MX2012010252A - Agentes farmaceuticos en combinacion como inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c (hcv). - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos administrados a un sujeto ya sea en combinación o bien en serie, para el tratamiento de una infección viral por flaviviridae, por ejemplo, el virus de hepatitis C (HCV), en donde el tratamiento comprende administrar un compuesto efectivo para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un compuesto adicional o combinaciones de compuestos adicionales que tienen actividad contra el virus de hepatitis O (anti-HCV).

Description

AGENTES FARMACÉUTICOS EN COMBINACIÓN COMO INHIBIDORES DE LA REPLICACIÓN DEL VIRUS DE HEPATITIS C (HCV) SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 61/310,579 presentada el 4 de marzo de 2010. Todas las enseñanzas de la solicitud anterior se incorporan a la presente como referencia. CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos administrados a un sujeto ya sea en combinación o bien en serie para el tratamiento de una infección viral por flaviviridae, por ejemplo, el virus de hepatitis C (HCV), en donde el tratamiento comprende administrar un compuesto efectivo para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un compuesto adicional o combinaciones de compuestos que tengan una actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV). Se describen compuestos que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de hepatitis C (HCV). Los agentes adicionales de ejemplo que tienen actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) son aquéllos que son efectivos para inhibir la función de un objetivo seleccionado a partir de metaloproteasa del virus de hepatitis C (HCV), proteasa de serina del virus de hepatitis C (HCV), polimerasa del virus de hepatitis C (HCV), helicasa del virus de hepatitis C (HCV), proteína NS4B del virus de hepatitis C (HCV), entrada del virus de hepatitis C (HCV), ensamble del virus de hepatitis C (HCV), egreso del virus de hepatitis C (HCV), proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) e IMPDH, y/o análogos de ciclosporina y/o un análogo de nucleósido, para el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C (HCV) o flaviviridae.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a combinaciones de compuestos antivirales, y más específicamente, se refiere a agentes farmacéuticos en combinación, que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de hepatitis C (HCV), y la proteasa NS3 codificada por el virus de hepatitis C (HCV).

El virus de hepatitis C (HCV) es un patógeno humano importante, que infecta a una estimación de 170 millones de personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces el número infectado por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el virus de hepatitis C (HCV) desarrollan una enfermedad hepática progresiva seria, incluyendo cirrosis, y carcinoma hepatocelular. (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Eng. J. Med. (2001), 345, 41-52).

En la actualidad, la terapia para el virus de hepatitis C (HCV) más efectiva emplea una combinación de alfa-interferón pegilado y ribavirina, la cual conduce a una eficacia sostenida en el 50 por ciento de los pacientes y a un tratamiento que es superior al alfa-interferón no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. y colaboradores , N . Engl . J . Med . (2000) , 343, 1 666- 1 672) . Sin embargo, i ncluso con los reg ímenes terapéuticos experimentales que involucran combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción sostenida en la carga viral . Por consiguiente, existe una necesidad clara e i nsatisfecha de productos terapéuticos efectivos para el tratamiento de i nfección por el vi rus de hepatitis C (HCV) .

El vi rus de hepatitis C (HCV) es un virus de ARN de una sola cadena en sentido positivo. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y en la extensa similitud en la región no traducida 5' , el virus de hepatitis C ( HCV) se ha clasificado como un géne ro separado en la familia Fla viviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones envueltos que contienen un genoma de ARN de una sola cadena en sentido positivo que codifica todas las prote ínas espec íficas del vi rus conocidas por medio de la traducción de un solo marco de lectura abierta sin interrupciones.

Se encuentra una heterogeneidad considerable dentro de la secuencia de n ucleótidos y de ami noácidos codificada a través de todo el genoma del vi rus de hepatitis C (HCV) . Se han caracterizado cuando menos seis genotipos mayores , y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos mayores del virus de hepatitis C (HCV) difieren en su distribución en todo el mundo, y sigue siendo el usivo el significado cl ínico de la heterogeneidad genética del virus de hepatitis C (HCV) a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y la terapia.

El genoma de ARN del virus de hepatitis C (HCV) de una sola cadena en sentido positivo es de aproximadamente 9,500 nucleótidos de longitud, y tiene un solo marco de lectura abierta (ORF) que codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3,000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es disociada en múltiples sitios por las proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). en el caso del virus de hepatitis C (HCV), la generación de las proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) es efectuada por dos proteasas virales. Se cree que la primera es una metaloproteasa y se disocia en la unión de NS2-NS3; la segunda es una proteasa de serina contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (también referida en la presente como proteasa NS3), y media todas las disociaciones subsiguientes corriente abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de disociación de NS3-NS4A, como en trans, para los sitios de NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B restantes. La proteína NS4A parece servir para múltiples funciones, actuando como un co-factor para la proteasa NS3 y ayudando en la localización de la membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa viral.

La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece ser necesaria para los eventos de procesamiento, mejorando la eficiencia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también exhibe actividades de trifosfatasa de nucleósido y de helicasa de ARN. NS5B es una polimerasa de ARN dependiente del ARN que está involucrada en la replicación del virus de hepatitis C (HCV).

Entre los compuestos que han demostrado eficacia en la inhibición de la replicación del virus de hepatitis C (HCV), como inhibidores selectivos de la proteasa de serina del virus de hepatitis C (HCV), están los compuestos peptídicos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO/1999/007733, WO/2005/007681 , WO/2005/028502 , WO/2005/035525, WO/2005/ 037860, WO/2005/077969, O/2006/039488, WO/2007/022459, WO/2008/106058, WO2008/106139, WO/2000/009558, WO/2000/ 009543, WO/1999/064442, WO/1999/007733, WO/1999/07734, WO/1999/050230 y WO/1998/017679. Los inhibidores de polimerasa NS5B también han demostrado actividad. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, otros inhibidores de la polimerasa de ARN dependiente del ARN del virus de hepatitis C (HCV), tales como, por ejemplo, los inhibidores de polimerasa de tipo nucleósido descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO01 /90121 (A2), o US6348587B1 o WO01/60315 o WO01/32153, o los inhibidores no de nucleósido, tales como los inhibidores de polimerasa de bencimidazol descritos en la Patente Europea Número EP 162196AI o en la Publicación Internacional Número WO02/04425. Sin embargo, ninguno de estos compuestos ha progresado, hasta la fecha, más allá de los estudios clínicos (De Clercq, E. J. Clin. Virol. 2001 22 73-89).

En adición a las combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, se desean otras combinaciones de los compuestos útiles para el tratamiento de los pacientes infectados por el virus de hepatitis C (HCV) que inhiban selectivamente la replicación viral del virus de hepatitis C (HCV). En particular, se desean agentes farmacéuticos que sean efectivos para inhibir la función de la proteína NS5A en combinación con aquéllos efectivos para inhibir otros objetivos virales. La proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) se describe, por ejemplo, en Tan, S. -L.; Katzel, M. G. Virology (2001) 284, 1-12, y en Park, K. -J.; Choi, S. -H, J. Biological Chemistry (2003). Las divulgaciones de patente relevantes que describen la síntesis de los inhibidores de NS5A del virus de hepatitis C (HCV) son: US 2009/0202478; US 2009/0202483; WO 2009/020828; WO 2009/020825; WO 2009/102318; WO 2009/102325; WO 2009/102694; WO 2008/144380; WO 2008/021927; WO 2008/021928; WO 2008/021936; WO 2006/133326; WO 2004/014852; WO 2008/070447; WO 2009/034390; WO 2006/079833; WO 2007/031791; WO 2007/070556; WO 2007/070600; WO 2008/064218; WO 2008/154601; WO 2007/082554; WO 2008/048589; WO 2010/017401; WO 2010/065668; WO 2010/065674; WO 2010/065681, el contenido de cada una de las cuales se incorpora expresamente como referencia a la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un primer compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un segundo agente o combinaciones de agentes que tienen actividad antiviral, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca métodos para el tratamiento de una enfermedad viral, los cuales comprenden co-administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto efectivo para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un agente adicional o una combinación de agentes adicionales que tienen actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV). En algunos aspectos, el agente que tiene actividad antiviral es un agente que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV). En ciertas modalidades, la enfermedad viral es causada por un virus que es un miembro de uno o más de los siguientes grupos: virus de ARN de una sola cadena, virus flaviviridae (por ejemplo, un hepacivirus, tal como el virus de hepatitis C (HCV), flavivirus o pestivirus), y virus hepáticos. El virus de hepatitis C (HCV), por ejemplo, es un virus de ARN de una sola cadena en sentido positivo, un virus flaviviridae, y un virus hepático. En ciertas modalidades, la enfermedad viral es causada por el virus de hepatitis C (HCV). Se describen virus de ejemplo adicionales en la presente.

Los compuestos preferidos efectivos para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) son compuestos de moléculas pequeñas que tienen una estructura correspondiente a la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A y B están cada uno independientemente ausentes o son un grupo monoc íclico o policíclico independientemente seleccionado a parti r del grupo q ue consiste en ari lo, heteroarilo , heteroc íclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono , cada uno opcionalmente sustituido; de preferencia arilo opcionalmente sustituido , o heteroari lo opcionalmente sustituido; L está ausente o es un grupo alifático lineal ; en donde el grupo lineal preferido se selecciona a parti r del grupo que consiste en alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido , alqueni lo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido , y alqui nilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; en donde está presente cuando menos uno de A, B y L; G es un hete roarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de nitrógeno, o heteroari lo fusionado de 5/6 miembros opcional mente sustituido, en donde el anillo de 5 miembros del heteroarilo fusionado de 5/6 miembros contiene uno o más átomos de nitrógeno y está unido al heterociclo que contiene nitrógeno, y en donde el ani l lo de 6 miembros del heteroarilo fusionado de 5/6 miembros está unido a uno de los grupos B, L y A y es arilo o heteroarilo; de preferencia, imidazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, o imidazo-piridilo opcionalmente sustituido; R6, en cada presentación, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en 0-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocíclico, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; de preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido; más preferiblemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, amino protegido, u 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); X1, en cada presentación, es independientemente N o C(R1); de preferencia N; X2, X3 y X4, en cada presentación, se seleccionan cada uno independientemente a partir de N y C(R1); de preferencia CH; R , en cada presentación, es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, u 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); de preferencia, hidrógeno; U está ausente o se selecciona independientemente a partir de O, S, S(O), S02, NC(0)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C(O), carbonilo protegido, OCH2, OCH2CH2, SCH2, SCH2CH2, C(R7)2, C(R7)2C(R7)2, o C = C(R2)2; de preferencia, CH2, C=N-OMe, o C=CH2; R2, en cada presentación, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R7, en cada presentación, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; de preferencia hidrógeno, halógeno o hidroxilo; De una manera alternativa, dos grupos R7 gemínales se pueden tomar junto con el átomo de carbono con el que están unidos, para formar un anillo espiro de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo o heterocíclico; de preferencia, espiro-ciclopropilo; R7a y R7b, en cada presentación, se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; de preferencia hidrógeno o metilo.

De una manera alternativa, CHR7a-U o CHR7b-U se pueden tomar juntos para formar un grupo seleccionado a partir de CH=CH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono fusionado y opcionalmente sustituido, arilo fusionado y opcionalmente sustituido, o heterocíclico fusionado y opcionalmente sustituido; de preferencia, ciclopropilo fusionado y opcionalmente sustituido; y todavía de una manera alternativa, U, R7a, y R7b se pueden tomar junto con los átomos de carbono con los que están unidos, para formar un anillo puenteado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, incluyendo cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocíclico; de preferencia ciclopentilo puenteado.

Cada grupo preferido mencionado anteriormente se puede tomar en combinación con uno, cualquiera, o todos los otros grupos preferidos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o de una combinación de compuestos de la presente invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

El compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) puede inhibir la replicación del ARN viral en un sistema de cultivo celular (replicón), de preferencia con un índice terapéutico (TI, CC50/EC5o) que se aproxima o que excede a 100 veces. Se ha encontrado que estos compuestos son inhibidores específicos de la replicación del virus de hepatitis C, y pueden inhibir virus relacionados (dengue, virus West Nile, virus de fiebre amarilla, BVDV), y el replicón de BVDV. Se seleccionaron mutantes del replicón del virus de hepatitis C (HCV) que confieren resistencia, y las líneas celulares resistentes indican que NS5A es el principal objetivo de los compuestos de la presente invención.

El agente adicional o la combinación de agentes adicionales que tienen actividad antiviral o contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) pueden ser agentes tales como, por ejemplo, un interferón, una interleucina, ARN interferente, ARN anti-sentido, imiquimod, ribavirina, u otro inhibidor de molécula pequeña del virus de hepatitis C (HCV). Deseablemente, un agente que tenga actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado a partir del grupo que consiste en metaloproteasa del virus de hepatitis C (HCV), proteasa de serina del virus de hepatitis C (HCV), polimerasa del virus de hepatitis C (HCV), helicasa del virus de hepatitis C (HCV), proteína NS4B del virus de hepatitis C (HCV), entrada del virus de hepatitis C (HCV), ensamble del virus de hepatitis C (HCV), egreso del virus de hepatitis C (HCV), proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), deshidrogenase de monofosfato de inosina ("IMPDH"), ciclofilinas y un análogo de nucleósido, para el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C (HCV).

