエステル（７．２８ｇ、＞１００％）を無色のガム状物質として得て、それを次の工程においてそのまま使用した。LCMS: C19H24BrNO5として計算；計算値: 426; 実測値: 426 (M+H)⁺.

トルエン（５ｍＬ）中のプロリンエステル（０．４３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．３０８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合液を、密封したチューブ中で１４０℃で（浴温）５時間加熱した。冷却した反応混合液をエバポレートし、残渣をクロマトグラフ（ＳｉＯ_２／酢酸エチル−ヘキサン、３：２）にかけ、実施例Ｅ１（０．３２０ｇ、７９％）をほぼ無色の泡状物質として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (s, 4H), 4.98 (m, 0.3H), 4.87 (m, 0.7H), 3.65 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.31 (s, 6H). LCMS: C19H24BrN3O2として計算；計算値: 405, 407; 実測値: 406, 408 (M+H)⁺.

ジオキサン（２５ｍＬ）中の実施例Ｅ１、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５６８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．０５８ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．９４７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の混合液を、Ａｒバブル気流で１０分間パージし、次いで（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（０．２２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒによるパージをさらに１０分続けた。次いで、反応容器を密封し、８０℃（浴温）で１８時間加熱した。冷却した混合液をジクロロメタンで希釈し、次いでそれを洗浄し（Ｈ_２Ｏ、食塩水）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、このように得られた固形物を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させ、表題化合物（定量的）を固形物として得た。それをさらなる精製は行わずに次の工程でそのまま使用した。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.93 (ブロードのs, 0.3H), 11.71 (ブロードのs, 0.7H), 7.65 (ブロードのs, 4H), 4.79 (m, 0.4H), 4.69 (m, 0.6H), 3.52 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.78-2.26 (m, 4H), 1.41 (s, 4H), 1.30 (s, 10H), 1.17 (m, 6H). LCMS: C25H36BN3O4として計算；計算値: 453; 実測値: 454 (M+H)⁺.

合成スキーム5

ＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合液中の実施例Ｅ１、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６８２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、実施例Ｅ２ａ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７６４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．４６５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の混合液を、Ａｒバブル気流で１０分間パージした。この混合液に（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（０．０９１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒによるパージをさらに１０分加えた。次いで、反応容器を密封し、８０℃（浴温）で１８時間加熱した。冷却した混合液を減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し（食塩水）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、ガム状物質を得た。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／酢酸エチル−ヘキサン、７：３）で処理し、実施例Ｅ３（０．５９２ｇ、５９％）を泡状物質として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.88 (m, 8H), 7.27 (s, 1H), 5.10 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (ブロードのs, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.53 (s, 18H). LCMS: C37H46N6O4として計算；計算値: 638; 実測値: 639 (M+H)⁺.

合成スキーム6

ＬＡＨ（０．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）は、実施例Ｊ１２ｄ（４６６ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加え、０℃で１．５時間撹拌し、その後室温にゆっくりと昇温させた。３時間後、反応液を水（０．４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）でクエンチし、アルミニウム塩を濾過によって除去した。塩をＴＨＦですすぎ、濾液を合わせて濃縮し、残渣を２５（Ｓ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジに充填し（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、グラジエント溶出（１５〜１００％、１Ｌ溶媒（Ａ＝ＣＨ_２Ｃｌ_２；Ｂ＝１０％ＣＨ_３ＯＨ／酢酸エチル））によって、回収Ｊ１２ｄおよび過還元に加えて、実施例Ｊ１２ｆ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート、８８ｍｇ（２０％）を得た。保持時間= 1.7 分 (条件1); LCMS C37H46N6O5として計算；計算値 665.36; 実測値: 665.46 (M+H)⁺.

合成スキーム7

実施例Ｅ３（０．２４０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（４：１）（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。このように得られたガム状物質を最小容量のＣＨ_３ＯＨに溶解し、ＭＣＸＬＰカートリッジ（６ｇ、ＣＨ_３ＯＨで事前調節）に吸着させた。カートリッジをＣＨ_３ＯＨで洗浄し、次いでＣＨ_３ＯＨ中の２ＭのＮＨ_３で溶出させた。生成物を含有する画分を合わせ、エバポレートし、Ｅ４（定量的）をガム状物質として得て、それを次の工程においてそのまま使用した。LCMS: C27H30N6として計算；計算値: 438; 実測値: 439 (M+H)⁺.

