JP2007509950A - Hcv処置の組合せ剤 - Google Patents
Hcv処置の組合せ剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007509950A JP2007509950A JP2006538195A JP2006538195A JP2007509950A JP 2007509950 A JP2007509950 A JP 2007509950A JP 2006538195 A JP2006538195 A JP 2006538195A JP 2006538195 A JP2006538195 A JP 2006538195A JP 2007509950 A JP2007509950 A JP 2007509950A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- hepatitis
- virus
- cytochrome
- protease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 title 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 90
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 80
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 108700012707 hepatitis C virus NS3 Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 28
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical group N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 claims description 23
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 claims description 22
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- -1 polymerase Proteins 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 17
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical group N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 11
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 11
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 claims description 10
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 9
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical group N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 9
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 claims description 8
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 claims description 7
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 claims description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 7
- 229940122280 Cytochrome P450 inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 6
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004285 fomepizole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 claims description 4
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 claims description 4
- 229940121708 Oxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003650 oxygenase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024889 Cytochrome P450 2E1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 claims description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 claims description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 101710198130 NADPH-cytochrome P450 reductase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 claims 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 claims 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 claims 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 abstract description 42
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 17
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 17
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 11
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 9
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 108700010756 Viral Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- GYCPCOJTCINIFZ-JXFKEZNVSA-N [(2s)-1-cyanobutan-2-yl] n-[(1s)-1-[3-[[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound N#CC[C@H](CC)OC(=O)N[C@@H](C)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C(OC)C(C=3OC=NC=3)=CC=2)=C1 GYCPCOJTCINIFZ-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 2
- JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[[3-[[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C=2OC=NC=2)C(OC)=CC=1NC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1CNC(=O)O[C@H]1CCOC1 JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- ZMZCNQYXZQPGQB-UHFFFAOYSA-N chromium 1,3-thiazole Chemical compound S1C=NC=C1.[Cr] ZMZCNQYXZQPGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 2
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 2
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLGRTEZCLDWUHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoic acid;2,4,6-trinitrophenol Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1.OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O WLGRTEZCLDWUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000515 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010012770 Rebetron Proteins 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000035286 Spontaneous Remission Diseases 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 101900322197 Yellow fever virus Serine protease NS3 Proteins 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004414 clomethiazole Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229940090438 infergen Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002650 laminated plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 229940053146 rebetol Drugs 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000006514 viral protein processing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2292—Thymosin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本発明はC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤の共投与に関する。組合せはC型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨げるように作用し、したがって抗ウイル治療として有用である。組合せそれ自体、患者におけるC型肝炎感染の処置または予防に使用することができる。本発明はまた、阻害剤の組合せを含む組成物に関する。本発明はまた、C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を含むキットおよび医薬パックに関する。本発明はまた、これらの組成物、組合せ、キットおよびパックの製造方法に関する。
Description
本発明はC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤の組合せ剤に関する。当該組合せ剤はC型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨げ、したがって抗ウイルス治療として有用である。当該組合せ剤それ自体、患者におけるC型肝炎感染の処置または予防に使用することができる。本発明はまた、当該組合せ剤を含む組成物、キットおよび医薬パックに関する。本発明はまた、これらの組合せ、組成物、キットおよびパックの製造方法に関する。
C型肝炎ウイルス(“HCV”)による感染は、切実なヒト医療の問題である。HCVは非A型、非B型肝炎のほとんどの症例の原因となる要因であると認識されており、世界中で3%のヒト血清有病率であると見積もられている[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C, ” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。米国だけでおそらく400万人近くの個体が感染しているであろう[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States, ” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