La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los pacientes infectados con el virus de hepatitis C (HCV), los cuales comprenden co-administrar al paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un segundo agente que tiene actividad antiviral. En algunos aspectos, el agente que tiene actividad antiviral comprende un agente que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV). Se debe entender que el término "co-administrar" abarca administrar al mismo tiempo (por ejemplo, dentro de la misma composición farmacéutica), y administrar en diferentes tiempos (por ejemplo, el agente que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) se puede administrar antes o después de un agente que tenga actividad antiviral o contra el virus de hepatitis C (anti-HCV)). Adicionalmente, la presente invención proporciona métodos para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) poniendo en contacto la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) con la combinación descrita en la presente. En virtud de la presente invención, ahora es posible proporcionar composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento mejorados, los cuales comprenden una combinación de un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un agente adicional o una combinación de agentes adicionales que tienen actividad antiviral. De una manera específica, la presente invención proporciona una combinación de un agente farmacéutico que inhibe la función de la proteína NS5A y un segundo agente o combinaciones de agentes que tienen actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV).

En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la replicación de un virus que contenga ARN, el cual comprende poner en contacto este virus con una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de agentes descrita, o con sales farmacéuticamente aceptables, pro-fármacos , sales de un pro-fármaco, estereoisómeros , tautómeros, solvatos, o una combinación de cualquiera de los mismos. En particular, esta invención se refiere a métodos para i nhibi r la replicación del vi rus de hepatitis C (HCV) .

En todavía otra modal idad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una infección causada por un virus que contenga ARN , el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de agentes descrita en la presente , o formas de sal farmacéuticamente aceptables , pro-fármacos , sales de un pro-fármaco, estereoisómeros , o tautóme ros, solvatos, o u na combi nación de cualq uiera de los mismos . En particular, esta invención se refiere a métodos para el tratamiento o la prevención de una infección causada por el virus de hepatitis C (HCV) .

Todavía otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de combinaciones de los compuestos de la presente i nvención , o formas de sal terapéuticamente aceptables , pro-fármacos , sales de un pro-fármaco , estereoisómeros o tautómeros , solvatos, o una combi nación de los mismos, como se definen posteriormente en la presente, en la preparación de u n medicamento para el tratamiento o la prevención de u na infección causada por un vi rus que contenga ARN, específicamente el virus de hepatitis C (HCV).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción más particular de las modalidades preferidas de la invención, como se ilustran en los dibujos acompañantes, en donde los caracteres de referencia iguales se refieren a las mismas partes a través de todas las diferentes vistas. Los dibujos no están necesariamente a escala, dándose énfasis en lugar de eso, en la ilustración de los principios de la invención.

La Figura 1 es una representación gráfica del exceso de aditividad en cada concentración de la combinación que contribuye a la puntuación global de sinergismo para el Compuesto 93 en combinación con los compuestos antivirales indicados.

La Figura 2A es una gráfica de líneas que muestra el número de copias del ARN del virus de hepatitis C (HCV) durante el transcurso del ensayo utilizando el control de vehículo (sulfóxido de dimetilo (DMSO)), el Compuesto 93, VX-950, y la combinación del Compuesto 93 y VX-950.

La Figura 2B es una gráfica de líneas que muestra el número de copias del ARN del virus de hepatitis C (HCV) durante el transcurso del ensayo utilizando el control de vehículo (sulfóxido de dimetilo (DMSO)), el Compuesto 95, VX-950, y la combinación del Compuesto 95 y VX-950.

Las Figuras 3A-3C muestran fotografías de las colonias macroscópicas y los números de focos para las células (fijadas y teñidas) incubadas con las concentraciones indicadas de los compuestos o de la combinación de los compuestos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las palabras "un" o "uno" pretenden abarcar uno o más, a menos que se especifique de otra manera. Por ejemplo, el término "un agente que inhibe la actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV)" significa que abarca uno o más agentes que inhiben la actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV).

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender un compuesto de la fórmula (I), en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV). En otra modalidad, la invención abarca métodos para el tratamiento de una infección viral, los cuales comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I) efectivo para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un segundo agente que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV). Las combinaciones de la presente invención proporcionan composiciones farmacéuticas y/o tratamientos que inhiben la replicación del virus de hepatitis C (HCV), y pueden proporcionar un tratamiento seguro y efectivo para la infección por el virus de hepatitis C (HCV).

Se describen compuestos de la fórmula (I), los cuales inhiben la replicación del ARN en un sistema de cultivo celular (replicón), y tienen un índice terapéutico (TI CC5o/EC5o) de más de 100 veces. Se ha observado una relación de estructura-actividad que da como resultado una baja potencia picomolar para los compuestos evaluados en el sistema de replicón. Los compuestos de la fórmula (I) de ejemplo exhiben valores EC50 de <5 nanomolar ("nM").

Los compuestos de la fórmula (I) tienen utilidad en la inhibición de la replicación de los virus que contienen ARN, incluyendo, por ejemplo, el virus de hepatitis C (HCV). Los métodos para la preparación y uso de los compuestos de ejemplo que tienen la fórmula (I), así como otros compuestos que inhiben la replicación del virus que contiene ARN se han descrito en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Pendiente Número 12/702,673 presentada el 9 de febrero de 2010, titulada como "Linked Dibenzimidiazole Antivirals"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/702,692 presentada el 9 de febrero de 2010, titulada como "Linked Dibenzimidiazole Derivatives"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/702,802 presentada el 9 de febrero de 2010, titulada como "Linked Dibenzimidiazole Derivatives"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/707,190 presentada el 17 de febrero de 2010, titulada como "Linked Diimidazole Derivatives"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/707,200 presentada el 17 de febrero de 2010, titulada como "Linked Diimidazole Derivatives"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/707,210 presentada el 17 de febrero de 2010, titulada como "Hepatitis C Virus Inhibitors"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/714,583 presentada el 1 de marzo de 2010, titulada como "Novel Benzimidazole Derivatives"; y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/714,576 presentada el 1 de marzo de 2010, titulada como "Hepatitis C Virus Inhibitors".

En una modalidad, el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) es un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde G se ilustra mediante uno de los siguientes grupos heteroarilo: en donde cada uno de los grupos heteroarilo anteriormente mostrados está opcionalmente sustituido.

En todavía otra modalidad, el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) es un compuesto de la fórmula (lia) o (llb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde U, R6, R7a, y R7b son como se definen anteriormente; uno de X2, X3 y X4 es N o CH, los otros dos de X2, X3 y X4 son CH; A y B son cada uno independientemente fenilo, heteroarilo monocíclico, arilo bicíclico, o heteroarilo bicíclico, cada uno opcionalmente sustituido; L es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido.

En todavía otra modalidad, el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) es un compuesto de las fórmulas (Me, lid, Me o llf), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, amino protegido, u O-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); U, en cada presentación, es independientemente CH2, CHF, CHMe, CF2, C=CH2, C = CF2, o C(R7)2, en donde los dos grupos R7 gemínales se toman junto con el átomo de carbono con el que están unidos, para formar un espiro-ciclopropilo; R7a es hidrógeno; y R7b es hidrógeno o metilo; o de una manera alternativa, R7a y U, o U y R7 se toman junto con el átomo de carbono con el que están unidos, para formar un ciclopropilo fusionado, y el otro de R7 o R7a es hidrógeno; o todavía de una manera alternativa U, R7a y R7 se toman junto con el átomo de carbono con el que están unidos, para formar un cicloalquilo puenteado de 4 a 7 átomos de carbono.

En todavía otra modalidad, el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) es un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde , en cada presentación, < independientemente mediante uno de los siguientes grupos Los compuestos representativos de la fórmula (I) son aquéllos seleccionados a partir de los compuestos 1-131 compilados en la Tabla 1 : Tabla 1 Se apreciará que la descripción de la presente invención en este documento se debe interpretar en congruencia con las leyes y los principios del enlace químico. En algunas instancias puede ser necesario remover un átomo de hidrógeno con el objeto de acomodar un sustituyente en cualquier ubicación dada.

Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable (por ejemplo, R\ R2, u, m, etc.), en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otra parte en esa molécula. Por ejemplo, cuando u es 2, cada uno de los dos grupos R puede ser el mismo o diferente.

Todavía se apreciará que los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y pueden existir en formas racémicas, diaestereoisoméricas, y ópticamente activas. Todavía se apreciará que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Todos los tautómeros son contemplados como dentro del alcance de la presente invención.

Se debe entender que los compuestos abarcados por la presente invención son aquéllos que sean adecuadamente estables para utilizarse como el agente farmacéutico.

Se apreciará además que la referencia en la presente a terapia y/o a tratamiento incluye, pero no se limita a, prevención, retardación, profilaxis, terapia y/o cura de la enfermedad. Se apreciará adicionalmente que las referencias en la presente al tratamiento o a la profilaxis de la infección por el virus de hepatitis C (HCV) incluye el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad asociada con el virus de hepatitis C (HCV), tal como fibrosis hepática, cirrosis, y carcinoma hepatocelular.

Una modalidad adicional de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos, con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se apreciará además que los compuestos adicionales de agentes contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) pueden ser uno o más agentes para tratar o prevenir infecciones de hepatitis C o los síntomas asociados con la infección por el virus de hepatitis C (HCV). El agente adicional, por ejemplo, puede suprimir la replicación viral del virus de hepatitis C (HCV) mediante mecanismos directos o indirectos. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, moduladores inmunitarios del huésped (por ejemplo, interferón-alfa, interferón-alfa pegilado, interferón en consenso, interferón-beta, interferón-gamma, oligonucleótidos CpG, y similares); compuestos antivirales que inhiben las funciones celulares del huésped, tales como deshidrogenasa de monofosfato de inosina (por ejemplo, ribavirina y similares); citoquinas que modulan la función inmunológica (por ejemplo, interleucina 2, interleucina 6, e interleucina 12); un compuesto que potencia el desarrollo de la respuesta de células-T auxiliares tipo 1; ARN interferente; ARN antisentido; vacunas que comprenden antígenos del virus de hepatitis C (HCV) o combinaciones adyuvantes de antígeno dirigidas contra el virus de hepatitis C (HCV); agentes que interactúan con los componentes celulares del huésped para bloquear la síntesis de proteína viral mediante la inhibición del paso de traducción iniciado por el sitio de entrada al ribosoma interno (IRES) de la replicación viral del virus de hepatitis C (HCV), o para bloquear la maduración y liberación de la partícula viral con agentes dirigidos hacia la familia de proteínas de membrana de viroporina, tales como, por ejemplo, P7 del virus de hepatitis C (HCV) y similares; y cualquier agente o combinación de agentes que inhiban la replicación del virus de hepatitis C (HCV) mediante la dirección de otras proteínas del genoma viral involucrado en la replicación viral y/o que interfieran con la función de otros objetivos virales, tales como inhibidores de proteasa NS3/NS4A, helicasa NS3, polimerasa NS5B, proteína NS4A y proteína NS5A.

De acuerdo con todavía otra modalidad, el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) puede comprender otros inhibidores de los objetivos en el ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV), incluyendo, pero no limitándose a, helicasa, polimerasa, metaloproteasa, proteína NS4A, proteína NS5A, y sitio de entrada al ribosoma interno (IRES).

De conformidad con lo anterior, una modalidad de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de una infección causada por un virus que contenga ARN, el cual comprende co-administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un agente adicional que tenga actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV). En algunos aspectos, el agente que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) se selecciona a partir del grupo que consiste en un modulador inmunitario del huésped, un compuesto antiviral que inhibe las funciones celulares del huésped, una citoquina que modula la función inmunológica, un compuesto que potencia el desarrollo de la respuesta de células-T auxiliares tipo 1 , ARN ¡nterferente, ARN anti-sentido, una vacuna, un agente que interactúa con los componentes celulares de un huésped para bloquear la síntesis de proteína viral o para bloquear la maduración y liberación de la partícula viral con agentes dirigidos hacia la familia de proteínas de membrana de viroporina, e inhibidores de los objetivos en el ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV). Un ejemplo no limitante del virus que contiene ARN es el virus de hepatitis C (HCV).

Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de una infección causada por un virus que contenga ARN, el cual comprende co-administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), y un agente adicional que trate o alivie los síntomas de la infección por el virus de hepatitis C, incluyendo cirrosis e inflamación del hígado. En algunos aspectos de la invención, el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) es un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un ejemplo no limitante del virus que contiene ARN es el virus de hepatitis C (HCV).

