JP2004155777A - Ｃ型慢性肝炎治療剤 - Google Patents
Ｃ型慢性肝炎治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004155777A JP2004155777A JP2003356440A JP2003356440A JP2004155777A JP 2004155777 A JP2004155777 A JP 2004155777A JP 2003356440 A JP2003356440 A JP 2003356440A JP 2003356440 A JP2003356440 A JP 2003356440A JP 2004155777 A JP2004155777 A JP 2004155777A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- interferon
- ribofuranosyl
- carbamoyl
- imidazolium
- oleate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】 Ｃ型慢性肝炎に有用で、かつ副作用の低い治療剤の提供。
【解決手段】 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイト(ミゾリビン) 、あるいは4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用することを特徴とするＣ型慢性肝炎治療剤であり、さらに具体的には、ミゾリビンの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴とするC型慢性肝炎治療剤。
【選択図】 選択図なし
【解決手段】 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイト(ミゾリビン) 、あるいは4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用することを特徴とするＣ型慢性肝炎治療剤であり、さらに具体的には、ミゾリビンの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴とするC型慢性肝炎治療剤。
【選択図】 選択図なし
Description
本発明は、Ｃ型慢性肝炎治療において効果的で、副作用の少ないC型慢性肝炎治療剤に関する。さらに具体的には、本発明は、4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミタゾリウム‐5‐オレイト、あるいは4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミタゾリウム‐5‐オレイトとインターフェロンαとを併用するC型慢性肝炎治療剤に関する。
ウィルス感染が原因となる肝炎はウィルス肝炎と呼ばれる「急性肝炎」と、慢性肝炎から肝硬変、肝細胞癌へと進展する可能性がある「慢性肝炎」に大別される。現在、肝炎ウィルスとしてはＡ型肝炎ウィルス（以下、HAV）、Ｂ型肝炎ウィルス（以下、HBV）、Ｃ型肝炎ウィルス（以下、HCV）、デルタ型肝炎ウィルス（以下、HDV）、Ｅ型肝炎ウィルス（以下、HEV）等がある。急性肝炎の原因となるウィルスは、HAV、HBV、HCV、HDV、HEVの５種類である。一方、慢性肝炎の原因ウィルスは、HBV、HCV、HDVの３種類である。なかでも、Ｃ型肝炎ウィルスによる慢性肝炎患者数は現在約160万人（無症候性キャリアを含めると約200万人）とも言われるほど多く、ウィルス性慢性肝炎の約70％を占める。
このＣ型慢性肝炎治療には、通常、リバビリン（1‐β‐D‐リボフラノシル‐1H‐1,２,4‐トリアゾール‐3‐カルボキサミド）またはインターフェロンαが単独に投与される。しかし、これらの治療は必ずしも効果的ではなく、投与用量および治療期間に関連する副作用を生じるため、より効果的な治療製剤が切望されていた。
現在、インターフェロンαとリバビリンとの併用治療が提案され（非特許文献１）、その併用効果が示されている。しかし、このインターフェロンαとリバビリンの併用投与での副作用発現率は100％であり、従来のインターフェロンα単独投与では少なかった貧血（主に溶血性貧血）が高頻度に認められる。このため、Ｃ型慢性肝炎の単独治療または併用治療において、有用で、かつ安全性の高い治療剤が切望されている。
4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐5‐オレイト（以下、ミゾリビン）は、オイペニシリウム属に属するオイペニシリウム・ブレフェルディアナムM-2166株（FERM P-1104）の培養液より発見された核酸関連物質で、水に易溶で、200℃付近で褐色発泡分解する弱酸性物質であって、その製造方法としては、上記の菌株を用いる醗酵法や化学合成法等の種々の方法が知られている（非特許文献２、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４等）。
ミゾリビンは、すでに市販されている免疫抑制剤であって、例えば腎移植における拒否反応の抑制に有用性が認められ、通常体重1kg当たり、初期量としてミゾリビン２〜3mg相当量、維持量として１〜2mg相当量を１日量として経口投与するブレディニン（登録商標名：旭化成株式会社製）錠として無水系結晶体が使用されている。
またミゾリビンは、DNAウィルスであるワクシニアウィルス、RNAウィルスであるオルトミクソウィルス科やパラミクソウィルス科に対して、リバビリンと同等以上の強い抗ウィルス活性を示すことが知られている（特許文献５、特許文献６等）が、RNAウィルスであるマウス感染性１型パラインフルエンザ HVJウィルスやポリオウィルスには効果を示さないことが報告されている（非特許文献３）。また、ミゾリビンは、非特許文献４により、Ｃ型肝炎に対する効果がin Vitroレベルで確認されている。しかし、その投与量やインターフェロンαとの併用や、併用時の適切な投与量に関する記載はない。
特開昭48‐56894号公報
特開昭50‐121275号公報
特開昭50‐121276号公報
特開昭51‐1693号公報
特開昭48‐56894号公報
特開平５‐310578号公報
Laiら：Symposium to the 9th Biennlal Scientific Meeting Asian Pacific Association for the Study of the Liver(1994).
