CN101489579B - 病毒性疾病的预防或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种病毒性疾病的预防或治疗剂，所述病毒性疾病的预防或治疗剂组合22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素作为其有效成分。通过在本发明的病毒性疾病的预防或治疗剂中组合并同时给药22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素，可以获得高度的治疗效果。

Description

病毒性疾病的预防或治疗剂
技术领域
本发明涉及一种病毒性疾病的预防或治疗剂，所述病毒性疾病的预防或治疗剂组合使用22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(22β-メトキシオレアン-12-エン-3β，24(4 β)-ジオ一ル)和干扰素。
背景技术
据统计，日本国内丙型肝炎病毒(HCV)的持续感染者约150万～200万人，其中大多数表现为慢性肝炎症状(参照非专利文献1)。在乙型肝炎的情况中，还发现了很多不经过慢性肝炎而演变为肝癌的实例。另一方面，通过肝组织观察可知，HCV感染者中的80～90％为慢性肝疾病；感染者中的50～60％有可能由慢性肝炎演变为肝硬化、150肝细胞癌(参照非专利文献2)。HCV感染症已成为世界性的重大医疗课题。
已知，干扰素(IFN)是一种具高度同种特异性的蛋白质家族，可阻碍病毒复制及细胞增殖、调节免疫响应，人体中存在4类干扰素(非专利文献3)。
基于所述干扰素的抗病毒作用，干扰素被应用于各类病毒性疾病。特别是，在由HVC感染所引发的丙型慢性肝炎中，干扰素被广泛应用于以除去HCV为目的的治疗，其中，所述HCV是以正链RNA承载遗传信息的病毒之一。可是，在影响IFN治疗效果的因素中，对于基因型(genotype)1b、或高病毒量(1Meq以上)的患者，IFN的治疗效果低下；其中，所述的基因型1b患者据称占日本丙型慢性肝炎患者中的7成以上(参照非专利文献4，5)。另外，作为所述IFN治疗的副作用，发热、四肢无力及精神症状的异常等的高出现率已被认知。
作为现有的针对基因型1b且高病毒量患者的治疗法，已知的是IFN与病毒唑的并用疗法，聚乙二醇化干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)、聚乙二醇化干扰素α-2b(PEG-IFNα-2b)与病毒唑的并用疗法。这些治疗法的治疗效果(痊愈率)尚不能满足要求。即使是目前治疗效果最高的PEG-IPN与病毒唑的并用疗法，其效果也只有50％左右。另外，作为副作用，与IFN单独疗法相比，在IFN与病毒唑的并用疗法中，血红蛋白减少、红血球减少、白血球减少等的高出现率已被认知。在PEG-IFNα-2a疗法中，其流感症状虽然较IFN疗法低，但也发现产生更多的皮肤症状及淋巴球减少、血小板减少、红血球减少。在PEG-IFNα-2b与病毒唑的并用疗法中，经常发生给药部位失调(投与部位障害)，血球类有害项目(血球系有害事象)的实验值的回复产生一定延迟，进一步还发现，在老年人中，高度的实验值异常以及须减少的频率有增高趋势。因而，期待开发一种针对下述病例有效的治疗方法，所述病例为：通过IFN治疗未获得显著效果的病例、基因型1b及高病毒量的情况下通过进行IFN给药也无法期待其有效性的病例、或老年人及已经开始向肝硬化演变的病例等。
另一方面，22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇是以下述结构表示的化合物，已知其具有肝细胞损伤抑制作用(参照专利文献1，2)。
[化学式1]
Figure G2007800258670D00021
另外，据报告，所述22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇具有抗HCV活性(参照非专利文献6)，期待将其开发为一种病毒性肝疾病治疗剂。可是，迄今为止，尚无关于其与其他类药物并用效果的研究。
专利文献1：日本国际公开第97/03088号小册子
专利文献2：专利第3279574号说明书
非专利文献1：日本肝脏学会编，“慢性肝炎的治疗指南”，文光堂株式会社，2006年，p.21
非专利文献2：饭野四郎，“丙型肝炎治疗方针”，日本临床，2004，第62卷，增刊号7，p.342-346
非专利文献3：“生物化学年度综述(Annual Review of Biochemistry)”，(美国)，1987年，第56卷，p.727-777
非专利文献4：饭野四郎，“已被认识到的干扰素的作用和范围”，内科，1999，第84卷，第2号，p.285-291