Todavía otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una infección causada por un virus que contenga ARN, el cual comprende coadministrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, un compuesto que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un agente que trate a los pacientes por una enfermedad causada por una infección de hepatitis B (HBV). El método de la invención también abarca co-administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, un compuesto que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), un agente que trate a los pacientes por una enfermedad causada por una infección de hepatitis B (HBV), y un agente contra el virus de hepatitis C (anti-HCV). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), un agente contra el virus de hepatitis C adicional, y un agente que trata a los pacientes por una enfermedad causada por una infección de hepatitis B (HBV). En algunos aspectos, el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) es un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un agente que trata a los pacientes por una enfermedad causada por una infección de hepatitis B (HBV) puede ser, por ejemplo, pero sin limitarse a lo mismo, L-desoxitimidina, adefovir, lamivudina o tenfovir, o cualquier combinación de los mismos. Un ejemplo no limitante del virus que contiene ARN, es el virus de hepatitis C (HCV).

Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una infección causada por un virus que contenga ARN, el cual comprende coadministrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, un compuesto que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un agente que trate a los pacientes por una enfermedad causada por una infección por el virus de inmuno- deficiencia humana (VIH). El método de la invención también abarca co-administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, un compuesto que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), un agente que trate a los pacientes por una enfermedad causada por una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un agente contra el virus de hepatitis C adicional. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), un agente contra el virus de hepatitis C adicional, y un agente que trata a los pacientes por una enfermedad causada por una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). En algunos aspectos, el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) es un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El agente que trata a los pacientes por una enfermedad causada por una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) puede incluir, pero sin limitarse a lo mismo, ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfmavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida (T-20) o T-1249, o cualquier combinación de los mismos. Un ejemplo no limitante del virus que contiene ARN es el virus de hepatitis C (HCV).

Puede suceder que un paciente sea co-infectado con el virus de hepatitis C y uno o más virus diferentes, incluyendo, pero no limitándose a, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de hepatitis A (HAV), y virus de hepatitis B (HBV). Por consiguiente, en la presente también se contempla la terapia de combinación para tratar tales co-infecciones mediante la co-administración de un compuesto que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un agente adicional seleccionado a partir de cuando menos un inhibidor del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), un inhibidor del virus de hepatitis A (HAV), y un inhibidor del virus de hepatitis B (HBV), o una combinación de un inhibidor del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), un inhibidor del virus de hepatitis A (HAV), y un inhibidor del virus de hepatitis B (HBV); y opcionalmente administrar además un agente contra el virus de hepatitis C adicional. En adición, la invención abarca una composición farmacéutica, la cual comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), un agente contra el virus de hepatitis C adicional, y un agente adicional seleccionado a partir de cuando menos un inhibidor del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), un inhibidor del virus de hepatitis A (HAV), y un inhibidor del virus de hepatitis B (HBV), o una combinación de un inhibidor del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), un inhibidor del virus de hepatitis A (HAV), y un inhibidor del virus de hepatitis B (HBV).

En adición, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y un agente adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en un modulador inmunitario del huésped y uno o más agentes antivirales adicionales, o una combinación de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección causada por un virus que contiene ARN en un paciente, en particular por un virus de hepatitis C (HCV). Los ejemplos del modulador inmunitario del huésped incluyen, pero no se limitan a, interferón-alfa, interferón-alfa pegilado, interferón-beta, interferón-gamma, una citoquina, una vacuna, y una vacuna que comprende un antígeno y un adyuvante. De preferencia, el agente antiviral adicional inhibe la replicación del virus de hepatitis C (HCV), ya sea mediante la inhibición de las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral o mediante la dirección de las proteínas del genoma viral.

Cuando se utilizan en los anteriores o en otros tratamientos, un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y un agente adicional que tiene actividad antiviral, se pueden emplear en una forma pura o, en donde existan tales formas, como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De una manera alternativa, esta combinación de agentes terapéuticos se puede administrar como una composición farmacéutica que contenga una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o de una combinación de los compuestos de interés, o de su sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más agentes como se definen anteriormente en la presente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para inhibir la replicación de un virus que contenga ARN, en particular el virus de hepatitis C (HCV), poniendo en contacto este virus con la composición farmacéutica. En adición, estas composiciones son útiles para el tratamiento o la prevención de una infección causada por un virus que contenga ARN, en particular el virus de hepatitis C (HCV).

Por consiguiente, una modalidad todavía adicional de la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de una infección causada por un virus que contenga ARN, en particular por un virus de hepatitis C (HCV), el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto o una combinación de los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más agentes como se definen anteriormente en la presente, con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Como se discute anteriormente, el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I)), y un agente adicional que tiene actividad antiviral, se pueden formular como composiciones separadas, las cuales se dan al mismo tiempo o dentro de un período de tiempo previamente determinado, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una sola forma de dosificación unitaria.

Como se describe anteriormente, los agentes antivirales contemplados para utilizarse en esta terapia de combinación incluyen agentes (compuestos o productos biológicos) que sean efectivos para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un mamífero, incluyendo, pero no limitándose a, los agentes que interfieren con cualquiera de los mecanismos del huésped o virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Estos agentes se pueden seleccionar a partir de otro agente contra el virus de hepatitis C (anti-HCV); un inhibidor del virus de inmunodeficiencia humana (VIH); un inhibidor del virus de hepatitis A (HAV); y un inhibidor del virus de hepatitis B (HBV).

Otros agentes que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la fórmula (I) y un agente adicional que tenga actividad antiviral, son un inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450 (también referido en la presente como un inhibidor de CYP), el cual se espera que inhiba el metabolismo de los compuestos de la fórmula (I). Por consiguiente, el inhibidor de mono-oxigenasa del citocromo P450 estaría en una cantidad efectiva para inhibir el metabolismo del compuesto de la fórmula (I) de la invención. De conformidad con lo anterior, el inhibidor de CYP se administra en una cantidad suficiente para aumentar la biodisponibilidad de un compuesto de la fórmula (I), cuando se incrementa la biodisponibilidad del compuesto mencionado en comparación con la biodisponibilidad en ausencia del inhibidor de CYP.

En una modalidad, la invención proporciona métodos para mejorar la farmacocinética de un compuesto de la fórmula (I), cuando se administra en combinación con un agente antiviral o con una combinación de agentes antivirales. Las ventajas de mejorar la farmacocinética de los fármacos son reconocidas en este campo (véase, por ejemplo, las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Números 2004/0091527; US 2004/0152625; y US 2004/0091527). De conformidad con lo anterior, una modalidad de esta invención proporciona un método que comprende administrar un inhibidor de CYP3A4 y un compuesto de la fórmula (I), y un agente antiviral adicional o una combinación de agentes antivirales adicionales. Otra modalidad de esta invención proporciona un método que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I), y un inhibidor de isozima 3A4 ("CYP3A4"), isozima 2C19 ("CYP2C19"), isozima 2D6 ("CYP2D6"), isozima 1A2 ("CYP1A2"), isozima 2C9 ("CYP2C9"), o isozima 2E1 ("CYP2E "). En una modalidad preferida, el inhibidor de CYP de preferencia inhibe CYP3A4. Se puede utilizar cualquier inhibidor de CYP que mejore la farmacocinética del compuesto relevante de la fórmula (I) en un método de esta invención. Estos inhibidores de CYP incluyen, pero no se limitan a, ritonavir (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 94/14436), quetoconazol, troleandomicina, 4-metM-pirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944, y VX-497. Los inhibidores de CYP preferidos incluyen ritonavir, quetoconazol , troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, y clometiazol.

Se entenderá que la administración de la combinación de la invención puede ser por medio de un solo paquete por paciente, o paquetes de cada formulación por paciente, que contenga adentro un inserto del paquete que instruya al paciente para el uso correcto de la invención como una característica adicional deseable de esta invención, De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un paquete, el cual comprende cuando menos un compuesto de la fórmula (I), un agente antiviral y un inhibidor de CYP, y un inserto de información que contiene instrucciones sobre el uso de la combinación de la invención. El agente o agentes antivirales se pueden proporcionar en el mismo paquete o en paquetes separados.

Otro aspecto de esto involucra un kit empacado para que un paciente lo utilice en el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C o en la prevención de una infección por el virus de hepatitis C (HCV), el cual comprende: una sola o una pluralidad de formulaciones farmacéuticas de cada componente farmacéutico; un recipiente que aloja las formulaciones farmacéuticas durante el almacenamiento y antes de la administración; e instrucciones para llevar a cabo la administración del fármaco de una manera efectiva para tratar o prevenir la infección por el virus de hepatitis C (HCV).

De conformidad con lo anterior, esta invención proporciona kits para la administración simultánea o en secuencia de un compuesto de la fórmula (I), un agente antiviral adicional, y un inhibidor de CYP (o se preparan derivados de los mismos de una manera convencional). Típicamente, este kit comprenderá, por ejemplo, una composición de un compuesto de la fórmula (I), y opcionalmente los agentes adicionales en un vehículo farmacéuticamente aceptable (y en una o en una pluralidad de formulaciones farmacéuticas), e instrucciones escritas para la administración simultánea o en secuencia.

En otra modalidad, se proporciona un kit empacado que contiene una o más formas de dosificación para su autoadministración; un elemento de recipiente, de preferencia sellado, para alojar las formas de dosificación durante el almacenamiento y antes de su uso; e instrucciones para que un paciente lleve a cabo la administración del fármaco. Las instrucciones típicamente serán instrucciones escritas en un inserto de paquete, una etiqueta, y/o en otros componentes del kit, y la forma o formas de dosificación son como se describen en la presente. Cada forma de dosificación se puede alojar individualmente, como en una hoja de un laminado de hoja metálica-plástico con cada forma de dosificación aislada de las otras en celdas o burbujas individuales, o las formas de dosificación se pueden alojar en un solo recipiente, como en un frasco de plástico. Los presentes kits también incluirán típicamente medios para empacar los componentes individuales del kit, es decir, las formas de dosificación, el elemento de recipiente, y las instrucciones escritas para su uso. Los medios de empaque pueden tomar la forma de una caja de cartón o de papel, una bolsa de plástico o de lámina, etc.

DEFINICIONES A continuación se enlistan las definiciones de los diferentes términos utilizados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se utilizan a través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a menos que se limiten de otra manera en instancias específicas, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande.

El término "grupo aromático", como se utiliza en la presente, se refiere a una fracción que comprende cuando menos un anillo aromático.

El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o poli-cíclico, el cual comprende cuando menos un anillo aromático, incluyendo, pero no limitándose a, fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, indanilo, indenilo. Un arilo policíclico es un sistema de anillo poli-cíclico que comprende cuando menos un anillo aromático. Los arilos poli-cíclicos pueden comprender anillos fusionados, anillos covalentemente unidos, o una combinación de los mismos.

El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, el cual comprende cuando menos un anillo aromático que tiene uno o más átomos del anillo seleccionados a partir de S, O y N; y los átomos restantes del anillo son de carbono, en donde cualquier N o S contenido dentro del anillo puede ser opcionalmente oxidado. Heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidi nilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, iso-oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo. Un arilo policíclico puede comprender anillos fusionados, anillos covalentemente unidos, 0 una combinación de los mismos.

De acuerdo con la invención, los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o insustituidos.

El término "arilo bicíclico" o "heteroarilo bicíclico" se refiere a un sistema de anillo que consiste en dos anillos, en donde cuando menos un anillo es aromático.

El término "arilo tricíclico" o "heteroarilo tricíclico" se refiere a un sistema de anillo que consiste en tres anillos, en donde cuando menos un anillo es aromático.

Los términos "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", "alquilo de 2 a 4 átomos de carbono", o "alquilo de 2 a 6 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, se refieren a los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que contienen entre uno y cuatro, uno y seis, uno y ocho átomos de carbono, o similares, respectivamente. Los ejemplos de los radicales de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, los radicales de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo terciario, neopentilo, hexilo normal, heptilo y octilo.

Los términos "alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono", "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono", "alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono", o "alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, se refieren a los radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen de dos a ocho, o de dos a cuatro átomos de carbono, o similares, que tienen cuando menos un doble enlace de carbono-carbono, mediante la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1 -metil-2-buten-1 -ilo, heptenilo, octenilo, y similares.

Los términos "alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono", "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono", "alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono", o "alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, se refieren a los radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen de dos a ocho, o de dos a cuatro átomos de carbono, o similares, que tienen cuando menos un triple enlace de carbono-carbono, mediante la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo, y similares.

El término "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", o "cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto de anillo carbocíclico saturado mono-cíclico o poli-cíclico, y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo. Los ejemplos de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclo-octilo; y los ejemplos de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptilo, y similares.

El término "cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono", o "cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, se refieren a un compuesto de anillo carbocíclico mono-cíclico o poli-cíclico que tiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono, y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo. Los ejemplos de cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octenilo, y similares; y los ejemplos de cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares.