J.Antibioties, 27(10), 775(1974).
Pharm. Bull., 23, 245(1975).
Drugs of the Future,25（８）,809-814（2000）
本発明は、C型慢性肝炎に有用で、かつ安全性の高いC型慢性肝炎治療剤を提供することを目的とするものである。
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ミゾリビンとインターフェロンαを併用するＣ型慢性肝炎治療が、その目的に適合しうることを見いだし、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は、
（１）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人1日あたり300ｍｇ相当以上であることを特徴とするＣ型慢性肝炎治療剤、
（２）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用し、4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴するC型慢性肝炎治療剤、
（３）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であり、かつインターフェロンαの投与量が成人１日あたり300万国際単位以上1,000万国際単位以下である（２）に記載のC型慢性肝炎治療剤、
（４）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトが経口投与用製剤または注射用製剤の形態である（２）または（３）に記載のC型慢性肝炎治療剤、
（５）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを併用することを特徴とするＣ型慢性肝炎の治療方法、
（６）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用し、4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴するC型慢性肝炎の治療方法、
（７）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であり、かつインターフェロンαの投与量が成人１日あたり300万国際単位以上1,000万国際単位以下である（６）に記載のC型慢性肝炎治療方法、
（８）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトが経口投与用製剤または注射用製剤の形態である（６）または（７）の記載のC型慢性肝炎治療方法、
（９）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを併用することを特徴とするＢＶＤＶ増殖抑制剤、
（１０）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用し、4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴する（９）記載のＢＶＤＶ増殖抑制剤
（１１）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であり、かつインターフェロンαの投与量が成人１日あたり300万国際単位以上1,000万国際単位以下である（９）または（１０）に記載のＢＶＤＶ増殖抑制剤、
（１２）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトが経口投与用製剤または注射用製剤の形態である（９）〜（１１）のいずれかに記載のＢＶＤＶ増殖抑制剤、に関する。
（１）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人1日あたり300ｍｇ相当以上であることを特徴とするＣ型慢性肝炎治療剤、
（２）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用し、4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴するC型慢性肝炎治療剤、
（３）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であり、かつインターフェロンαの投与量が成人１日あたり300万国際単位以上1,000万国際単位以下である（２）に記載のC型慢性肝炎治療剤、
（４）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトが経口投与用製剤または注射用製剤の形態である（２）または（３）に記載のC型慢性肝炎治療剤、
（５）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを併用することを特徴とするＣ型慢性肝炎の治療方法、
（６）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用し、4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴するC型慢性肝炎の治療方法、
（７）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であり、かつインターフェロンαの投与量が成人１日あたり300万国際単位以上1,000万国際単位以下である（６）に記載のC型慢性肝炎治療方法、
（８）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトが経口投与用製剤または注射用製剤の形態である（６）または（７）の記載のC型慢性肝炎治療方法、
（９）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを併用することを特徴とするＢＶＤＶ増殖抑制剤、
（１０）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用し、4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴する（９）記載のＢＶＤＶ増殖抑制剤
（１１）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であり、かつインターフェロンαの投与量が成人１日あたり300万国際単位以上1,000万国際単位以下である（９）または（１０）に記載のＢＶＤＶ増殖抑制剤、