合成スキーム8

（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル酢酸塩酸塩（０．０４７ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で５分撹拌し、次いでＥ４（０．０４１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。混合液を室温で１８時間撹拌し、次いでそれをＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）および数滴のＴＦＡでクエンチした。この溶液をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ−１８／ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に直接かけ、実施例Ｅ５のＴＦＡ塩、（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン（０．０１１ｇ、１０％）を白色の固形物として得た。 ¹HNMR (400 MHz, CH₃OH-d₄) δ 7.80-7.93 (m, 6H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.50-7.67 (m, 10H), 5.37-5.51 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 4.04 (ブロードのs, 3H), 3.00-3.13 (m, 4H), 2.81 (ブロードのs, 8H), 2.55 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.12-2.25 (m, 5H), 1.96 (ブロードのs, 2H). LCMS: C47H52N8O2として計算；計算値: 760; 実測値: 761 (M+H)⁺.

セクションPY
スキーム1

実施例 PY1. ４，４’−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニルトリフルオロ酢酸塩

（２Ｓ，２’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート（２．６１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を加え、混合液を室温で撹拌した。反応液を２時間撹拌した後、それを乾固するまで減圧濃縮した。物質を、さらなる精製をせずにそれに続く工程において使用した。 LCMS: C₂₆H₂₈N₆として計算;計算値: 424; 実測値: 425 (M+H)⁺.

実施例 PY2. （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−アミノ−３−メチルブタン−１−オン）

４，４’−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニルテトラキス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（２．６９５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．６０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．３ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．３９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合液を４時間撹拌した。次いでそれを約１５０ｍＬの冷水中に注ぎ入れ、２０分間静置した。固形物を濾過し、減圧下で終夜乾燥させ、次いでｂｉｏｔａｇｅ（４０＋Ｍ、ＥｔＯＡｃ中０〜２５％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄褐色の泡状物質（１．７６ｇ、７０％）を得た。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.11 - 12.17 (m, 1H), 11.76 (s, 1H), 7.73 - 7.94 (m, 4H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 2.7, 6.3 Hz, 2H), 4.00 - 4.07 (m, 2H), 3.77 (s, ブロード, 3H), 2.07 - 2.15 (m, 4H), 1.88 - 2.00 (m, 6H), 1.37 (s, 18H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: C₄₆H₆₂N₈O₆として計算;計算値: 822; 実測値: 823 (M+H)⁺. 物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に懸濁させ、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、黄オレンジ色の固形物を得た。固形物を飽和ＮａＨＣＯ_３およびＥｔＯＡｃに分配したが、物質はＥｔＯＡｃ中で不溶性であった。したがって、揮発性物質を減圧除去し、残渣をＳＣＸ陽イオン交換カートリッジにロードし、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中のＮＨ_３（２Ｍ）で溶出した。適切な画分を減圧濃縮し、黄色の泡状物質（１．２４ｇ、６５％）を得た。LCMS: C₃₆H₄₆N₈O₂として計算;計算値: 622; 実測値: 623 (M+H)⁺. 物質をそれに続く工程においてそのまま使用した。

下記を同様に製造した。場合によっては、Ｂｏｃ脱保護から得られたＴＦＡ塩を、そのまま次の工程で使用したことに留意されたい。

実施例 PY8 （Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ジ（２−ピリミジンアミン）

トルエン（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−アミノ−３−メチルブタン−１−オン）（２２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（０．１７０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳにより反応が不完全であることが示されたため、加熱をさらに１２時間続けた。揮発性物質を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって精製した。適切な画分を減圧濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）によって再精製した。適切な画分をＭＣＸカチオン交換樹脂カートリッジ（Ｏａｓｉｓ）に吸着させ、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶出した。溶媒を減圧除去し、残渣を凍結乾燥し、無色の固形物（１７．２ｍｇ、６％）を得た。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.15, 12.28 (s, 1H, 回転異性体, 1:1 比), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 7.79 (見かけ上のd, J = 8.1 Hz, 4H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.05 (dd, J = 6.9, 4.0 Hz, 2H), 4.50 (見かけ上のt, 分離していないdd, J = 8.5, 8.0 Hz, 2H), 3.98 - 4.06 (m, 2H), 3.78 - 3.85 (m, 2H), 1.98 - 2.23 (m, 10H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.92 (d, J= 6.6 Hz, 6H). LCMS: C₄₄H₅₀N₁₂O₂として計算;計算値: 778; 実測値: 779 (M+H)⁺.