HCVへの最初の暴露では、感染個体の約20%のみが急性臨床肝炎を発現し、一方でその他は自然に感染が緩解するようである。ほぼ70%の症例において、しかしながら、該ウイルスは長期間持続する慢性感染を確立する[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis, ” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C, ” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]。これは通常、再発性の、そして徐々に悪化する肝臓の炎症をもたらし、これはしばしばより重篤な疾患、例えば肝硬変や肝細胞癌腫へと至る[M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma, ” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。不運なことに、慢性HCVの消耗性の進行のための広く有効な処置は存在しない。
HCVゲノムは3010−3033アミノ酸のポリタンパク質をコード化する[Q.L. Choo, et. al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis, ” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers, ” J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]。HCV非構造(NS)タンパク質は、ウイルスの複製の本質的な触媒機構を提供すると推測されている。NSタンパク質はポリタンパク質のタンパク質分解的切断によって得られる[R. Bartenschlager et. al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions, ” J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., “Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, ” J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products, ” J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., “NS3 is a serine protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。
HCV NSタンパク質3(NS3)はウイルス性酵素の大多数をプロセッシングするのを助けるセリンプロテアーゼ活性を含み、したがってウイルスの複製および感染に必須であると見なされている。黄熱ウイルスNS3プロテアーゼの変異がウイルスの感染性を減少させることは既知である[Chambers, T.J. et. al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。NS3の最初の181アミノ酸(ウイルス性ポリタンパク質の1027−1207残基)は、HCVポリタンパク質の下流の4部位の全てをプロセッシングするNS3のセリンプロテアーゼドメインを含むことが見出された[C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。
現在のところ、満足な抗HCV薬剤または処置は全く存在しない。最近まで、HCV感染への確立された治療はインターフェロン処置のみであった。しかしながら、インターフェロンは重大な副作用を有し[M. A. Wlaker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress, ” DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C, ” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Cronic Viral Hepatitis, ” J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon, ” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]、そして症例の一部(〜25%)においてのみ長期の改善が生じる[O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。インターフェロンのペグ化された形態(PEG−Intron(登録商標)およびPegasys(登録商標))およびリバビリンとペグ化インターフェロンの組合せ治療(Rebetrol(登録商標))の近年の導入は、緩解率においてわずかな改善のみに、そして副作用の部分的軽減のみに終わっている。さらに、有効な抗HCVワクチンの見込みは不明のままである。
HCV NS3セリンプロテアーゼおよびその関連コファクターであるNS4Aは、全てのウイルス酵素のプロセッシングを助け、したがってウイルスの複製に必須であると見なされている。このプロセッシングは、ヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼによって引き起こされるものと類似するようであり、これもウイルスの酵素のプロセッシングに含まれる。ウイルスタンパク質のプロセッシングを阻害するHIVプロテアーゼ阻害剤は、ヒトにおいて強力な抗ウイルス剤であり、ウイルスのライフサイクルのこの段階を阻害することで治療的に活性な薬剤となることを示す。結果として、これはまた、薬剤の発見に魅力的な標的である。
いくつかの薬剤がシトクロームp450酵素によって代謝されることは既知である。当該代謝は、典型的には、好ましくない薬物動力学的特徴(例えば、血中レベルの減少、半減期の減少)を有する薬剤をもたらす。対照的に、薬剤代謝の阻害はその薬剤の薬物動力学プロファイルの改善へと導くことができる。このアプローチはある薬剤の薬物動力学を改善する方法の報告に至っている[例えば、米国特許6,037,157; D.E. Kempf et al. Antimicrob. Agents Chemother., 41, pp. 654-660 (1997)参照]。しかしながら、C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の薬物動力学を改善する方法の報告は存在しない。
したがって、C型肝炎NS3/4Aウイルスプロテアーゼ阻害剤の薬物動力学を改善するための組成物および治療的組合せ剤に対する必要性が存在する。かかる組成物、組合せ、および方法は、抗HCV治療に有用であろう。
本発明はC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤の組合せに関する。
本発明はまた、患者におけるHCV感染を本発明の組合せを投与することによって処置する方法に関する。
本発明はC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を含む、組成物、キットおよび医薬パックを提供する。本発明はまた、これらの組合せ、キット、およびパックを製造する方法を提供する。
本発明は、C型肝炎NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の薬物動力学を改善する方法を提供する。薬剤の薬物動力学を改善することの利点は、当該技術分野において認識されている(US 2004/0091527; US 2004/0152625; US 2004/0091527)。かかる改善は薬剤の上昇した血液レベルを導き得る。HCV治療についてより重要なことに、当該改善が肝臓におけるプロテアーゼ阻害剤の上昇した濃度を導き得る。
一つの態様において、本発明はC型肝炎NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の薬物動力学を、プロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450阻害剤(“CYP”)の組合せの共投与によって改善する方法を提供する。本発明者らはC型肝炎NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤がシトクロームP450酵素、とりわけ3A4アイソザイムによって代謝されることを示した。本発明者らはまた、この代謝がシトクロームP450阻害剤の存在下において減少することを示した。NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とCYP阻害剤を組み合わせることによって、本発明はプロテアーゼ阻害剤の減少した代謝を提供する。プロテアーゼ阻害剤の薬物動力学は、したがって、改善される。
したがって、本発明はシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤(“CYP阻害剤”)とC型肝炎NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の治療的組合せ剤を提供する。他の局面において、本発明はNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とCYP阻害剤の共投与を含む。
本発明の一つの態様は、患者におけるC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを上昇させるための方法であって、当該患者にC型肝炎NS3/4Aウイルスプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明の他の態様は、患者におけるC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の血液レベルを上昇させる、または肝臓濃度を上昇させるための方法であって、当該患者にC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明の他の態様は、C型肝炎ウイルスに感染した患者を処置するための方法であって、当該患者にa)C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤;およびb)シトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明において使用されるシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤は、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤化合物の代謝を阻害することが予期される。したがって、当該シトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤はプロテアーゼ阻害剤の代謝を阻害するために有効な量で存在するであろう。したがって、前記CYP阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーが、CYP阻害剤なしでのバイオアベイラビリティーと比較して、上昇しているような量で投与される。
これらの態様において、当該阻害剤は好ましくは治療的に有効な量で投与される。本発明において使用される化合物は、NS3/4Aプロテアーゼを阻害することによってHCVを阻害すると予期される。CYP阻害剤とプロテアーゼ阻害剤の組合せそれ自体、好ましくは抗ウイルス活性を有するのに有効な量で共投与される。
本発明が化合物の組合せ剤を含むため、各化合物の具体的な量は、前記組合せ剤における互いの化合物の具体的な量に依存し得るということは、理解されるべきである。例えば、本発明の方法において、CYP阻害剤とプロテアーゼ阻害剤の投与は、CYP阻害剤なしで投与される前記プロテアーゼ阻害剤の薬物動力学と比較して、プロテアーゼ阻害剤の改善された薬物動力学を導く。したがって、CYP阻害剤なしよりも、CYP阻害剤の存在下において、より少ない量のプロテアーゼ阻害剤でインビボで等しい効果を得るであろう。
本発明の方法において、投与されるCYP阻害剤の量は、CYP阻害剤なしでのプロテアーゼ阻害剤の薬物動力学と比較して、プロテアーゼ阻害剤の薬物動力学を改善するために十分である。ある態様において、投与されるCYP阻害剤の量は、プロテアーゼ阻害剤の血液レベルを上昇させるために、または肝臓濃度を上昇させるために十分である。有利には、本発明の方法において、(プロテアーゼ阻害剤単独での投与と比較して)より低い用量のプロテアーゼ阻害剤が、したがって、使用される。
C型肝炎に感染した患者の処置に加えて、本発明の方法は、C型肝炎への感染から患者を予防するために使用され得る。したがって、本発明の一つの態様は、患者におけるC型肝炎ウイルス感染を予防するための方法であって、当該患者に、a)C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤;およびb)シトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
当業者に認識されるとおり、本発明の方法が患者を予防的に処置するために使用されており、そして当該患者がC型肝炎ウイルスに感染したとき、該方法はその後感染を処置することができる。したがって、本発明の一つの態様は、阻害剤の組合せが患者におけるC型肝炎感染を処置または予防するために治療的に有効な量である、C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を提供する。