（１２）4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトが経口投与用製剤または注射用製剤の形態である（９）〜（１１）のいずれかに記載のＢＶＤＶ増殖抑制剤、に関する。
なお、本明細書でいう「インターフェロンα」とは、ウィルス複製および細胞増殖を阻害して免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーを意味する。その代表的なものは、組換えインターフェロンα‐2ｂ（例えば、Schering Corporation（Kenilworth, N.J.）から入手可能なIntron-Ainterferon）、組換えインターフェロンα‐2ａ（例えば、Hoffmann-La Roche（Nutley,N.J.）から入手可能なRoferon A interferon）、組換えインターフェロンα‐2ｃ（例えば、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical,Inc.（Ridgefield,CT）から入手可能なBerofor α 2 interferon）、天然インターフェロンαの精製されたブレンドであるインターフェロンα-nl（例えば、Sumitomo（日本）から入手可能なSumiferonまたはthe Glaxo-Wellcome Ltd.（London,英国）から入手可能なWellferon interferon α-nl（INS)）、Amgen,Inc.（Newbury Park,CA）から入手可能な共通（consensus）インターフェロンα、またはインターフェロンα-n3（Interferon Sciencesにより製造され、the Purdue Frederick Co.（Norwalk,CT）からAlferonの商標で入手可能な天然インターフェロンαの混合物）であるが、これと明らかに等価なもの（例えば、インターフェロンαと同様な性質を有することが知られている特定のインターフェロンβ）を含む。さらに、ポリエチレングリコールを付加したインターフェロンα誘導体も、本願発明において使用されるインターフェロンαに含まれる。この中で、インターフェロンα-2bは、Ｃ型慢性肝炎治療において、世界中で最も多く使用され、その製造は米国特許第4,530,901号明細書に記載されている。本発明に使用するインターフェロンαは上記のうち特に限定されないが、好ましくは、インターフェロンα-2b、ポリエチレングリコールを付加したインターフェロンα誘導体、あるいは天然インターフェロンαである。
本発明のミゾリビンは、C型慢性肝炎治療において、インターフェロンαとの併用投与した場合、特に有用で、しかもリバビリン単独投与またはリバビリンとインターフェロンαとの併用投与に比し、副作用の軽減が可能である。
以下、本発明について具体的に説明する。
前述したように、ミゾリビンの抗ウィルス作用はウィルス種によって異なり、有効な場合と無効な場合がある（J.Antibiotics,27,(10),775(1974)、特開昭４8-56894号公報、特開平5-310578号公報等）。
しかし、本発明者らは全く意外なことに、ミゾリビンは、Ｃ型肝炎ウィルスの近縁ウィルスであるウシ下痢症ウィルス（以下、BVDV；Bovine viral diarrhea virus）に対して、２〜10μMの添加で抗ウィルス作用を示すことを見出し、さらにその作用は、インターフェロンαと併用することにより、ミゾリビン単独およびインターフェロンα単独の作用に比し、相乗的に増強されることを見出した。現在、Ｃ型肝炎ウィルスに対する抗ウィルス作用を直接評価できる細胞培養系はなく、その代替ウィルスとして同じフラビウィルス科に属するBVDVが用いられている。リバビリンは、このBVDVの評価系でインターフェロンαとの併用増強作用を示し、臨床において始めて、インターフェロンα併用投与におけるＣ型肝炎に対する有用性が確認されている（レベトールカプセル：医薬品インタビューフォーム，シェリング・プラウ株式会社（2001年12月作成））。ミゾリビンもこのBVDVの評価系でインターフェロンαとの併用で増強作用を示すことから、臨床において、そのインターフェロンα併用投与においてＣ型慢性肝炎に対する有用性が期待できる。
前述したように、ミゾリビンの抗ウィルス作用はウィルス種によって異なり、有効な場合と無効な場合がある（J.Antibiotics,27,(10),775(1974)、特開昭４8-56894号公報、特開平5-310578号公報等）。
しかし、本発明者らは全く意外なことに、ミゾリビンは、Ｃ型肝炎ウィルスの近縁ウィルスであるウシ下痢症ウィルス（以下、BVDV；Bovine viral diarrhea virus）に対して、２〜10μMの添加で抗ウィルス作用を示すことを見出し、さらにその作用は、インターフェロンαと併用することにより、ミゾリビン単独およびインターフェロンα単独の作用に比し、相乗的に増強されることを見出した。現在、Ｃ型肝炎ウィルスに対する抗ウィルス作用を直接評価できる細胞培養系はなく、その代替ウィルスとして同じフラビウィルス科に属するBVDVが用いられている。リバビリンは、このBVDVの評価系でインターフェロンαとの併用増強作用を示し、臨床において始めて、インターフェロンα併用投与におけるＣ型肝炎に対する有用性が確認されている（レベトールカプセル：医薬品インタビューフォーム，シェリング・プラウ株式会社（2001年12月作成））。ミゾリビンもこのBVDVの評価系でインターフェロンαとの併用で増強作用を示すことから、臨床において、そのインターフェロンα併用投与においてＣ型慢性肝炎に対する有用性が期待できる。
臨床において、ミゾリビンの血中濃度を数μMに維持するためには、ミゾリビンの投与量を成人１日当り300mg相当量以上にすることが、ミゾリビンの体内動態上好ましい。より好ましくは400mg相当量以上、より好ましくは500mg相当量以上、より好ましくは600mg相当量以上、さらに好ましくは700mg相当量以上である。