下記を同様に製造した。
場合によっては、Ｂｏｃ脱保護から得たＴＦＡ塩をそのまま次の工程で使用し、適切な量のｉＰｒ_２ＮＥｔを反応混合物に加えたことに留意されたい。

実施例 PY14 (改変方法)

ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−アミノ−３−メチルブタン−１−オン）（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１０３ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）の混合液を、密封したチューブ中でマイクロ波を使用して１４０℃にて４時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＳｔｒａｔａＸＣＭＣＸカートリッジを通して濾過した。カートリッジをメタノールで洗浄した。２Ｍのアンモニア／メタノールの溶液で洗浄することによって、化合物をカートリッジから遊離させた。濾液を減圧下で蒸発させ、オレンジ色の油状物を得た。粗物質をＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって精製した。適切な画分を減圧濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）によって再精製した。適切な画分を減圧濃縮し、黄色の固形物（２１．５ｍｇ、３１．９％）を得た。LCMS: C₄₆H₅₄N₁₂O₂として計算;計算値:807; 実測値: 807.5 (M+H)⁺.

スキーム2

実施例 PY19. （Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン

表題化合物は、実施例１および２において詳述した手順によって（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸から製造した。 ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 3H), 5.14, 5.05 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H, 回転異性体, 1:1 比), 3.66 (見かけ上のt, J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.61および3.38 - 3.47 (m, 1H, 回転異性体, 1:1 比), 3.28 (s, 2H), 1.70 - 2.21 (m, 6H), 0.75 - 0.88 (m, 6H). LCMS: C₁₈H₂₃BrN₄Oとして計算;計算値: 390, 392; 実測値: 391, 393 (M+H)⁺.

実施例 PY20. １−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チオ尿素

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１．５３０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボンイソチオシアナチデート（１．１００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を固形物として一度に加えた。混合液を室温で１２時間撹拌した。ピペリジン（２ｍＬ）を混合液に加え、それを室温で１時間撹拌した。さらなる部のピペリジン（２ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。溶液を乾固するまで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ、５：４．５：０．５ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、次いでＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。表題化合物を淡黄色のガラス状物質（１．３０ｇ、７４％）として得た。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.81 (s, H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz), 7.63 - 7.71 (m, 前のピークと重複, 合計2H), 7.42 - 7.56 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 4.94 (見かけ上のt, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.76 and 4.56 - 4.62 (m, 1H, 回転異性体, 1:1 比), 3.77 - 3.90 (m, 1H), 2.07 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.98 (m, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS: C₁₉H₂₄BrN₅OSとして計算;計算値: 449, 451; 実測値: 450, 452 (M+H)⁺.

実施例 PY21. （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン

１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チオ尿素（１．２９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、２−クロロアセトアルデヒド（０．４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃で終夜加熱した。さらなる部の２−クロロアセトアルデヒド（０．４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２時間加熱を続けた。溶液を減圧濃縮し、残渣を、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製した。目的の生成物を、オレンジ-茶色の泡状物質（５５７．２ｍｇ）として単離した。ＬＣＭＳ（ＮＨ_４ＯＡｃ）により、これは十分な純度であることが示される。１００％ＭｅＯＨによるさらなる溶出によって第２の画分（９８０．８ｍｇ）が得られ、それは生成物を含有することがＴＬＣ（５：４．５：０．５ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって示された。カラムからのこの第２の画分を再精製し、明るいオレンジ茶色の泡状物質（４２６．６ｍｇ）を得た。２つの画分を合わせ、表題化合物をオレンジ-茶色の泡状物質（９８３．８ｍｇ、７２％）として得た。
¹HNMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.57 (見かけ上のd, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (見かけ上のd, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.35および5.10 - 5.15 (m, 1H, 回転異性体, 1:3 比), 4.08 - 4.15 (m, 1H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 2.03 - 2.33 (m, 4H), 1.06および0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H, 回転異性体 1:3 比), 1.04および0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H, 回転異性体 1:3 比). LCMS: C₂₁H₂₄BrN₅OSとして計算;計算値: 473, 475; 実測値: 474, 476 (M+H)⁺.

