JP5646814B2

JP5646814B2 - Ｈｃｖを治療するためのリトナビルの組成物及び使用方法

Info

Publication number: JP5646814B2
Application number: JP2008558506A
Authority: JP
Inventors: ケンプ，デイル・ジエイ; マーシユ，ケナン・シー
Original assignee: アッヴィ・インコーポレイテッド
Priority date: 2006-03-06
Filing date: 2007-03-06
Publication date: 2014-12-24
Anticipated expiration: 2027-03-06
Also published as: EP2007381A2; CN101460166B; WO2007103934A3; CA2645684A1; JP2014237678A; US20110091423A1; WO2007103934A2; JP5779271B2; MX2008011429A; CN101460166A; US8901157B2; US20070207122A1; JP2009529537A; EP2007381A4

Description

Ｃ型肝炎は血液媒介疾患であり、世界中で約１億５０００万人〜２億人が感染している。Ｃ型肝炎は、肝臓向性ウイルスのＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）により引き起こされるウイルス疾患である。ＨＣＶに感染すると、肝が炎症を起こし、最終的には肝硬変や肝癌になる。多くの人はＣ型肝炎感染に関連する症状を呈しないが、米国での肝移植の主要原因である。

科学は数十年前にＡ型及びＢ型肝炎ウイルスを認識していたが、１９８０年代の後期までＣ型肝炎ウイルスの発見は医学及び科学社会で発表されていなかった。この発見により、多くの輸血後肝炎症例がＡ型及びＢ型肝炎ウイルスによるのではなく、新しく発見されたＣ型肝炎ウイルスによることが確認された。Ｃ型肝炎ウイルスの発見に伴って、このウイルスを治療するための方法及びこのウイルスにより実行される複製プロセスを理解する方法が必要されている。

ＨＣＶは、フラビウイルス科の小さなエンベロープを持つ一本鎖プラスセンスＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは主に肝細胞内で複製する。ＨＣＶ粒子は肝細胞の表面上の受容体に結合し、その後細胞に侵入する。ＲＮＡゲノムは約３０００アミノ酸からなる一本鎖ポリペフチドをコード化する。

Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）の治療
ＨＣＶ治療法には幾つかの異なるタイプがある。最も一般的な治療法の１つは、α−インターフェロンとリバビリンの併用を含む。このタイプの治療でも、多くの患者はウイルス活性の低下を示さない。従って、ＨＣＶ感染の治療における新しい有効な治療法を開発する必要は長く探られているが、解決されてはいない。

本発明者らは、今回、リトナビルまたはその医薬的に許容され得る塩、エステル及びプロドラッグをＨＣＶ化合物と共投与することを含むシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝されるＨＣＶ薬物（または、その医薬的に許容され得る塩、エステル及びプロドラッグ）の薬物動態を改善するための組成物及び方法を開発した。

本発明によれば、リトナビルまたはその医薬的に許容され得る塩、エステル及びプロドラッグを共投与することを含むシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物（または、その医薬的に許容され得る塩、エステル及びプロドラッグ）の薬物動態を改善する組成物及び方法が開示されている。

（発明の詳細な記述）
本発明によれば、リトナビルまたはその医薬的に許容され得る塩、エステル及びプロドラッグを共投与することを含むシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物（または、その医薬的に許容され得る塩、エステル及びプロドラッグ）の薬物動態を改善する組成物及び方法が開示されている。

「共投与」または「共投与する」は、治療薬が同時または異なる時に投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療薬が１つの組成物として共製剤化され、投与されることを意味する。

シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝され、リトナビルとの共投与が有効である薬物には、２−（２−｛２−シクロヘキシル−２［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（ＶＸ−９５０）及び３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（ＳＣＨ５０３０３４）が含まれる。

本発明の好ましい実施態様では、２−（２−｛２−シクロヘキシル−２［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（ＶＸ−９５０）をリトナビルと共投与する組成物が開示されている。

本発明の別の好ましい実施態様では、２−（２−｛２−シクロヘキシル−２［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（ＶＸ−９５０）をリトナビルと共投与することによるＨＣＶ化合物の薬物動態の改善方法が開示されている。

本発明の投与の別の好ましい実施態様では、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（ＳＣＨ５０３０３４）をリトナビルと共投与する組成物が開示されている。

本発明の投与の別の好ましい実施態様では、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（ＳＣＨ５０３０３４）及びリトナビルを共投与することによるＨＣＶ化合物の薬物動態の改善方法が開示されている。

本発明の別の好ましい実施態様では、２−（２−｛２−シクロヘキシル−２［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（ＶＸ−９５０）またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ及びリトナビルまたはその塩、エステルもしくはプロドラッグを共投与することを含む哺乳動物におけるＨＣＶの阻害方法が開示されている。

本発明の別の好ましい実施態様では、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（ＳＣＨ５０３０３４）またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ及びリトナビルまたはその塩、エステルもしくはプロドラッグを共投与することを含むＨＣＶの阻害方法が開示されている。