リバビリンは、Ｃ型慢性肝炎治療において、インターフェロンαとの併用で投与されるが、副作用が多く、その主なものは貧血であり、両投与での発現頻度は60%を超える（Hepetology,Aug,26(2),473(1997)、レベトールカプセル：新医薬品の「使用上の注意」の解説，シェリング・プラウ株式会社（2001年11月作成））。特に、インターフェロンα‐２bとの併用におけるリバビリンの副作用発現頻度は、100%（271例/271例）であり、インターフェロンα‐２b単独投与に比べ、併用投与で発現頻度が上昇した副作用は、貧血、発疹（湿疹等含む）、脱毛、掻痒、白血球減少、貧血に伴った変動と思われる鉄代謝障害、ビリルビン血症、高尿酸血症等である（レベトールカプセル：新医薬品の「使用上の注意」の解説，シェリング・プラウ株式会社（2001年11月作成））（表１）。この表からわかるようにインターフェロンα‐２b単独療法とリバビリン／インターフェロンα‐２b併用療法の副作用を比較すると、併用療法のときは、全ての副作用において発生頻度が10％以上で単独療法にくらべて単独療法の2倍以上であるか、あるいは単独療法のときとの差が10％以上の副作用がみられた。さらに、最近では、リバビリンが原因と考えられる脳出血の副作用も報告されている。
これに対し、ミゾリビンは、臨床において副腎皮質ホルモン剤、免疫抑制剤、抗リウマチ剤等複数の薬剤と併用されているが、これまでに相互作用についての報告はなく、承認時迄の調査および市販後調査における副作用発現頻度は14.65%（719例/4,909例）と少なく、その主なものは、腹痛、食欲不振等の消化器系障害4.95%（243例）、白血球減少等の血液系障害2.46%（121例）、発疹等の過敏症2.42%（119例）で、このうち貧血は0.63%（31例）である（ブレディニン錠：製品情報概要，旭化成株式会社（2001年12月作成））。また、腎移植患者において、1日当り500mg相当量以上のミゾリビン投与の報告（今日の移植，14,(6),832(2001)、Therapeutic Research,23,(5),969(2002)）があるが、貧血等の副作用発現頻度は承認用量（1〜3mg/kg）の場合と殆ど変わらなかった。
これらのことより、C型慢性肝炎治療において、ミゾリビン投与、あるいはミゾリビンとインターフェロンαとの併用投与は、リバビリンとインターフェロンαとの併用投与で高頻度にみられる、貧血等の副作用の軽減が期待できる。
よって、溶血性貧血を合併しているC型慢性肝炎患者や、赤血球が減少しているC型慢性肝炎患者等には、本発明のC型慢性肝炎治療剤は特に有用である。また、心疾患を合併しているC型慢性肝炎患者にも有用である。
また、本発明はリバビリンとインターフェロンαとの併用投与により改善がみられないC型慢性肝炎患者にも有用である。
本発明は、上記の知見に基づいて完成されたもので、Ｃ型慢性肝炎治療を必要とする患者において、ミゾリビン投与、あるいはミゾリビンとインターフェロンαとの併用投与できるC型慢性肝炎治療剤に関するものである。
よって、溶血性貧血を合併しているC型慢性肝炎患者や、赤血球が減少しているC型慢性肝炎患者等には、本発明のC型慢性肝炎治療剤は特に有用である。また、心疾患を合併しているC型慢性肝炎患者にも有用である。
また、本発明はリバビリンとインターフェロンαとの併用投与により改善がみられないC型慢性肝炎患者にも有用である。
本発明は、上記の知見に基づいて完成されたもので、Ｃ型慢性肝炎治療を必要とする患者において、ミゾリビン投与、あるいはミゾリビンとインターフェロンαとの併用投与できるC型慢性肝炎治療剤に関するものである。
Ｃ型慢性肝炎の罹患者は、(a)ALT（Alanine aminotransferase）上昇、(b)抗Ｃ型肝炎ウィルス抗体陽性（positive test）、(c)Ｃ型肝炎ウィルス-RNA陽性、(d)慢性肝炎の臨床的スチグマ、(e)肝細胞損傷、の徴候または症状を示し得る。
Ｃ型慢性肝炎の遺伝子型には、インターフェロン不応型の1型、4型、5型、6型とインターフェロン反応型の2型、3型が知られているが、本発明の治療剤は、インターフェロン不応型に、好ましくは1b型に対しても効果を発揮しうる。
Ｃ型慢性肝炎の遺伝子型には、インターフェロン不応型の1型、4型、5型、6型とインターフェロン反応型の2型、3型が知られているが、本発明の治療剤は、インターフェロン不応型に、好ましくは1b型に対しても効果を発揮しうる。
本発明を実施するためには、上記の徴候または症状を示す患者に、ミゾリビンとインターフェロンαとを、その徴候または症状をなくすかまたは軽減するに十分な量で投与する。
本発明の併用治療を実施するに際してインターフェロンαは週1回、週3回、１日おき、または連日に投与することができ、投与量は成人1000万国際単位以下の用量が好ましく、より好ましい投与用量は、300万国際単位以上900万国際単位以下である。この場合、投与用量または投与期間の減少により、インターフェロンαの副作用の減少が期待できる。投与間隔が長くなる場合、インターフェロンαの投与量は、好ましい範囲内において、適宜増加させる等の調整をすることも可能である。インターフェロンαの通常の副作用は、Schering Corporation(Kenilworth,N.J.）により、1994年10月に発行された、INTRON-A Interferon α-2b（組換え）用の添付書類に挙げられている。主には、インフルエンザ様症状（例えば、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、疲労感など）、および中枢神経系に関連する症状（例えば、鬱症状、感覚異常、集中障害など）である。
本発明の併用治療を実施するに際してインターフェロンαは週1回、週3回、１日おき、または連日に投与することができ、投与量は成人1000万国際単位以下の用量が好ましく、より好ましい投与用量は、300万国際単位以上900万国際単位以下である。この場合、投与用量または投与期間の減少により、インターフェロンαの副作用の減少が期待できる。投与間隔が長くなる場合、インターフェロンαの投与量は、好ましい範囲内において、適宜増加させる等の調整をすることも可能である。インターフェロンαの通常の副作用は、Schering Corporation(Kenilworth,N.J.）により、1994年10月に発行された、INTRON-A Interferon α-2b（組換え）用の添付書類に挙げられている。主には、インフルエンザ様症状（例えば、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、疲労感など）、および中枢神経系に関連する症状（例えば、鬱症状、感覚異常、集中障害など）である。
また、インターフェロンαは、現時点で入手可能なものについては、経口投与では効果がないので、皮下、静脈内、または筋肉内に投与するが、他の非経口的方法（例えば、鼻スプレー、経皮、坐薬等による）によっても投与され得る。