本発明の方法は、任意のC型肝炎NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤を使用することができる。化合物は、C型肝炎プロテアーゼを阻害する能力について、当業者に既知の方法によって、および/または本明細書中で提供される方法によってアッセイすることができる。かかる阻害剤の例には、限定されないが、前記アッセイにおいて阻害剤として同定された化合物ならびにWO 03/087092、WO 03/006490、WO 03/064456、WO 03/064416、WO 03/035060、WO 02/060926、WO 02/079234、WO 02/48116、WO 02/48157、WO 00/31129、WO 02/18369、WO 02/08256、WO 02/08244、WO 02/08198、WO 02/08187、WO 01/81325、WO 01/77113、WO 01/74768、WO 01/64678、WO 01/07407、WO 00/59929、WO 00/09588、WO 00/09543、WO 99/64442、WO 99/50230、WO 99/38888、WO 99/07734、WO 99/07733、WO 98/46630、WO 98/46630、WO 98/22496、WO 98/17679、WO 97/43310、US6,018,020、US5,990,276、US5,866,684、US20030008828、US20020177725、US20020016442、US20020016294、M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 1713-18 (1998); W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-13 (2000); R. Dunsdon et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 1571-79 (2000); M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2267-70 (2000);およびS. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2271-74 (2000)](下記の通り、これらを出典明示により本明細書の一部とする)の阻害剤が含まれる。ある態様において、前記阻害剤はWO 03/087092、WO 02/18369、またはWO 98/17679の化合物から選択される。具体的な態様において、前記阻害剤はVX−950である。
したがって、上記NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤に加えて、本発明の方法、プロセス、組合せ、組成物、パック、およびキットにおいて使用されるNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤はVX−950である。
本発明と組み合わせて使用するために好ましい化合物は、当該化合物が当業者に既知の方法によって製造し、そして哺乳類に投与するのに十分に安定であるものである。典型的には、かかる化合物は40℃またはそれ以下で、湿気の存在下で、または他の化学的に反応性の条件で、少なくとも1週間安定である。
VX−950(および本発明において使用される他の化合物)は、1個以上の不斉炭素原子を有し得、したがってラセミ体およびラセミ体混合物、単一の光学異性体、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーを生じ得る。これらの化合物の全てのかかる異性体は、明確に本発明に含まれる。各立体炭素はRまたはS立体配置であり得る。VX−950のN−プロピル側鎖でのD−およびL−異性体は、明確に本発明に含まれる。
関連するNS3/4Aプロテアーゼの薬物動力学を改善するあらゆるCYP阻害剤は、本発明の方法において使用され得る。これらのCYP阻害剤には、限定されないが、リトナビル(WO 94/14436)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、VX−944、およびVX−497が含まれる。好ましいCYP阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロムチアゾールが含まれる。好ましいCYP阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロムチアゾールが含まれる。
シトクロームP50モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するための方法は、既知である(US 6,037,157およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照)。例えば、評価すべき化合物を、0.1、0.5、および1.0mgタンパク質/ml、または他の好ましい濃度のヒト肝臓ミクロソーム(例えば、商業的に入手可能、貯蔵された、特徴のある肝臓ミクロソーム)と、0、5、10、20、および30分、または他の好適な時間、NADPH−生産システムの存在下において、インキュベーションすることができる。対照インキュベーションを肝臓ミクロソームなしで、0、および30分、行うことができる(3連)。サンプルを前記化合物の存在について分析することができる。化合物代謝の直線速度を生み出すインキュベーション条件は、さらなる研究についての指針を使用する。
典型的な実験は、前記化合物の代謝の動態を測定する(KmおよびVmax)。化合物の消失速度を測定することができ、そしてそのデータをLineweaver−Burk、Eadie−Hofstee、または非線形回帰分析を使用して、Michaelis−Menten反応速度論にしたがって分析する。
代謝実験の阻害を、次いで行うことができる。例えば、化合物(ある濃度、<Km)を、貯蔵されたヒト肝臓ミクロソームと、CYP阻害剤(例えばリトナビル)の存在下または非存在下で、上記測定された条件下で、インキュベーションすることができる。理解されるとおり、対照インキュベーションは同じ濃度の有機溶媒を、CYP阻害剤とのインキュベーションとして含むべきである。サンプル中の前記化合物の濃度を定量することができ、そして、対照活性のパーセンテージとして表現される比率と共に、親化合物の消失速度を測定することができる。
対象におけるNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とCYP阻害剤の共投与の影響を評価するための方法も既知である(US2004/0028755)。あらゆるかかる方法を本発明と組み合わせて、組合せ剤の薬物動力学的影響を測定するために使用することができる。次いで本発明の処置から利益を受けるであろう対象が選択され得る。具体的には、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤を代謝する対象が、本発明の処置のために選択され得る。NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤を大量に代謝する、または少なくとも他の対象よりも多い量で代謝する対象は、本発明の処置について好ましい対象であろう。
本発明において使用されるCYP阻害剤は、一つのアイソザイムのみの、または一つ以上のアイソザイムの阻害剤であり得る。当該CYP阻害剤が多くのアイソザイムを阻害するとき、当該阻害剤は、それでもなお、他のアイソザイムよりも一つのアイソザイムをより選択的に阻害し得る。
したがって、本発明の一つの態様は、CYP3A4の阻害剤およびNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤を投与するための方法を提供する。本発明の他の態様は、アイソザイム3A4(“CYP3A4”)、アイソザイム2C19(“CYP2C19”)、アイソザイム2D6(“CYP2D6”)、アイソザイム1A2(“CYP1A2”)、アイソザイム2C9(“CYP2C9”)、またはアイソザイム2E1(“CYP2E1”)の阻害剤を投与する方法を提供する。プロテアーゼ阻害剤がVX−950(またはその立体異性体)である態様において、前記CYP阻害剤は、好ましくは、CYP3A4を阻害する。
理解されるとおり、CYP3A4活性はヒトにおいて広く観察される。したがって、アイソザイム3A4の阻害を含む本発明の態様は、広範囲の患者に適用できることが予期されるであろう。
本発明における方法は、C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤の組合せの投与を含む。当該投与は共投与を意味し得る。共投与には各阻害剤の、同じ投与形態での、または異なる投与形態での投与が含まれる。異なる投与形態で投与されるとき、前記阻害剤は異なる時点でかつ任意の順番で投与され得る。
したがって、本発明は、前記CYP阻害剤がC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤と共に、同じ投与形態で、または別々の投与形態で投与される方法を提供する。
CYP阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤が別々の投与形態で投与されるとき、各阻害剤はほぼ同時に投与され得る。あるいは、CYP阻害剤を、プロテアーゼ阻害剤の投与の前後の任意の時点で投与することができる。すなわち、CYP阻害剤をNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の前に、一緒に、または後で投与することができる。投与の時点は、CYP阻害剤がプロテアーゼ阻害剤の代謝に影響を及ぼすものであるべきでる。例えば、プロテアーゼ阻害剤が最初に投与されるとき、CYP阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤が代謝されおよび/または排出される前に(例えば、プロテアーゼ阻害剤の半減期以内に)投与されるべきである。
本発明の方法はまた、免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの阻害剤;HCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤;およびシトクロームP−450阻害剤;またはそれらの組合せから選択されるさらなる薬剤を含む、他の成分の投与を含み得る。
したがって、他の態様において、本発明はNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、CYP阻害剤、および他の抗ウイルス剤、好ましくは抗HCV剤を投与することを含む方法を提供する。前記抗ウイルス剤には、限定されないが、免疫調節剤、例えばα−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物およびチモシン;他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン;他のC型肝炎プロテアーゼの阻害剤(NS2−NS3阻害剤およびNS3−NS4A阻害剤);ヘリカーゼ、ポリメラーゼおよびメタプロテアーゼ阻害剤を含むHCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤;内部リボソーム侵入の阻害剤;広いスペクトルのウイルス阻害剤、例えばIMPDH阻害剤(例えば、米国特許5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331の化合物、およびミコフェノール酸およびその誘導体、ならびに限定されないが、VX−497、VX−148、および/またはVX−944を含む);または上記いずれかの組合せが含まれる。
他の薬剤(例えば、非免疫調節または免疫調節化合物)は、本発明の化合物との組合せにおいて使用され得、限定されないが、WO 02/18369(例えば、273頁9〜22行目および274頁4行目から276頁11行目参照)に記載のものを含む(出典明示により本明細書の一部とする)。
さらに他の化合物には、限定されないが、PEG−INTRON(登録商標)(ペグインターフェロンα−2b、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能);INTRON−A(登録商標)(インターフェロンα−2b、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能);リバビリン(1−β−D−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド、ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから入手可能である;Merck Index、8365番、第12版に記載);REBETROL(登録商標)(Schering Corporation, Kenilworth, NJ)、COPEGASUS(登録商標)(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ);PEGASYS(登録商標)(ペグインターフェロンα−2a、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能);ROFERON(登録商標)(組み換えインターフェロンα−2a、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能);BEREFOR(登録商標)(インターフェロンα2を意味し、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから入手可能);SUMIFERON(登録商標)(スミフェロンのような天然αインターフェロンの精製混合物、日本の住友から入手可能);WELLFERON(登録商標)(インターフェロンα n1、Glaxo_Wellcome LTd., Great Britainから入手可能);ALFERON(登録商標)(インターフェロン Sciencesによって製造された天然αインターフェロンの混合物、そしてPurdue Frederick Co., CTから入手可能);α−インターフェロン;天然α−インターフェロン2a;天然α−インターフェロン2b;ペグ化α−インターフェロン2aまたは2b;コンセンサスα−インターフェロン(Amgen, Inc., Newbury Park, CA);VIRAFERON(登録商標);INFERGEN(登録商標);REBETRON(登録商標)(Schering Plough、インターフェロン−α−2B+リバビリン);ペグ化インターフェロン−α(Reddy, K.R. et al. “Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a Compared with Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001);コンセンサスインターフェロン(Kao, J.H., et al., “Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis” J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000);リンパ芽または“天然”インターフェロン;インターフェロンタウ(Clayette, P. et al., “IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity” Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999);インターロイキン2(Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999);インターロイキン6(Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999);インターロイキン12(Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999);リバビリン;および1型ヘルパーT細胞応答の進行を上昇させる化合物(Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999))が含まれる。