実施例 PY22. （Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン（８７．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９１ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２１．３１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサンに懸濁させ、混合液にＮ_２をバブルすることによって脱気した。次いで、それを８５℃で加熱した。４時間加熱した後、混合液を濃縮し、１：１ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ（無溶媒）で溶出するシリカゲルのパッドを通すことによって精製し、目的の生成物を淡黄色の膜状物質（１０１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって、生成物に約１０％ＰＰｈ_３Ｏが混入していることが示された。物質を続く工程においてそのまま使用した。LCMS: C₂₇H₃₆BN₅O₃Sとして計算;計算値: 521; 実測値: 522 (M+H)⁺.

実施例 PY23. （Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビス（１，３−チアゾール−２−アミン）

ＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン（２７５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−１−オン（２５０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１３３ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（６０．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合液を、Ｎ_２の気流を混合液に通すことによって脱気した。容器を密封し、反応液を８０℃で終夜加熱した。反応混合液をＨ_２Ｏで希釈し、約５％ＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＭＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中のＮＨ_３（２Ｍ）で洗浄した。適切な画分を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によって精製した。物質を、ＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した（ｂｉｏｔａｇｅ）。プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＮＨ_４ＯＡｃ）によるさらなる精製、それに続く凍結乾燥によって、表題化合物を無色の固形物（６．９ｍｇ、２％）として得た。 ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, 1H), 11.75 (s, 2H), 7.75 - 7.80 (m, 4H), 7.68 - 7.71 (m, 4H), 7.49 (s, 2H), 6.99 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 5.34 - 5.36 (m, 1H), 5.07 (見かけ上のdd, J = 3.7, 7.0Hz, 2H), 4.42 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 3.79 - 3.85 (m, 2H), 3.44 - 3.56 (m, 1H), 1.97 - 2.21 (m, 8H), 1.01および0.95 (d, J = 7.0 Hz, 6H, 回転異性体, 1:3 比), 0.99および0.92 (d, J = 7.0 Hz, 6H, 回転異性体, 1:3 比). LCMS: C₄₂H₄₈N₁₀O₂S₂として計算;計算値: 788; 実測値: 789 (M+H)⁺.

実施例FY1〜FY3

実施例ＦＹ１〜ＦＹ３は、実施例Ｆ６６の合成について記載したプロトコルに従って、適切な物質を用いることによって製造した。
LC/MS 条件:
カラム: Phenomenex 10u 3.0 X 50 mm
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％ MeOH - 90％ H₂0 - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％ MeOH - 10％ H₂0 - 0.1％ TFA

生物学的活性
HCVレプリコンアッセイを本発明において用い、共同所有のPCT/US2006/022197およびO'Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53に記載のとおり製造し、実施し、実証した。

HCV 1b-377-ネオ（neo）レプリコン細胞（NS5AにおけるY2065H変異によって化合物Aに対する抵抗性を有する細胞(国際出願PCT/US2006/022197に記載)）を用いて本明細書に記載の代表的な化合物を試験した。HCV 1b-377-ネオレプリコン細胞（NS5AにおけるY2065H変異によって化合物Aに対する抵抗性を有する細胞(国際出願PCT/US2006/022197に記載)）を用いて、本明細書に記載の化合物系列を試験した。試験した化合物は、化合物Aに対する抵抗性を有する細胞において、2つの化合物系列間で関連した作用メカニズムを示す野生型細胞よりも、10倍以上低い阻害活性を有することが見いだされた。従って、本発明の化合物は、HCV NS5Aタンパク質の機能の阻害に有効であり得て、ならびに、国際出願PCT/US2006/022197および共同所有のWO/O4014852において先に記載された組み合わせにおいても有効なものとして理解される。さらに、本発明の化合物はHCV 1b遺伝子型に対して有効であり得る。また、本発明の化合物は複数の遺伝子型のHCVを阻害することができると理解されるべきでもある。表2は、代表的な本発明の化合物の、HCV 1b遺伝子型に対するEC₅₀値を示す。一実施態様において、本発明の化合物は、1a、1b、2a、2b、3a、4a、および5a遺伝子型に対して活性である。HCV 1bに対するEC₅₀の範囲は以下のとおりである: A = 1-10 μM; B = 100-999 nM; C = 1-99 pM; および D = 1-999 pM。