本発明におけるミゾリビンの使用量としては、例えば、成人１日量として10〜20mｇ/kg（体重）を１日１〜３回分割投与すればよい。ミゾリビンの剤形としては、経口投与用製剤あるいは非経口投与用製剤が挙げられるが、好ましくは経口投与用製剤である。例えば、体重50〜60kgの患者成人に対してミゾリビン経口投与用製剤25mgまたは50mg錠を用いて１回250mg量のミゾリビンを１日２回投与する。ミゾリビンの１日あたりの投与回数は適宜調節可能であるが、好ましい投与回数は１日３回以下、より好ましくは１日２回以下、最も好ましくは１日１回である。ミゾリビンは、インターフェロンαの非経口投与と組み合わせられて、錠剤の剤形で経口的に投与され得る。すなわち、ミゾリビンは、経口投与製剤（登録商標名：ブレディニン錠）として使用することが簡便であり、常法により適宜カプセル剤、顆粒剤等の経口投与製剤にすることもできる。具体的には、経口投与製剤は、例えば、賦形剤として無水乳糖、結晶セルロース、デキストラン、スターチなど、結合剤としてカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースなど、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム、メチルセルロースなど、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを適宜選択組合せ、常法により錠剤、カプセル剤などの経口投与製剤とすることができる。
非経口投与用製剤としては、坐剤、エアゾール吸入法による製剤、経皮吸収性製剤や注射剤として常法の製剤化技術にて製剤化することができる。
具体的には、ミゾリビンを水性溶媒に溶解させることによってエアゾール用液剤や注射剤を製造することができる。例えば、ミゾリビンの液剤中における濃度は水性溶媒に対して、0.1〜10 W/V %、好ましくは１〜10 W/V %程度になるよう調整し、特に注射剤については調製後滅菌または除菌処理して製剤とすればよい。この水性溶媒としては、例えば、注射用蒸留水、滅菌精製水等が例示される。さらに、通常液剤に適宜選択して用いられる添加剤、例えば、ｐＨ調整用の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、酢酸緩衝液等）、等張化剤（例えば、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール，グルコース、塩化ナトリウム等）、安定化剤（例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩等）、防腐殺菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、パラクロルメタキシノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタノール等）、キレート剤（例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等）、粘稠剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム等）等を通常使用される添加量で配合添加することができる。
ミゾリビンとインターフェロンαを併用投与する場合において、併用効果をより高めるためには、ミゾリビンの血中濃度のピークが従来用途（例えば腎移植における拒否反応の抑制）における150mgの1回投与より高いことが好ましい（3μg/mL以上）。そのため、ミゾリビンを経口投与する場合は、1日の投与回数は3回以下、好ましくは2回以下、さらに好ましくは1回である。また、併用効果を高めるにはミゾリビンおよびインターフェロンαの血中濃度のピークが同時期であることが望ましく、その方法としてミゾリビンを経口投与し、インターフェロンを静脈内、皮下あるいは筋肉内に注射する場合は、ミゾリビンを先に経口投与しておくことが例示される。ミゾリビンの血中濃度ピークをインターフェロンの血中濃度ピークにあわせる手段としては、例えば、インターフェロンを注射する１〜2時間前にミゾリビンを経口服用する手段が挙げられる。
ミゾリビンとインターフェロンαそれぞれの適切な投与量や投与間隔を設定するにあたっては、制御された臨床試験により決定され得る。
具体的には、ミゾリビンを水性溶媒に溶解させることによってエアゾール用液剤や注射剤を製造することができる。例えば、ミゾリビンの液剤中における濃度は水性溶媒に対して、0.1〜10 W/V %、好ましくは１〜10 W/V %程度になるよう調整し、特に注射剤については調製後滅菌または除菌処理して製剤とすればよい。この水性溶媒としては、例えば、注射用蒸留水、滅菌精製水等が例示される。さらに、通常液剤に適宜選択して用いられる添加剤、例えば、ｐＨ調整用の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、酢酸緩衝液等）、等張化剤（例えば、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール，グルコース、塩化ナトリウム等）、安定化剤（例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩等）、防腐殺菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、パラクロルメタキシノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタノール等）、キレート剤（例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等）、粘稠剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム等）等を通常使用される添加量で配合添加することができる。
ミゾリビンとインターフェロンαを併用投与する場合において、併用効果をより高めるためには、ミゾリビンの血中濃度のピークが従来用途（例えば腎移植における拒否反応の抑制）における150mgの1回投与より高いことが好ましい（3μg/mL以上）。そのため、ミゾリビンを経口投与する場合は、1日の投与回数は3回以下、好ましくは2回以下、さらに好ましくは1回である。また、併用効果を高めるにはミゾリビンおよびインターフェロンαの血中濃度のピークが同時期であることが望ましく、その方法としてミゾリビンを経口投与し、インターフェロンを静脈内、皮下あるいは筋肉内に注射する場合は、ミゾリビンを先に経口投与しておくことが例示される。ミゾリビンの血中濃度ピークをインターフェロンの血中濃度ピークにあわせる手段としては、例えば、インターフェロンを注射する１〜2時間前にミゾリビンを経口服用する手段が挙げられる。