また、細胞中のインターフェロン合成を刺激する化合物(Tazulakhova, E.B. et al., “Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers” J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73)が含まれ、これは、限定されないが、2本鎖RNA、トブラマイシン単独または組合せ、ならびにImiquimod(3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. “Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod” J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000))が含まれる。
当業者に理解されるとおり、プロテアーゼ阻害剤およびCYP阻害剤は好ましくは経口的に投与されるであろう。インターフェロンは典型的には経口的に投与されない。それにもかかわらず、本発明の方法または組合せは、本発明において何らかの特定の投与形態またはレジメンに限定されるものではない。したがって、本発明の組合せの各成分は、別々に、一緒に、またはその任意の組合せで、投与され得る。当業者に理解されるとおり、インターフェロンの投与量は、典型的には、典型的にはIUで測定される(例えば、約400万IUから約1200万IU)。
さらなる薬剤が他のCYP阻害剤から選択されるとき、前記方法は、したがって、2またはそれ以上のCYP阻害剤を使用するであろう。各成分は、1つ以上の投与形態で投与され得る。各投与形態を、患者に任意の順序で投与することができる。
NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、CYP阻害剤、および任意のさらなる薬剤を、別々の投与形態に製剤することができる。あるいは、患者に投与される投与形態の数を減ずるために、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、CYP阻害剤、および任意のさらなる薬剤を、任意の組合せで一緒に製剤することができる。例えば、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤を一つの投与形態に製剤し、そしてCYP阻害剤とさらなる薬剤を一緒に他の投与形態に製剤することができる。任意の別々の投与形態を、同時に、または異なる時点で投与することができる。CYP阻害剤を、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤(またはさらなる薬剤(複数も可))の代謝を減少させるような時間内で、投与するであろうとこは、理解されるべきである。
したがって、本発明の他の態様は、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、およびCYP阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。好ましい態様において、前記NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤は、サンプルまたは患者におけるウイルス負荷(当該ウイルスはウイルスのライフサイクルに必要なNS3/4Aセリンプロテアーゼをコード化する)を減少させるのに有効な量で、そして薬学的に許容される担体と共に、存在する。あるいは、本発明の組成物は本明細書に記載のさらなる薬剤を含む。各成分は個々の組成物として、組合せ組成物として、または一つの組成物として存在し得る。
化合物の薬学的に許容される塩がこれらの組成物において利用されるとき、当該塩はこれらの塩は好ましくは無機または有機酸および塩基に由来する。かかる酸性の塩には、下記のものが含まれる:アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、サイトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタン−プロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロアイオダイド、2−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、2−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、3−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。塩基の塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が含まれる。
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物;ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステルのようなジアルキルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアラルキルハライド等のような試薬で、四級化することができる。水または油に可溶性または不溶性の産物をこれによって得る。
本発明の組成物および方法において利用される化合物はまた、選択的な生物学的特性を高めるための適当な官能基を付加することによって改変することができる。当該改変は当業者に既知であり、そして所与の生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)へと生物学的浸透性を上昇させる、経口利用能を上昇させる、注射による投与を可能とするために可溶性を上昇させる、代謝を変化させる、そして排出速度を変化させるものが含まれる。
それらの組成物において使用され得る薬学的に許容される担体には、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアリン酸、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルビン酸、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えばアミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩、コロイド状シリカ、トリシリカマグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
好ましい態様において、本発明の組成物は哺乳類、とりわけヒトへの医薬的投与のために製剤される。
本発明の前記医薬組成物(ならびに本発明の方法、組合せ、キット、およびパックにおいて使用するための組成物)は経口的に、非経腸的に、舌下で、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側的に、経膣的に、またはうめ込まれたリザーバーを介して、投与することができる。“非経腸”との用語は、本明細書において使用するとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。好ましくは、前記組成物は経口的または静脈内投与される。より好ましくは、前記組成物は経口的に投与される。
本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当業者に既知の技術にしたがって、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、製剤することができる。前記滅菌注射製剤はまた、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液のような、毒性のない非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。使用することができる許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌、固定油は通常、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油を使用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は注射液の製造において有用であり、例えば天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化されたものである。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤において一般的に使用される同様の分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばツイーン、スパン、および薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上物質はまた、製剤の目的のために使用され得る。
本発明の組成物(すなわち、本発明の方法、キット、組合せ、またはパックにおいて使用される組成物)において、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、CYP阻害剤および任意のさらなる薬剤の両方が、単独治療レジメンにおいて通常投与される投与量の約10〜100%、より好ましくは約10〜80%の投与レベルであるべきである。
本発明の医薬組成物は、限定されないが、カプセル剤、錠剤、粉末、顆粒、水性懸濁液または溶液を含む任意の経口的に許容され得る投与形態で経口的に投与され得る。経口的使用のための錠剤の場合において、一般的に使用される担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムはまた、典型的には加えられる。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口的使用のために必要であるとき、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望により、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も加えることができる。許容される液体投与形態には、乳液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。
あるいは、本発明の医薬組成物を直腸投与のための座薬の形態で投与することができる。これらは室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する、好適な刺激のない賦形剤と前記薬剤を混合して製造することができる。このような物質にはカカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の医薬組成物はまた、典型的には、とりわけ処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含むとき、局所的に投与され得る。好適な局所製剤はこれらの領域または臓器の各々について、容易に製造される。
腸管下部への局所適用は、直腸座薬製剤(上記参照)または好適なかん腸製剤が有効であり得る。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用のために、前記医薬組成物を、1またはそれ以上の担体に懸濁または溶解させた有効成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、前記医薬組成物は1またはそれ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた有効成分を含む好適なローションまたはクリームに製剤することができる。好適な担体には、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼への使用のために、前記医薬組成物を、等張、pH調節滅菌食塩水中の微小懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンザルコニウムのような保存剤添加または無添加の、等張、pH調節滅菌食塩水中の水溶液として、製剤することができる。あるいは、眼への使用のために、前記医薬組成物をワセリンのような軟膏に製剤することができる。
