KR20120124495A

KR20120124495A - Ｈｃｖ 복제의 억제제로서의 조합 제약 작용제

Info

Publication number: KR20120124495A
Application number: KR1020127025741A
Authority: KR
Inventors: 야트 선 오어; 크리스토퍼 엠. 오웬즈; 브래들리 비. 브래셔; 야오-링 추; 리쥐안 장
Original assignee: 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2010-03-04
Filing date: 2010-08-05
Publication date: 2012-11-13
Also published as: US20110217261A1; JP2013521279A; EP2542074A1; CA2791630A1; CN102858157A; US9060971B2; EP2542074A4; AU2010347272A1; BR112012022311A2; EA201201235A1; WO2011109037A1; MX2012010252A

Abstract

본 발명은 플라비바이러스과의 바이러스 감염, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV)의 치료를 위해 조합하여 또는 연쇄적으로 대상체에게 투여되는 제약 작용제에 관한 것이며, 여기서 치료는 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 화합물 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 화합물 또는 화합물들의 조합물을 투여하는 것을 포함한다.

Description

ＨＣＶ 복제의 억제제로서의 조합 제약 작용제 {COMBINATION PHARMACEUTICAL AGENTS AS INHIBITORS OF HCV REPLICATION}

<관련 출원>

본 출원은 2010년 3월 4일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/310,579호를 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 플라비바이러스과의 바이러스 감염, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV)의 치료를 위해 조합하여 또는 연쇄적으로 대상체에게 투여되는 제약 작용제에 관한 것이며, 여기서 치료는 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 화합물 및 추가의 화합물 또는 항-HCV 활성을 갖는 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함한다. HCV에 의해 코딩되는 NS5A 단백질의 기능을 억제할 수 있는 화합물은 기재되어 있다. 항-HCV 활성을 갖는 예시적인 추가의 작용제로는 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하기에 효과적인 것들, 및/또는 HCV 또는 플라비바이러스 감염을 치료하기 위한 시클로스포린 유사체 및/또는 뉴클레오시드 유사체가 있다.

본 발명은 일반적으로 항바이러스 화합물의 조합물에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 코딩되는 NS5A 단백질 및 HCV에 의해 코딩되는 NS3 프로테아제의 기능을 억제할 수 있는 조합 제약 작용제에 관한 것이다.

HCV는 주요 인간 병원체로서, 세계적으로 1억 7천만명의 사람을 감염시키는 것으로 추정되며, 이는 인간 면역결핍 바이러스 유형 1에 의한 감염 수의 대략 5배이다. 이들 HCV 감염 개체의 상당한 비율에서 간경변 및 간세포 암종을 비롯한 심각한 진행성 간 질환이 발병한다 (문헌 [Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Eng. J. Med. (2001), 345, 41-52]).

현재, 가장 효과적인 HCV 요법은 PEG화 알파-인터페론과 리바비린의 조합물을 이용하는데, 이는 50%의 환자에서 지속적 효능을 나타내며, 단일요법으로서의 비변형된 알파-인터페론보다 우수한 치료법이다 (문헌 [Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. (2000), 343, 1666-1672]). 그러나, PEG화 알파-인터페론과 리바비린의 조합물이 관여하는 실험적 치료 섭생에서 조차도, 환자의 상당한 비율이 바이러스 부하량의 지속적인 감소를 나타내지 않는다. 따라서, HCV 감염의 치료를 위한 효과적인 요법에 대한 분명하고 미충족된 요구가 존재한다.

HCV는 양성-센스 단일 가닥 RNA 바이러스이다. 추정 아미노산 서열의 비교 및 5' 비번역 영역의 광범위한 유사성에 기초하여, HCV는 플라비바이러스과에서 별개의 속으로 분류된 바 있다. 플라비바이러스과의 모든 구성원은, 개재되지 않은 단일 오픈 리딩 프레임 (open reading frame)의 번역을 통해 모든 공지된 바이러스-특이적 단백질을 코딩하는 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피로 덮힌 비리온을 갖는다.

HCV 게놈 전반에 걸쳐, 뉴클레오티드 및 코딩되는 아미노산 서열 내에 상당한 이질성이 발견된다. 적어도 6개의 주요 유전자형이 특성화되었으며, 50개 초과의 아형이 기재된 바 있다. HCV의 주요 유전자형은 세계적인 분포가 상이하며, HCV의 유전자 이질성의 임상적 의의는 병리 및 요법에 대해 가능한 유전자형의 효과에 대한 무수한 연구에도 불구하고 불명료한 채로 남아있다.

양성-센스 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 길이가 대략 9500개의 뉴클레오티드이고, 약 3000개의 아미노산으로 이루어진 거대한 단일 폴리단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 상기 폴리단백질은 세포성 및 바이러스성 프로테아제에 의해 다중 부위에서 절단되어 구조 단백질 및 비-구조 (NS) 단백질을 생성한다. HCV의 경우, 성숙한 비-구조 단백질 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 생성은 2개의 바이러스성 프로테아제에 의해 수행된다. 첫번째 것은 메탈로프로테아제인 것으로 여겨지며, 이는 NS2-NS3 연결부에서 절단하고; 두번째 것은 NS3 (또한, 본원에서 NS3 프로테아제로도 지칭됨)의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제이며, 이는 NS3-NS4A 절단 부위에서 시스 (cis)로, 그리고 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대해 트랜스 (trans)로, NS3 하류의 모든 후속 절단을 매개한다. NS4A 단백질은 다중 기능을 수행하는 것으로 보이는데, 이는 NS3 프로테아제에 대해 보조인자로서 작용하고, NS3 및 다른 바이러스 레플리카제 성분의 막 위치화를 보조한다.

NS3 단백질의 NS4A와의 복합체 형성은 상기 모든 부위에서 단백질분해 효능을 증진시키는 가공 사건에 필수적인 것 같다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성도 나타낸다. NS5B는 HCV의 복제에 관여하는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.

선택적 HCV 세린 프로테아제 억제제로서 HCV 복제를 억제하는 효능이 입증된 화합물 중에는 특허 번호 WO/1999/007733, WO/2005/007681, WO/2005/028502, WO/2005/035525, WO/2005/037860, WO/2005/077969, WO/2006/039488, WO/2007/022459, WO/2008/106058, WO 2008/106139, WO/2000/009558, WO/2000/009543, WO/1999/064442, WO/1999/007733, WO/1999/07734, WO/1999/050230 및 WO/1998/017679에 개시된 펩티드 화합물이 있다. NS5B 폴리머라제 억제제는 또한 증명된 활성을 갖는다. 이들 작용제에는 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 다른 억제제, 예컨대 WO01/90121(A2) 또는 US6348587B1 또는 WO01/60315 또는 WO01/32153에 기재된 뉴클레오시드 유형의 폴리머라제 억제제, 또는 비-뉴클레오시드 억제제, 예컨대 EP 162196Al 또는 WO02/04425에 기재된 벤즈이미다졸 폴리머라제 억제제가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 그러나, 이들 화합물 중 어느 것도 현재까지 임상 시험을 넘어 진행된 것은 없다 (문헌 [De Clercq, E. J. Clin. Virol. 2001 22 73-89]).

PEG화 알파-인터페론과 리바비린의 조합물 이외에, HCV 바이러스 복제를 선택적으로 억제하는, HCV-감염된 환자를 치료하기에 유용한 화합물의 다른 조합물이 요망된다. 특히, 다른 바이러스 표적을 억제하기에 효과적인 작용제와 조합된, NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 제약 작용제가 요망된다. HCV NS5A 단백질은, 예를 들어 문헌 [Tan, S. -L.; Katzel, M. G. Virology (2001) 284,1-12] 및 [Park, K. -J.; Choi, S. -H, J. Biological Chemistry (2003)]에 기재되어 있다. HCV NS5A 억제제의 합성을 기술하는 관련 특허 개시내용으로는 US 2009/0202478; US 2009/0202483; WO 2009/020828; WO 2009/020825; WO 2009/102318; WO 2009/102325; WO 2009/102694; WO 2008/144380; WO 2008/021927; WO 2008/021928; WO 2008/021936; WO 2006/133326; WO 2004/014852; WO 2008/070447; WO 2009/034390; WO 2006/079833; WO 2007/031791; WO 2007/070556; WO 2007/070600; WO 2008/064218; WO 2008/154601; WO 2007/082554; WO 2008/048589; WO 2010/017401; WO 2010/065668; WO 2010/065674; WO 2010/065681이 있으며, 이들 각각의 내용은 명백히 본원에 참고로 포함된다.

<발명의 개요>

본 발명은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 제1 화합물과 항-바이러스 활성을 갖는 제2 작용제 또는 작용제의 조합물과의 조합물, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 치료 유효량의 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 화합물, 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제 또는 작용제의 조합물을 병용-투여하는 것을 포함하는 바이러스성 질환의 치료 방법을 포함한다. 몇몇 측면에서, 항-바이러스 활성을 갖는 작용제는 항-HCV 활성을 갖는 작용제이다. 특정 실시양태에서, 바이러스성 질환은 단일 가닥 RNA 바이러스, 플라비바이러스과의 바이러스 (예를 들어, 헤파시바이러스, 예컨대 HCV, 플라비바이러스 또는 페스티바이러스), 및 간 바이러스의 군 중 하나 이상의 구성원인 바이러스에 의해 유발된다. 예를 들어, HCV는 양성-센스 단일 가닥 RNA 바이러스, 플라비바이러스과의 바이러스 및 간 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 바이러스성 질환은 C형 간염 바이러스에 의해 유발된다. 추가의 예시적인 바이러스는 본원에 기재된다.

HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 바람직한 화합물은 하기 화학식 I에 상응하는 구조를 갖는 소분자 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

A 및 B는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 독립적으로 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, C₃-C₈ 시클로알킬 및 C₃-C₈ 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기이고; 바람직하게는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

L은 부재하거나, 또는 선형 지방족 기이며; 여기서, 바람직한 상기 선형 기는 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐 및 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A, B 및 L 중 적어도 하나는 존재하고;

G는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5/6-원 융합 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5/6-원 융합 헤테로아릴의 5-원 고리는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고 질소-함유 헤테로사이클에 부착되며, 상기 5/6-원 융합 헤테로아릴의 6-원 고리는 B, L 및 A 기 중 하나에 부착되고 아릴 또는 헤테로아릴이며; 바람직하게는 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴 또는 임의로 치환된 이미다조피리딜이고;

R⁶은 각 경우에, 각각 임의로 치환된 O(C₁-C₈ 알킬), 아미노, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈시클로알킬, C₃-C₈시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 임의로 치환된 C₁-C₈알킬이고; 보다 바람직하게는아미노, 히드록시, 보호된 아미노 또는 O(C₁-C₄ 알킬)로 임의로 치환된 C₁-C₈알킬이고;

X¹은 각 경우에 독립적으로 N 또는 C(R¹)이고; 바람직하게는 N이고;

X², X³ 및 X⁴는 각 경우에 N 및 C(R¹)로부터 각각 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 CH이고;

R¹은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬 또는 O(C₁-C₄ 알킬)이고; 바람직하게는 수소이고;

U는 부재하거나, 또는 독립적으로 O, S, S(O), SO₂, NC(O)-(C₁-C₄ 알킬), C(O), 보호된 카르보닐, OCH₂, OCH₂CH₂,SCH₂, SCH₂CH₂, C(R⁷)₂, C(R⁷)₂C(R⁷)₂, 또는 C=C(R²)₂로부터 선택되고; 바람직하게는 CH₂, C=N-OMe, 또는 C=CH₂이고;

R²는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

R⁷은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, O(C₁-C₄ 알킬), S(C₁-C₄ 알킬), 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬로 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 수소, 할로겐 또는 히드록시이고;

다르게는 2개의 같은자리 R⁷ 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원의 스피로 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 바람직하게는 스피로 시클로프로필이고;

R^7a 및 R^7b는 각 경우에 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 수소 또는 메틸이고;

다르게는, CHR^7a-U 또는 CHR^7b-U는 함께 CH=CH, 임의로 치환된 융합된 C₃-C₈ 시클로알킬, 임의로 치환된 융합된 아릴, 또는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭으로부터 선택된 기를 형성할 수 있고; 바람직하게는, 임의로 치환된 융합 시클로프로필을 형성할 수 있고;

또 다르게는, U, R^7a, 및 R^7b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 4- 내지 7-원의 가교된 고리 (시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭 포함)을 형성할 수 있고; 바람직하게는 가교된 시클로펜틸을 형성할 수 있다.