ミゾリビンとインターフェロンαそれぞれの適切な投与量や投与間隔を設定するにあたっては、制御された臨床試験により決定され得る。
また、ミゾリビンとインターフェロンαとの併用投与における有用性および安全性は、「ミゾリビンとインターフェロンαの併用」対「リバビリンとインターフェロンαの併用」、または「ミゾリビンとインターフェロンαの併用」対「インターフェロンα単用」の制御された臨床試験により決定され得る。すなわち、C型慢性肝炎の徴候および症状の改善ならびに副作用の頻度および重篤度の軽減における、ミゾリビンとインターフェロンαとの併用治療の効力は、インターフェロンαとリバビリンの併用治療またはインターフェロンα単独治療と比較される必要がある。この場合、
1. 以前に治療されたことがない患者、
2. 以前にインターフェロン単独またはインターフェロンα／リバビリン併用で治療され、その後再発した患者、
3. 以前のインターフェロン単独またはインターフェロンα／リバビリン併用治療に対して反応しなかった患者等、
を評価の対象とすることが好ましい。
尚、本発明におけるミゾリビンとインターフェロンαを併用することにより、Ｃ型肝炎を治療するに際しては、ミゾリビンとインターフェロンαが、別々の製剤となったものを投与する他に、配合剤として、一度に投与する方法もありうる。
たとえば、ミゾリビン300ｍｇと、インターフェロンα1000万国際単位以下の配合剤を注射用水１ｍｌに溶解し、皮下投与する方法が挙げられる。配合剤とした場合、両薬剤が同時に血中でピークに達するという効果が得られやすくなる。
1. 以前に治療されたことがない患者、
2. 以前にインターフェロン単独またはインターフェロンα／リバビリン併用で治療され、その後再発した患者、
3. 以前のインターフェロン単独またはインターフェロンα／リバビリン併用治療に対して反応しなかった患者等、
を評価の対象とすることが好ましい。
尚、本発明におけるミゾリビンとインターフェロンαを併用することにより、Ｃ型肝炎を治療するに際しては、ミゾリビンとインターフェロンαが、別々の製剤となったものを投与する他に、配合剤として、一度に投与する方法もありうる。
たとえば、ミゾリビン300ｍｇと、インターフェロンα1000万国際単位以下の配合剤を注射用水１ｍｌに溶解し、皮下投与する方法が挙げられる。配合剤とした場合、両薬剤が同時に血中でピークに達するという効果が得られやすくなる。
次に、本発明のC型慢性肝炎治療剤の実施例を示す。しかし、本発明は実施例に限定して解釈されるべきものではないことは当然である。
［試験例１］
ミゾリビンとインターフェロンαの相乗効果実証試験
抗BVDV活性は、Tetra Color ONE法により測定した。具体的には、96 well plateに、BVDVと牛腎臓由来細胞株（以下、MDBK （Madin-Darby bovine kidney）細胞）を均一に懸濁（2×105 cell/mL, MOI=0.03）した液を添加したのち、段階希釈した単独薬剤または薬剤混合液をただちに添加した。3日後にTetra Color ONE法によりＭDBK細胞の生存率を定量し、各薬剤濃度の単独および併用での抗BVDV活性（以下、阻害率）を求めた。その阻害率より、単独での阻害率の和と併用での阻害率との比（以下、阻害率比）を、また、併用効果の解析（isobologram analysis） によるCI（combination index）値を下記の式より算出した。なお、本試験は細胞毒性のない濃度範囲で実施された。
ミゾリビンとインターフェロンαの相乗効果実証試験
抗BVDV活性は、Tetra Color ONE法により測定した。具体的には、96 well plateに、BVDVと牛腎臓由来細胞株（以下、MDBK （Madin-Darby bovine kidney）細胞）を均一に懸濁（2×105 cell/mL, MOI=0.03）した液を添加したのち、段階希釈した単独薬剤または薬剤混合液をただちに添加した。3日後にTetra Color ONE法によりＭDBK細胞の生存率を定量し、各薬剤濃度の単独および併用での抗BVDV活性（以下、阻害率）を求めた。その阻害率より、単独での阻害率の和と併用での阻害率との比（以下、阻害率比）を、また、併用効果の解析（isobologram analysis） によるCI（combination index）値を下記の式より算出した。なお、本試験は細胞毒性のない濃度範囲で実施された。
以上の結果を表2に示す。
以上の結果を表3に示す。
［試験例２］
リバビリンとインターフェロンαの相乗効果との比較試験
ミゾリビンと同様の方法で試験した結果を表4、5に示す。なお、インターフェロンαはヒト組み換えインターフェロンα-２ｂ（バイオケミカルラボラトリーズ）を用いた。
リバビリンとインターフェロンαの相乗効果との比較試験
ミゾリビンと同様の方法で試験した結果を表4、5に示す。なお、インターフェロンαはヒト組み換えインターフェロンα-２ｂ（バイオケミカルラボラトリーズ）を用いた。
試験例1及び2より、ミゾリビンとインターフェロンαとの併用はリバビリンとインターフェロンαとの併用と同等の相乗的なBVDV増殖抑制効果を示した。
次の組成の化合物を混合し、乾式造粒を行い、整粒した。この造粒粉に、ステアリン酸マグネシウム2mgを加えて打錠し、１錠210mg（ミゾリビン50mg含有）を得、これをC型慢性肝炎治療剤として、インターフェロンαと併用し、使用した。
ミゾリビン（無水系結晶） 50mg
無水乳酸 126mg
結晶セルロース 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
無水乳酸 126mg
結晶セルロース 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
Claims (12)