本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。当該組成物は医薬製剤の分野において既知の技術にしたがって製造され、そしてベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティーを上昇させるための吸収促進剤、フルオロ炭素、および/または他の常套の溶解剤または分散剤を使用して、食塩水中の水溶液として製造することができる。
当業者に理解されるとおり、医薬組成物はまたリポソームの形態で投与され得る。
経口投与用に製剤された本発明の医薬組成物が好ましい。
1つの態様において、1日あたり約0.01〜約100mg/kg体重の投与レベルのNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤が、抗HCV介在疾患の予防および処置のために有用である。CYP阻害剤については、1日あたり約0.01〜約200mg/kg体重の投与レベルが典型である。より典型的には、1日あたり約0.1〜約50mg/kgまたは約1.1〜約25mg/kgの投与レベルであろう。典型的には、本発明の医薬組成物は1日あたり約1〜5回、あるいはその他で、連続輸液として投与されるであろう。当該投与は慢性または急性治療として使用することができる。単剤形態を生産するための担体物質と組み合わされ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化するであろう。典型的な製剤は、約5%〜約95%(w/w)の有効成分を含むであろう。好ましくは、かかる製剤は約20%〜約80%の有効成分を含む。
患者の状態の改善によって、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を、所望により、投与することができる。その後、投与の量もしくは頻度、またはその両方を、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルへと減らすことができ、症状が望ましいレベルへと緩和されたとき、処置を中止すべきである。患者には、しかしながら、疾患の症状の何らかの再発によって、長期の断続的な処置が必要であり得る。
いずれかの特定の患者に対する具体的な投与量および投与レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬剤の組合せ、そして処置している医師の判断と処置される具体的な疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。有効成分の量はまた、組成物における特記された化合物およびさらなる抗ウイルス剤の存在または性質に依存するであろう。
リトナビルの好ましい投与形態について、米国特許6,037,157、およびその引用文献:米国特許5,484,801、米国特許出願08/402,690、ならびに国際特許出願WO 95/07696およびWO 95/09614参照。
他の態様において本発明は、本発明の薬学的に許容される医薬組成物を患者に投与することによる、ウイルスのライフサイクルに必須であるウイルスコード化NS3/4Aセリンプロテアーゼを特徴とするウイルスに感染した患者を処置する方法を提供する。好ましくは、本発明の方法は、HCV感染を有する患者を処置するために使用される。当該処置は、完全にウイルス感染をなくし、またはその重症度を減少させることができる。より好ましくは、前記患者はヒトである。
さらに別の態様において本発明は、患者に投与するために生物学的物質を前処置する方法であって、当該生物学的物質を本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物と接触させることを含む方法を提供する。前記生物学的物質には、限定されないが、血液およびその内容物、例えば血漿、血小板、血液細胞の亜集団等;組織、例えば腎臓、肝臓、心臓、肺等;精子および卵子;骨髄およびその内容物、ならびに患者に注入する他の液体、例えば食塩水、デキストロース等が含まれる。
本発明はまた、C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を含む組成物を製造するための方法であって、C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を組み合わせる工程を含んでなる方法を提供する。本発明の他の態様は、組成物が本明細書に記載の1以上のさらなる薬剤を含む方法を提供する。
本発明はまた、C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を含む治療的組合せ剤を提供する。本発明の他の態様において、前記治療的組合せ剤はさらに、本明細書に記載の1以上のさらなる薬剤を含む。
医薬組成物を、一つのパッケージ、通常ブリスターパック中に処置の全コースを含む、“患者用パック”で患者に処方することもできる。患者用パックは、薬剤師が大量の供給品から患者への供給品を分割する伝統的な処方よりも、患者パック中に含まれる、通常伝統的な処方にはない添付文書を患者が常に利用できる点で、有利である。添付文書の同封によって、医師の指示に従う患者のコンプライアンスを改善することが示されている。
本発明の組合せの、患者に本発明の正しい使用を説明する添付文書を含む、一つの患者パック、または各製剤の複数の患者パックによる投与は、本発明の望ましい、さらなる特徴であることは理解される。
本発明のさらなる局面は、少なくとも本発明のNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤およびCYP阻害剤、ならびに本発明の組合せ剤の使用についての指示を含む添付文書を含んでなるパックである。本発明の他の態様において、医薬パックはさらに、本明細書に記載の1以上のさらなる薬剤を含む。当該さらなる薬剤(複数も可)は、同じパックまたは別のパックで提供され得る。
本発明の他の局面は、HCV感染の処置またはHCV感染の予防において使用するための患者用の包装されたキットであって:一つまたは複数の各医薬組成物の医薬製剤;貯蔵中および投与前に前記医薬製剤を格納する容器;およびHCV感染を処置または予防するために有効な方法で薬剤の投与を実行するための指示書を含むものが含まれる。
したがって、本発明は、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤およびCYP阻害剤(ならびに所望によりさらなる薬剤)または常套の方法で製造されるその誘導体の、同時または逐次投与のためのキットを提供する。典型的には、当該キットは、例えば、各阻害剤および所望によりさらなる薬剤(複数も可)(そして1または複数の医薬製剤で)の組成物、ならびに同時または逐次投与のための指示書を含む。
他の態様において、包装されたキットは、自己投与のための1以上の投与形態;貯蔵中および投与前に投与形態を格納するための、好ましくは密封された容器;ならびに薬剤の投与を実行するための患者に対する指示書を含む。当該指示書は、典型的には、パッケージの添付文書、ラベルおよび/またはキットの他の要素、ならびに本明細書に記載の投与形態(複数も可)に記載される。各投与形態は、各投与形態が個々のセルまたはバブル中に互いに離れている金属フォイル−プラスチックラミネートのシートにおけるように、個々に格納され得、または前記投与形態は一つの容器中に、例えばプラスチック瓶におけるように格納され得る。当該キットはまた、典型的には、個々のキット要素、すなわち投与形態、容器および使用のための指示書を包装するための手段を含む。このような包装手段は、段ボールまたは紙の箱、プラスチックまたはフォイルのポーチなどの形態を取り得る。
ある例示的な態様を下記に示すが、本発明の化合物は上記一般的な方法によって、当業者に入手可能な一般的な出発物質を使用して、製造することができることは理解される。
本発明がより十分に理解されるために、下記製造例および試験例を記す。これらの実施例は説明を目的としており、いかなる方法においても本発明の技術的範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
実施例1
HCVレプリコン細胞アッセイプロトコル:
C型肝炎ウイルス(HCV)レプリコンを含む細胞を10%胎児ウシ血清(FBS)、1mlあたり0.25mgのG418を含むDMEM(培地A)中で、適当な補助物質と共に維持した。
HCVレプリコン細胞アッセイプロトコル:
C型肝炎ウイルス(HCV)レプリコンを含む細胞を10%胎児ウシ血清(FBS)、1mlあたり0.25mgのG418を含むDMEM(培地A)中で、適当な補助物質と共に維持した。
1日目に、レプリコン細胞の単層を、トリプシン:EDTA混合物で処理し、除去し、次いで培地Aを1mLあたり100,000細胞の最終濃度へと希釈し、100μl中の10,000細胞を96ウェル組織培養プレートの各ウェルへと播種し、そして一晩組織培養インキュベーター中で37℃にて培養した。
2日目に、化合物(100%DMSO中の)を、2%FBS、0.5%DMSOを含むDMEM(培地B)中で、適当な補助物質と共に連続希釈した。DMSOの最終濃度を希釈系列を通して0.5%で維持した。
レプリコン細胞単層上の培地を除去し、次いで様々な濃度の化合物を含む培地Bを加えた。全く化合物を含まない培地Bを、化合物なしの対照として他のウェルに加えた。
細胞を培地B中の化合物または0.5%DMSOと共に48時間、組織培養インキュベーター中で37℃にてインキュベーションした。48時間のインキュベーションが終わると、培地を除去し、そしてレプリコン細胞単層をPBSで一度洗浄し、そしてRNA抽出まで−80℃にて貯蔵した。
処理されたレプリコン細胞単層を有する培養プレートを溶解させ、そして固定量の他のRNAウイルス、例えばウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)を各ウェルの細胞に加えた。RNA抽出試薬(例えばRNeasyキットからの試薬)をRNAの分解を避けるために即座に細胞へと加えた。全RNAを製造業者の指示書にしたがって抽出効果と一貫性を改善するための改変を加えて抽出した。最終的に、HCVレプリコンRNAを含む全細胞性RNAを溶出し、そしてさらなる処理まで−80℃にて貯蔵した。
Taqman実時間RT−PCR定量アッセイを2セットの特定のプライマーおよびプローブで行った。1つはHCVのためであり、そして他方はBVDVのためである。処理されたHCVレプリコン細胞に由来する全RNA抽出物を、HCVとBVDVの両方のRNAの定量のため、同じPCRウェルにおいて、PCR反応へ加えた。実験の失敗は各ウェルにおけるBVDVのRNAレベルに基づいて判断し、そして排除した。各ウェルにおけるHCVのRNAレベルを、同じPCRプレートにおいて標準曲線ランにしたがって計算した。化合物処理によるHCVのRNAレベルの阻害または減少のパーセンテージを、DMSOまたは化合物なしの対照を0%阻害として使用して、計算した。IC50(HCVのRNAレベルの50%阻害が観察される濃度)を、任意の所与の化合物の力価測定曲線から計算した。
実施例2
HCV Kiアッセイプロトコル
5AB基質と産物の分離のためのHPLC Microbore法
基質:
NH2−Glu−Asp−Val−Val−(α)Abu−Cys−Ser−Met−Ser−Tyr−COOH
HCV Kiアッセイプロトコル
5AB基質と産物の分離のためのHPLC Microbore法
基質:
NH2−Glu−Asp−Val−Val−(α)Abu−Cys−Ser−Met−Ser−Tyr−COOH
20mMの5AB原液(または選択した濃度)をDMSO w/0.2M DTT中で作成した。これを等分して−20℃にて貯蔵した。
バッファー:50mMのHEPES、pH7.8;20%グリセロール;100mMのNaCl
バッファー、KK4A、DTT、およびtNS3を組合せ;各々78μLに96ウェルプレートのウェルへと分配した。これを30℃にて5〜10分インキュベーションした。
2.5μLの適当な濃度の試験化合物をDMSO中に溶解させ(DMSOのみを対照とする)、そして各ウェルに加えた。これを室温にて15分、インキュベーションした。
20μLの250μMの5AB基質の添加によって反応を開始させた(25μMの濃度は5ABについてのKmと同じかわずかに低い)。
20分、30℃にてインキュベーションした。
25μLの10%TFAの添加によって反応を終わらせた。
120μLのアリコートをHPLCバイアルへと移した。
20分、30℃にてインキュベーションした。
25μLの10%TFAの添加によって反応を終わらせた。
120μLのアリコートをHPLCバイアルへと移した。
SMSY産物を基質とKK4Aから、下記の方法によって分離した:
Microbore分離法:
器具類: Agilent 1100
脱気器 G1322A
バイナリーポンプ G1312A
自動サンプラー G1313A
カラムサーモスタットチャンバー G1316A
ダイオードアレイ検出器 G1315A
カラム:
Phenomenex Jupiter;5ミクロンC18;300オングストローム;150×2mm;P/O 00F−4053−B0
カラムサーモスタット:40℃
注入体積:100μL
溶媒A=HPLCグレード水+0.1%TFA
溶媒B=HPLCグレードアセトニトリル+0.1%TFA
停止時間:17分
実行後時間:10分。
Microbore分離法:
器具類: Agilent 1100
脱気器 G1322A
バイナリーポンプ G1312A
自動サンプラー G1313A
カラムサーモスタットチャンバー G1316A
ダイオードアレイ検出器 G1315A
カラム:
Phenomenex Jupiter;5ミクロンC18;300オングストローム;150×2mm;P/O 00F−4053−B0
カラムサーモスタット:40℃
注入体積:100μL
溶媒A=HPLCグレード水+0.1%TFA
溶媒B=HPLCグレードアセトニトリル+0.1%TFA
実行後時間:10分。
実施例3
NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の代謝安定性