상기 언급된 각각의 바람직한 기는 하나의, 임의의 또는 모든 다른 바람직한 기와 조합될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물은, 바람직하게는 100배에 근접하거나 이를 초과하는 치료 지수 (TI, CC₅₀/EC₅₀)로 세포 배양 시스템 (레플리콘)에서 바이러스 RNA 복제를 억제할 수 있다. 이러한 화합물은 HCV 복제의 특이적 억제제인 것으로 밝혀진 바 있으며, 관련 바이러스 (뎅기, 웨스트 나일 (west nile) 바이러스, 황열 바이러스, BVDV) 및 BVDV 레플리콘을 억제할 수 있다. 내성을 부여하는 HCV 레플리콘 돌연변이체가 선별되었고, 내성 세포주는 NS5A가 본 발명의 화합물의 주요 표적임을 나타낸다.

항-바이러스 또는 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제 또는 작용제의 조합물은, 예를 들어 인터페론, 인터류킨, 간섭 RNA, 안티센스 RNA, 이미퀴모드 (Imiqimod), 리바비린 또는 HCV의 또다른 소분자 억제제와 같은 작용제일 수 있다. 바람직하게는, 항-HCV 활성을 갖는 작용제는 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질, 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 ("IMPDH"), 시클로필린 및 뉴클레오시드 유사체 (HCV 감염의 치료를 위한 것)로 이루어진 군으로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는 데에 효과적이다.

본 발명은 치료 유효량의 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및 항-바이러스 활성을 갖는 제2 작용제를 HCV로 감염된 환자에게 병용-투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 측면에서, 항-바이러스 활성을 갖는 작용제는 항-HCV 활성을 갖는 작용제를 포함한다. 용어 "병용-투여하는"은 동시에 투여하는 것 (예를 들어, 동일한 제약 조성물로) 및 상이한 시간에 투여하는 것 (예를 들어, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 작용제가 항-바이러스 또는 항-HCV 활성을 갖는 작용제 전에 또는 후에 투여될 수 있음)을 포함함을 이해해야 한다. 추가적으로, 본 발명은 HCV NS5A 단백질을 본원에 기재된 조합물과 접촉시킴으로써, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명에 의해, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물과 항-바이러스 활성을 갖는 추가의 작용제 또는 작용제의 조합물과의 조합물을 포함하는 개선된 제약 조성물 및 치료 방법을 제공하는 것이 이제야 가능해졌다. 구체적으로, 본 발명은 NS5A 단백질의 기능을 억제하는 제약 작용제와 항-HCV 활성을 갖는 제2 작용제 또는 작용제의 조합물과의 조합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RNA-함유 바이러스를 치료 유효량의 기재된 작용제의 조합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 이들의 임의의 조합과 접촉시키는 것을 포함하는, RNA-함유 바이러스의 복제를 억제하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RNA-함유 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 작용제의 조합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 용매화물, 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 것을 포함하는, RNA-함유 바이러스에 의해 유발된 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 C형 간염 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 RNA-함유 바이러스, 구체적으로 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의, 본원의 하기에 기재되는 바와 같은 본 발명의 화합물의 조합물, 또는 그의 치료상 허용되는 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 용매화물, 또는 이들의 조합의 용도를 제공한다.

본 발명의 상기 및 다른 목적, 특징 및 이점은, 유사한 기준 문자가 상이한 시각 전체를 통해 동일한 부분을 지칭하는 첨부 도면에 설명된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시양태에 대한 보다 구체적인 하기 설명으로부터 명백해질 것이다. 도면은 반드시 규모 변경이나 강조할 필요는 없으며, 대신 발명의 원리 설명에 의의가 있다.
도 1은 명시된 항바이러스 화합물과 조합된 화합물 93에 대한 전체 상승작용 점수에 기여하는 각 조합 농도에서 상가작용 초과율을 묘사하는 그래프이다.
도 2a는 비히클 대조군 (DMSO), 화합물 93, VX-950 및 화합물 93과 VX-950의 조합물을 이용한 검정 과정에 걸친 HCV RNA 카피 수를 나타내는 선 그래프이다.
도 2b는 비히클 대조군 (DMSO), 화합물 95, VX-950 및 화합물 95와 VX-950의 조합물을 이용한 검정 과정에 걸친 HCV RNA 카피 수를 나타내는 선 그래프이다.
도 3a 내지 3c는 명시된 농도의 화합물 또는 화합물의 조합물과 함께 인큐베이션된 세포 (고정 및 염색됨)에 대한 거시적 콜로니 및 초점 수의 사진을 나타낸다.

부정관사 단어 ("a" 또는 "an")는 달리 특정되지 않는 한 하나 이상을 포함하는 의미이다. 예를 들어, 용어 "항-HCV 활성을 억제하는 작용제"는 항-HCV 활성을 억제하는 하나 이상의 작용제를 포함하는 의미이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제를 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 화학식 I의 화합물 및 항-HCV 활성을 갖는 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 조합물은, C형 간염 바이러스 (HCV) 복제를 억제하고 HCV 감염에 대해 안전하고 효과적인 치료를 제공할 수 있는 제약 조성물 및/또는 치료법을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 세포 배양 시스템 (레플리콘)에서 RNA 복제를 억제하고 100배 초과의 치료 지수 (TI CC₅₀/EC₅₀)를 갖는 것으로 기재되어 있다. 구조-활성 관계는 레플리콘 시스템에서 평가된 화합물에 대해 낮은 피코몰농도의 효능을 초래하는 것으로 관찰되었다. 예시적인 화학식 I의 화합물은 <5 나노몰농도 ("nM")의 EC₅₀ 값을 나타낸다.

화학식 I의 화합물은, 예를 들어 HCV를 비롯한 RNA-함유 바이러스의 복제를 억제함에 있어 유용하다. 화학식 I을 갖는 예시적인 화합물 및 RNA-함유 바이러스의 복제를 억제하는 다른 화합물의 제조 방법 및 용도는 동시 계류 중인 미국 출원 제12/702,673호 (2010년 2월 9일 출원, 발명의 명칭: "Linked Dibenzimidiazole Antivirals"); 미국 출원 제12/702,692호 (2010년 2월 9일 출원, 발명의 명칭: "Linked Dibenzimidiazole Derivatives"); 미국 출원 제12/702,802호 (2010년 2월 9일 출원, 발명의 명칭: "Linked Dibenzimidiazole Derivatives"); 미국 출원 제12/707,190호 (2010년 2월 17일 출원, 발명의 명칭: "Linked Diimidazole Derivatives"); 미국 출원 제12/707,200호 (2010년 2월 17일 출원, 발명의 명칭: "Linked Diimidazole Derivatives"); 미국 출원 제12/707,210호 (2010년 2월 17일 출원, 발명의 명칭: "Hepatitis C Virus Inhibitors"); 미국 출원 제12/714,583호 (2010년 3월 1일 출원, 발명의 명칭: "Novel Benzimidazole Derivatives"); 및 미국 출원 제12/714,576호 (2010년 3월 1일 출원, 발명의 명칭: "Hepatitis C Virus Inhibitors")에 기재된 바 있다.

한 실시양태에서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 G는 하기 헤테로아릴 기 중 하나로 도시된다.

상기 식에서, 각각의 상기 나타낸 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 IIa>

<화학식 IIb>

상기 식에서, U, R⁶, R^7a 및 R^7b는 앞서 정의한 바와 같고; X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 N 또는 CH이며, X², X³ 및 X⁴ 중 나머지 2개는 CH이고; A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 비시클릭 아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; L은 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐 또는 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐이다.

또 다른 실시양태에서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물은 하기 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 IIc>

<화학식 IId>

<화학식 IIe>

<화학식 IIf>

상기 식에서, R⁶은 아미노, 히드록시, 보호된 아미노 또는 O(C₁-C₄ 알킬)로 임의로 치환된 C₁-C₈알킬이고; U는 각 경우에 독립적으로 CH₂, CHF, CHMe, CF₂, C=CH₂, C=CF₂ 또는 C(R⁷)₂이며, 여기서 2개의 같은자리 R⁷ 기는 이들이 부착된 탄소와 함께 스피로 시클로프로필을 형성하고; R^7a는 수소이고; R^7b는 수소 또는 메틸이거나; 또는 다르게는, R^7a 및 U 또는 U 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 융합 시클로프로필을 형성하고, R^7b 또는 R^7a 중 다른 것은 수소이거나; 또는 또 다르게는 U, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 가교된 C₄-C₇ 시클로알킬을 형성한다.

또 다른 실시양태에서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서

는 각 경우에 독립적으로 하기 기들 중 하나로 표시된다.

대표적인 화학식 I의 화합물은 표 1에 나열된 화합물 1-131로부터 선택되는 것들이다.

<표 1>

본원에서 본 발명의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원리에 일치하도록 해석되어야 함을 인지할 것이다. 몇몇 경우에, 임의의 주어진 위치에서 치환기를 수용하기 위해 수소 원자를 제거하는 것이 필수적일 수 있다.

분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수 (예를 들어, R¹, R², u, m 등)의 정의는 그 분자 내의 다른 위치에서의 그의 정의에 대해 독립적인 것으로 의도된다. 예를 들어, u가 2인 경우, 2개의 R¹ 기는 각각 동일하거나 상이할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미체, 부분입체이성질체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있음을 또한 인지할 것이다. 화학식 I의 특정 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 또한 인지할 것이다. 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.

본 발명에 포함되는 화합물은 제약 제제로서 사용하기에 적합하게 안정한 것들임을 이해하여야 한다.

본원에서 요법 및/또는 치료에 대한 언급은 질환의 방지, 지연, 예방, 요법 및/또는 치유를 포함하나 이에 한정되지는 않음을 추가로 인지할 것이다. 본원에서 HCV 감염의 치료 또는 예방에 대한 언급은 HCV-관련 질환, 예컨대 간 섬유증, 간 경변증 및 간세포 암종의 치료 또는 예방을 포함함을 추가로 인지할 것이다.