本発明の化合物は、NS5A阻害に加えてまたはNS5A阻害以外のメカニズムによりHCVを阻害しうる。一実施態様において、本発明の化合物はHCVレプリコンを阻害し、別の実施態様において、本発明の化合物はNS5Aを阻害する。

表２

本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。

本発明の化合物は、NS5A阻害に加えてまたはNS5A阻害以外のメカニズムによりHCVを阻害し得る。一実施態様において、本発明の化合物はHCVレプリコンを阻害し、別の実施態様において、本発明の化合物はNS5Aを阻害する。本発明の化合物は、複数の遺伝子型のHCVを阻害しうる。

Claims

メチル((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル(2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソエチル) カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-1-シクロプロピル-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル((1R)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-アセチル-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)-2-メチル-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル- 2-メチルプロピル)カルバメート;
N-((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)アセトアミド;
tert-ブチル((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
(2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-3-メチル-1-オキソ-2-ブタンアミン;
N-((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((シクロプロピルカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)シクロプロパンカルバメート;
tert-ブチル((1R)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
N-((1R)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)アセトアミド;
N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);
メチル((1S)-1-(((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル(2-((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-(((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S)-2-((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(6S)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6,5-ジイル((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル((1R)-1-(((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(6S)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6,5-ジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル((1R)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル(2-((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-(((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル(2-((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-(2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
4,4'-(4,4'-ビフェニルジイル)ビス(2-((2S,5S)-5-メチル-1-(3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール);
4,4'-(4,4'-ビフェニルジイル)ビス(2-((2S,5S)-5-メチル-1-(フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール);
(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)))ビス(3-メチル-1-オキソ-2-ブタノール);
(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)))ビス(3-メチル-1-オキソ-2-ブタノール);
2-((2S,5S)-1-アセチル-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4'-(2-((2S,5S)-1-アセチル-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール;
tert-ブチル(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-4-(1,3-ジオキサン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;
tert-ブチル(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-4-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;
tert-ブチル(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;
tert-ブチル(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;
tert-ブチル(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3'-フルオロ-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4,4-ジフルオロ-1-ピロリジンカルボキシレート;
2-((2S)-4,4-ジフルオロ-2-ピロリジニル)-4-(3'-フルオロ-4'-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール;
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;
1-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(4-メチル-2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)ピペリジン;
メチル((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート;
メチル((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((4-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン);
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((4-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン);
1,1'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((4-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ジピペリジン;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス((4-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(1,3-ジオキサン-2-イルメチル)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S,2R)-1-(((2S)-2-(4-(2,2-ジメトキシエチル)-5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メトキシプロピル)カルバメート;
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(2,2-ジメトキシエチル)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-5-イル)アセテート;
メチル(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-5-イル)アセテート;
メチル((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-4-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)-1-(((2S)-4,4-ジフルオロ-2-(4-(3'-フルオロ-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-4,4-ジフルオロ-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-フルオロ-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(ヒドロキシメチル)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(4-(ヒドロキシメチル)-2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
(N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);
N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-1-シクロプロピル-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);
N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((2S)-1-オキソ-1,2-プロパンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);
N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);
N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((2S)-3-メトキシ-1-オキソ-1,2-プロパンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);または
N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((2S,3R)-3-メトキシ-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン)
から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
請求項１または２に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む、ＨＣＶ感染症を治療するための医薬組成物。
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項４に記載の医薬組成物。
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項４に記載の医薬組成物。
治療上有効な量の請求項１または２に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、ならびに抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を組み合わせて含む、ＨＣＶ感染症を治療するための剤。
請求項１もしくは２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の、前、後または同時に、前記さらなる化合物を投与することを特徴とする、請求項９に記載の剤。
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項９または１０に記載の剤。
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１１に記載の剤。
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項９または１０に記載の剤。
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項９または１０に記載の剤。