リトナビルは、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾイル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾイル）メトキシカルボニル）アミノ）−ｌ，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンである。リトナビルは、１９９４年７月７日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１４４３６及び１９９６年７月３０日に付与されたＵＳ５５４１２０６に記載されている手順により合成され得る。

２−（２−｛２−シクロヘキシル−２［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（ＶＸ−９５０）は、２００２年３月７日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ０２／１８３６９に記載されている手順に従って合成され得る。

３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（ＳＣＨ５０３０３４）は、２００３年１１月２０日に公開された特許出願ＵＳ２００３／０２１６３２５に記載されている手順に従って合成され得る。

本発明の組成物は、哺乳動物、特にヒトにおけるＨＣＶ感染を治療するために有用である。従って、リトナビルはＨＣＶ感染を治療するためにＶＸ−９５０またはＳＣＨ５０３０３４のいずれかと共投与され得る。更に、本発明の組成物は１つ以上の抗ウイルス剤とも共投与され得る。前記抗ウイルス剤には侵入インヒビター、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤等が含まれるが、これらに限定されない。特に、本発明の組成物は抗ウイルス剤（例えば、インターフェロン及びリバビリン）と共投与され得る。本発明のリトナビル／ＶＸ９５０組成物及びリトナビル／ＳＣＨ５０３０３４組成物と一緒に使用するのに適したインターフェロンの例にはインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、コンセンサスインターフェロンα、ペグ化コンセンサス−インターフェロンα、タンパク質に融合したインターフェロン（この非限定例として、ヒト血清アルブミンに融合したインターフェロン（アルブフェロン）が挙げられる）が含まれるが、これらに限定されない。本発明のリトナビル／ＶＸ９５０組成物及びリトナビル／ＳＣＨ５０３０３４組成物は他の抗ウイルス剤とも共投与され得る。好ましい実施態様では、本発明のリトナビル／ＶＸ９５０組成物及びリトナビル／ＳＣＨ５０３０３４組成物は１つ以上の薬物（例えば、リバビリン及びビラミジン）と共投与され得る。

以下の実施例は、ＨＣＶ化合物の薬物動態を改善するリトナビルの能力を示す。

ヒト肝ミクロソームにおけるＶＸ−９５０及びＳＣＨ５０３０３４の代謝の阻害
液体はＴｅｃａｎＥＶＯロボットシステムを用いて取り扱った。１μＭの最終試験化合物濃度で０．５ｍｇ／ｍｌミクロソームタンパク質及び１ｍＭＮＡＤＰＨと３回インキュベートした。プールしたヒト肝ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌタンパク質）及びＮＡＤＰＨコファクター（２ｍＭ）を５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で作成した。ＶＸ−９５０またはＳＣＨ５０３０３４のストック溶液（１０ｍＭ）をＤＭＳＯ中で調製した後、１：１アセトニトリル／水で１００μＭまで希釈した。２ｍｌの９６ウェルプレートにおいて化合物の溶液を０、０．８または８μＭのリトナビルを含有するＮＡＤＰＨコファクター溶液に添加した。生じた溶液を、予め３７℃で１０分間インキュベートしたミクロソーム（１：１）に添加した。サンプル（０．１ｍｌ）をＴｅｃａｎ４−スロットインキュベーターを用いて９６ウェルプレートにおいて３７℃で０、１０、２０及び３０分間インキュベートした。各時点で、ロボットアームは複製プレートの１つを取り出し、各ウェルに１容量（１００μｌ）の内部標準（０．０５μＭブスピロン）を含むアセトニトリルを添加することにより反応を停止させた。すべてのプレートを３５００ｒｐｍで３０分間遠心し、上清を９６ウェル注入プレートに移した。プレートは分析するまで４℃で保存した。

ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析：サンプルを、ＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣシステムを備えたＰＥ／ＳｃｉｅｘＡＰＩ４０００Ｑ−Ｔｒａｐ質量分光計のターボスプレーイオン源を用いて正モードで分析した。サンプル（５μＬ）をニュージャージー州ポンプトン・プレインに所在のＡｎａｌｙｔｉｃａｌＳａｌｅｓａｎｄＳｅｒｖｉｃｅｓＩｎｃ．製ＬａｎｃｅｒＣｌ８カラム（５μｍ，３０×２．１ｍｍ）に注入し、分離は勾配により生じさせた。流速は０．５ｍＬ／分であった。７．５％Ｂ及び２．５％Ｃから出発し、０．４分で３０％Ｂ及び１０％Ｃに上昇させた。Ｂ及びＣの％はそれぞれ０．５分かけて７４％及び２１％に急速に上昇させ、０．７分間保持し、その後０．１分かけて初期条件まで戻し、０．４分間保持した。全ラン時間は２．５分であった。移動相Ａは、１０ｍＭ酢酸アンモニウム及び６０μＬ／Ｌの酢酸を含有する９５／５水／メタノール（ｖ／ｖ）であった。移動相Ｂは、１０ｍＭ酢酸アンモニウム及び６０μＬ／Ｌの酢酸を含有するメタノールであった。移動相Ｃはアセトニトリルであった。