본 발명의 추가의 실시양태는, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물과 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제의 조합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

추가의 항-HCV 작용제 화합물은 C형 간염 감염 또는 HCV 감염과 관련된 증상을 치료 또는 예방하기 위한 하나 이상의 작용제일 수 있음을 추가로 인지할 것이다. 상기 추가의 작용제는, 예를 들어 직접적 또는 간접적 메커니즘에 의해 HCV 바이러스 복제를 억제할 수 있다. 그러한 작용제는, 숙주 면역 조절제 (예를 들어, 인터페론-알파, PEG화 인터페론-알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론-베타, 인터페론-감마, CpG 올리고뉴클레오티드 등); 숙주 세포 기능을 억제하는 항바이러스 화합물, 예컨대 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 (예를 들어, 리바비린 등); 면역 기능을 조절하는 사이토카인 (예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 6, 및 인터루킨 12); 유형 1 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물; 간섭 RNA; 안티센스 RNA; HCV 항원 또는 HCV에 대해 지시되는 항원 아주반트 조합을 포함하는 백신; 숙주 세포 성분과 상호작용하여 HCV 바이러스 복제의 내부 리보솜 진입 부위 (IRES) 개시 번역 단계를 억제함으로써 바이러스 단백질 합성을 차단하거나, 또는 바이러스 입자 성숙을 차단하고, 예를 들어 HCV P7 등과 같은 막 단백질의 비로포린 패밀리를 향해 표적화된 작용제와 함께 방출시키는 작용제; 및 바이러스 복제에 관여되는 바이러스 게놈의 다른 단백질을 표적화함으로써 HCV의 복제를 억제하고/거나 다른 바이러스 표적의 기능을 방해하는 임의의 작용제 또는 작용제들의 조합, 예컨대 NS3/NS4A 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5B 폴리머라제, NS4A 단백질 및 NS5A 단백질의 억제제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

또한 또 다른 실시양태에 따르면, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제는 헬리카제, 폴리머라제, 메탈로프로테아제, NS4A 단백질, NS5A 단백질, 및 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)를 포함하나 이에 한정되지는 않은, HCV 생활 주기에서의 표적의 다른 억제제(들)을 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 실시양태는 RNA-함유 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제를 병용-투여하는 것을 포함하는, RNA-함유 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 몇몇 측면에서, 항-HCV 활성을 갖는 작용제는 숙주 면역 조절제, 숙주 세포 기능을 억제하는 항바이러스 화합물, 면역 기능을 조절하는 사이토카인, 유형 1 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티센스 RNA, 백신, 숙주 세포 성분과 상호작용하여 바이러스 단백질 합성을 차단하거나 바이러스 입자 성숙을 차단함으로써 비로포린 패밀리의 막 단백질 및 HCV 생활 주기에서의 표적의 억제제(들)에 대해 표적화된 작용제와 함께 방출되게 하는 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. RNA-함유 바이러스의 비제한적 예로는 C형 간염 바이러스 (HCV)가 있다.

본 발명의 추가의 실시양태는 RNA-함유 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 제1 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 간경변 및 간 염증을 비롯한 HCV 감염의 증상을 완화시키거나 치료하는 추가의 작용제를 병용-투여하는 것을 포함하는, RNA-함유 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇 측면에서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. RNA-함유 바이러스의 비제한적 예로는 C형 간염 바이러스 (HCV)가 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 RNA-함유 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염에 의해 유발된 질환의 환자를 치료하는 작용제를 병용-투여하는 것을 포함하는, RNA-함유 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염에 의해 유발된 질환의 환자를 치료하는 작용제, 및 항-HCV 작용제를 병용-투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 제약상 부형제 또는 담체, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물, 추가의 항-HCV 작용제, 및 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염에 의해 유발된 질환의 환자를 치료하는 작용제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 몇몇 측면에서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. B형 간염 바이러스 (HBV) 감염에 의해 유발된 질환의 환자를 치료하는 작용제는, 예를 들어 L-데옥시티미딘, 아데포비르, 라미부딘 또는 텐포비르, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. RNA-함유 바이러스의 비제한적 예로는 C형 간염 바이러스 (HCV)가 있다.

본 발명의 추가의 실시양태는 RNA-함유 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염에 의해 유발된 질환의 환자를 치료하는 작용제를 병용-투여하는 것을 포함하는, RNA-함유 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염에 의해 유발된 질환의 환자를 치료하는 작용제 및 추가의 항-HCV 작용제를 병용-투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물, 추가의 항-HCV 작용제, 및 HIV 감염에 의해 유발된 질환의 환자를 치료하는 작용제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 몇몇 측면에서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염에 의해 유발된 질환의 환자를 치료하는 작용제는 리토나비르, 로피나비르, 인디나비르, 넬프마비르, 사퀴나비르, 암프레나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, TMC-114, 포삼프레나비르, 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈, 아바카비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘, TMC-125, L-870812, S-1360, 엔푸비르티드 (T-20) 또는 T-1249, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. RNA-함유 바이러스의 비제한적 예로는 C형 간염 바이러스 (HCV)가 있다.

환자가 C형 간염 바이러스와, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), A형 간염 바이러스 (HAV) 및 B형 간염 바이러스 (HBV)를 포함하나 이에 한정되지는 않은 하나 이상의 다른 바이러스로 동시감염될 수 있음을 고려할 수 있다. 따라서, 또한 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물, 및 적어도 HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제, 또는 HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제의 조합으로부터 선택된 추가의 작용제를 병용-투여하고; 및 임의로 추가의 항-HCV 작용제를 추가로 투여함으로써, 그러한 동시감염을 치료하는 조합 요법이 본원에서 고려된다. 또한, 본 발명은 제약상 부형제 또는 담체, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물, 추가의 항-HCV 작용제, 및 적어도 HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제, 또는 HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제의 조합으로부터 선택된 추가의 작용제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

또한, 본 발명은, 환자에서의 RNA-함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염), 및 숙주 면역 조절제 및 하나 이상의 항바이러스제로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 작용제, 또는 그의 조합의 용도를 제공한다. 숙주 면역 조절제의 예는, 인터페론-알파, PEG화-인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 사이토카인, 백신, 및 항원 및 아주반트를 포함하는 백신을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 상기 추가의 항바이러스제는 바이러스 복제와 관련된 숙주 세포 기능을 억제함으로써 또는 바이러스 게놈의 단백질을 표적화함으로써 HCV의 복제를 억제한다.

상기 또는 다른 치료에서 사용되는 경우, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및 항-바이러스 활성을 갖는 추가의 작용제는 순수 형태로, (또는 이러한 형태가 존재한다면) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 사용될 수 있다. 다르게는, 이러한 치료제의 조합은, 치료 유효량의 관심 화합물 또는 화합물들의 조합, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을, 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 작용제, 및 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 이러한 제약 조성물은, RNA-함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스 (HCV)를 상기 제약 조성물과 접촉시킴으로써 상기 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 RNA-함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.

따라서, 본 발명의 또한 추가의 실시양태는, RNA-함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 유발된 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 작용제를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, RNA-함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

상기 논의된 바와 같이, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물) 및 항-바이러스 활성을 갖는 추가의 작용제는 동시에 또는 소정의 기간 내에 제공되는 분리된 조성물로서 제제화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 단위 투여 형태로서 제공될 수 있다.

상기 논의된 바와 같이, 이러한 조합 요법에 사용하기 위해 고려되는 항바이러스제는, 포유동물에서의 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필수적인 숙주 또는 바이러스 메커니즘을 방해하는 작용제를 포함하나 이에 한정되지는 않은, 포유동물에서의 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데 효과적인 작용제 (화합물 또는 생물 제제)를 포함한다. 이러한 작용제는 또 다른 항-HCV 작용제; HIV 억제제; HAV 억제제; 및 HBV 억제제로부터 선택될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 항-바이러스 활성을 갖는 추가의 작용제와 조합하여 투여될 수 있는 다른 작용제로는, 화학식 I의 화합물의 대사를 억제하는 것으로 예상되는 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제 (본원에서 또한 CYP 억제제로서 언급됨)가 있다. 따라서, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제는 본 발명 화학식 I의 화합물의 대사를 억제하기에 효과적인 양으로 존재할 것이다. 따라서, CYP 억제제는, 화학식 I의 화합물의 생체이용률이 CYP 억제제 부재 하의 생체이용률에 비해 증가되는 경우에, 상기 화합물의 생체 이용률을 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 항-바이러스제 또는 항-바이러스제들의 조합물과 조합하여 투여되는 경우에 화학식 I의 화합물의 약동학을 향상시키는 방법을 제공한다. 약물의 약동학의 개선의 이점은 당업계에서 인식되어 있다 (예를 들어, 미국 공개 번호 US 2004/0091527; US 2004/0152625; 및 US 2004/0091527 참조). 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 CYP3A4의 억제제, 및 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제 또는 항바이러스제들의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 동종효소 3A4 ("CYP3A4"), 동종효소 2C19 ("CYP2C19"), 동종효소 2D6 ("CYP2D6"), 동종효소 1A2 ("CYP1A2"), 동종효소 2C9 ("CYP2C9"), 또는 동종효소 2E1 ("CYP2E1")의 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, CYP 억제제는 바람직하게는 CYP3A4를 억제한다. 화학식 I의 관련 화합물의 약동학을 개선시키는 임의의 CYP 억제제를 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다. 이들 CYP 억제제는, 리토나비르 (예를 들어 WO 94/14436 참조), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포스암프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944, 및 VX-497을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 CYP 억제제는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 및 클로메티아졸을 포함한다.

본 발명의 조합물을, 패키지 내에 본 발명의 정확한 사용을 지시하는 삽입물을 함유하는, 각각의 제제의 단일 환자 팩(들)에 의해 투여할 수 있다는 것이 본 발명의 바람직한 추가의 특징임을 이해할 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 항-바이러스제 및 CYP 억제제, 및 본 발명의 조합물의 사용에 대한 사용법을 함유하는 정보 삽입물을 포함하는 팩이다. 항-바이러스제(들)은 동일한 팩 내에 또는 별도의 팩 내에 제공될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면은, 각각의 제약 성분의 단일 또는 복수의 제약 제제; 저장 동안 및 투여 전에 제약 제제(들)을 수용하는 용기; 및 HCV 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 방식으로 약물 투여를 수행하기 위한 지시서를 포함하는, HCV 감염의 치료에 또는 HCV 감염의 예방에 사용하기 위한 환자용 패키징 키트를 포함한다.

따라서, 본 발명은, 통상의 방식으로 제조된, 화학식 I의 화합물, 추가의 항-바이러스제 및 CYP 억제제 또는 이들의 유도체의 동시 또는 순차적 투여를 위한 키트를 제공한다. 전형적으로, 이러한 키트는, 예를 들어 제약상 허용되는 담체 중의 (또한 하나의 또는 복수의 제약 제제 중의) 화학식 I의 화합물 및 임의로는 추가의 작용제(들)의 조성물 및 동시 또는 순차적 투여를 위한 서면 지시서를 포함할 것이다.

또 다른 실시양태에서는, 자가 투여를 위한 하나 이상의 투여 형태; 저장 동안 및 사용 전에 투여 형태를 수용하기 위한, 바람직하게는 밀봉된 용기 수단; 및 약물 투여를 수행하기 위한 환자용 지시서를 함유하는 패키징 키트가 제공된다. 지시서는 전형적으로 패키지 삽입물, 라벨 상의 및/또는 키트의 다른 구성요소 상의 서면 지시서일 것이고, 투여 형태(들)는 본원에 기재된 바와 같다. 각각의 투여 형태는 금속 호일-플라스틱 라미네이트의 시트에서와 같이 개별적으로 수용 (여기서, 각각의 투여 형태는 개별 셀 또는 버블 내의 다른 것들로부터 고립됨)될 수 있거나, 또는 투여 형태는 플라스틱 병에서와 같이 단일 용기 내에 수용될 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 전형적으로 개별 키트 구성요소, 즉 투여 형태, 용기 수단, 및 사용을 위한 서면 지시서를 패키징하기 위한 수단을 포함할 것이다. 이러한 패키징 수단은 카드보드 또는 종이 박스, 플라스틱 또는 호일 파우치 등의 형태를 취할 수 있다.

정의

본 발명의 기재를 위해 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는, 특정 경우에 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 부분으로서 달리 제한되지 않는 한, 이들이 본 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이 용어에 적용된다.