VX−950の代謝におけるリトナビルの相互作用
VX−950の代謝およびリトナビルとの相互作用を、ヒト肝臓ミクロソームを使用して調査した。初期インキュベーションを1mMのEDTA、NADPH、1μMのVX−950、および0.1、0.5、または1.0mgのミクロソームタンパク質/mLを含む0.1Mリン酸バッファー、pH7.4中で、様々な時点で行った。代謝の非直線速度のため、さらなるインキュベーションを、0.25または0.5mgミクロソームタンパク質/mLをふくむ、2つの濃度のVX−950(0.5および1μM)で、30分までで行った。
NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の代謝安定性
VX−950の代謝におけるリトナビルの相互作用
VX−950の代謝およびリトナビルとの相互作用を、ヒト肝臓ミクロソームを使用して調査した。初期インキュベーションを1mMのEDTA、NADPH、1μMのVX−950、および0.1、0.5、または1.0mgのミクロソームタンパク質/mLを含む0.1Mリン酸バッファー、pH7.4中で、様々な時点で行った。代謝の非直線速度のため、さらなるインキュベーションを、0.25または0.5mgミクロソームタンパク質/mLをふくむ、2つの濃度のVX−950(0.5および1μM)で、30分までで行った。
ヒト肝臓ミクロソームにおけるVX−950の明白な、迅速な代謝のために、VX−950代謝の動態(VmaxおよびKm)を、0.25mg/mLのタンパク質濃度を使用して、そして2分のインキュベーション時間で、測定した。リトナビルのVX−950の代謝に対する相互作用を、一つの濃度のVX−950(0.25μM)およびヒト肝臓ミクロソーム(0.25mgのミクロソームタンパク質/mL)で、様々な濃度のリトナビル(0〜100μM)と共に、2分間インキュベーションすることで測定した。3μMまでの濃度でのリトナビルの添加は、VX−950代謝の阻害を生み出した。より高い濃度のリトナビル(10〜100μM)では、VX−950代謝の増加が観察された。
要約すると、この研究で使用した濃度のVX−950は、急速にヒト肝臓ミクロソームにおいて代謝される(例えば、2μM、60分で73%、20μMで7%;または2μM、120分で86%、20μMで21%)。他のNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤は同様の結果を示した。
リトナビルはVX−950の代謝を阻害することが示された。しかし、高濃度のリトナビルとの相互作用によって、VX−950代謝の活性化が起こる。リトナビルの存在下におけるVX−950代謝のこの上昇の機構は、不明である。理論に縛られないが、この上昇は、同じ活性部位に両化合物の同時結合の結果であり得、あるいはリトナビルによるCYP3A4活性の停止が他の阻害されていないCYP450酵素によって代謝されるVX−950をもたらし得る。
本明細書に記載のあらゆる文献を、引用により本明細書の一部とする。
本発明者らは多くの本発明の態様を記載したが、我々の基本的な例は本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供するために変更し得ることは明らかである。したがって、本発明の技術的範囲が上記実施例の方法によって示された具体的な態様によるよりも、特許請求の範囲に記載の請求項により定義されることは理解される。
Claims (22)
- C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、シトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
- 前記C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤がWO 98/17679、WO 02/18369またはWO 03/087092の化合物から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤がVX−950またはその立体異性体である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤がVX−950である、請求項2に記載の組成物。
- 前記シトクロームP450阻害剤がアイソザイム3A4(“CYP3A4”)、アイソザイム2C19(“CYP2C19”)、アイソザイム2D6(“CYP2D6”)、アイソザイム1A2(“CYP1A2”)、アイソザイム2C9(“CYP2C9”)またはアイソザイム2E1(“CYP2E1”)の阻害剤である、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 前記シトクロームP450阻害剤がリトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリンまたはクロメチアゾールである、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 前記シトクロームP450阻害剤がCYP3A4の阻害剤である、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 前記シトクロームP450阻害剤がリトナビルである、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 患者におけるC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを上昇させる方法であって、当該患者に請求項1〜8のいずれかに記載の組成物を投与することを含んでなる方法。
- 患者のC型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法であって、当該患者にC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、およびシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
- 患者におけるC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを上昇させる方法であって、当該患者にC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、およびシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
- 患者におけるC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の肝臓濃度を上昇させる方法であって、当該患者にC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、およびシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
- 患者におけるC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤のレベルを上昇させる方法であって、当該患者にC型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、およびシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
- 前記C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤と前記シトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤が別々の投与形態である、請求項10〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記別々の投与形態がほぼ同時に投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記化合物と前記シトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤が単剤形態である、請求項10〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVNS3/4Aプロテアーゼプロテアーゼの阻害剤;HCVライフサイクルにおけるNS3/4Aプロテアーゼ以外の標的の阻害剤内部リボソーム侵入の阻害剤、広いスペクトルのウイルス阻害剤;およびシトクロームP−450阻害剤;またはそれらの組合せから選択されるさらなる薬剤の投与を含む、請求項9〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記免疫調節剤がα−、β−、またはγ−インターフェロンまたはチモシンであるか;前記抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであるか;または前記HCVライフサイクルにおける他の標的の阻害剤がHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項17に記載の方法。
- C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を含む組成物を製造する方法であって、前記C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤と前記シトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を組み合わせる工程を含んでなる方法。
- C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を含む治療組合せ。
- C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、シトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤、および前記阻害剤の使用に対する指示が含まれた添付文書を含む、医薬パック。
- C型肝炎ウイルスNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤とシトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を含むキット。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51485303P | 2003-10-27 | 2003-10-27 | |
PCT/US2004/035549 WO2005042020A2 (en) | 2003-10-27 | 2004-10-27 | Combinations for hcv treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007509950A true JP2007509950A (ja) | 2007-04-19 |
JP2007509950A5 JP2007509950A5 (ja) | 2008-07-03 |
Family
ID=34549356
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006538195A Pending JP2007509950A (ja) | 2003-10-27 | 2004-10-27 | Hcv処置の組合せ剤 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20060003942A1 (ja) |
EP (1) | EP1677827B1 (ja) |
JP (1) | JP2007509950A (ja) |
KR (1) | KR20060120162A (ja) |
CN (1) | CN1893978A (ja) |
AT (1) | ATE416789T1 (ja) |
AU (1) | AU2004285503A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0415935A (ja) |
CA (1) | CA2543696A1 (ja) |
CY (1) | CY1110176T1 (ja) |
DE (1) | DE602004018363D1 (ja) |
DK (1) | DK1677827T3 (ja) |
ES (1) | ES2319775T3 (ja) |
IL (1) | IL175211A0 (ja) |
MX (1) | MXPA06004723A (ja) |
NO (1) | NO20062428L (ja) |
PL (1) | PL1677827T3 (ja) |
PT (1) | PT1677827E (ja) |
RU (1) | RU2006118359A (ja) |
SI (1) | SI1677827T1 (ja) |
WO (1) | WO2005042020A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200603863B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010532755A (ja) * | 2007-07-06 | 2010-10-14 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療剤の薬物動態特性の調整剤 |
JP2015078193A (ja) * | 2008-02-28 | 2015-04-23 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 錠剤およびその調製 |