非专利文献5：“柳叶刀(Lancet)”，(英国)，1998年，第352卷，第9138号，p.1426-1432
非专利文献6：“肝脏学(Hepatology)”，(美国)，2005年，第42卷，p.248A
发明内容
本发明所要解决的课题
本发明人为了解决上述课题，针对对病毒性疾病、尤其是由以正链RNA承载遗传信息的病毒引发的感染症的预防或治疗有效的药物进行了潜心研究，发现了下述结果：通过组合并同时给药22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素，可增强HCV增殖抑制效果，并获得对上述病毒性疾病的预防或治疗优秀的治疗剂。
解决问题的手段
即，本发明涉及：
一种病毒性疾病的预防或治疗剂，所述病毒性疾病的预防或治疗剂组合22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素作为其有效成分。
根据项[1]所述的预防或治疗剂，其中，所述病毒性疾病是由RNA病毒引发的疾病。
根据项[2]所述的预防或治疗剂，其中，所述RNA病毒是以正链RNA承载遗传信息的病毒。
根据项[3]所述的预防或治疗剂，其中，所述RNA病毒是丙型肝炎病毒。
根据项[1]所述的预防或治疗剂，其中，所述病毒性疾病是丙型肝炎、或由丙型肝炎引发的肝硬化或肝癌。
一种病毒性疾病的预防或治疗方法，所述病毒性疾病的预防或治疗方法包括给有必要进行病毒性疾病的预防或治疗的对象施用有效量的22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素。
根据项[6]所述的预防或治疗方法，其中，所述病毒性疾病是由RNA病毒引发的疾病。
根据项[7]所述的预防或治疗方法，其中，所述RNA病毒是以正链RNA承载遗传信息的病毒。
根据项[8]所述的预防或治疗方法，其中，所述RNA病毒是丙型肝炎病毒。
根据项[6]所述的预防或治疗方法，其中，所述病毒性疾病是丙型肝炎、或由丙型肝炎引发的肝硬化或肝癌。
22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素在制备病毒性疾病的预防或治疗剂中的用途。
根据项[11]所述的用途，其中，所述病毒性疾病是由RNA病毒引发的疾病。
根据项[12]所述的用途，其中，所述RNA病毒是以正链RNA承载遗传信息的病毒。
根据项[13]所述的用途，其中，所述RNA病毒是丙型肝炎病毒。
根据项[11]所述的用途，其中，所述病毒性疾病是丙型肝炎、或由丙型肝炎引发的肝硬化或肝癌。
发明的效果
本发明涉及的预防或治疗剂通过组合并同时给药22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素，可获得对病毒性疾病的高度预防或治疗效果；其中，所述病毒性疾病优选由RNA病毒引发的病毒性疾病，更优选由以正链RNA承载遗传信息的病毒引发的病毒性疾病，尤其优选由丙型肝炎病毒引发的丙型肝炎或由丙型肝炎引发的肝硬化或肝癌。
附图说明
[图1]表示单独添加22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇、单独添加IFN、同时添加22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和IFN的各情况下，Ad-T7pol感染1日后的HCV增殖抑制效果图。
[图2]表示单独添加22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇、单独添加IFN、同时添加22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和IFN的各情况下，Ad-T7pol感染2日后的HCV增殖抑制效果图。
[图3]表示单独添加22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇、单独添加IFN、同时添加22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和IFN的各情况下，Ad-T7pol感染3日后的HCV增殖抑制效果图。
发明的具体实施方式
本说明书中的“病毒性疾病”是指由病毒引发的疾病，所述病毒包括DNA病毒和RNA病毒两种。作为所述DNA病毒，可列举例如乙型肝炎病毒、痘病毒、疱疹病毒、腺病毒、细小病毒。作为所述RNA病毒，可列举例如呼肠孤病毒、披膜病毒、日冕形病毒、棒状病毒、副粘病毒、正粘病毒、布尼亚病毒、沙粒病毒、逆转录病毒、小核糖核酸病毒、杯状病毒。