본원에서 사용되는 용어 "방향족 기"는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 모이어티를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은, 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 모노- 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리계를 지칭하며, 이는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 폴리시클릭 아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리계이다. 폴리시클릭 아릴은 융합 고리, 공유 결합된 고리 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 갖고; 나머지 고리 원자는 탄소이고, 여기서 고리 내에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 모노- 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 폴리시클릭 아릴은 융합 고리, 공유 결합된 고리 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 방향족 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.

용어 "비시클릭 아릴" 또는 "비시클릭 헤테로아릴"은, 하나 이상의 고리가 방향족인 2개의 고리로 이루어진 고리계를 지칭한다.

용어 "트리시클릭 아릴" 또는 "트리시클릭 헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리가 방향족인 3개의 고리로 이루어진 고리계를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "C₁-C₄ 알킬," "C₁-C₆ 알킬," "C₁-C₈ 알킬," "C₂-C₄ 알킬," 또는 "C₂-C₆ 알킬"은, 각각 1 내지 4개, 1 내지 6개, 1 내지 8개의 탄소 원자 등을 함유하는 포화된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C₁-C₈ 알킬 라디칼의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "C₂-C₈ 알케닐," "C₂-C₄ 알케닐," "C₃-C₄ 알케닐," 또는 "C₃-C₆ 알케닐"은, 단일 수소 원자의 제거에 의해 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 2 내지 8개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 등을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "C₂-C₈ 알키닐," "C₂-C₄ 알키닐," "C₃-C₄ 알키닐," 또는 "C₃-C₆ 알키닐"은, 단일 수소 원자의 제거에 의해 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 2 내지 8개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 등을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 대표적 알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "C₃-C₈-시클로알킬", 또는 "C₅-C₇-시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 화합물을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있다. C₃-C₈-시클로알킬의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸을 포함하나 이에 한정되지는 않고; C₅-C₇-시클로알킬의 예는, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로 [2.2.1] 헵틸 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "C₃-C₈ 시클로알케닐" 또는 "C₅-C₇ 시클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 화합물을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있다. C₃-C₈ 시클로알케닐의 예는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않고; C₅-C₇ 시클로알케닐의 예는, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 기를 지칭한다. 보다 바람직한 아릴알킬 기는 아릴-C₁-C₆-알킬 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-치환된 알킬 기를 지칭한다. 보다 바람직한 헤테로아릴알킬 기는 헤테로아릴-C₁-C₆-알킬 기이다. 본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 모이어티는 또한 지방족 기일 수 있음을 이해한다. 본원에 기재된 임의의 시클로알킬 또는 시클로알케닐 모이어티는 또한 지환족 기일 수 있다.

"지방족" 기는, 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합으로 구성된 비-방향족 모이어티이고, 이는 임의로 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 지방족 기의 예는, O, OH, NH, NH₂, C(O), S(O)₂, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH₂, S(O)₂NH, S(O)₂NH₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)₂NH, NHS(O)₂NH₂, C(O)NHS(O)_2, C(O)NHS(O)₂NH 또는 C(O)NHS(O)₂NH₂ 등의 관능기, 하나 이상의 관능기를 포함하는 기, 비-방향족 탄화수소 (임의로 치환됨), 및 비-방향족 탄화수소 (임의로 치환됨) 중 하나 이상의 탄소가 관능기로 대체된 기이다. 지방족 기의 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있다. 지방족 기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있고, 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 보다 전형적으로는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 지방족 기는, 지방족 탄화수소 기 이외에도, 예를 들어 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 명시적으로 포함한다. 지방족 기는 임의로 치환될 수 있다. 선형 지방족 기는 비-시클릭 지방족 기이다. 지방족 기 또는 선형 지방족 기가 하나 이상의 특정된 관능기를 "함유" 또는 "포함"("include" 또는 "comprise")한다고 언급되는 경우, 선형 지방족 기는 하나 이상의 특정된 관능기 또는 그의 조합, 또는 비-방향족 탄화수소 (임의로 치환됨) 중 하나 이상의 탄소가 특정된 관능기로 대체된 기로부터 선택될 수 있음을 이해해야 한다. 일부 예에서, 선형 지방족 기는 화학식 M-Y-M' (여기서, M 및 M'는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, Y는 관능기임)으로 표시될 수 있다. 일부 예에서, Y는 C(O), S(O)₂, C(O)O, C(O)N(R¹¹), OC(O)O, OC(O)N(R¹¹), S(O)₂N(R¹¹), N(R¹¹)C(O)N(R¹¹), N(R¹¹)C(O)C(O)N(R¹¹), N(R¹¹)S(O)₂N(R¹¹), C(O)N(R¹¹)S(O)₂ 또는 C(O)N(R¹¹)S(O)₂N(R¹¹) (여기서, R¹¹은 상기에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 선형 지방족 기의 예는, 본원에 기재된 바와 같은 관능기가 개재되거나 이로 종결된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 (각각 임의로 치환됨)이다.

본원에서 사용되는 용어 "지환족"은, 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 카르보시클릭 고리 화합물로부터 단일 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 기를 나타내고, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있다. 그 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로 [2.2.1] 헵틸, 및 비시클로 [2.2.2] 옥틸을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 이러한 지환족 기는 추가로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, (i) 각각의 고리계가 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 각각의 고리계가 포화되거나 불포화되고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자가 임의로 4급화될 수 있고, (v) 상기 고리 중 임의의 것이 방향족 고리에 융합될 수 있고, (vi) 나머지 고리 원자가 임의로 옥소-치환될 수 있는 탄소 원자인 비-방향족 고리 또는 비- 또는 트리-시클릭 기 융합계를 지칭한다. 대표적 헤테로시클로알킬 기는, 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 및 테트라히드로푸릴을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 이러한 헤테로시클릭 기는 추가로 치환될 수 있다.

본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 지환족, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 지방족 모이어티 등은, 2개의 기 또는 치환기 (이는 동일하거나 상이한 원자(들)일 수 있음)를 연결하는 링커로서 사용되는 경우 또한 2가 기일 수 있음을 이해한다.

용어 "치환된"은, 1, 2 또는 3개 이상의 수소 원자가, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO₂, -N₃, -CN, -NH₂, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C₁-C₁₂-알킬, -NH-C₂-C₈-알케닐, -NH-C₂-C₈-알키닐, -NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C₁-C₁₂-알킬, -O-C₂-C₈-알케닐, -O-C₂-C₈-알키닐, -O-C₃-C₁₂-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C₁-C₁₂-알킬, -C(O)-C₂-C₈-알케닐, -C(O)-C₂-C₈-알키닐, -C(O)-C₃-C₁₂-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH₂, -CONH-C₁-C₁₂-알킬, -CONH-C₂-C₈-알케닐, -CONH-C₂-C₈-알키닐, -CONH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO₂-C₁-C₁₂-알킬, -OCO₂-C₂-C₈-알케닐, -OCO₂-C₂-C₈-알키닐, -OCO₂-C₃-C₁₂-시클로알킬, -OCO₂-아릴, -OCO₂-헤테로아릴, -OCO₂-헤테로시클로알킬, -CO₂-C₁-C₁₂ 알킬, -CO₂-C₂-C₈ 알케닐, -CO₂-C₂-C₈ 알키닐, CO₂-C₃-C₁₂-시클로알킬, -CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CO₂-헤테로시클로알킬, -OCONH₂, -OCONH-C₁-C₁₂-알킬, -OCONH-C₂-C₈-알케닐, -OCONH-C₂-C₈-알키닐, -OCONH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(O)-C₂-C₈-알케닐, -NHC(O)-C₂-C₈-알키닐, -NHC(O)-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로-알킬, -NHCO₂-C₁-C₁₂-알킬, -NHCO₂-C₂-C₈-알케닐, -NHCO₂-C₂-C₈-알키닐, -NHCO₂-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHCO₂-아릴, -NHCO₂-헤테로아릴, -NHCO₂-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(O)NH-C₂-C₈-알케닐, -NHC(O)NH-C₂-C₈-알키닐, -NHC(O)NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(S)NH-C₂-C₈-알케닐, -NHC(S)NH-C₂-C₈-알키닐, -NHC(S)NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(NH)NH-C₂-C₈-알케닐, -NHC(NH)NH-C₂-C₈-알키닐, -NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(NH)-C₂-C₈-알케닐, -NHC(NH)-C₂-C₈-알키닐, -NHC(NH)-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C₁-C₁₂-알킬, -C(NH)NH-C₂-C₈-알케닐, -C(NH)NH-C₂-C₈-알키닐, -C(NH)NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C₁-C₁₂-알킬, -S(O)-C₂-C₈-알케닐, -S(O)-C₂-C₈-알키닐, -S(O)-C₃-C₁₂-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH-C₁-C₁₂-알킬, -SO₂NH-C₂-C₈-알케닐, -SO₂NH-C₂-C₈-알키닐, -SO₂NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -SO₂NH-아릴, -SO₂NH-헤테로아릴, -SO₂NH-헤테로시클로알킬, -NHSO₂-C₁-C₁₂-알킬, -NHSO₂-C₂-C₈-알케닐, -NHSO₂-C₂-C₈-알키닐, -NHSO₂-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHSO₂-아릴, -NHSO₂-헤테로아릴, -NHSO₂-헤테로시클로알킬, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C₃-C₁₂-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C₁-C₁₂-알킬, -S-C₂-C₈-알케닐, -S-C₂-C₈-알키닐, -S-C₃-C₁₂-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 포함하나 이에 한정되지는 않은 치환기로 독립적으로 대체되는 것에 의한 치환을 지칭한다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환될 수 있음을 이해한다.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된 원자를 지칭한다.

용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 또한, 원자의 언급은 생성 화합물이 제약상 허용되는 한 그 원자의 다른 동위원소를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "히드록시 활성화 기"는 히드록실 기를 활성화시켜 치환 또는 제거 반응에서와 같이 합성 절차 동안 제거될 당업계에 공지된 불안정 화학 모이어티를 지칭한다. 히드록실 활성 기의 예는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "활성화된 히드록시"는, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 기를 비롯한, 상기에 정의된 바와 같은 히드록실 활성화 기로 활성화된 히드록시 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "히드록시 보호기"는, 합성 절차 동안 원치않는 반응에 대해 히드록실 기를 보호하는 당업계에 공지된 불안정 화학 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후에, 본원에 기재된 바와 같은 히드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 히드록시 보호기는 일반적으로 문헌 [T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 예는, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐메틸 (트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄술포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "보호된 히드록시"는, 예를 들어 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 기를 비롯한, 상기에 정의된 바와 같은 히드록시 보호기로 보호된 히드록시 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "히드록시 전구약물 기"는, 히드록시 기를 덮거나 마스킹함으로써 일시적 방식으로 모(parent) 약물의 물리화학적, 따라서 생물학적 특성을 변화시키는 당업계에 공지된 프로모이어티 기를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후에, 본원에 기재된 바와 같은 히드록시 전구약물 기는 생체내에서 히드록시 기로 다시 복귀될 수 있어야 한다. 당업계에 공지된 바와 같은 히드록시 전구약물 기는 일반적으로 문헌 [Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)]에 기재되어 있다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노 보호기"는 합성 절차 동안 원치않는 반응에 대해 아미노 기를 보호하는 당업계에 공지된 불안정 화학 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후에, 본원에 기재된 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 아미노 보호기는 일반적으로 문헌 [T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예는, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "보호된 아미노"는 상기에 정의된 바와 같은 아미노 보호기로 보호된 아미노 기를 지칭한다.