El término "aril-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo aril-alquilo sustituido. Los grupos aril-alquilo más preferidos son los grupos aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "heteroaril-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroaril-alquilo sustituido. Los grupos heteroaril-alquilo más preferidos son los grupos heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Se entiende que cualquier fracción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo descrita en la presente, también puede ser un grupo alifático. Cualquier fracción de cicloalquilo o cicloalquenilo descrita en la presente, también puede ser un grupo alicíclico.

Un grupo "alifático" es una fracción no aromática comprendida de cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y opcionalmente contiene una o más unidades de insaturación, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces. Los ejemplos de los grupos alifáticos son los grupos funcionales, tales como, O, OH, NH, NH2, C(O), S(0)2, C(0)0, C(0)NH, OC(0)0, OC(0)NH, OC(0)NH2, S(0)2NH, S(0)2NH2, NHC(0)NH2, NHC(0)C(0)NH, NHS(0)2NH, NHS(0)2NH2, C(0)NHS(0)2, C(0)NHS(0)2NH o C(0)NHS(0)2NH2, y similares, comprendiendo los grupos uno o más grupos funcionales, hidrocarburos no aromáticos (opcionalmente sustituidos), y grupos en donde uno o más átomos de carbono de un hidrocarburo no aromático (opcionalmente sustituido) son reemplazados por un grupo funcional. Los átomos de carbono de un grupo alifático pueden ser opcionalmente sustituidos por oxo. Un grupo alifático puede ser de cadena recta, ramificada o cíclica, y de preferencia contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. En adición a los grupos hidrocarburo alifáticos, como se utilizan en la presente, los grupos alifáticos incluyen expresamente, por ejemplo, alcoxi-alquilos, polialcoxi-alquilos, tales como polialquilen-glicoles, poliaminas, y poli-iminas, por ejemplo. Los grupos alifáticos pueden estar opcionalmente sustituidos. Un grupo alifático lineal es un grupo alifático no cíclico. Se debe entender que cuando se dice que un grupo alifático o un grupo alifático lineal "contiene" o "incluye" o "comprende" uno o más grupos funcionales especificados, el grupo alifático lineal se puede seleccionar a partir de uno o más de los grupos funcionales especificados o una combinación de los mismos, o un grupo en donde uno o más átomos de carbono de un hidrocarburo no aromático (opcionalmente sustituido) son reemplazados por un grupo funcional especificado. En algunos ejemplos, el grupo alifático lineal puede ser representado por la fórmula M-Y-M', en donde M y M' están cada uno independientemente ausentes, o son un alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido, e Y es un grupo funcional. En algunos ejemplos, Y se selecciona a partir del grupo que consiste en C(O), S(0)2, C(0)0, C(0)N(R11), OC(0)0, OC(0)N(R11), S(0)2N(R11), N(R11)C(0)N(R11), N(R )C(0)C(0)N(R11), N(R11)S(0)2N(R11), C(0)N(R11)S(0)2 o C(0)N(R11)S(0)2N(R11); en donde R 1 es como se define anteriormente. En otro aspecto de la invención, un grupo alifático lineal de ejemplo es un alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido, el cual está interrumpido o terminado por un grupo funcional, tal como se describe en la presente.

El término "alicíclico", como se utiliza en la presente, denota un grupo monovalente derivado a partir de un compuesto de anillo carbocíclico saturado mono-cíclico o bi-cíclico mediante la remoción de un solo átomo de hidrógeno, y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptilo, y b¡ciclo-[2.2.2]-octilo. Los grupos alicíclicos pueden estar adicionalmente sustituidos.

Los términos "heterocíclico" o 'heterocicloalquilo" se pueden utilizar de una manera intercambiable y se refieren a un anillo no aromático o un sistema fusionado de grupos bi- o tri-cíclicos, en donde (i) cada sistema de anillo contiene cuando menos un heteroátomo independientemente seleccionado a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada sistema de anillo puede estar saturado o insaturado, (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente se puede cuaternizar, (v) cualquiera de los anillos anteriores puede ser fusionado con un anillo aromático, y (vi) los átomos restantes del anillo son los átomos de carbono, los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por oxo. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, 1,3-dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, y tetrahidrofurilo. Estos grupos heterocíclicos pueden estar adicionalmente sustituidos.

Se entiende que cualquier fracción de alquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclica, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclica, y alifática, o similares, descrita en la presente, también puede ser un grupo divalente cuando se utiliza como un enlace para conectar dos grupos o sustituyentes, los cuales pueden estar en los mismos átomos o en diferentes átomos.

El término "sustituido" se refiere a la sustitución mediante el reemplazo independiente de uno, dos, o tres o más de los átomos de hidrógeno con sustituyentes, incluyendo, pero no limitándose a, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxilo protegido, -N02, -N3, -CN, -NH2, amino protegido, oxo, tioxo, -NH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -NH-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NH-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NH-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquil-amino, -diaril-amino, -diheteroaril-amino, -O-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(0)-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -C(0)-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -C(0)-alquin¡lo de 2 a 8 átomos de carbono, -C(0)-cicloalqu¡lo de 3 a 12 átomos de carbono, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-hetero-cicloalquilo, -CONH2, -CONH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -CONH-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -CONH-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -CONH-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OC02-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -OC02-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -OC02-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -OC02-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -OC02-ar¡lo, -OC02-heteroarilo, -OC02-heteroc¡cloalquilo, -C02-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -C02-alquen¡lo de 2 a 8 átomos de carbono, -C02-alqu¡nilo de 2 a 8 átomos de carbono, C02-c¡cloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -C02-arilo, C02-heteroar¡lo, C02-hetero-cicloalquilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -OCONH-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -OCONH-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -OCONH-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(0)H, -NHC(0)-alqu¡lo de 1 a 12 átomos de carbono, -NHC(0)-alquen¡lo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC(O)-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC(0)-cicloalqu¡lo de 3 a 12 átomos de carbono, -NHC(0)-arilo, -NHC(0)-heteroar¡lo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHC02-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -NHC02-alquen¡lo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC02-alqu¡nilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC02-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -NHC02-arilo, -NHC02-heteroar¡lo, -NHC02-heterociclo-alquilo, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH-alqu¡lo de 1 a 12 átomos de carbono, -NHC(0)NH-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC(0)NH-alquin¡lo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC(0)NH-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -NHC(0)NH-arilo, -NHC(0)NH-heteroarilo, -NHC(0)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -NHC(S)NH-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC(S)NH-alqu¡n¡lo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC(S)NH-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -NHC(NH)NH-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC(NH)NH-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC(NH)NH-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -NHC(NH) NH-ar¡lo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heteroc¡cloalquilo, -NHC(NH)-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -NHC(NH)-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC(NH)-alqu¡nilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHC(NH)-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -NHC (NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalqu¡lo, -C(NH)NH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -C(NH)NH-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -C(NH)NH-alqu¡nilo de 2 a 8 átomos de carbono, -C(NH)NH-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -C(NH) NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -S(0)-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, - S(0)-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -S(0)-cicloalqu¡lo de 3 a 12 átomos de carbono, -S(0)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(0)-heterocicloalqu¡lo, -S02NH2, -S02NH-alqu¡lo de 1 a 12 átomos de carbono, -S02NH-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -S02NH-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -S02NH-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -S02NH-arilo, -S02NH-heteroarilo, -S02NH-heterocicloalquilo, -NHS02-alqu¡lo de 1 a 12 átomos de carbono, -NHS02-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHS02-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -NHS02-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -NHS02-arilo, -NHS02-heteroarilo, -NHS02-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -arilo, -aril-alquilo, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, polialcoxi-alquilo, polialcoxilo, -metoxi-metoxilo, -metoxi-etoxilo, -SH, -S-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -S-alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -S-alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -S-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, o metiltiometilo. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos, y similares, pueden estar adicionalmente sustituidos.

El término "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un átomo seleccionado a partir de flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "hidrógeno" incluye hidrógeno y deuterio. En adición, la mención de un átomo incluye otros isótopos de ese átomo siempre que el compuesto resultante sea farmacéuticamente aceptable.

El término "grupo activador de hidroxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una fracción química lábil, la cual es conocida en la materia por activar un grupo hidroxilo de tal manera que se aparte durante los procedimientos sintéticos, tales como en una reacción de sustitución o de eliminación. Los ejemplos del grupo activador de hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, mesilato, tosilato, triflato, p-nitro-benzoato, fosfonato y similares.

El término "hidroxilo activado", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidroxilo activado con un grupo activador de hidroxilo, como se define anteriormente, incluyendo los grupos mesilato, tosilato, triflato, p-nitro-benzoato, fosfonato, por ejemplo.

El término "grupo protector de hidroxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una fracción química lábil, la cual es conocida en la materia por proteger a un grupo hidroxilo contra las reacciones indeseadas durante los procedimientos sintéticos. Después de los procedimientos sintéticos, el grupo protector de hidroxilo, como se describe en la presente, puede ser selectivamente removido. Los grupos protectores de hidroxilo como son conocidos en la materia, se describen en términos generales en T.H. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de los grupos protectores de hidroxilo incluyen benciloxi-carbonilo, 4-metoxi-benciloxi-carbonilo, terbutoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, difenil-metoxi-carbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo, aliloxi-carbonilo, acetilo, formilo, cloro-acetilo, trifluoro-acetilo, metoxi-acetilo, fenoxi-acetilo, benzoílo, metilo, terbutilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-trimetil-silil-etilo, alilo, bencilo, trifenil-metilo (trifilo), metoxi-metilo, metiltiometilo, benciloxi-metilo, 2-(tr¡metil-silil)-etoxi-metilo, metan-sulfonilo, trimetil-sililo, tri-isopropil-sililo, y similares.

El término "hidroxilo protegido", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo, como se define anteriormente, incluyendo los grupos benzoílo, acetilo, trimetil-sililo, trietil-sililo, metoxi-metilo, por ejemplo.

El término "grupo de pro-fármaco de hidroxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo pro-fracción, el cual es conocido en la materia por cambiar las propiedades físico-químicas y, por consiguiente, biológicas, de un fármaco progenitor de una manera transitoria cubriendo o enmascarando al grupo hidroxilo. Después de los procedimientos sintéticos, el grupo de pro-fármaco de hidroxilo, como se describe en la presente, debe ser capaz de revertirse de regreso hasta el grupo hidroxilo in vivo. Los grupos de pro-fármaco de hidroxilo como son conocidos en la materia, se describen en términos generales en Kenneth B. Sloan, Prodruqs, Topical and Ocular Druq Deliverv, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volumen 53), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1992).

El término "grupo protector de amino", como se utiliza en la presente, se refiere a una fracción química lábil, la cual es conocida en la materia por proteger a un grupo amino contra las reacciones indeseadas durante los procedimientos sintéticos. Después de los procedimientos sintéticos, el grupo protector de amino, como se describe en la presente, puede ser selectivamente removido. Los grupos protectores de amino como son conocidos en la materia, se describen en términos generales en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de los grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, metoxi-carbonilo, terbutoxi-carbonilo, 9-fluorenil-metoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, y similares.

El término "amino protegido", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino protegido con un grupo protector de amino como se define anteriormente.

El término "grupo saliente" significa un grupo o átomo funcional que puede ser desplazado por otro grupo o átomo funcional en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleof Nica. A manera de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen los grupos cloro, bromo y yodo; los grupos éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y los grupos aciloxilo, tales como acetoxilo, trifluoro-acetoxilo, y similares.

El término "solvente aprótico", como se utiliza en la presente, se refiere a un solvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, no actúa como un donador de protones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heterocíclicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metil-pirrolidinona, y éteres, tales como dietil-éter, bis-metoxi-metil-éter. Estos compuestos son bien conocidos por los expertos en este campo, y será obvio para los expertos en este campo que se pueden preferir los solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos, y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar discusiones adicionales de los solventes apróticos en los libros de texto de química orgánica o en las monografías especializadas, por ejemplo: Oraanic Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification, 4a Edición, publicado por John A. Riddick y colaboradores, Volumen II, en Techni ues of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

El término "solvente prótico", como se utiliza en la presente, se refiere a un solvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terbutanol, y similares. Estos solventes son bien conocidos por los expertos en este campo, y será obvio para los expertos en este campo que se pueden preferir los solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos, y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar discusiones adicionales de los solventes protogénicos en los libros de texto de química orgánica o en las monografías especializadas, por ejemplo: Orqanic Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification, 4a Edición, publicado por John A. Riddick y colaboradores, Volumen II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son solamente aquéllas que den como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que posean estabilidad suficiente para permitir la elaboración, y que mantengan la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, la administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).