在本发明的预防或治疗剂中，作为上述病毒，优选RNA病毒，更优选以正链RNA承载遗传信息(具有正链RNA基因组)的RNA病毒，尤其优选丙型肝炎病毒。作为所述以正链RNA承载遗传信息的RNA病毒，可列举例如灰质炎病毒、考克赛基病毒、艾柯病毒、肠道病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、风疹病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、黄热病毒、登革热病毒、圣路易斯脑炎病毒、丙型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、日冕形病毒、西尼罗病毒、水泡性口炎病毒。
所述以正链RNA承载遗传信息的RNA病毒通过共同的方法增殖。即，当细胞被病毒感染后，病毒RNA入侵到细胞内。从入侵的病毒RNA直接翻译成病毒蛋白质，制备出为了复制病毒RNA所必需的依赖于RNA的RNA聚合酶等蛋白质。通过上述产生的蛋白质，并以入侵的RNA作为模板，病毒RNA被复制。复制的病毒RNA被纳入到由其自身合成的蛋白质内成为病毒，并向细胞外释放(以上，参照日本特开2005-35913号公报)。
另一方面，关于干扰素的抗病毒作用机制，在例如日本特开2005-35913号公报中提出了下述机理。即，干扰素与细胞表面上的受体结合之后，在细胞内诱导出显示抗病毒作用的蛋白质。例如，通过由干扰素诱导的2’-5’腺苷酸合成酶，可制备寡2’-5’腺苷酸。该寡2’-5’腺苷酸使依赖于RNA的RNA酶活化，通过被活化的依赖于RNA的RNA酶，病毒RNA被分解，从而，干扰素表现出抗病毒作用。通过上述的作用机理，可以认为，本发明的预防或治疗剂可以针对以正链RNA承载遗传信息的RNA病毒产生充分的效果。
在上述病毒性疾病中，作为由肝炎病毒[例如，乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)]引发的疾病，可列举例如急性或慢性病毒性肝炎(例如，乙型肝炎、丙型肝炎)等肝损伤等，优选丙型肝炎、或由丙型肝炎引发的肝硬化或肝癌。乙型肝炎，是指由HBV感染引发的肝炎；丙型肝炎，是指由HCV感染引发的肝炎。慢性肝炎是指如下临床状况：肝脏中的炎症持续6个月以上或可以认为持续6个月以上。肝损伤，是指肝脏的炎症性疾病，根据病情的发展，也作为包括脂肪肝、肝硬化、肝细胞癌在内的概念使用。
作为可用作本发明的预防或治疗剂的有效成分的22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇，是一种公知的化合物，可利用例如WO97/03088号公报的实施例22(化合物27)中记载的方法获得。
所述22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇通常可以以例如胶囊、微胶囊、药片、颗粒、细粒、粉末等常用的药剂形式口服给药。而且，也可以以静脉注射、肌肉注射等注射剂等常用的药剂形式非口给药(例如，静脉注射、筋肉注射、皮下给药、腹腔内给药、直肠给药、经皮给药)。上述各种制剂可通过使用常用的赋形剂、补充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、助溶剂、防腐剂、矫味矫臭剂、去痛剂、稳定剂等，利用常规方法制造而成。作为可用的无毒性的上述添加剂，可列举例如乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯树胶、聚乙二醇、糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠等。
本发明的预防或治疗剂中的22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇的剂型、给药方法、给药量、给药周期等可以根据例如患者的体重、年龄、病情的程度等进行适当设定。另外，只要是在通过与干扰素组合使用来增强抗病毒作用的范围内，则无特殊限制。例如，可以按照每日1～1000mg、1次性或分为数次进行口服或非口服给药。优选每日25～800mg、分两次进行口服或非口服给药。
用作本发明的预防或治疗剂的有效成分的干扰素(IFN)没有特殊限制。例如，作为市售或临床开发中的任意IFN，可列举天然型IFNα(Sumiferon：大日本住友制药公司制)、IFNα-2a、IFNα-2b(Intron A：Schering Plough公司制)、聚乙二醇(PEG)化天然型IFNα、PEG化IFNα-2a(Pegasys：日本中外制药公司制)、PEG化IFNα-2b(PEG-Intron A)、天然型IFNβ(IFNβMochida：日本持田制药公司制；Feron：日本东丽(TORAY)公司制)、PEG化天然型IFNβ、天然型IFNγ、重组复合IFN(Advaferon：Astellas制药公司制)、或PEG化重组复合IFN、以及它们的组合。