용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서 또 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 관능기 또는 원자를 의미한다. 예를 들어, 대표적 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오도 기; 술폰산 에스테르 기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시 기, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 대해 비교적 불활성인, 즉 양성자-공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 그 예는, 탄화수소, 예컨대 헥산 및 톨루엔, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등, 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리디논, 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 이러한 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 개별 용매 또는 이들의 혼합물이, 예를 들어 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라 특정 화합물 및 반응 조건을 위해 바람직할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 비양성자성 용매에 대한 추가의 논의는, 유기 화학 교본 또는 전공 논문, 예를 들어 문헌 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "양성자성 용매"는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 지칭한다. 이러한 용매는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 개별 용매 또는 이들의 혼합물이, 예를 들어 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라 특정 화합물 및 반응 조건을 위해 바람직할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 양성자성 용매에 대한 추가의 논의는, 유기 화학 교본 또는 전공 논문, 예를 들어 문헌 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명에 의해 고려되는 치환기 및 변수들의 조합은 단지 안정한 화합물의 형성을 제공하는 것들이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은, 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 갖고, 본원에서 상술된 목적 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)에 유용하도록 충분한 기간 동안 화합물의 일체성을 유지하는 화합물을 지칭한다.

합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리되고, 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정과 같은 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 당업자에게 인지될 수 있는 바와 같이, 본원에서의 화학식의 화합물의 추가의 합성 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 다양한 합성 단계를 교대적 서열 또는 순서로 수행하여 목적한 화합물을 얻을 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있고, 이는 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Ed. Wiley-VCH (1999)]; [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)]; [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후속판에 기재된 바와 같은 것들을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 보다 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 대상체는 또한, 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그, 어류, 조류 등을 지칭한다.

화학식 I의 화합물은, 적절한 관능기의 추가에 의해 변형되어 선택적 생물학적 특성이 향상될 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있고, 이는 주어진 생물학적 시스템 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 투과를 증가시키고, 경구 생체이용률을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고, 배출 속도를 변경시키는 것들을 포함할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학으로 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)- (아미노산에 대해)로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 제공한다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 이성질체는 상기한 절차에 의해 이들의 각각의 광학 활성 전구체로부터, 또는 라세미 혼합물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 분리는 분리제의 존재 하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복된 결정화에 의해 또는 당업자에게 공지된 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분리에 대한 추가의 세부사항은 문헌 [Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합, 다른 불포화기, 또는 다른 기하학적 비대칭의 중심을 함유하는 경우, 또한 달리 특정되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다 또는 시스- 및 트랜스-이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 의도된다. 호변이성질체는 시클릭 또는 비-시클릭으로 존재할 수 있다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의상 선택된 것이고, 이는 본문에서 그리 언급되지 않는 한 특정 배열을 지정하도록 의도되는 것은 아니고; 따라서 본원에서 임의로 트랜스로서 나타낸 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 이들 둘의 임의의 비율의 혼합물일 수 있다.

화학식 I의 특정 화합물은 또한 분리가능한 다양한 안정한 입체형태적 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합 주위의 제한된 회전으로 인한, 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형으로 인한 비틀림 비대칭은 다양한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 각각의 입체형태 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은, 안전 의료 평가의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 이득/위험 비율에 부합되는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 베르제(S. M. Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 제약상 허용되는 염을 상세히 기재하였다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 유리 염기 관능기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는, 비독성 산 부가염을 포함하나 이에 한정되지는 않고, 이는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산에 의해 형성된 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산에 의해 형성된 또는 이온 교환 등의 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 대표적 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우, 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되며 인체 내에서 용이하게 화학변화되어 모 화합물 또는 그의 염을 남기는 것들을 포함하는 에스테르를 지칭한다. 적합한 에스테르 기는, 예를 들어 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸이산 (여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 가짐)으로부터 유도된 것들을 포함한다. 특정 에스테르의 예는, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은, 안전 의료 평가의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적당한 이득/위험 비율에 부합되며, 이들의 의도된 용도에 대해 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물, 뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 본원에 사용되는 "전구약물" 은, 대사 수단에 의해 (예를 들어, 가수분해에 의해) 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환가능한 화합물을 의미한다. 전구약물의 다양한 형태가 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]; [Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985)]; [Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs," Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991)]; [Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992)]; [Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988)]; [Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)]; 및 [Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에서 논의된 바와 같다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물, 예를 들어 수화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물의 투여를 통한 바이러스 감염의 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 화학식 I의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유결합 연결되어 있는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는, 통상적으로 3 문자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산을 포함하나 이에 한정되지는 않고, 이는 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 전구약물의 추가의 유형이 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시 기는, 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에서 개설된 바와 같이, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하나 이에 한정되지는 않은 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 전구약물 또한 포함되며, 히드록시 기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르도 이와 같다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 (여기서, 아실 기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 한정되지는 않은 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 여기서 아실 기는 상기한 바와 같은 아미노산 에스테르임)로서의 히드록시 기의 유도체화 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 모든 전구약물 모이어티는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 한정되지는 않은 기를 포함할 수 있다.

제약 조성물

본 발명의 제약 조성물은, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제제화된, 치료 유효량의 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및 추가의 항-바이러스제 또는 항-HCV 작용제를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 담체 또는 부형제"는 비-독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제제화 보조제를 의미한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-제거수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 버터 용액, 뿐만 아니라 다른 비-독성 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘이고, 또한 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 제제화 업자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수도 있다.

본 발명의 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비내로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 통상적인 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제제의 pH는 제제화 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 제약상 허용되는 산, 염기 또는 완충제에 의해 조정될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액막내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

경구 투여용 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구용 조성물은 불활성 희석제 이외에 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제 등의 아주반트를 포함할 수 있다.

적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액을 제제화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼 (예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용가능한 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용될 수 있다.

주사용 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제의 혼입에 의해 멸균될 수 있다.

약물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도 (이는 또한 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있음)에 따라 달라진다. 별법으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는, 약물을 오일 비히클 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포(depot) 형태는, 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중의 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 트랩핑함으로써 제조된다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스 (이는 주변 온도에서 고체이지만, 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질강 내에서 용해되어 활성 화합물을 방출시킴)와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.

경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수도 있다.

장용 코팅 및 제약 제제 업계에 널리 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 갖는 정제, 당제, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태가 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 장관의 특정 부분에서, 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을, 또는 이를 우선적으로 방출시키는 조성물을 가질 수 있다. 사용가능한 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제, 눈 연고, 분말 및 용액 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.

경피 패치는, 화합물의 신체로의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매질 중에 용해시키거나 분배함으로써 제조할 수 있다. 흡수 증진제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수도 있다. 속도 조절 멤브레인을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 속도를 조절할 수 있다.

폐 전달을 위해, 본 발명의 치료 조성물을 제제화하고, 직접 투여, 예를 들어 호흡계로의 흡입에 의해 고체 또는 액체 미립자 형태로 환자에게 투여한다. 본 발명을 실행하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡가능한 크기의 입자: 즉, 흡입시 입 및 후두를 통해 또한 기관지 및 폐의 폐포 내로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제의 전달은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,767,068 (VanDevanter et al.), 미국 특허 번호 5,508,269 (Smith et al.), 및 WO 98/43650 (Montgomery) (이들 모두 본원에 참고로 포함됨) 참조). 항생제의 폐 전달에 대한 논의는 또한 본원에 참고로 포함된 미국 특허 번호 6,014,969에 나타나 있다.

항바이러스 활성

화학식 I의 화합물의 억제량 또는 용량은 약 0.01 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 다르게는 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다. 억제량 또는 용량은 또한 투여 방식 뿐만 아니라 다른 작용제의 동시-사용 가능성에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 치료 방법에 따라, 바이러스 감염, 상태는, 환자, 예컨대 인간 또는 또 다른 동물에서 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 목적한 결과를 달성하기 위해 필수적인 양으로 또한 이러한 시간 동안 환자에게 투여함으로써 치료 또는 예방된다.

본원에 기재된 화합물 또는 작용제, 및/또는 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물과 추가의 항-바이러스제 또는 항-바이러스제들의 조합물과의 조합물의 "치료 유효량"은 임의의 의료적 치료에 적용가능한 적당한 이득/위험 비율로 치료 대상체에 대해 치료 효과를 제공하는 화합물 또는 항-바이러스제 (단독 또는 또다른 것과 조합됨)의 양을 의미한다. 치료 효과는 객관적 (즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 또는 주관적 (즉, 대상체가 효과의 표시 또는 느낌을 제공함)일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다. HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및/또는 추가의 항-바이러스제 또는 항-바이러스제들의 조합물의 유효 용량은 또한 투여 방식 뿐만 아니라 다른 작용제의 동시-사용 가능성에 따라 달라질 것이다. 그러나, 본 발명의 조합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 안전 의료 평가의 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료적 유효 용량 수준은, 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 방식 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료 분야에서 널리 공지되어 있는 유사 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.

인간 또는 다른 동물에게 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여되는, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물의 총 1일 용량은, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.01 내지 50 mg 또는 보다 통상적으로는 체중 1 kg 당 0.1 내지 25 mg의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 양 또는 그의 약수의 양을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물(들)을 단일 또는 다중 용량으로 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및/또는 추가의 항-바이러스제 또는 항-바이러스제들의 조합은, 예를 들어 주사에 의해, 정맥내로, 동맥내로, 피하로, 복강내로, 근육내로, 또는 피하로; 또는 경구로, 협측으로, 비내로, 경점막으로, 국소적으로, 안과용 제제로, 또는 흡입에 의해, 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다. 예시적인 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 500 mg, 다르게는 1 mg 내지 1000 mg/용량의 범위로, 이는 매 4 내지 120시간 마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라 투여된다. 본원에서의 방법에서는 목적한 또는 지정된 효과를 달성하기 위한 유효량의 조합물의 투여가 고려된다. 전형적으로, 본 발명의 제약 조성물은 1일 당 약 1 내지 약 6회, 또는 다르게는 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 이용될 수 있다. 단일 투여 형태를 형성하도록 제약학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분(들)의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 전형적 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물 (w/w)을 함유할 것이다. 다르게는, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수 있다.

상기에 언급된 것보다 더 낮은 또는 높은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 질환, 상태 또는 증상의 중증도 및 경과, 질환, 상태 또는 증상에 대한 환자의 기질, 및 치료 의사의 판단을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.

환자의 상태 개선시, 필요에 따라, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량이 투여될 수 있다. 이후, 투여량 또는 투여 빈도수, 또는 이들 둘 다가 증상의 함수로서 개선된 상태가 유지되는 수준 (증상이 목적한 수준으로 완화됨)까지 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 질환 증상의 재발시 장기간으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

본 발명의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 화합물 및 추가의 작용제 둘 다 단독치료 요법에서 통상적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재하여야 한다. 추가의 작용제는, 본 발명의 화합물과 별도로, 또는 다중 용량 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 다르게는, 이들 작용제는 단일 조성물 중의 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 부분일 수 있다.

상기 "추가의 치료제 또는 예방제"는, 면역 요법 (예를 들어, 인터페론), 치료 백신, 항섬유화제, 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 기관지확장제, 예컨대 베타-2 아드레날린성 효능제 및 크산틴 (예를 들어, 테오필린), 점액용해제, 항-무스카린제, 항-류코트리엔, 세포 부착 억제제 (예를 들어, ICAM 길항제), 항산화제 (예를 들어, N-아세틸시스테인), 사이토카인 효능제, 사이토카인 길항제, 폐 계면활성제 및/또는 항균제 및 항-바이러스제 (예를 들어, 리바비린 및 아만티딘)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 유전자 교환 요법과 조합하여 사용될 수 있다.

HCV에 대한 조합 및 교대 요법

항바이러스제로의 연장된 치료 후에 HCV의 약물-내성 변이체가 나타날 수 있음이 인식되었다. 약물 내성은 가장 전형적으로는 바이러스 복제에 사용되는 효소와 같은 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해, 또한 가장 전형적으로는 HCV, RNA 폴리머라제, 프로테아제, 또는 헬리카제의 경우에 나타난다.