JP2018519340A (ja) * | 2015-06-30 | 2018-07-19 | アイガー グループ インターナショナル インコーポレイテッド | 炎症性状態および癌性状態を治療するための、クロロキン化合物およびクレミゾール化合物の使用 |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL194025B1 (pl) | 1996-10-18 | 2007-04-30 | Vertex Pharma | Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych |
SV2003000617A (es) * | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
PE20050374A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-05-30 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc |
TWI389688B (zh) * | 2004-06-08 | 2013-03-21 | Vertex Pharma | Vx-950之形態與調配物及其製備方法與用途 |
WO2006130553A2 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Hcv protease inhibitors |
CA2617679A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Steve Lyons | Inhibitors of serine proteases |
US8399615B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
AR055395A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
AU2007217355B2 (en) | 2006-02-27 | 2012-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same |
JP5646814B2 (ja) * | 2006-03-06 | 2014-12-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Hcvを治療するためのリトナビルの組成物及び使用方法 |
MX2008011868A (es) | 2006-03-16 | 2008-12-15 | Vertex Pharma | Inhibidores deuterados de la proteasa de la hepatitis c. |
CN101494979A (zh) * | 2006-03-20 | 2009-07-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物 |
US20070287664A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-12-13 | Schering Corporation | Combinations of HCV protease inhibitor(s) and CYP3A4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
NZ571826A (en) | 2006-04-11 | 2012-01-12 | Novartis Ag | HCV/HIV inhibitors and their uses |
WO2007149382A2 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-27 | The Cleveland Clinic Foundation | Therapeutic compositions and methods useful in treating hepatitis |
EA020489B1 (ru) | 2006-07-07 | 2014-11-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств |
EP2112925A4 (en) * | 2006-11-15 | 2013-01-09 | Abbott Lab | SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS |
US8575208B2 (en) * | 2007-02-27 | 2013-11-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
ES2379905T3 (es) * | 2007-02-27 | 2012-05-04 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Co-cristales y composiciones farmacéuticas que los comprenden |
NZ583699A (en) * | 2007-08-30 | 2012-04-27 | Vertex Pharma | Co-crystals of vx-950 (telaprevir) other components and pharmaceutical compositions comprising the same |
US20090082366A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched telaprevir |
AR068756A1 (es) | 2007-10-10 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Compuestos peptidicos, formulacion farmaceutica y sus usos como moduladores del virus de la hepatitis c |
RU2505540C2 (ru) * | 2008-12-23 | 2014-01-27 | Эббви Инк. | Антивирусные соединения |
EP2367823A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-09-28 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US8314135B2 (en) * | 2009-02-09 | 2012-11-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole antivirals |
EP2393359A4 (en) * | 2009-02-09 | 2012-10-03 | Enanta Pharm Inc | COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES |
US8188132B2 (en) | 2009-02-17 | 2012-05-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
US8242156B2 (en) * | 2009-02-17 | 2012-08-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
WO2010099432A2 (en) * | 2009-02-26 | 2010-09-02 | The Johns Hopkins University | Recognition of cyp2e1 epitopes |
US9765087B2 (en) | 2009-02-27 | 2017-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
US8101643B2 (en) * | 2009-02-27 | 2012-01-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
US8673954B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-03-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
CN102459165B (zh) * | 2009-04-15 | 2015-09-02 | Abbvie公司 | 抗病毒化合物 |
MY169734A (en) * | 2009-04-25 | 2019-05-14 | Hoffmann La Roche | Methods for improving pharmacokinetics |
US9394279B2 (en) | 2009-06-11 | 2016-07-19 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
US8716454B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-05-06 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
SG10201702522UA (en) * | 2009-06-11 | 2017-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Anti-viral compounds to treat hcv infection |
US8221737B2 (en) | 2009-06-16 | 2012-07-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2010148006A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
US8609648B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-12-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8703938B2 (en) * | 2009-09-11 | 2014-04-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8927709B2 (en) * | 2009-09-11 | 2015-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8815928B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-08-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US9156818B2 (en) * | 2009-09-11 | 2015-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8759332B2 (en) * | 2009-09-11 | 2014-06-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8822700B2 (en) * | 2009-09-11 | 2014-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2512480A4 (en) * | 2009-12-14 | 2013-05-15 | Enanta Pharm Inc | HEPATITIS C-VIRUS HEMMER |
SG188957A1 (en) | 2010-01-25 | 2013-05-31 | Enanta Pharm Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
US8933110B2 (en) | 2010-01-25 | 2015-01-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8623814B2 (en) * | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
US8178531B2 (en) * | 2010-02-23 | 2012-05-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
WO2011109037A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication |
JP5872539B2 (ja) | 2010-03-31 | 2016-03-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | プリンヌクレオシドホスホルアミダート |
US9127021B2 (en) | 2010-04-09 | 2015-09-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2011153396A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
WO2012021704A1 (en) * | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
MX2013003945A (es) | 2010-10-08 | 2013-06-05 | Novartis Ag | Formulaciones de vitamina e como inhibidoras de sulfamida ns3. |
AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
CN103687489A (zh) | 2011-05-18 | 2014-03-26 | 埃南塔制药公司 | 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法 |