Los compuestos se pueden separar de una mezcla de reacción y se pueden purificar adicionalmente mediante un método tal como cromatografía en columna, cromatografía de líquidos a alta presión, o recristalización. Como puede ser apreciado por el experto, serán evidentes otros métodos para sintetizar los compuestos de la fórmula (I) de la presente para aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Adicionalmente, los diferentes pasos sintéticos se pueden llevar a cabo en una secuencia o en un orden alternado para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de los grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente se conocen en la técnica, e incluyen, por ejemplo, aquéllos tales como se describen en R. Larock, Comprehensive Orqanic Transformations. Segunda Edición, Wiley-VCH (1999); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 3a Edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reaqents for Orqanic Svnthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, Editor, Encvclopedia of Reaqents for Orqanic Svnthesis, John Wiley and Sons (1995), y las siguientes ediciones del mismo.

El término "sujeto", como se utiliza en la presente, se refiere a un animal. De preferencia, el animal es un mamífero. Más preferiblemente, el mamífero es un ser humano. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a perros, gatos, caballos, reses, cerdos, cobayos, peces, aves, y similares.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden modificar adjuntando las funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones se conocen en la técnica, y pueden incluir aquéllas que aumenten la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), que aumenten la disponibilidad oral, que aumenten la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, que alteren el metabolismo, y que alteren la velocidad de excreción.

Los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, dan lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S), o como (D) o (L) para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticos se pueden preparar a partir de sus precursores ópticamente activos respectivos, mediante los procedimientos descritos anteriormente, o mediante la resolución de las mezclas racémicas. La resolución se puede llevar a cabo en la presencia de un agente de resolución, mediante cromatografía, o mediante cristalización repetida, o mediante alguna combinación de estas técnicas que son conocidas por los expertos en este campo. Otros detalles con respecto a las resoluciones se pueden encontrar en Jacques y colaboradores, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos, otra insaturación, u otros centros de asimetría geométrica y, a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z o los isómeros cis y trans. De la misma manera, también se pretende que se incluyan todas las formas tautoméricas. Los tautómeros pueden ser cíclicos o acíclicos. La configuración de cualquier doble enlace de carbono-carbono que aparezca en la presente, se selecciona solamente por conveniencia, y no se pretende que designe una configuración particular, a menos que el texto así lo mencione; por consiguiente, un doble enlace de carbono-carbono o un doble enlace de carbono-heteroátomo ilustrado arbitrariamente en la presente como trans, puede ser cis, trans, o una mezcla de los dos en cualquier proporción.

Ciertos compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en diferentes formas conformacionales estables, las cuales pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un solo enlace asimétrico, por ejemplo, debida al impedimento estérico o a la tensión del anillo, puede permitir la separación de los diferentes conformadores. La presente invención incluye cada isómero conformacional de estos compuestos, y mezclas de los mismos.

Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y son conmensuradas con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Por ejemplo, S. M. Berge y colaboradores, describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de la invención, o por separado mediante la reacción de la función de la base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de adición de ácido no tóxicas, que son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclorico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o mediante el empleo de otros métodos usados en la técnica, tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencen-sulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfor-sulfonato, citrato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, metan-sulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluen-sulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y los cationes de amina formados utilizando contra-iones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y aril-sulfonato.

Como se utiliza en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a los ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquéllos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto progenitor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquéllos derivados a partir de los ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, en particular los ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en donde cada fracción de alquilo o alquenilo convenientemente tiene no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, y etil-succinatos.

El término "pro-fármacos farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, se refiere a los pro-fármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/ riesgo, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la presente invención. "Pro-fármaco", como se utiliza en la presente, significa un compuesto que se puede convertir in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) hasta un compuesto de la invención. Se conocen diferentes formas de pro-fármacos en la materia, por ejemplo, como se discute en Bundgaard (Editor), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder y colaboradores (Editor), Methods in Enzymology, volumen 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen y colaboradores (Editor). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard y colaboradores, Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38 (1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 y siguientes (1988); Higuchi y Stella (Editores), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); y Bernard Testa y Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry and Enzymology", John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

La presente invención también se refiere a los solvatos de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, a los hidratos.

Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas, y métodos para el tratamiento de infecciones virales a través de la administración de los pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) que tienen grupos amino, amido, hidroxilo o de ácido carboxílico libres se pueden convertir en pro-fármacos. Los profármacos incluyen los compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos, se une covalentemente a través de un enlace de amida o de éster, a un grupo amino, hidroxilo o de ácido carboxílico libre de los compuestos de la invención. Los residuos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, los 20 aminoácidos que se presentan naturalmente, designados comúnmente por los símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hidroxi-prolina, hidroxi-lisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-amino-butírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina, y metionina-sulfona. También se abarcan tipos adicionales de pro-fármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivar como amidas o alquil- ésteres. Los grupos hidroxilo libres se pueden derivar utilizando los grupos que incluyen, pero no se limitan a, hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetil-amino-acetatos, y fosforiloxi-metiloxi-carbonilos, como se ilustran en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También se incluyen los pro-fármacos de carbamato de los grupos hidroxilo y amino, así como los pro-fármacos de carbonato, los ésteres de sulfonato, y los ésteres de sulfato de los grupos hidroxilo. También se abarca la derivación de los grupos hidroxilo como (aciloxi)-metil- y (aciloxi)-etil-éteres, en donde el grupo acilo puede ser un alquil-éster, opcionalmente sustituido con los grupos que incluyen, pero no se limitan a, las funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico, o en donde el grupo acilo es un éster de aminoácido, como se describe anteriormente. Los pro-fármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden derivar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todas estas fracciones de pro-fármaco pueden incorporar los grupos que incluyen, pero no se limitan a, las funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un agente antiviral adicional, o un agente contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) formulado junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Como se utiliza en la presente, el término "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un relleno no tóxico inerte, sólido, semi-sólido o líquido, un diluyente, un material encapsulante, o una formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como los vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, etil-celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y cera para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya; glicoles, tales como propilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores del pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también puede haber agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, y agentes saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante aspersión para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, o por medio de un depósito implantado, de preferencia mediante administración oral o administración mediante inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquiera portadores, adyuvantes o vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o reguladores farmacéuticamente aceptables, para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o de su forma de suministro. El término parenteral, como se utiliza en la presente, incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrasinovial, intra-esternal, intratecal, intralesional e intracraneal.

Las formas de dosificación líquidas para su administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes, y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propi lenglicol , 1 ,3-butilenglicol, dimetil-formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidro-furfurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotóníca de cloruro de sodio. En adición, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición, se utilizan ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril o en otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se lleva a cabo mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se hacen mediante la formación de matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orto-ésteres), y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios, los cuales se pueden preparar mediante la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorios, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por consiguiente, se funden en el recto o en la cavidad vaginal, y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para su administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con cuando menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o difosfato de calcio y/o: a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución, tales como parafina, f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos, en el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores del pH.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y cualesquiera conservadores o reguladores necesarios que puedan ser requeridos. También se contemplan las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones dentro del alcance de esta invención.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, en adición a un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas ani males y vegetales , aceites, ceras , parafinas , almidón , tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles , siliconas, bentonitas, ácido sil ícico, talco, y óxido de zi nc , o mezclas de los mismos.

Los polvos y las aspersiones pueden contener, en adición a los compuestos de esta i nvención , excipientes tales como lactosa, talco , ácido sil ícico, idróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de las mismas sustancias . Las aspersiones pueden contener adicional mente los propelentes acostu mbrados , tales como cloro-fluoro-hidrocarburos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un sumi nistro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden elaborar mediante la disolución o la dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el fl ujo del compuesto a través de la piel . La velocidad se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad , o bien mediante la dispe rsión del compuesto en una matriz polimérica o en un gel .

Para el suministro pulmonar, se formula una composición terapéutica de la i nvención y se admi nistra al paciente en una forma en partículas sólida o l íquida mediante su administración di recta, por ejemplo, mediante inhalación hacia el sistema respi ratorio. Las formas en part ículas sól idas o l íquidas del compuesto activo preparadas para practicar la presente invención incluyen partículas de un tamaño respirable: es decir, partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y la laringe después de su inhalación, y hacia los bronquios y los alvéolos de los pulmones. El suministro de productos terapéuticos aerosolizados, en particular de antibióticos aerosolizados, se conoce en este campo (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,767,068 a VanDevanter y colaboradores, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,508,269 a Smith y colaboradores, y la Publicación Internacional Número WO 98/43650 a Montgomery , todas las cuales se incorporan a la presente como referencia). También se encuentra una discusión del suministro pulmonar de antibióticos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,014,969, incorporada a la presente como referencia.

ACTIVIDAD ANTIVIRAL Una cantidad o dosis inhibidora de los compuestos de la fórmula (I) puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos/kilogramo a aproximadamente 500 miligramos/kilogramo, de una manera alternativa de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo. Las cantidades o dosis inhibidoras también variarán dependiendo de la vía de administración, así como de la posibilidad de co-usarse con otros agentes.

De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, las condiciones de las infecciones virales se tratan o se previenen en un paciente, tal como un ser humano u otro animal, mediante la administración al paciente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en cantidades tales, y durante el tiempo que sea necesario para lograr el resultado deseado.

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto o agente descrito en la presente, y/o una combinación de un compuesto que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y un agente antiviral adicional o combinación de agentes antivirales adicionales, pretende describir una cantidad del compuesto o del agente antiviral, ya sea solo o bien en combinación entre sí, que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado, con una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, puede ser mensurable mediante alguna prueba o algún marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de, o siente, un efecto). Una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 miligramos/ kilogramo a aproximadamente 500 miligramos/kilogramo, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo. La dosis efectiva de un compuesto que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y/o un agente antiviral adicional o combinación de agentes antivirales adicionales, también variará dependiendo de la vía de administración, así como de la posibilidad de co-usarse con otros agentes. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las combinaciones y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atienda dentro del alcance de un buen juicio médico. El nivel específico de la dosis terapéuticamente efectiva para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se trate y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o de una manera contemporánea con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.

La dosis total diaria de los compuestos que inhiban la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) administrada a un ser humano o a otro animal en una sola dosis o en dosis divididas, puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0.01 a 50 miligramos/ kilogramo de peso corporal, o más usualmente de 0.1 a 25 miligramos/kilogramo de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis pueden contener las cantidades o los submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento, de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1,000 mili- gramos de los compuestos de esta invención al día, en dosis individuales o múltiples.

Los compuestos que inhiben la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y/o un agente antiviral adicional o combinación de agentes antivirales adicionales descritos en la presente, por ejemplo, se pueden administrar mediante inyección, intravenosamente, intra-arterialmente, subdérmicamente, intra-peritonealmente, intramuscularmente, o subcutáneamente; u oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosalmente, tópicamente, en una preparación oftálmica, o por inhalación, o una combinación de los mismos. Las dosificaciones de ejemplo están en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 miligramos/kilogramo de peso corporal, de una manera alternativa las dosificaciones son de entre 1 miligramo y 1,000 miligramos/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva de la combinación para lograr el efecto deseado o declarado. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día, o de una manera alternativa, como una infusión continua. Esta administración se puede utilizar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente(s) activo(s) que se puede combinar con los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento del compuesto activo (peso/peso). De una manera alternativa, estas preparaciones pueden contener de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 80 por ciento del compuesto activo.

Se pueden requerir dosis más bajas o más altas que las mencionadas anteriormente. La dosificación específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas, y el juicio del médico que lo esté tratando.

Después de la mejora de la condición de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición, o de una combinación de esta invención, si es necesario. Subsiguientemente, se puede reducir la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, como una función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserve la condición mejorada cuando se hayan aliviado los síntomas hasta el nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir de un tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo después de cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.

Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosificación de entre aproximadamente el 1 y el 100 por ciento, y de una manera muy preferible, de entre aproximadamente el 5 y el 95 por ciento de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de múltiples dosis, de los compuestos de esta invención. De una manera alternativa, estos agentes pueden ser parte de una sola forma de dosificación, mezclados junto con los compuestos de esta invención en una sola composición.

Los "agentes terapéuticos o profilácticos adicionales" mencionados incluyen, pero no se limitan a, terapias inmunitarias (por ejemplo, interferón), vacunas terapéuticas, agentes anti-fibróticos, agentes anti-inflamatorios, tales como corticosteroides o fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), broncodilatadores, tales como agonistas adrenérgicos beta-2 y xantinas (por ejemplo, teofilina), agentes mucolíticos, anti-muscarínicos, anti-leucotrienos, inhibidores de adhesión celular (por ejemplo, antagonistas de ICAM), anti-oxidantes (por ejemplo, N-acetil-cisteína), agonistas de citoquina, antagonistas de citoquina, tensoactivos pulmonares, y/o agentes antimicrobianos y antivirales (por ejemplo, ribavirina y amantidina). Las composiciones de acuerdo con la invención también se pueden utilizar en combinación con la terapia de reemplazo de genes.

TERAPIA DE COMBINACIÓN Y ALTERNACIÓN PARA EL VIRUS DE HEPATITIS C (HCV) Se ha reconocido que pueden surgir las variantes del virus de hepatitis C (HCV) resistentes a fármacos después de un tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia al fármaco más típicamente se presenta mediante la mutación de un gen que codifique para una proteína, tal como una enzima utilizada en la replicación viral, y más típicamente en el caso del virus de hepatitis C (HCV), la polimerasa, proteasa, o helicasa de ARN.