최근, HIV와 같은 바이러스 감염에 대한 약물의 효능은 약물을, 주 약물에 의해 유발되는 다양한 돌연변이를 유도하는 제2, 또한 아마도 제3 항바이러스 화합물과 조합하여 또는 그와 교대로 투여함으로써 연장되거나 증가되거나 또는 복원될 수 있음이 입증되었다. 다르게는, 약물의 약동학, 생체분포, 또는 다른 파라미터는 이러한 조합 또는 교대 요법에 의해 변경될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법이 바이러스에 대한 다중 동시 부하를 유도하기 때문에 이것이 교대 요법에 비해 전형적으로 바람직하다.

상기 상세히 논의된 바와 같이, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물은 또한 항바이러스제와 조합하여 또는 그와 교대로 투여될 수 있다. 항바이러스제의 예는, 리바바린, 인터페론, 인터루킨 또는 임의의 이들의 안정화된 전구약물을 포함한다. 보다 광범위하게 기재하면, 화합물은 하기 표 2에 열거된 항-HCV 약물 중 임의의 것과 조합하여 또는 그와 교대로 투여될 수 있다.

<표 2>

몇몇 측면에서, 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 및 상기 표 2에 나열된 것들로부터 선택된 항-HCV 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 포함한다. 추가의 측면에서, 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 및 시클로스포린 유사체, ITMN-191, 보세프리비르, 텔라프리비르 (VX-950), R7128, GSK 625433 및 인터페론 α로 이루어진 군으로부터 선택된 항-바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 포함한다.

또한, 본 발명은 바이러스 감염을 앓고 있는 환자에게 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 및 상기 표 2에 나열된 것들로부터 선택된 항-HCV 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 포함한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 바이러스 감염을 앓고 있는 환자에게 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물, 및 시클로스포린 유사체, ITMN-191, 보세프리비르, 텔라프리비르 (VX-950), R7128, GSK 625433 및 인터페론 α로 이루어진 군으로부터 선택된 항-바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염을 앓고 있는 환자의 치료 방법이다.

더 추가의 측면에서, 제약 조성물은 화학식 IIc의 화합물, 및 상기 표 2에 나열된 것들로부터 선택된 항-HCV 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 IIc의 화합물, 및 시클로스포린 유사체, ITMN-191, 보세프리비르, 텔라프리비르 (VX-950), R7128, GSK 625433, 인터페론 α로 이루어진 군으로부터 선택된 항-바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 포함한다.

또한, 본 발명은 바이러스 감염을 앓고 있는 환자에게 화학식 IIc의 화합물을 투여하고, 상기 표 2에 나열된 것들로부터 선택된 항-HCV 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 IIc의 화합물을 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하고, 시클로스포린 유사체, ITMN-191, 보세프리비르, 텔라프리비르 (VX-950), R7128, GSK 625433, 인터페론 α로 이루어진 군으로부터 선택된 항-바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화합물 90, 화합물 93, 화합물 95 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 상기 표 2에 나열된 것들로부터 선택된 항-HCV 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화합물 90, 화합물 93, 화합물 95 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 시클로스포린 유사체, ITMN-191, 보세프리비르, 텔라프리비르 (VX-950), R7128, GSK 625433 및 인터페론 α로 이루어진 군으로부터 선택된 항-바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 포함한다. 추가의 측면에서, 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화합물 90, 화합물 93, 화합물 95 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 보세프리비르, R7128, GSK 625433 및 인터페론-α로 이루어진 군으로부터 선택된 항-바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 포함한다. 추가의 측면에서, 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화합물 90, 화합물 93, 화합물 95 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 유효량의 텔라프리비르 (VX-950)를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화합물 90 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 보세프리비르 및 R7128로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화합물 95 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 보세프리비르 및 R7128로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양의 화합물 93 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 보세프리비르, GSK 625433 및 인터페론-α로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 포함한다.

추가적으로, 본 발명은 바이러스 감염을 앓고 있는 환자에게 화합물 90, 화합물 93, 화합물 95 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하고, 상기 표 2에 나열된 것들로부터 선택된 항-HCV 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 화합물 90, 화합물 93, 화합물 95 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하고, 시클로스포린 유사체, ITMN-191, 보세프리비르, 텔라프리비르 (VX-950), R7128, GSK 625433 및 인터페론 α로 이루어진 군으로부터 선택된 항-바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 추가의 측면에서, 상기 방법은 화합물 90, 화합물 93, 화합물 95 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하고, 보세프리비르, R7128, GSK 625433 및 인터페론-α로 이루어진 군으로부터 선택된 항-바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 추가의 측면에서, 상기 방법은 화합물 90, 화합물 93, 화합물 95 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하고, 유효량의 텔라프리비르 (VX-950)를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 90 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하고, 보세프리비르 및 R7128로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 95 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하고, 보세프리비르 및 R7128로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 93 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하고, 보세프리비르, GSK 625433 및 인터페론-α로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스 활성을 갖는 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함한다.

R7128은 PSI-6130의 전구약물이다. R7128은 하기 나타낸 화학 구조를 갖는다.

GSK 625433 (1-[4-(1,1-디메틸에틸)-3-메톡시벤조일]-4-(메톡시메틸)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)-5-(2-티아졸릴)-,(4R,5S)-rel-D-프롤린)은 하기 나타낸 화학 구조를 갖는다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 통상적으로 공지된 의미에 따른다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌, 특허, 공개 특허출원, 및 기타 참고문헌은 전체가 본원에 참고로 포함된다.

합성 방법

예시적인 화학식 I의 화합물 및 RNA-함유 바이러스의 복제를 억제하는 다른 화합물은 동시 계류 중인 미국 출원 제12/702,673호 (2010년 2월 9일 출원, 발명의 명칭: "Linked Dibenzimidiazole Antivirals"); 미국 출원 제12/702,692호 (2010년 2월 9일 출원, 발명의 명칭: "Linked Dibenzimidiazole Derivatives"); 미국 출원 제12/702,802호 (2010년 2월 9일 출원, 발명의 명칭: "Linked Dibenzimidiazole Derivatives"); 미국 출원 제12/707,190호 (2010년 2월 17일 출원, 발명의 명칭: "Linked Diimidazole Derivatives"); 미국 출원 제12/707,200호 (2010년 2월 17일 출원, 발명의 명칭: "Linked Diimidazole Derivatives"); 미국 출원 제12/707,210호 (2010년 2월 17일 출원, 발명의 명칭: "Hepatitis C Virus Inhibitors"); 미국 출원 제12/714,583호 (2010년 3월 1일 출원, 발명의 명칭: "Novel Benzimidazole Derivatives"); 및 미국 출원 제12/714,576호 (2010년 3월 1일 출원, 발명의 명칭: "Hepatitis C Virus Inhibitors")에 기재된 바 있으며, 이들 각각의 내용은 명백히 본원에 참고로 포함된다.

본원에서 언급된 모든 참고문헌은, 이들이 인쇄물, 전자문헌, 컴퓨터 판독가능한 저장 매체 또는 다른 형태인지에 관계없이, 전체가 명시적으로 참고로 포함되며, 이는 요약서, 논문, 저널, 공개문헌, 텍스트, 전문서적, 인터넷 웹 사이트, 데이터베이스, 특허, 및 특허 공개를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

실시예

본 발명의 화합물 및 방법은 하기하는 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이며, 실시예는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되는 것은 아니다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형이 당업자에게 명백할 것이고, 본 발명의 사상 및 첨부된 특허청구범위의 범주에서 벗어나지 않으면서 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관한 것들을 포함하나 이에 한정되지는 않은 이러한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다.

본 발명이 다양한 바람직한 실시양태와 관련하여 기재되었으나, 본 발명은 이에 제한되도록 의도되지 않으며, 당업자는 본 발명의 사상 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 있는 이에 대한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.

생물학적 활성

하기 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 예시하고자 하는 것이다.

1. HCV 레플리콘 세포주

HCV 레플리콘 세포주 (바르텐슐라거(R. Bartenschlager)에 의해 적합하게 제공됨)는, 로만(Lohman) 등 (문헌 [Lohman et al. (1999) Science 285: 110-113], 이는 전체가 명시적으로 참고로 포함됨)에 의해 기재되고 모든 실험에서 사용된 바와 같은 콜로니로부터 단리되었다. HCV 레플리콘은 EMBL 관리 번호 AJ242651에 기재된 핵산 서열을 가지며, 이것의 코딩 서열은 뉴클레오티드 1801 내지 8406이다.

표준 분자 생물학 기술을 이용하여 상기 공개된 HCV 레플리콘의 코딩 서열을 합성한 후에 변형된 플라스미드 pBR322 (프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 매디슨)에서 조립하였다. 하나의 레플리콘 세포주 ("SGR 11-7")는 (i) 캡시드 단백질의 최초 12개 아미노산에 융합된 HCV 5'UTR, (ii) 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 유전자 (neo), (iii) 뇌심근염 바이러스 (EMCV)로부터의 IRES 및 (iv) HCV NS2 내지 NS5B 유전자 및 HCV 3'UTR로 이루어진 HCV 레플리콘 RNA를 안정적으로 발현한다. 브롤리즈크(Vrolijk) 등 (문헌 [Vrolijk et al. (2003) Journal of Virological Methods 110:201-209], 이는 전체가 명시적으로 참고로 포함됨)이 기재한 또 다른 레플리콘 세포주 ("Huh-luc/neo-ET")는 (i) 캡시드 단백질의 최초 12개 아미노산에 융합된 HCV 5'UTR, (ii) 반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자, (iii) 유비퀴틴 유전자, (iv) 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 유전자 (neo), (v) 뇌심근염 바이러스 (EMCV)로부터의 IRES 및 (vi) 세포 배양 후천성 돌연변이 (E1202G, T1280I, K1846T)를 보유하는 HCV NS3 내지 NS5B 유전자 및 HCV 3'UTR로 이루어진 HCV 레플리콘 RNA를 안정적으로 발현한다.

이들 세포주를 10% 소 태아 혈청 ("FCS", 인비트로젠(Invitrogen)), 1% 비-필수 아미노산 (인비트로젠), 1% 글루타맥스(Glutamax) (인비트로젠), 1% 100X 페니실린/스트렙토마이신 (Cat# 15140-122, 인비트로젠) 및 제네티신(Geneticin) (Cat# 10131-027, 인비트로젠)을 함유하는 DMEM (Cat# 11965-084, 인비트로젠) 중에서 11-7 및 Huh-luc/neo-ET 세포에 있어서 각각 0.75 mg/ml 또는 0.5 mg/ml로 37℃, 5% CO₂, 100% 상대 습도에서 유지시켰다.

2. HCV 레플리콘 약물 스크리닝 검정

단일 작용제 화합물 및 조합물의 EC₅₀ 값은, ABI 모델 7500 써모사이클러에서 택맨(TAQMAN^®) 원-스텝(One-Step) RT-PCR 마스터 믹스 시약 키트(Master Mix Reagents Kit) (Cat# AB 4309169, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여, 제조업자의 지시에 따라 정량적 RT-PCR을 이용한 HCV RNA 검출로 결정하였다. HCV RNA를 검출 및 정량하기 위해 사용된 택맨 프라이머는, 인테그레이티드 DNA 테크놀로지즈(Integrated DNA Technologies)로부터 얻은 5'-GCTGCGGCCTGTCGAGCT-3' (서열 1), 5'-CAAGGTCGTCTCCGCATAC-3' (서열 2), 및 프로브 5'-FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-BHQ-3' (서열 3)이었다. HCV RNA를 약물-처리된 세포에서 GAPDH RNA 수준으로 표준화하고, 이것을 인간 GAPDH 내생 대조군 혼합물 (Human GAPDH Endogenous Control Mix) (어플라이드 바이오시스템즈, AB 4310884E)를 사용하여 검출 및 정량하였다. 전체 세포 RNA를 알엔아쿠어스(RNAqueous) 96 키트 (앰비온(Ambion), Cat# AM1812)를 사용하여 96-웰 플레이트로부터 정제하였다. 화학적 작용제의 세포독성은 MTS 검정을 제조업자 (프로메가)의 지시에 따라 사용하여 평가하였다.