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトを有効成分として含み、投与量が成人1日あたり300ｍｇ相当以上であることを特徴とするＣ型慢性肝炎治療剤。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用し、4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴するC型慢性肝炎治療剤。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であり、かつインターフェロンαの投与量が成人１日あたり300万国際単位以上1,000万国際単位以下である請求項２に記載のC型慢性肝炎治療剤。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトが経口投与用製剤または注射用製剤の形態である請求項２または３に記載のC型慢性肝炎治療剤。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを併用することを特徴とするＣ型慢性肝炎の治療方法。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用し、4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴するC型慢性肝炎の治療方法。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であり、かつインターフェロンαの投与量が成人１日あたり300万国際単位以上1,000万国際単位以下である請求項６に記載のC型慢性肝炎治療方法。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトが経口投与用製剤または注射用製剤の形態である請求項６または７の記載のC型慢性肝炎治療方法。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを併用することを特徴とするＢＶＤＶ増殖抑制剤。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトとインターフェロンαを有効成分として併用し、4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であることを特徴する請求項９記載のＢＶＤＶ増殖抑制剤。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトの投与量が成人１日当り300mg相当量以上であり、かつインターフェロンαの投与量が１日あたり300万国際単位以上1,000万国際単位以下である請求項９または１０に記載のＢＶＤＶ増殖抑制剤。
- 4‐カルバモイル‐1‐β‐D‐リボフラノシル‐イミダゾリウム‐５‐オレイトが経口投与用製剤または注射用製剤の形態である請求項９〜１１のいずれかに記載のＢＶＤＶ増殖抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003356440A JP2004155777A (ja) | 2002-10-16 | 2003-10-16 | Ｃ型慢性肝炎治療剤 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002301430 | 2002-10-16 | ||
| JP2003356440A JP2004155777A (ja) | 2002-10-16 | 2003-10-16 | Ｃ型慢性肝炎治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004155777A true JP2004155777A (ja) | 2004-06-03 |
Family
ID=32827917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003356440A Pending JP2004155777A (ja) | 2002-10-16 | 2003-10-16 | Ｃ型慢性肝炎治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004155777A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006321765A (ja) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Mikiko Ueda | 肝移植における拒絶反応の予防又は治療薬、或いは拒絶反応とは断定できない肝機能異常の治療薬 |
| WO2006115509A3 (en) * | 2004-06-24 | 2007-08-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| JP2008504286A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | カイロン コーポレイション | 小分子免疫増強因子およびその検出のためのアッセイ |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05310578A (ja) * | 1992-05-15 | 1993-11-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ミゾリビンを有効成分とする感染疾患の予防または治療剤 |
| JPH06234657A (ja) * | 1992-12-22 | 1994-08-23 | Wellcome Found Ltd:The | インターフェロンの使用を含む複合治療のための医薬 |
| JPH10192372A (ja) * | 1996-11-21 | 1998-07-28 | Bayer Corp | 制御水分条件下での乾熱ウイルス不活化 |
| JPH11152231A (ja) * | 1997-09-21 | 1999-06-08 | Schering Plough Corp | 慢性ｃ型肝炎感染に罹患している患者において検出可能なｈｃｖ−ｒｎａを根絶するための組合せ治療 |
| JP2001525367A (ja) * | 1997-12-11 | 2001-12-11 | ザ・チャンセラー・マスターズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・オックスフォード | 膜関連ウイルス複製の阻害 |
-
2003
- 2003-10-16 JP JP2003356440A patent/JP2004155777A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05310578A (ja) * | 1992-05-15 | 1993-11-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ミゾリビンを有効成分とする感染疾患の予防または治療剤 |