Recientemente, se ha demostrado que la eficacia de un fármaco contra una infección viral, tal como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), se puede prolongar, aumentar, o restaurar, mediante la administración del fármaco en combinación o alternación con un segundo, y tal vez un tercero, compuesto antiviral que induzca una mutación diferente de aquélla causada por el fármaco principal. De una manera alternativa, se puede alterar la farmacocinética, la biodistribución, u otro parámetro del fármaco mediante esta terapia de combinación o alternación. En general, típicamente se prefiere la terapia de combinación sobre la terapia de alternación, debido a que induce múltiples tensiones simultáneas sobre el virus.

Como se discute con detalle anteriormente, un compuesto que inhiba la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) también se puede administrar en combinación o alternación con un agente antiviral. Los agentes antivirales de ejemplo incluyen ribavarina, interferón, interleucina, o un pro-fármaco estabilizado de cualquiera de los mismos. Más ampliamente descrito, el compuesto se puede administrar en combinación o alternación con cualquiera de los fármacos contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) enlistados en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2 En algunos aspectos, la composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula (He), (lid), (lie) o (llf), en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva del agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) seleccionado a partir de aquéllos enlistados en la Tabla 2 anterior. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula (lie), (lid), (Me) o (llf), en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en un análogo de ciclosporina, ITMN-191, boceprivir, telaprivir (VX-950), R7128, GSK 625433, e interferón-a.

La invención también abarca un método para el tratamiento de un paciente que padece de una infección viral, el cual comprende administrar al paciente, un compuesto de la fórmula (He), (lid), (lie) o (llf), en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva del agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) seleccionado a partir de aquéllos enlistados en la Tabla 2 anterior. En un aspecto adicional, la invención es un método para el tratamiento de un paciente que padece de una infección viral, el cual comprende administrar al paciente, un compuesto de la fórmula (Me), (Nd), (Me) o (llf), en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en un análogo de ciclosporina, ITMN-191, boceprivir, telaprivir (VX-950), R7128, GSK 625433, e interferón-a.

En todavía un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula (Me), y una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) seleccionado a partir de aquéllos enlistados en la Tabla 2 anterior. En una modalidad adicional, la composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula (lie), en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en un análogo de ciclosporina, ITMN-191, boceprivir, telaprivir (VX-950), R7128, GSK 625433, interferón-a.

La invención también incluye un método para el tratamiento de un paciente que padece de una infección viral, el cual comprende administrar al paciente, un compuesto de la fórmula (lie), y administrar una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) seleccionado a partir de aquéllos enlistados en la Tabla 2 anterior. En una modalidad adicional, el método comprende administrar un compuesto de la fórmula (lie), en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y administrar una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en un análogo de ciclosporina, ITMN-191, boceprivir, telaprivir (VX-950), R7128, GSK 625433, interferón-a.

En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en el Compuesto 90, el Compuesto 93, el Compuesto 95, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) seleccionado a partir de aquéllos enlistados en la Tabla 2 anterior. En todavía otro aspecto, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en el Compuesto 90, el Compuesto 93, el Compuesto 95, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en un análogo de ciclosporina, ITMN-191, boceprivir, telaprivir (VX-950), R7128, GSK 625433, e interferón-a. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en el Compuesto 90, el Compuesto 93, el Compuesto 95, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en boceprivir, R7128, GSK 625433 e interferón-a. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en el Compuesto 90, el Compuesto 93EI Compuesto 95, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva de telaprivir (VX-950). En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 90, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en boceprivir y R7128. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 95, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en boceprivir y R7128. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 93, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en boceprivir, GSK 625433 e interferón-a.

La invención se refiere adicionalmente a un método para el tratamiento de un paciente que padece de una infección viral, el cual comprende administrar al paciente, un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en el Compuesto 90, el Compuesto 93, el Compuesto 95, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y administrar una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) seleccionado a partir de aquéllos enlistados en la Tabla 2 anterior. En todavía otro aspecto, el método comprende administrar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en el Compuesto 90, el Compuesto 93, el Compuesto 95, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y administrar una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en un análogo de ciclosporina, ITMN-191, boceprivir, telaprivir (VX-950), R7128, GSK 625433, e interferón-a. En un aspecto adicional, el método comprende administrar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en el Compuesto 90, el Compuesto 93, el Compuesto 95, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y administrar una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en boceprivir, R7128, GSK 625433 e interferón-a. En un aspecto adicional, el método comprende administrar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en el Compuesto 90, el Compuesto 93, el Compuesto 95, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y administrar una cantidad efectiva de telaprivir (VX-950). En otra modalidad, el método comprende administrar el Compuesto 90, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y administrar una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en boceprivir y R7128. En todavía otra modalidad, el método comprende administrar el Compuesto 95, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y administrar una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en boceprivir y R7128. En otra modalidad, el método comprende administrar el Compuesto 93, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y administrar una cantidad efectiva de un agente adicional que tiene actividad antiviral seleccionado a partir del grupo que consiste en boceprivir, GSK 625433 e interferón-a.

R7128 es el pro-fármaco de PSI-6130. R7128 tiene la estructura química mostrada en seguida: GSK 625433 (1 - [4-( 1 , 1 -dimetil-etil)-3-metox¡-benzo¡l]-4-(metoxi-metil)-2-(1 H-pirazol-1-il-met¡l)-5-(2-tiazol¡l)-(4R,5S)-re!-D- Prolina) tiene la estructura química mostrada en seguida: A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente están de acuerdo con el significado comúnmente conocido por un experto ordinario en este campo. Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente publicadas, y otras referencias mencionadas en la presente, se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.

MÉTODOS SINTÉTICOS Los compuestos de la fórmula (I) de ejemplo, así como otros compuestos que inhiben la replicación del virus que contiene ARN, se han descrito en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Pendiente Número 12/702,673 presentada el 9 de febrero de 2010, titulada como "Linked Dibenzimidiazole Antivirals"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/702,692 presentada el 9 de febrero de 2010, titulada como "Linked Dibenzimidiazole Derivatives"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/702,802 presentada el 9 de febrero de 2010, titulada como "Linked Dibenzimidiazole Derivatives"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/707,190 presentada el 17 de febrero de 2010, titulada como "Linked Diimidazole Derivatives"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/707,200 presentada el 17 de febrero de 2010, titulada como "Linked Diimidazole Derivatives"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/707,210 presentada el 17 de febrero de 2010, titulada como "Hepatitis C Virus Inhibitors"; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/714,583 presentada el 1 de marzo de 2010, titulada como "Novel Benzimidazole Derivatives"; y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 12/714,576 presentada el 1 de marzo de 2010, titulada como "Hepatitis C Virus Inhibitors"; el contenido de cada una de las cuales se incorpora expresamente como referencia a la presente.

Todas las referencias citadas en la presente, ya sea en impresión, electrónicas, en medios de almacenamiento legibles por computadora, o en otra forma, se incorporan expresamente como referencia en su totalidad, incluyendo, pero no limitándose a, resúmenes, artículos, revistas, publicaciones, textos, tratados, sitios web de internet, bases de datos, patentes, y publicaciones de patentes.

EJEMPLOS Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderá mejor en relación con los siguientes ejemplos, los cuales se pretenden solamente como una ilustración y no para limitar el alcance de la invención. Serán evidentes diferentes cambios y modificaciones a las modalidades que se dan a conocer, para los expertos en este campo, y tales cambios y modificaciones, incluyendo, sin limitación, aquéllos en relación con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos de la invención, se pueden hacer sin apartarse del espíritu de la invención y del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Aunque la invención se ha descrito con respecto a diferentes modalidades preferidas, no se pretende limitarla a las mismas, sino que más bien, los expertos en este campo reconocerán que se pueden hacer variaciones y modificaciones a las mismas cuando estén dentro del espíritu de la invención y del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

ACTIVIDAD BIOLÓGICA Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, en lugar de limitar, la invención. 1. Líneas Celulares del Replicón del Virus de Hepatitis C (HCV) Las líneas celulares del replicón del virus de hepatitis C (HCV) (amablemente proporcionadas por R. Bartenschlager) se aislaron a partir de las colonias como es descrito por Lohman y colaboradores (Lohman y colaboradores (1999) Science 285: 110-113, expresamente incorporado como referencia en su totalidad), y se utilizaron para todos los experimentos. El replicón del virus de hepatitis C tiene la secuencia de ácido nucleico estipulada en EMBL Número de Acceso: AJ242651, cuya secuencia de codificación es a partir de los nucleótidos 1801 a 8406.

La secuencia de codificación del replicón del virus de hepatitis C (HCV) publicado se sintetizó y subsiguientemente se ensambló en un plásmido pBR322 modificado (Promega, Madison, Wl), utilizando las técnicas convencionales de biología molecular. Una línea celular del replicón ("SGR 11-7") expresa establemente el ARN del replicón del virus de hepatitis C (HCV), el cual consiste en: (i) la 5'UTR del virus de hepatitis C fusionada con los primeros 12 aminoácidos de la proteína de capsida, (ii) el gen de fosfotransferasa de neomicina (neo), (iii) el IRES a partir del virus de encefalomiocarditis (EMCV), y (iv) los genes NS2 a NS5B del virus de hepatitis C (HCV) y la 3'UTR del virus de hepatitis C. Otra línea celular del replicón ("Huh-luc/neo-ET") descrita por Vrolijk y colaboradores (Vrolijk y colaboradores (2003) Journal of Virological Methods 110: 201-209, expresamente incorporado como referencia en su totalidad) expresa establemente el ARN del replicón del virus de hepatitis C (HCV), el cual consiste en: (i) la 5'UTR del virus de hepatitis C fusionada con los primeros 12 aminoácidos de la proteína de capsida, (¡i) el gen reportero de luciferasa de luciérnaga, (iii) el gen de ubiquitina, (iv) el gen de fosfotransferasa de neomicina (neo), (v) el IRES a partir del virus de encefalomiocarditis (EMCV), y (vi) los genes NS3 a NS5B del virus de hepatitis C (HCV) que alojan mutaciones adaptables en cultivo celular (E1202G, T1280I, K1846T), y la 3'UTR del virus de hepatitis C (HCV).

Estas líneas celulares se mantienen a 37°C, con C02 al 5 por ciento, humedad relativa del 100 por ciento en DMEM (Cat# 11965-084, Invitrogen), con suero fetal de becerro al 10 por ciento ("FCS", Invitrogen), aminoácidos no esenciales al 1 por ciento (Invitrogen), Glutamax al 1 por ciento (Invitrogen), penicilina/estreptomicina 100X al 1 por ciento (Cat# 15140-122, Invitrogen), y Geneticina (Cat# 10131-027, Invitrogen) a 0.75 miligramos/mililitro o 0.5 miligramos/ mililitro para las células 11-7 y Huh-luc/neo-ET, respectivamente. 2. Ensayo de Rastreo de Fármaco de Replicón del Virus de Hepatitis C (HCV) Los valores EC50 de los compuestos de los agentes individuales y de las combinaciones, se determinaron mediante detección del ARN del virus de hepatitis C (HCV) utilizando reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) cuantitativa, de acuerdo con las instrucciones del fabricante, con un Kit de Reactivos Mixtos Maestro de RT-PCR de Un Paso TAQMAN® (Cat# AB 4309169, Applied Biosystems) en un termociclador ABI Modelo 7500. Los cebadores TaqMan para utilizarse con el fin de detectar y cuantificar el ARN del virus de hepatitis C (HCV) son: 5'-GCTGCGGCCTGTCGAGCT-3' (SEQ ID NO: 1), 5 -CAAGGTCGTCT CCGCATAC-3' (SEQ ID NO: 2), y la sonda 5'-FAM-CGAAGCTC CAGGACTGCACG ATGCT-BHQ-3' (SEQ ID NO: 3) obtenidos en Integrated DNA Technologies. El ARN del virus de hepatitis C (HCV) se normaliza hasta los niveles de ARN de GAPDH en las células tratadas con el fármaco, el cual se detecta y se cuantifica utilizando la Mezcla de Control Endógena de GAPDH Humana (Applied Biosystems, AB 4310884E). El ARN celular total se purifica a partir de placas de 96 pozos utilizando el kit RNAqueous 96 (Ambion, Cat# AM1812). La citotoxicidad del agente químico se evaluó utilizando un ensayo MTS de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Promega).

Los compuestos descritos en la presente pueden ser efectivos contra el genotipo 1b del virus de hepatitis C (HCV). También se debe entender que los compuestos pueden inhibir múltiples genotipos del virus de hepatitis C (HCV). En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son activos contra los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, y 5a. La siguiente Tabla muestra los valores EC50 de los compuestos representativos de la presente invención contra el genotipo 1b del virus de hepatitis C (HCV) a partir de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) cuantitativa o del ensayo de luciferasa anteriormente descritos. Los intervalos de EC50 se clasificaron en los siguientes grupos: A >10nM; B 1 - 10 nM; C <1 nM. Las citotoxicidades potenciales de cada agente se analizaron en paralelo mediante el ensayo MTS, y son mayores de 3 µ? para todos los agentes.