본원에 기재된 화합물은 HCV 1b 유전자형에 대해 효과적일 수 있다. 또한, 상기 화합물이 HCV의 다중 유전자형을 억제할 수 있음을 이해해야 한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a 및 5a 유전자형에 대해 활성이 있다. 하기 표는, 상기 설명된 정량 RT-PCR 또는 루시퍼라제 검정으로부터 얻은, HCV 1b 유전자형에 대한 본 발명의 대표적인 화합물의 EC₅₀ 값을 나타낸다. EC₅₀ 범위는 하기 군으로 분류하였다: A > 10 nM; B 1 내지 10 nM; C < 1 nM. 각 작용제의 잠재적 세포독성을 MTS 검정으로 동시에 분석하였고, 이는 모든 작용제에 대해 3 uM 초과였다.

<표 3>

3. 시험관내 상승작용 검정

단일 작용제 요법 후에 바이러스 감염에서 임상적 약물 내성이 종종 발생하기 때문에, 조합 요법의 상가적, 길항적 또는 상승작용적 특성을 평가할 필요가 있다. 본 발명자들은 HCV 레플리콘 시스템을 이용하여 본 발명의 NS5A 억제제를 인터페론 알파, 시클로스포린 유사체 및 다른 HCV 단백질 표적화 억제제와 조합 요법으로의 잠재적 용도를 평가하였다. 약물들의 조합의 급성 효과를 "Huh-luc/neo-ET" 레플리콘에서 연구하였고, 이때 각각의 약물의 EC₅₀ 근처에 집중된 6점 2배 희석 곡선에서 X 또는 Y 방향으로 적정된 각각의 화학적 작용제를 사용하였다. 요약하면, 레플리콘 세포를 10% FCS, 1% 비-필수 아미노산, 1% 글루타맥스 및 1% 100X 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM (페놀 레드 없음, 인비트로젠 Cat# 31053-036) 90 ㎕ 중에서 웰 당 7,000개 세포로 시딩하고, 37℃, 5% CO₂, 100% 상대 습도에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포 시딩 16시간 내지 20시간 후에, 각각의 X 플레이트 및 Y 플레이트로부터 디메틸 술폭시드 ("DMSO") 중에 미리 가용화시켜 적정해 둔 시험 화합물을 10% FCS, 1% 비-필수 아미노산, 1% 글루타맥스 및 1% 100X 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM (페놀 레드 없음, 인비트로젠 Cat# 31053-036) 중에 1:100으로 희석하고, 세포 및 성장 배지를 함유하는 96-웰 플레이트에 직접 첨가하였다 (화합물의 최종 희석률은 1:10 희석, DMSO는 1:1000 (0.2% DMSO 최종 농도)). 약물 처리된 세포를 37℃, 5% CO₂, 100% 상대 습도에서 72시간 동안 인큐베이션한 후, 웰 당 100 ㎕의 브라이트라이트 플러스(BriteLite Plus) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 제조업자의 지시에 따라 사용하여 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 데이터 분석에는 프리차드(Prichard) 및 쉬프만(Shipman)에 의해 공개된 방법 (문헌 [Antiviral Research, 1990. 14:181-205])을 이용하였다. 이 방법을 이용하여, 조합된 희석 화합물들에 의해 생성된, 전체 조합물 표면에 걸친 길항적, 상가적 또는 상승작용적 조합 효과에 대해 조합 데이터를 분석하였다.

본 발명자들은 HCV 레플리콘 시스템을 이용하여, 인터페론 알파, 시클로스포린 유사체, 또는 다른 HCV 단백질을 표적으로 하는 억제제와 조합된 본 발명의 NS5A 억제제의 잠재적 용도를 평가하였다. 프로테아제 억제제 (ITMN-191, SCH503034, VX-950), 뉴클레오시드 유사체 (예컨대, WO01/90121(A2), US6348587B1, WO01/60315 또는 WO01/32153에 기재된 것들), 비-뉴클레오시드 NS5B 폴리머라제 억제제 (GSK625433), 시클로스포린 유사체, 및 인터페론 알파를 비롯한 여러 HCV 항바이러스제를, HCV NS5A의 억제제인 본원의 화합물 90, 93 또는 95와 조합하여 시험하였다. 항바이러스제를 각각 DMSO 중에 2배 희석액으로 희석된 5가지 농도에서 시험하였다. 항바이러스제를 단일요법으로서, 그리고 다양한 농도 비율로 화합물 90, 93 또는 95 (본원에 기재됨)와 조합하여 시험하였다. 세포를 72 h 동안 화합물에 노출시키고, 이어서 상기 기재된 루시퍼라제 검정을 이용하여 HCV 억제량을 결정하였다. 또한, 이들 조합된 작용제의 잠재적 세포독성을 알라마 블루 (Alamar blue) 염색에 의해 동시에 분석하였다. 길항작용 또는 상승작용의 정도를 소정 범위의 약물 농도에 걸쳐 결정하고, 조합 반응 곡선을 작도하여 약물 치료 조합의 항바이러스 효과를 평가하였다. 프리차드의 블리스 상가작용 (Bliss additivity) 방법을 이용하여 조합 면 (combination surfaces)을 분석하였다. 각 약물 조합에 대한 95% 신뢰 구간에서의 상승작용 점수를 하기 표에 기록하였다. 상승작용 점수는 블리스 상가작용 모델에 의해 예측된 것보다 더 많거나 더 적은 모든 효과 수준의 합으로서 정의된다. 일반적으로, 0에 가까운 상승작용 점수는 상가작용 효과를 나타내고, 0보다 훨씬 작거나 0보다 훨씬 큰 값은 각각 길항작용 또는 상승작용을 시사한다.

<표 4>

도 1은 항바이러스 화합물과 조합된 화합물 93에 대한 전체 상승작용 점수에 기여하는 각 조합 농도에서 상가작용 초과율을 묘사하는 예시적 그래프를 제공한다.

4. 장기간 RNA 감소 및 바이러스 재상승 검정

"SGR 11-7" 레플리콘 세포를 G418 선별의 부재 하에, 그리고 각 화학 작용제 또는 조합물의 1배 EC₅₀ 내지 30배 EC₅₀의 농도의 화학 작용제의 존재 하에 4 내지 6회의 계대에 걸쳐 배양하였다. HCV 레플리콘 RNA를 각 계대에서 측정하였다. 4회째 또는 6회째 계대 후, G418을 세포 배양 배지에 첨가하고, 항바이러스 화합물을 제거하여 어떠한 바이러스 재상승 및 이로 인한 세포 배양액에서의 세포 파생물을 확인하였다. 모든 바이러스 RNA를 상기 기재된 정량 RT-PCR을 이용하여 정량하고, 전체 세포 RNA에 대해 표준화하였다.

본 발명자들은 HCV 레플리콘 시스템을 이용하여 인터페론 알파, 시클로스포린 유사체 또는 다른 HCV 단백질을 표적으로 하는 억제제와 조합된 본 발명의 NS5A 억제제의 장기간 영향을 평가하였다. 예로서, HCV NS5A 단백질의 억제제인 화합물 93 및 95를 단독으로, 그리고 HCV 프로테아제 억제제인 VX-950 (하기 표 5에 나열된 농도에서)과 조합하여 시험하였다. 또한, 각 검정의 과정에 걸친 HCV 유전자형 1b 또는 1a (현저함) RNA 카피 수에 대한 영향을 도 2a 및 2b에 나타냈다.

<표 5>

5. HCV 내성 억제 검정

"Huh1a7" 유전자형 1a 또는 "11-7" 유전자형 1b 레플리콘 세포를 G418 선별 및 HCV 억제제 (각 화학 작용제 또는 조합물의 1배 EC₅₀ 내지 27배 EC₅₀의 농도에서)의 존재 하에 배양하였다. 화합물 95 및 GSK 625433이나 VX-950 중 어느 하나를 단일 작용제 및 조합물로서 매 3 내지 4일마다 gt1a 레플리콘 세포에 적용하여, VX-950 또는 GSK 625433에 대한 내성의 출현을 억제하는 화합물 95의 능력을 평가하였다. VX-950, GSK 625433 및 화합물 95를 각각 1.5 μM, 7.6 μM 및 1.4 nM의 최상 농도로 첨가하고, 3배씩 희석하여 낮은 농도로 적정하였다. 화합물 90 및 보세프리비르를 단일 작용제 및 조합물로서 매 3 내지 4일마다 gt1b 레플리콘 세포에 적용하였다. 화합물 90 및 보세프리비르를 각각 30 pM 및 3.0 μM의 최상 농도로 첨가하고, 3배씩 희석하여 적정하였다. 6-웰 플레이트에서 각 실험에 대해 독립적인 반복실험을 수행하였다. 대조군 샘플 (0.2% DMSO)이 전면배양상태 (confluence)에 도달할 때까지 세포를 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 새로운 6-웰 플레이트로 1:12로 계대배양하고, 거시적 콜로니가 육안으로 관찰 가능하고 G418-민감성 세포가 사멸할 때까지 계속 배양하였다. 이어서, 세포를 고정하고, 크리스탈 바이올렛 (crystal violet)/에탄올로 염색하였다. 거시적 콜로니를 계수하고, 초점의 수를 도 3a 내지 3c에 나타냈다.

이들 결과는, HCV NS5A 억제제, 및 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라제, 시클로필린 (시클로스포린 유사체) 또는 인터페론을 표적으로 하는 억제제를 사용한 레플리콘 세포의 조합 치료가 상가작용적 내지 상승작용적 항바이러스 효과를 산출한다는 것을 증명한다. 조합 요법에서 이들 NS5A 억제제를 사용하는 능력은 HCV의 치료에 대한 단일 약물 요법에 비해 주요 이점을 제공할 수 있다. 주목할만한 것은, 본원에 기재된 NS5A 억제제의 다른 직접적 항바이러스 화합물과의 조합물이 레플리콘 세포에서의 바이러스 RNA 복제를 제거하고 HCV 내성의 발생을 억제함에 있어 단일 작용제 단독에 비해 더 효과적이라는 것이다.

본 발명에 기재된 방법 및 시스템에 대한 다양한 변형 및 변경이 본 발명의 범위 및 범주를 벗어나지 않으면서 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 구체적인 바람직한 실시양태와 관련하여 기재되었기는 하지만, 청구되는 발명은 그러한 구체적인 실시양태로 과도하게 한정되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 사실상, 분자 생물학, 의학, 면역학, 약리학, 바이러스학 또는 관련 분야의 당업자에게 명백한, 본 발명을 실시하는 기재된 방식의 다양한 변형을 본 발명의 범위 내에 포함시키고자 한다.