RU2013155713A (ru) | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
NZ623396A (en) | 2011-09-16 | 2016-07-29 | Gilead Pharmasset Llc | Methods for treating hcv |
CN103917541B (zh) * | 2011-10-10 | 2016-08-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒化合物 |
AU2013201532B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-10-02 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Methods for treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
CH707029B1 (de) | 2011-10-21 | 2015-03-13 | Abbvie Inc | Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin, aber nicht Interferon. |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
US9492506B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-11-15 | Replicor Inc. | Oligonucleotide chelate complex—polypeptide compositions and methods |
CA2876496A1 (en) * | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv |
LT2950786T (lt) | 2013-01-31 | 2020-03-10 | Gilead Pharmasset Llc | Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija |
US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
US11192914B2 (en) | 2016-04-28 | 2021-12-07 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
JP2022540699A (ja) * | 2019-07-18 | 2022-09-16 | ウエヌイグレックオ・ファーマ | インターフェロンの有害作用を減少させる方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2779653B1 (fr) * | 1998-06-11 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie |
SV2003000617A (es) * | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
AP1753A (en) * | 2001-06-11 | 2007-07-18 | Shire Biochem Inc | Thiophene derivatives as antiviral agents for flavvivirus infection |
TW200510391A (en) * | 2003-04-11 | 2005-03-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
CN1852920B (zh) * | 2003-07-18 | 2010-12-15 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制剂 |
PE20050374A1 (es) * | 2003-09-05 | 2005-05-30 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc |
KR20120010278A (ko) * | 2003-10-10 | 2012-02-02 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의 억제제 |
AR055395A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
-
2004
- 2004-10-27 DK DK04810032T patent/DK1677827T3/da active
- 2004-10-27 ZA ZA200603863A patent/ZA200603863B/en unknown
- 2004-10-27 EP EP04810032A patent/EP1677827B1/en active Active
- 2004-10-27 WO PCT/US2004/035549 patent/WO2005042020A2/en active Application Filing
- 2004-10-27 AU AU2004285503A patent/AU2004285503A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-27 SI SI200431034T patent/SI1677827T1/sl unknown
- 2004-10-27 US US10/974,538 patent/US20060003942A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-27 JP JP2006538195A patent/JP2007509950A/ja active Pending
- 2004-10-27 PL PL04810032T patent/PL1677827T3/pl unknown
- 2004-10-27 RU RU2006118359/15A patent/RU2006118359A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-10-27 CN CNA200480037505XA patent/CN1893978A/zh active Pending
- 2004-10-27 MX MXPA06004723A patent/MXPA06004723A/es active IP Right Grant
- 2004-10-27 PT PT04810032T patent/PT1677827E/pt unknown
- 2004-10-27 ES ES04810032T patent/ES2319775T3/es active Active
- 2004-10-27 DE DE602004018363T patent/DE602004018363D1/de active Active
- 2004-10-27 KR KR1020067010372A patent/KR20060120162A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-27 CA CA002543696A patent/CA2543696A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-27 AT AT04810032T patent/ATE416789T1/de active
- 2004-10-27 BR BRPI0415935-7A patent/BRPI0415935A/pt not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-26 IL IL175211A patent/IL175211A0/en unknown
- 2006-05-29 NO NO20062428A patent/NO20062428L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-03-10 CY CY20091100274T patent/CY1110176T1/el unknown
- 2009-06-23 US US12/490,196 patent/US20100015090A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-23 US US13/355,638 patent/US20120114604A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6010057294, PERNI,R.B. et al, "VX−950: The discovery of an inhibitor of the hepatitis C NS3・4A protease and a potential hepatitis", Hepatology, 20031017, Vol.38, No.4, Suppl.1, p.624A * |
JPN6010057295, 清水憲久、高杉益光, "抗ウイルス化学療法剤リトナビルの薬理作用および体内動態", 化学療法の領域, 1998, Vol.14, No.12, p.77−85 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010532755A (ja) * | 2007-07-06 | 2010-10-14 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療剤の薬物動態特性の調整剤 |
JP2015078193A (ja) * | 2008-02-28 | 2015-04-23 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 錠剤およびその調製 |
JP2018519340A (ja) * | 2015-06-30 | 2018-07-19 | アイガー グループ インターナショナル インコーポレイテッド | 炎症性状態および癌性状態を治療するための、クロロキン化合物およびクレミゾール化合物の使用 |
JP7068827B2 (ja) | 2015-06-30 | 2022-05-17 | アイガー グループ インターナショナル インコーポレイテッド | 炎症性状態および癌性状態を治療するための、クロロキン化合物およびクレミゾール化合物の使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2319775T3 (es) | 2009-05-12 |
BRPI0415935A (pt) | 2007-01-02 |
KR20060120162A (ko) | 2006-11-24 |
NO20062428L (no) | 2006-05-29 |
ATE416789T1 (de) | 2008-12-15 |
CN1893978A (zh) | 2007-01-10 |
WO2005042020A2 (en) | 2005-05-12 |
MXPA06004723A (es) | 2006-07-05 |
RU2006118359A (ru) | 2007-12-10 |
CA2543696A1 (en) | 2005-05-12 |
AU2004285503A1 (en) | 2005-05-12 |
EP1677827A2 (en) | 2006-07-12 |
US20060003942A1 (en) | 2006-01-05 |
PT1677827E (pt) | 2009-03-13 |
IL175211A0 (en) | 2006-09-05 |
DK1677827T3 (da) | 2009-03-30 |
US20100015090A1 (en) | 2010-01-21 |
PL1677827T3 (pl) | 2009-06-30 |
CY1110176T1 (el) | 2015-01-14 |
ZA200603863B (en) | 2007-11-28 |
US20120114604A1 (en) | 2012-05-10 |
EP1677827B1 (en) | 2008-12-10 |
SI1677827T1 (sl) | 2009-06-30 |
WO2005042020A3 (en) | 2005-06-23 |
DE602004018363D1 (de) | 2009-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1677827B1 (en) | Combinations for hcv treatment | |
US8431615B2 (en) | Dose forms | |
EP2374464A2 (en) | HCV N3S-NS4A protease inhibition | |
US20100189688A1 (en) | Dose forms comprising VX-950 and their dosage regimen | |
EP2142215B1 (en) | Combination therapy for the treatment of hcv infection | |
KR20120139699A (ko) | C형 간염 바이러스 감염의 치료 요법 | |
EP1944042A1 (en) | Combinations for HCV treatment | |
AU2012200942A1 (en) | Dose forms comprising VX-950 and their dosage regimen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101012 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110419 |