Tabla 3 ECsn de Replicón del Genotipo-Ib 3. Ensayo de Sinergismo In Vitro Debido a que con frecuencia se desarrolla una resistencia clínica al fármaco en las infecciones virales en seguida de las terapias con un solo agente, existe una necesidad de evaluar las propiedades aditivas, antagonistas, o sinérgicas de las terapias de combinación. Utilizamos el sistema del replicón del virus de hepatitis C (HCV) para evaluar el uso potencial de nuestros inhibidores de NS5A en las terapias de combinación con Interferón alfa, análogos de ciclosporina, e inhibidores dirigidos hacia otras proteínas del virus de hepatitis C (HCV). Se estudiaron los efectos agudos de las combinaciones de fármacos en el replicón "Huh-luc/neo-ET" con cada agente químico titulado en una dirección X o Y en una curva de dilución de 6 puntos dos veces, centrada alrededor de la EC50 de cada fármaco. Dicho de una manera breve, las células del replicón se sembraron a 7,000 células por pozo en 90 microlitros de DMEM (sin rojo de fenol, Invitrogen Cat.# 31053-036) por pozo, con suero fetal de becerro (FCS) al 10 por ciento, aminoácidos no esenciales al 1 por ciento, Glutamax al 1 por ciento, y penicilina/estreptomicina. 100X al 1 por ciento, y se incubaron durante la noche a 37°C, con C02 al 5 por ciento, con una humedad relativa del 100 por ciento. De 16 a 20 horas después de sembrar las células, los compuestos de prueba previamente solubilizados y titulados en sulfóxido de dimetilo ("DMSO") a partir de cada placa X y placa Y, se diluyeron a 1:100 en DMEM (sin rojo de fenol, Invitrogen Cat.# 31053-036) con suero fetal de becerro (FCS) al 10 por ciento, aminoácidos no esenciales al 1 por ciento, Glutamax al 1 por ciento, y penicilina/estreptomicina 100X al 1 por ciento, y se agregaron directamente a la placa de 96 pozos que contenía las células y el medio de cultivo a una dilución de 1:10 para una dilución final del compuesto y sulfóxido de dimetilo (DMSO) de 1:1000 (concentración final de sulfóxido de dimetilo (DMSO) del 0.2 por ciento). Las células tratadas con el fármaco se incubaron a 37°C, con C02 al 5 por ciento, con una humedad relativa del 100 por ciento durante 72 horas antes de llevar a cabo un ensayo de luciferasa utilizando 100 microlitros por pozo de BriteLite Plus (Perkin Elmer) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El análisis de los datos utiliza el método publicado por Prichard y Shipman (Antiviral Research, 1990. 14: 181-205). Empleando este método, los datos de la combinación se analizaron para determinar los efectos antagonistas, aditivos, o sinérgicos de la combinación a través de toda la superficie de la combinación creada por los compuestos diluidos en combinación.

Utilizamos el sistema del replicón del virus de hepatitis C (HCV) para evaluar el uso potencial de nuestro inhibidor de NS5A en las terapias de combinación con Interferón-alfa, análogos de ciclosporina, o los inhibidores dirigidos hacia otras proteínas del virus de hepatitis C (HCV). Se prueban varios antivirales para el virus de hepatitis C (HCV), incluyendo los inhibidores de proteasa (IT N-191, SCH503034, VX-950), un análogo de nucleósido (tal como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO01/90121 (A2), US6348587B1, WO01/60315 o WO01/ 32153), un inhibidor de polimerasa no de nucleósido NS5B (GSK625433), un análogo de ciclosporina, así como Interferón-alfa, en combinación con los Compuestos 90, 93 ó 95 de la presente, los inhibidores del virus de hepatitis C (HCV) NS5A. Los antivirales se probaron en cinco concentraciones cada uno, se diluyeron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) mediante diluciones dobles. Los antivirales se probaron como monoterapias y en combinación con los Compuestos 90, 93 ó 95 (descritos en la presente) en diferentes proporciones de concentración. Las células se expusieron a los compuestos durante 72 horas, y entonces se determinó la cantidad de inhibición del virus de hepatitis C (HCV) utilizando el ensayo de luciferasa descrito anteriormente. Las citotoxicidades potenciales de estos agentes combinados también se analizaron en paralelo mediante teñido con azul Alamar. El grado de antagonismo o de sinergismo se determinó sobre un intervalo de concentración de los fármacos, y las curvas de respuesta a la combinación se ajustaron para evaluar los efectos antivirales de las combinaciones de fármacos de tratamiento. Las superficies de la combinación se analizaron utilizando el método de aditividad Bliss de Prichard. Las puntuaciones de sinergismo en los intervalos de confianza del 95 por ciento para cada combinación de fármacos se reportan en la Tabla que se encuentra a continuación. La puntuación de sinergismo se define como la suma de todos los niveles de efecto mayores o menores que el predicho por el modelo de aditividad Bliss. En general, las puntuaciones de sinergismo cercanas a 0 indican efectos aditivos, mientras que los valores mucho menores de 0 o mucho mayores de 0 sugieren antagonismo sinergismo, respectivamente.

Tabla 4 Combinaciones de Dos Fármacos La Figura 1 proporciona una representación gráfica de ejemplo del exceso de aditividad en cada concentración de la combinación que contribuye a la puntuación global de sinergismo para el Compuesto 93 en combinación con los compuestos antivirales. 4. Ensayo de Reducción de ARN y Virus Reenlazado de Largo Plazo Las células de replicón "SGR 11-7" se cultivaron sobre 4 a 6 pasajes en ausencia de selección con G418, y en la presencia de los agentes químicos en concentraciones a partir de entre 1X EC50 y 30X EC50 de cada agente químico o de cada combinación. Se midió el ARN del replicón del virus de hepatitis C (HCV) en cada pasaje. En seguida del cuarto o del sexto pasaje, se agregó G418 al medio de cultivo celular, y se removieron los compuestos antivirales con el objeto de identificar cualquier virus reenlazado y el desbordamiento de células resultante en el cultivo celular. Todo el ARN viral se cuantificó utilizando la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) cuantitativa descrita anteriormente, y se normalizó contra el ARN celular total.

Utilizamos el sistema del replicón del virus de hepatitis C (HCV) para evaluar el impacto a largo plazo de nuestro inhibidor de NS5A en combinación con Interferón-alfa, análogos de ciclosporina, o con los inhibidores dirigidos hacia otras proteínas del virus de hepatitis C (HCV). Como un ejemplo, los compuestos 93 y 95, inhibidores de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), se probaron solos y en combinación con VX-950, un inhibidor de proteasa del virus de hepatitis C (HCV), en las concentraciones enlistadas en la Tabla 5 que se encuentra a continuación. También se muestra el impacto sobre el número de copias del ARN del genotipo 1b o 1a (anotado) del virus de hepatitis C (HCV) durante el transcurso de cada ensayo, en las Figuras 2A y 2B.

Tabla 5 5. Ensayo de Supresión de Resistencia del Virus de Hepatitis C (HCV) Se cultivaron células de replicón "Huh1a7" genotipo 1a o "11-7" genotipo 1b en la presencia de selección con G418 y los inhibidores del virus de hepatitis C (HCV) en concentraciones de entre 1X EC50 y 27X EC50 de cada agente químico o de cada combinación. El Compuesto 95 y cualquiera de GSK 625433 o VX-950, se aplicaron a las células de replicón gt1a como los agentes individuales y en combinación cada 3 a 4 días, para evaluar la capacidad del Compuesto 95 para suprimir el surgimiento de resistencia contra VX-950 ó GSK 625433. Se agregaron VX-950, GSK 625433, y el Compuesto 95 en las concentraciones superiores de 1.5 µ?, 7.6 µ?, y 1.4 nM, respectivamente, y se titularon hacia abajo en diluciones triples. Se aplicaron el Compuesto 90 y Boceprivir a las células de replicón gt 1 b como los agentes individuales y en combinación cada 3 a 4 días. Se agregaron el Compuesto 90 y Boceprivir en las concentraciones superiores de 30 pM y 3.0 µ?, respectivamente, y se titularon en diluciones triples. Se condujeron réplicas independientes por experimento en placas de 6 pozos. Las células se incubaron con el compuesto hasta que la muestra de control (sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 0.2 por ciento) alcanzó la confluencia. Las células subsiguientemente se pasaron a 1:12 a las placas frescas de 6 pozos, y se cultivaron continuamente hasta que fueron visibles las colonias macroscópicas y hasta que hubieron muerto las células sensibles al G418. Las células se fijaron subsiguientemente y se tiñeron con violeta cristal/etanol. Las colonias macroscópicas se contaron, y los números de focos se exhiben en las Figuras 3A-3C.

Estos resultados demuestran que el tratamiento de combinación de las células de replicón con los inhibidores de NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y los inhibidores dirigidos a la proteasa del virus de hepatitis C (HCV), la polimerasa del virus de hepatitis C (HCV), ciclofilina (análogos de ciclosporina), o interferón, proporciona efectos antivirales aditivos a sinérgicos. La capacidad para utilizar estos inhibidores de NS5A en la terapia de combinación puede proporcionar importantes ventajas sobre la terapia con un solo fármaco para el tratamiento del virus de hepatitis C (HCV). Notoriamente, las combinaciones de inhibidores de NS5A descritas en la presente, con otros compuestos antivirales directos, son más efectivas que los agentes individuales solos para eliminar la replicación del ARN viral en las células de replicón, y para suprimir el desarrollo de resistencia del virus de hepatitis C (HCV).

Diferentes modificaciones y variaciones del método y sistema descritos de la invención serán evidentes para los expertos en este campo sin apartarse del alcance y espíritu de la invención. Aunque la invención se ha descrito en relación con las modalidades deseadas específicas, se debe entender que la invención como se reclama no debe limitarse indebidamente a tales modalidades específicas. En realidad, se pretende que las diferentes modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la invención, que sean obvias para los expertos en los campos de la biología molecular, medicina, inmunología, farmacología, virología, o campos relacionados, queden dentro del alcance de la invención.

Aunque esta invención se ha mostrado y descrito en particular con referencia a las modalidades preferidas de la misma, será entendido por los expertos en la materia que se pueden hacer diferentes cambios en la forma y en los detalles de las mismas sin apartarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (75)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, la cual comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV).

2. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un interferón.

3. La composición de la reivindicación 2, en donde el interferón se selecciona a partir del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón-alfa pegilado, interferón en consenso, interferón alfa 2A, interferón linfoblastoide tau.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un agente seleccionado a partir del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células-T auxiliares tipo 1, ARN interferente, ARN anti-sentido, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de deshidrogenasa de 5'-monofosfato de inosina, amantadina, y rimantadina.

5. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un agente que es una molécula pequeña.

6. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un agente que es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado a partir del grupo que consiste en metaloproteasa del virus de hepatitis C (HCV), proteasa de serina del virus de hepatitis C (HCV), polimerasa del virus de hepatitis C (HCV), helicasa del virus de hepatitis C (HCV), proteína NS4B del virus de hepatitis C (HCV), entrada del virus de hepatitis C (HCV), ensamble del virus de hepatitis C (HCV), egreso del virus de hepatitis C (HCV), proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), IMPDH, un análogo de ciclosporina, y un análogo de nucleósido, para el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C (HCV).

7. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un agente que inhibe la función de un objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV) diferente de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV).

8. Un método para el tratamiento de un paciente que padece de una infección viral, el cual comprende administrar al paciente, un compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), y un agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV).

9. El método de la reivindicación 8, en donde se administra al paciente una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV).

10. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) se formulan como composiciones separadas.

11. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) se administran al mismo tiempo.

12. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) se administran en diferentes tiempos.

13. La composición de la reivindicación 1, en donde el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) es una molécula pequeña.

14. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto que inhibe la función de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) es una molécula pequeña.