关于本发明的预防或治疗剂中IFN的给药量、给药周期、给药日程、给药途径等，只要是对上述病毒性疾病的预防或治疗有效，则无特殊限制。例如，在丙型肝炎中，通常按照每日10万～1000万国际单位、每日一次或分为数次、2周～48周、连日或是一周3次左右的给药间隔，进行皮下、筋肉内或静脉内给药；根据病毒类型及病毒量、患者的体重、年龄等，也可以做出适当改动。优选每日600～1000万单位、在进行2周～8周的连日给药后再进行22～46周的间歇性给药，但也可以根据给药的IFN的种类、剂型进行适当改动。
进一步，关于22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素的组合比(使用比或混合比)，只要是对上述病毒性疾病的预防或治疗有效，则无特殊限制。例如，在丙型肝炎中，通常可以在每日1mg∶10万国际单位～1000mg∶1000万国际单位的范围内适当选定，但优选每日25mg∶100万国际单位～800mg∶1000万国际单位的范围。本发明的预防或治疗剂是一种组合使用22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素进行给药的药剂，其中，所述“组合使用”，包括以各自的独立药剂的形式同时或先后给药等，各成分的给药次数可以相同也可以不同。
当分别对22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素的适当给药量及给药间隔进行设定时，可通过可控的临床试验结果来确定。
本发明的预防或治疗剂可以是在1种组合物中包含上述2种有效成分的1剂类药物，也可以是在各自独立的组合物中分别含有上述2种有效成分的2剂类药物。
实施例
以下根据实施例对本发明进行具体说明，但本发明的范围不受限于这些实施例。
实施例1：组合使用22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素对HCV的增殖抑制效果的确认
在本实施例中，利用非专利文献6中所述的全基因组HCV复制模型(full-genome HCV replication model)对本发明的预防或治疗剂进行了评价。
即，制备了下述质粒(pT7-flHCV-Rz)，所述质粒在cDNA的5’侧具有T7启动子、在cDNA的3’侧具有T7丁型肝炎病毒的核酶基因；其中，所述cDNA由具有感染性、且显示难于进行干扰素治疗的基因型1a的丙型肝炎病毒(HCV)H77株[GenBank AF011751；Yanagi，M.，Purcell，R.H.，Emerson，S.U.，Bukh，J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(16)，8738-8743(1997)]全长克隆制备而成。将上述质粒pT7-flHCV-Rz转染(3μg/孔)到播种于6孔板的HepG2细胞(资源序号：JCRB1054)中，经过24小时后，用重组腺病毒(Ad-T7pol)进行感染(10空斑形成单位/细胞)，所述重组腺病毒表达T7聚合酶；由此，使宿主细胞表达HCV基因。从而，通过上述的复制模型，在细胞中作成了与HCV基因(正链)完全相同的RNA。该HCV正链表达具有依赖于RNA的RNA聚合酶作用的NS5B蛋白质，其结果，HCV负链得以表达，并观察到HCV在细胞内的增殖。
在被Ad-T7pol感染3小时后，分别单独或组合添加22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和/或IFN-α2b(Intron A：Schering Plough公司制)，并对其HCV增殖抑制效果进行了研究。向培养液(2mL)中添加22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和IFN-α2b，使其浓度满足：22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇的最终浓度为0.1μmol/L，IFN-α2b的最终浓度为100IU/mL。在被Ad-T7pol感染1日后，进行培养液交换(交换后的培养液中也添加了上述浓度的各评价用化合物)。而且，在参比培养液中仅添加了用于溶解22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇的二甲基亚砜(DMSO)，使其最终浓度为0.1％。另外，本试验在无细胞毒性的浓度范围内进行操作。