上記条件を用いて、リトナビルの存在は表１に示すような様式でＶＸ−９５０及びＳＣＨ５０３０３４の代謝を阻害した。

ラット肝ミクロソームにおけるＶＸ−９５０及びＳＣＨ５０３０３４の代謝の阻害
ヒト肝ミクロソームの代わりにラット肝ミクロソームを使用する以外は実施例１の手順を用いると、リトナビルの存在が表２に示すような様式でＶＸ−９５０及びＳＣＨ５０３０３４の代謝を阻害した。

ラットにおいてリトナビルと共投与することによるＶＸ−９５０の血漿レベルの上昇
ＶＸ−９５０の薬物動態挙動を、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ由来ラット（ｎ＝３／群）に５ｍｇ／ｋｇを１回静脈または経口投与してキャラクタライズした。３匹のラットからなる別の群には、５ｍｇ／ｋｇのＶＸ−９５０と５ｍｇ／ｋｇのリトナビルを共に経口投与した。ＶＸ−９５０（±リトナビル）は、経口（±リトナビル）及び静脈投与のために１０％ＤＭＳＯ：９０％ＰＥＧ−４００ビヒクル中５ｍｇ／ｍＬ溶液として調製した。１ｍＬ／ｋｇの静脈用量はイソフルラン麻酔下でラットの頸静脈にゆっくりしたボーラス（〜１分間）として投与した。１ｍｌ／ｋｇの経口用量（±リトナビル）は胃管栄養法により投与した。一連の血液サンプルを投与してから０．１（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６及び８時間後に各動物の尾静脈から採取した。採取してから直ちにヘパリシン処理したサンプルを氷上に置いた。遠心して血漿を分離し、次の分析のために凍結保存した。

親薬物（及びリトナビル）の濃度は、血漿サンプルを液−液抽出後ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。分析はＳｃｉｅｘＡＰＩ２０００（商標）ＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＭａｓｓＡｎａｌｙｚｅｒでターボイオンスプレーを用いて実施した。標記化合物及び内部標準のピーク面積をＳｃｉｅｘＭａｃＱｕａｎ（商標）ソフトウェァを用いて測定した。較正曲線は、ピーク面積比（親薬物／内部標準）対理論濃度の最小二乗直線回帰を用いてスパイクした血漿標準のピーク面積比から誘導した。最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）及び最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は得られた血漿濃度−時間データから直接求めた。血漿濃度データをＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて多重指数カーブフィッテイングにかけた。投与後の０〜ｔ時（最後に測定し得る血漿濃度時間ポイント）の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−ｔ）を血漿−時間プロフィールに対する線形台形則を用いて測定した。最終消失速度定数（β）で割った最終測定血漿濃度（Ｃ_ｔ）として求めた無限に外挿した残留面積をＡＵＣ_０−ｔに加えて、曲線下全面積（ＡＵＣ_０−∞）を得た。見かけ全血漿クリアランス（ＣＬ_ｐ）は、投与された用量をＡＵＣ_０−∞で割ることにより算出した。分布容量Ｖ_ｃは、用量を０時での外挿した血漿濃度（Ｃ_０）で割ることにより推定した。定常時での分布容量Ｖ_ｓｓは、血漿クリアランス（ＣＬ_ｐ）と平均残留時間（ＭＲＴ）の積として推定した。分布の最終相容量Ｖ_βは、血漿消失速度定数（β）で割った血漿クリアランス値（ＣＬ_ｐ）から誘導した。バイオアベイラビリティーは、静脈投与から誘導した対応の値で割った経口投与からの用量正規化ＡＵＣ_０−∞として計算した。

図２及び以下に示すように以下の平均（±標準誤差）血漿レベルが得られ、リトナビルと共投与するとＶＸ−９５０の血漿レベルが実質的に上昇することが判明した。

以下の平均（±ＳＥＭ，ｎ＝３）薬物動態パラメーターが得られた。

ラットにおけるリトナビルとの共投与によるＳＣＨ５０３０３４の血漿レベルの上昇
ＶＸ−９５０の代わりにＳＣＨ５０３０３４を使用する以外は実施例３の手順を用いると、図３及び以下に示すように以下の平均（±標準誤差）血漿レベルが得られ、リトナビルと共投与するとＳＣＨ５０３０３４の血漿レベルが実質的に上昇することが判明した。

ＶＸ−９５０及びＳＣＨ５０３０３４の構造及び化学名を示す。ラットにおけるリトナビルとの共投与によるＶＸ−９５０の血漿レベルの上昇を示す。ラットにおけるリトナビルとの共投与によるＳＣＨ５０３０３４の血漿レベルの上昇を示す。

Claims

３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（ＳＣＨ５０３０３４）またはその塩、及びリトナビルまたはその塩を含む共投与される医薬組成物。