| JPH06234657A (ja) * | 1992-12-22 | 1994-08-23 | Wellcome Found Ltd:The | インターフェロンの使用を含む複合治療のための医薬 |
| JPH10192372A (ja) * | 1996-11-21 | 1998-07-28 | Bayer Corp | 制御水分条件下での乾熱ウイルス不活化 |
| JPH11152231A (ja) * | 1997-09-21 | 1999-06-08 | Schering Plough Corp | 慢性ｃ型肝炎感染に罹患している患者において検出可能なｈｃｖ−ｒｎａを根絶するための組合せ治療 |
| JP2001525367A (ja) * | 1997-12-11 | 2001-12-11 | ザ・チャンセラー・マスターズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・オックスフォード | 膜関連ウイルス複製の阻害 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006115509A3 (en) * | 2004-06-24 | 2007-08-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| JP2008504286A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | カイロン コーポレイション | 小分子免疫増強因子およびその検出のためのアッセイ |
| JP2012107074A (ja) * | 2004-06-24 | 2012-06-07 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | 小分子免疫増強因子およびその検出のためのアッセイ |
| JP2006321765A (ja) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Mikiko Ueda | 肝移植における拒絶反応の予防又は治療薬、或いは拒絶反応とは断定できない肝機能異常の治療薬 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5539363B2 (ja) | インターフェロンおよびリバビリンとのｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤の組合せ | |
| JP4001379B2 (ja) | ウィルス感染を治療する薬剤の調製におけるインターフェロンのサブタイプの使用 | |
| JP5869469B2 (ja) | 鉄が病因に関与する肝臓疾患の処置 | |
| US20050112093A1 (en) | Combination therapy for HCV infection | |
| JPH10506640A (ja) | Ｃ型肝炎の処置のためのリバビリンおよびインターフェロンαの使用 | |
| JP2008530124A (ja) | フラビウイルス感染症を処置または予防するための組成物および方法 | |
| KR20120106942A (ko) | Ｂｉ２０１３３５, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 ｈｃｖ 병용 치료요법을 위한 투여 용법 | |
| JP2003525907A (ja) | Ｈｉｖ免疫アジュバント治療 | |
| CN101489579B (zh) | 病毒性疾病的预防或治疗剂 | |
| JP2004155777A (ja) | Ｃ型慢性肝炎治療剤 | |
| JP2770911B2 (ja) | 抗ウイルス医薬組成物 | |
| JP3885135B2 (ja) | Ｃ型又は非ｂ非ｃ型肝炎ウイルスによる肝機能異常の改善剤 | |
| JP2014509628A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するためのアリスポリビル | |
| US20030031647A1 (en) | IFN-alpha and amantadine for treating hepatitis C | |
| US20030147850A1 (en) | Composition and methods for potentiating therapeutic effects of interferons | |
| JPWO2007099652A1 (ja) | 血液凝固障害治療用医薬組成物 | |
| RU2242243C2 (ru) | Композиции и способы потенцирования терапевтических эффектов интерферонов | |
| US20040142882A1 (en) | Use of glycyrrhizin and its derivatives as RANTES inducers | |
| US20120100105A1 (en) | Agent and method for treating refractory chronic hepatitis c | |
| EA046230B1 (ru) | Синергическое действие eyp001 и ifn при лечении инфекции hbv | |
| JP2005035913A (ja) | プラス鎖ｒｎａを遺伝情報に持つウイルスに対する治療剤 | |
| JP2014510772A (ja) | アリスポリビルを用いたｃ型肝炎ウイルス感染症の治療 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060426 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091208 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100128 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20100128 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100609 |