在被Ad-T7pol感染的1、2、3日后，分别回收细胞并提取其中的RNA。对宿主细胞的看家基因(Housekeeping geres)即甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)mRNA利用MuLV逆转录酶进行逆转录反应后，使用rTth DNA聚合酶，对HCV RNA的表达通过实时PCR(Light Cycler：Roche Diagnostics公司制)进行定量。另外，作为实时PCR用引物，针对HCV RNA，使用了：正向引物：
5’-GCA GAA AGC GTC TAG CCA TGG CGT-3’(序列号1：5’UTR的68-91nt)反向引物：
5’-CTC GCA AGC ACC CTA TCA GGC AGT-3’(序列号2：5’UTR的311-288nt)；
针对GAPDH，使用了市售的试剂盒(Human GAPDH primer set：Search LC公司)。
结果如图1～图3所示。在图1～图3中，柱1为参比样品的结果，柱2为单独添加了22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇的结果，柱3为单独添加了IFN(100IU/mL)的结果，柱4为组合添加22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和IFN的结果。
由该结果可确定：组合添加22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和IFN的情况与分别单独添加各组分的情况相比，其HCV增殖抑制效果得到了显著地协同性增强。
工业实用性
通过本发明，提供了一种病毒性疾病的预防或治疗剂，所述病毒性疾病的预防或治疗剂组合使用22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素；所述病毒性疾病的预防或治疗剂是对下述疾病有效的药物，其中，所述疾病优选由以正链RNA承载遗传信息的病毒引起的感染症、尤其优选由丙型肝炎病毒引发的丙型肝炎、或由丙型肝炎引发的肝硬化或肝癌。
以上按照具体的方式对本发明进行了说明，但本领域技术人员由此而进行的合理的变形及改良也包括在本发明的范围内。
序列表
<110>明治制果株式会社
<120>病毒性疾病的预防或治疗剂
<130>MEJ-786
<150>JP 2006-187973
<151>2006-07-07
<160>2
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>24
<212>DNA
<213>丙型肝炎病毒
<400>1
gcagaaagcg tctagccatg gcgt                   24
<210>2
<211>24
<212>DNA
<213>丙型肝炎病毒
<400>2
ctcgcaagca ccctatcagg cagt                   24

Claims (6)

1.22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素在制备病毒性疾病的预防或治疗剂中的用途；其中，所述病毒性疾病是由丙型肝炎病毒引发的疾病。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述病毒性疾病是丙型肝炎、或由丙型肝炎引发的肝硬化或肝癌。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述干扰素为天然型干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、PEG化天然型干扰素α、PEG化干扰素α-2a、PEG化干扰素α-2b、天然型干扰素β、PEG化天然型干扰素β、天然型干扰素γ、重组复合干扰素或PEG化重组复合干扰素。
4.一种病毒性疾病的预防或治疗剂，所述病毒性疾病的预防或治疗剂组合22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和干扰素作为其有效成分；其中，所述病毒性疾病是由丙型肝炎病毒引发的疾病。
5.根据权利要求4所述的预防或治疗剂，其中，所述病毒性疾病是丙型肝炎、或由丙型肝炎引发的肝硬化或肝癌。
6.根据权利要求4或5所述的预防或治疗剂，其中，所述干扰素为天然型干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、PEG化天然型干扰素α、PEG化干扰素α-2a、PEG化干扰素α-2b、天然型干扰素β、PEG化天然型干扰素β、天然型干扰素γ、重组复合干扰素或PEG化重组复合干扰素。
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