본 발명을 특히 본 발명의 바람직한 실시양태를 참조로 하여 나타내고 기재하였으나, 당업자는 첨부된 특허청구범위에 포함되는 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 이에 대한 형태 및 세부사항에서의 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> Enanta Pharmaceuticals, Inc. OR, Yat Sun OWENS, Christopher M. BRASHER, Bradley B. QIU, Yao-Ling JIANG, Lijuan <120> Combination Pharmaceutical Agents as Inhibitors of HCV Replication <130> 4104.1209 US1 <140> PCT/US2010/044591 <141> 2010-08-05 <150> US 61/310,579 <151> 2010-03-04 <160> 3 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 1 gctgcggcct gtcgagct 18 <210> 2 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 2 caaggtcgtc tccgcatac 19 <210> 3 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> probe <400> 3 cgaagctcca ggactgcacg atgct 25

Claims

제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 및 치료 유효량의 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 인터페론을 포함하는 것인 조성물.
제2항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 림프모구성 인터페론 타우 (tau)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 작용제가 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 유형 1 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티센스 RNA, 이미퀴모드 (Imiquimod), 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘, 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 포함하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 작용제가 소분자인 작용제를 포함하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질, IMPDH, 시클로스포린 유사체 및 뉴클레오시드 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV 감염 치료용 표적의 기능을 억제하기에 효과적인 작용제를 포함하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV NS5A 단백질 이외의 HCV 생활 주기에서의 표적의 기능을 억제하는 작용제를 포함하는 것인 조성물.
바이러스 감염을 앓고 있는 환자에게 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
제8항에 있어서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제를 포함하는 제약 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것인 방법.
제8항에 있어서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 별개의 조성물로 제제화된 것인 방법.
제8항에 있어서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 동시에 투여되는 것인 방법.
제8항에 있어서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 상이한 시간에 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물이 소분자인 조성물.
제8항에 있어서, HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물이 소분자인 방법.
제13항에 있어서, 소분자 화합물이 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 염인 조성물.
<화학식 I>

상기 식에서, A 및 B는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, C₃-C₈ 시클로알킬 및 C₃-C₈ 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기이고;
L은 부재하거나, 또는 선형 지방족 기이고;
여기서, A, B 및 L 중 적어도 하나는 존재하고;
G는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5/6-원 융합 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5/6-원 융합 헤테로아릴의 5-원 고리는 하나 이상의 질소 원자를 함유하며 질소-함유 헤테로사이클에 부착되고, 상기 5/6-원 융합 헤테로아릴의 6-원 고리는 B, L 및 A 기 중 하나에 부착되며 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R⁶은 각 경우에, 각각 임의로 치환된 O(C₁-C₈ 알킬), 아미노, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈시클로알킬, C₃-C₈시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X¹은 각 경우에 독립적으로 N 또는 C(R¹)이고;
X², X³ 및 X⁴는 각 경우에 N 또는 C(R¹)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R¹은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬 또는 O(C₁-C₄ 알킬)이고;
U는 부재하거나, 또는 O, S, S(O), SO₂, NC(O)-(C₁-C₄ 알킬), C(O), 보호된 카르보닐, OCH₂, OCH₂CH₂,SCH₂, SCH₂CH₂, C(R⁷)₂, C(R⁷)₂C(R⁷)₂ 또는 C=C(R²)₂로부터 독립적으로 선택되고;
R²는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁-C₄알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R⁷은 각 경우에 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, O(C₁-C₄ 알킬), S(C₁-C₄ 알킬), 1개 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬로 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
다르게는, 2개의 같은자리 R⁷ 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원의 스피로 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R^7a 및 R^7b는 각 경우에 수소, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
다르게는, CHR^7a-U 또는 CHR^7b-U는 함께 CH=CH, 융합되고 임의로 치환된 C₃-C₈ 시클로알킬, 융합되고 임의로 치환된 아릴, 또는 융합되고 임의로 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되는 기를 형성할 수 있고;
또 다르게는, U, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭을 비롯한 임의로 치환된 4- 내지 7-원의 가교된 고리를 형성할 수 있다.
제15항에 있어서, G가 하기 중 하나로부터 선택되며, 하기 나타낸 각각의 헤테로아릴 기가 임의로 치환된 것인 조성물.
제15항에 있어서, G가 임의로 치환된 이미다졸릴 또는 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 것인 조성물.
제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II-a 또는 II-b로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물.
<화학식 II-a>

<화학식 II-b>

상기 식에서, A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 비시클릭 아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; L은 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐 또는 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐이다.
제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물.
<화학식 IIc>

<화학식 IId>

<화학식 IIe>

<화학식 IIf>

상기 식에서, R⁶은 아미노, 히드록시, 보호된 아미노 또는 O(C₁-C₄ 알킬)로 임의로 치환된 C₁-C₈알킬이고; U는 각 경우에 독립적으로 CH₂, CHF, CHMe, CF₂, C=CH₂, C=CF₂ 또는 C(R⁷)₂이며, 여기서 2개의 같은자리 R⁷ 기는 이들이 부착된 탄소와 함께 스피로 시클로프로필을 형성하고; R^7a는 수소이고; R^7b는 수소 또는 메틸이다.
제15항에 있어서,
이 각 경우에 하기 기들 중 하나로부터 독립적으로 선택된 것인 조성물.
제20항에 있어서, R^7a 및 U 또는 U 및 R^7b가 이들이 부착된 탄소와 함께 융합 시클로프로필을 형성하고, R^7b 또는 R^7a 중 나머지 하나가 수소인 조성물.
제20항에 있어서, U, R^7a 및 R^7b가 이들이 부착된 탄소와 함께 가교된 C₄-C₇ 시클로알킬을 형성하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 표에 나열된 화합물 1 내지 131로부터 선택된 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV NS5A 억제제를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 메탈로프로테아제 억제제를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 세린 프로테아제 억제제를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 폴리머라제 억제제를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 헬리카제 억제제를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV NS4B 억제제를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 진입 억제제를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 조립 억제제를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 방출 억제제를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 IMPDH 억제제를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 시클로스포린 유사체를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 뉴클레오시드 유사체를 포함하는 것인 조성물.
제20항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 뉴클레오시드 유사체를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 인터페론을 포함하는 것인 조성물.
제37항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 유형 1 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 소분자인 작용제를 포함하는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질, IMPDH, 시클로스포린 유사체 및 뉴클레오시드 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCV 감염 치료용 표적의 기능을 억제하기에 효과적인 것인 조성물.
제33항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV NS5A 단백질 이외의 HCV 생활 주기에서의 표적의 기능을 억제하는 것인 조성물.
제23항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화합물 90, 화합물 93 및 화합물 95, 또는 이들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가의 작용제가 시클로스포린 유사체, ITMN-191, 보세프리비르, 텔라프리비르, R7128, GSK 625433 및 인터페론 α, 또는 이들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제43항에 있어서, 추가의 작용제가 텔라프리비르 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
제43항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화합물 90 또는 화합물 95, 또는 이들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염이고, 추가의 작용제가 보세프리비르 또는 R7128, 또는 이들의 제약상 허용되는 염인 화합물.
제43항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화합물 93 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 추가의 작용제가 보세프리비르, GSK 625433 및 인터페론-α, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제14항에 있어서, 소분자 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 염인 방법.
<화학식 I>

상기 식에서, A 및 B는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, C₃-C₈ 시클로알킬 및 C₃-C₈ 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기이고;
L은 부재하거나, 또는 선형 지방족 기이고;
여기서, A, B 및 L 중 적어도 하나는 존재하고;
G는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5/6-원 융합 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5/6-원 융합 헤테로아릴의 5-원 고리는 하나 이상의 질소 원자를 함유하며 질소-함유 헤테로사이클에 부착되고, 상기 5/6-원 융합 헤테로아릴의 6-원 고리는 B, L 및 A 기 중 하나에 부착되며 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R⁶은 각 경우에, 각각 임의로 치환된 O(C₁-C₈ 알킬), 아미노, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈시클로알킬, C₃-C₈시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X¹은 각 경우에 독립적으로 N 또는 C(R¹)이고;
X², X³ 및 X⁴는 각 경우에 N 또는 C(R¹)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R¹은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬 또는 O(C₁-C₄ 알킬)이고;
U는 부재하거나, 또는 O, S, S(O), SO₂, NC(O)-(C₁-C₄ 알킬), C(O), 보호된 카르보닐, OCH₂, OCH₂CH₂,SCH₂, SCH₂CH₂, C(R⁷)₂, C(R⁷)₂C(R⁷)₂ 또는 C=C(R²)₂로부터 독립적으로 선택되고;
R²는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁-C₄알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R⁷은 각 경우에 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, O(C₁-C₄ 알킬), S(C₁-C₄ 알킬), 1개 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬로 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
다르게는, 2개의 같은자리 R⁷ 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원의 스피로 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R^7a 및 R^7b는 각 경우에 수소, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
다르게는, CHR^7a-U 또는 CHR^7b-U는 함께 CH=CH, 융합되고 임의로 치환된 C₃-C₈ 시클로알킬, 융합되고 임의로 치환된 아릴, 또는 융합되고 임의로 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
또 다르게는, U, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭을 비롯한 임의로 치환된 4- 내지 7-원의 가교된 고리를 형성할 수 있다.
제47항에 있어서, G가 하기 기로부터 선택되며, 하기 나타낸 각각의 헤테로아릴 기가 임의로 치환된 것인 방법.
제47항에 있어서, G가 임의로 치환된 이미다졸릴 및 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 것인 방법.
제47항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II-a 또는 II-b로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
<화학식 II-a>

<화학식 II-b>

상기 식에서, A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 비시클릭 아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환되고; L은 임의로 치환된 C₂-C₄ 알케닐 또는 임의로 치환된 C₂-C₄ 알키닐이다.
제47항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
<화학식 IIc>

<화학식 IId>

<화학식 IIe>

<화학식 IIf>

상기 식에서, R⁶은 아미노, 히드록시, 보호된 아미노 또는 O(C₁-C₄ 알킬)로 임의로 치환된 C₁-C₈알킬이고; U는 각 경우에 독립적으로 CH₂, CHF, CHMe, CF₂, C=CH₂, C=CF₂ 또는 C(R⁷)₂이며, 여기서 2개의 같은자리 R⁷ 기는 이들이 부착된 탄소와 함께 스피로 시클로프로필을 형성하고; R^7a는 수소이고; R^7b는 수소 또는 메틸이다.
제47항에 있어서,
이 각 경우에 하기 기들 중 하나로부터 독립적으로 선택된 것인 방법.
제52항에 있어서, R^7a 및 U 또는 U 및 R^7b가 이들이 부착된 탄소와 함께 융합 시클로프로필을 형성하고, R^7b 또는 R^7a 중 나머지 하나가 수소인 방법.
제52항에 있어서, U, R^7a 및 R^7b가 이들이 부착된 탄소와 함께 가교된 C₄-C₇ 시클로알킬을 형성하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 표에 나열된 화합물 1 내지 131로부터 선택된 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV NS5A 억제제를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 메탈로프로테아제 억제제를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 세린 프로테아제 억제제를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 폴리머라제 억제제를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 헬리카제 억제제를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV NS4B 억제제를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 진입 억제제를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 조립 억제제를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV 방출 억제제를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 IMPDH 억제제를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 시클로스포린 유사체를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 뉴클레오시드 유사체를 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 인터페론을 포함하는 것인 방법.
제68항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 유형 1 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 소분자인 방법.
제71항에 있어서, 추가의 작용제가 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질, IMPDH, 시클로스포린 유사체 및 뉴클레오시드 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV 감염 치료용 표적의 기능을 억제하기에 효과적인 것인 방법.
제47항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 HCV NS5A 단백질 이외의 HCV 생활 주기에서의 표적의 기능을 억제하는 작용제를 포함하는 것인 방법.
제8항에 있어서, HCV NS5A 단백질을 억제하는 작용제 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 동시에 투여되는 것인 방법.
제8항에 있어서, HCV NS5A 단백질을 억제하는 작용제 및 항-HCV 활성을 갖는 추가의 작용제가 상이한 시간에 투여되는 것인 방법.