15. La composición de la reivindicación 13, en donde el compuesto de molécula pequeña es un compuesto de la fórmula (I): o un enantiómero , diaestereómero, solvato, pro-fármaco, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde A y B están cada uno i ndependientemente ausentes o son un grupo monoc íclico o polic íclico i ndependientemente seleccionado a parti r del grupo que consiste en ari lo , heteroarilo, heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido; L está ausente o es un grupo al ifático lineal ; en donde está presente cuando menos uno de A, B y L; G es u n heteroari lo de 5 miembros opcional mente sustituido q ue contiene uno o más átomos de nitrógeno, o heteroari lo fusionado de 5/6 miembros opcionalmente sustituido, en donde el anillo de 5 miembros del heteroari lo fusionado de 5/6 miembros contiene uno o más átomos de nitrógeno y está unido al heterociclo que contiene nitrógeno , y en donde el anillo de 6 mi embros del heteroarilo fusionado de 5/6 miembros está unido a uno de los grupos B, L y A y es arilo o heteroarilo; R6, en cada presentación , se selecciona i ndependientemente a partir del grupo que consiste en 0-(alqui lo de 1 a 8 átomos de carbono) , amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocíclico, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; X1, en cada presentación, es independientemente N o C(R1); X2, X3 y X4, en cada presentación, se seleccionan cada uno independientemente a partir de N o C(R1); R1, en cada presentación, es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, u 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); U está ausente o se selecciona independientemente a partir de O, S, S(O), S02, NC(0)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C(O), carbonilo protegido, OCH2, OCH2CH2, SCH2, SCH2CH2, C(R7)2, C(R7)2C(R7)2, o C=C(R2)2; R2, en cada presentación, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R7, en cada presentación, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; de una manera alternativa, dos grupos R7 gemínales se pueden tomar junto con el átomo de carbono con el que están unidos, para formar un anillo espiro de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo o heterocíclico; p7a y R7b en cacja presentación, se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; de una manera alternativa, CHR7a-U o CHR7b-U se pueden tomar juntos para formar un grupo seleccionado a partir de CH=CH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono fusionado y opcionalmente sustituido, arilo fusionado y opcionalmente sustituido, o heterocíclico fusionado y opcionalmente sustituido; y todavía de una manera alternativa, U, R7a, y R7b se pueden tomar junto con los átomos de carbono con los que están unidos, para formar un anillo puenteado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, incluyendo cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocíclico.

16. La composición de la reivindicación 15, en donde G se selecciona a partir de uno de los siguientes: en donde cada uno de los grupos heteroarilo anteriormente mostrados está opcionalmente sustituido.

17. La composición de la reivindicación 15, en donde G se selecciona a partir de imidazolilo opcionalmente sustituido, o bencimidazolilo opcionalmente sustituido.

18. La composición de la reivindicación 15, en donde el compuesto de la fórmula (I) es ilustrado por la fórmula (M-a) o (ll-b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde A y B son cada uno independientemente fenilo, heteroarilo monocíclico, arilo bicíclico, o heteroarilo bicíclico, cada uno opcionalmente sustituido; L es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido.

19. La composición de la reivindicación 15, en donde el compuesto de la fórmula (I) es ilustrado por la fórmula (lie), (lid), (lie) o (llf), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, amino protegido, u O-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); U, en cada presentación, es independientemente CH2, CHF, CHMe, CF2, C=CH2, C = CF2, o C(R7)2, en donde los dos grupos R7 gemínales se toman junto con el átomo de carbono con el que están unidos, para formar un espiro-ciclopropilo; R7a es hidrógeno; y R7b es hidrógeno o metilo.

20. La composición de la reivindicación 15, en donde en cada presentación, se selecciona independientemente a partir de uno de los siguientes grupos:

21. La composición de la reivindicación 20, en donde R y U, o U y R7b se toman junto con el átomo de carbono con el que están unidos, para formar un ciclopropilo fusionado, y el otro de R7 o R7a es hidrógeno.

22. La composición de la reivindicación 20, en donde U, R7a y R7 se toman junto con el átomo de carbono con el que están unidos, para formar un cicloalquilo puenteado de 4 a 7 átomos de carbono.

23. La composición de la reivindicación 15, en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir de los compuestos 1 a 131 enlistados en la siguiente tabla: 131 ???

24. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de NS5A del virus de hepatitis C (HCV).

25. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de metaloproteasa del virus de hepatitis C (HCV).

26. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de proteasa de serina del virus de hepatitis C (HCV).

27. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de polimerasa del virus de hepatitis C (HCV).

28. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de helicasa del virus de hepatitis C (HCV).

29. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de NS4B del virus de hepatitis C (HCV).

30. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de entrada del virus de hepatitis C (HCV).

31. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de ensamble del virus de hepatitis C (HCV).

32. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de egreso del virus de hepatitis C (HCV).

33. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de IMPDH.

34. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un análogo de ciclosporina.

35. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un análogo de nucleósido.

36. La composición de la reivindicación 20, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un análogo de nucleósido.

37. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un interferón.

38. La composición de la reivindicación 37, en donde el interferón se selecciona a partir del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón-alfa pegilado, interferón en consenso, interferón alfa 2A, e interferón linfoblastoide tau.

39. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) se selecciona a partir del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células-T auxiliares tipo 1, ARN interferente, ARN anti-sentido, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de deshidrogenasa de 5'-monofosfato de inosina, amantadina, y rimantadina.

40. La composición de la reivindicación 15, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un agente que es una molécula pequeña.

41. La composición de la reivindicación 40, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado a partir del grupo que consiste en metaloproteasa del virus de hepatitis C (HCV), proteasa de serina del virus de hepatitis C (HCV), polimerasa del virus de hepatitis C (HCV), helicasa del virus de hepatitis C (HCV), proteína NS4B del virus de hepatitis C (HCV), entrada del virus de hepatitis C (HCV), ensamble del virus de hepatitis C (HCV), egreso del virus de hepatitis C (HCV), proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), IMPDH, un análogo de ciclosporina, y un análogo de nucleósido, para el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C (HCV).

42. La composición de la reivindicación 33, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) inhibe la función de un objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV) diferente de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV).

43. La composición de la reivindicación 23, en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en el Compuesto 90, el Compuesto 93 y el Compuesto 95, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos, y en donde el agente adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en análogo de ciclosporina, ITMN-191, boceprivir, telaprivir, R7128, GSK 625433, e interferón-a, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

44. El compuesto de la reivindicación 43, en donde el agente adicional es telaprivir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

45. El compuesto de la reivindicación 43, en donde el compuesto de la fórmula (I) es el Compuesto 90 o el Compuesto 95, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos, y el agente adicional es Boceprivir o R7128, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

46. El compuesto de la reivindicación 43, en donde el compuesto de la fórmula (I) es el Compuesto 93, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente adicional se selecciona a parti r del grupo que consiste en boceprivi r, GSK 625433 , e interferón-a , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

47. El método de la reivindicación 1 4, en donde el compuesto de molécula pequeña es un compuesto de la fórmula (I) : o un enantiómero , diaestereómero, solvato, pro-fármaco, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde A y B están cada uno independientemente ausentes o son un grupo monocíclico o pol ic íclico i ndependientemente seleccionado a parti r del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cicloalqueni lo de 3 a 8 átomos de carbono, cada uno opcionalmente sustituido ; L está ausente o es un grupo alifático lineal ; en donde está presente cuando menos uno de A, B y L; G es un heteroarilo de 5 miembros opcional mente sustituido que contiene uno o más átomos de nitrógeno, o hete roarilo fusionado de 5/6 miembros opcional mente sustituido, en donde el anillo de 5 miembros del heteroari lo fusionado de 5/6 miembros contiene uno o más átomos de nitrógeno y está unido al heterociclo que contiene nitrógeno, y en donde el anillo de 6 miembros del heteroarilo fusionado de 5/6 miembros está unido a uno de los grupos B, L y A y es arilo o heteroarilo; R6, en cada presentación, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en 0-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocíclico, arilo, y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; X1, en cada presentación, es independientemente N o C(R1); X2, X3 y X4, en cada presentación, se seleccionan cada uno independientemente a partir de N o C(R1); R1, en cada presentación, es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, u 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); U está ausente o se selecciona independientemente a partir de O, S, S(O), S02, NC(0)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C(O), carbonilo protegido, OCH2, OCH2CH2, SCH2, SCH2CH2, C(R7)2, C(R7)2C(R7)2, o C=C(R2)2; R2, en cada presentación, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R7, en cada presentación, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, 0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; de una manera alternativa, dos grupos R7 gemínales se pueden tomar junto con el átomo de carbono con el que están unidos, para formar un anillo espiro de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo o heterocíclico; R7a y ^7b^ en cacja presentación, se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; de una manera alternativa, CHR7a-U o CHR7b-U se pueden tomar juntos para formar un grupo seleccionado a partir de CH = CH, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono fusionado y opcionalmente sustituido, arilo fusionado y opcionalmente sustituido, o heterocíclico fusionado y opcionalmente sustituido; y todavía de una manera alternativa, U, R7a, y R7b se pueden tomar junto con los átomos de carbono con los que están unidos, para formar un anillo puenteado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, incluyendo cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocíclico.

48. El método de la reivindicación 47, en donde G se selecciona a partir de los siguientes grupos: en donde cada uno de los grupos heteroarilo anteriormente mostrados está opcionalmente sustituido.

49. El método de la reivindicación 47, en donde G se selecciona a partir de imidazolilo opcionalmente sustituido, y bencimidazolilo opcionalmente sustituido.

50. El método de la reivindicación 47, en donde el compuesto de la fórmula (I) es ilustrado por la fórmula (ll-a) o (ll-b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde A y B son cada uno independientemente fenilo, heteroarilo monocíclico, arilo bicíclico, o heteroarilo bicíclico, cada uno opcionalmente sustituido; L es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido.

51 . El método de la reivindicación 47, en donde el compuesto de la fórmula (I) es ilustrado por la fórmula (lie) , (lid) , (lie) o (llf) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : en donde R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, amino protegido , u O-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; U , en cada presentación , es independientemente CH2, CH F, CH Me , CF2, C=CH2, C=CF2, o C(R7)2, en donde los dos g rupos R7 gemínales se toman junto con el átomo de carbono con el que están unidos , para formar un espi ro-ciclopropilo; R7a es hidrógeno; y R7 b es hidrógeno o metilo.

52. El método de la reivindicación 47 , en donde en cada presentación , se selecciona independientemente a parti r de uno de los siguientes grupos:

53. El método de la reivindicación 52 , en donde R y U , o U y R7b se toman j unto con el átomo de carbono con el que están unidos , para formar un ciclopropilo fusionado, y el otro de R7b o R7a es hidrógeno.

54. El método de la reivindicación 52 , en donde U , R7a y R7b se toman junto con el átomo de carbono con el q ue están unidos , para formar un cicloalquilo puenteado de 4 a 7 átomos de carbono .

55. El método de la reivindicación 47, en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir de los compuestos 1 a 1 31 enlistados en la siguiente tabla: i63

56. El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de NS5A del virus de hepatitis C (HCV).

57. El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de metaloproteasa del virus de hepatitis C (HCV).

58. El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un inhibidor de proteasa de serina del virus de hepatitis C (HCV) .

59. El método de la reivi ndicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un i nhibidor de polimerasa del vi rus de hepatitis C (HCV) .

60. El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un i nhibidor de helicasa del virus de hepatitis C (HCV) .

61 . El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un i nhibidor de NS4B del vi rus de hepatitis C ( HCV) .

62. El método de la reivi ndicación 47 , en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un i nhibidor de entrada del vi rus de hepatitis C (HCV) .

63. El método de la reivi ndicación 47 , en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un i nhibidor de ensamble del vi rus de hepatitis C (HCV) .

64. El método de la reivindicación 47 , en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un i nhibidor de egreso del vi rus de hepatitis C (HCV) .

65. El método de la reivindicación 47 , en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un i nhibidor de I M PDH .

66. El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un análogo de ciclosporina.

67. El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un análogo de nucleósido.

68. El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un interferón.

69. El método de la reivindicación 68, en donde el interferón se selecciona a partir del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón-alfa pegilado, interferón en consenso, interferón alfa 2A, e interferón linfoblastoide tau.

70. El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) se selecciona a partir del grupo que consiste en interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células-T auxiliares tipo 1, ARN interferente, ARN anti-sentido, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de deshidrogenasa de 5'-monofosfato de inosina, amantadina, y rimantadina.

71. El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) es una molécula pequeña.

72. El método de la reivindicación 71, en donde el agente adicional es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado a partir del grupo que consiste en metaloproteasa del virus de hepatitis C (HCV), proteasa de serina del virus de hepatitis C (HCV), polimerasa del virus de hepatitis C (HCV), helicasa del virus de hepatitis C (HCV), proteína NS4B del virus de hepatitis C (HCV), entrada del virus de hepatitis C (HCV), ensamble del virus de hepatitis C (HCV), egreso del virus de hepatitis C (HCV), proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV), IMPDH, un análogo de ciclosporina, y un análogo de nucleósido, para el tratamiento de una infección por el virus de hepatitis C (HCV).

73. El método de la reivindicación 47, en donde el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) comprende un agente que inhibe la función de un objetivo en el ciclo de vida del virus de hepatitis C (HCV) diferente de la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV).

74. El método de la reivindicación 8, en donde el agente que inhibe la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) se administran al mismo tiempo.

75. El método de la reivindicación 8, en donde el agente que inhibe la proteína NS5A del virus de hepatitis C (HCV) y el agente adicional que tiene actividad contra el virus de hepatitis C (anti-HCV) se administran en diferentes tiempos.