CN1220698C - 三萜衍生物及治疗肝脏疾病的药物 - Google Patents
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Abstract
公开了一种用于治疗肝脏疾病的药物组合物，该药物组合物含有由式(I)代表的三萜衍生物或其药学上可接受的盐：其中R1代表羟基、烷氧基、烷基羰氧基、或芳烷氧基；R2代表烷基、-CH2OR5，其中R5代表氢原子、烷基、芳烷基、或烷基羰基，甲酰基，-COOR6，其中R6代表氢原子或烷基，或-CH2N(R7)R8；或R1与R2彼此结合构成-OCR9(R10)-OCH2-，其中R9与R10可以相同或不同，代表氢原子、烷基或芳基；R3与R4可以相同或不同，代表氢原子、羟基、烷基、羟基烷基、甲酰基、-COOR11，其中R11代表氢原子或烷基，或-OR12，其中R12代表烷基、芳烷基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、链烯基、链烯基羰基、或可选是被取代的芳基链烯基羰基；或R3与R4彼此结合构成亚甲基；代表单键或双键，其条件是若代表双键，则R4不存在。
Description
技术领域
本发明涉及三萜衍生物，该三萜衍生物可用作肝脏疾病的治疗剂。
背景技术
肝脏是一种重要的器官，它具有维持生物体生命所需的多种功能，如解毒作用、各种物质的代谢和贮藏作用。不过，它经常遭受到由病毒、药物、酒精及其它多种因素引起的急性或慢性损伤。这会诱发病毒性肝炎、药源性肝病、酒精性肝病、脂肪肝，以及诸如肝硬变和肝癌等疾病。
针对这些疾病，迄今已采用的治疗方法有饮食疗法、休息疗法、和其它使用甘草甜制剂、肾上腺皮质类固醇、干扰素之类的疗法。不过这些疗法对肝脏疾病的疗效并不是令人满意的。甘草甜与干扰素是静脉内给药的，因此不适合长效给药。而且，干扰素与类固醇还存在着副作用的问题。
某些三萜衍生物具有抗补体活性与血小板凝聚抑制剂活性。因此它们是已知的免疫性疾病与血栓形成的预防剂和治疗剂(日本特许公开85344/1986)。而且，举例来说，在日本特许公开37749/1986、《化学药物公报》36，153(1988)、《化学药物公报》24，121(1976)、《化学药物公报》30，2294(1982)、《化学药物公报》33，4267(1985)、《化学药物公报》31，664(1983)、《化学药物公报》31，674(1983)、《植物化学》27，3563(1988)、《Planta Medica》46，52(1982)、《J.Chem.Soc.，and Chem.Comm.》785(1982)中已公开了一些三萜衍生物。
不过据本发明人所知，尚没有报道公开三萜衍生物是一种有效治疗肝脏疾病的治疗剂。
发明内容
本发明人现已发现三萜衍生物可有效治疗肝脏疾病。而且他们还成功地合成了新颖的三萜衍生物。基于这样的新发现，完成了本发明。
按照本发明提供了一种肝脏疾病的治疗剂，该治疗剂含有由式(I)代表的三萜衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
R1代表羟基，
C1-6烷氧基，
C1-6烷基羰氧基，或
芳烷氧基，该芳烷氧基可选是被取代的；
R2代表C1-6烷基，
-CH2OR5，其中R5代表氢原子、C1-6烷基、可选是被取代的芳烷基、或C1-6烷基羰基，
甲酰基，
-COOR6，其中R6代表氢原子或C1-6烷基，或
-CH2N(R7)R8，其中R7与R8可以相同或不同，代表氢原子或C1 -6烷基；或
R1与R2彼此结合构成-OCR9(R10)-OCH2-，其中R9与R10可以相同或不同，代表氢原子、C1-6烷基或芳基；
R3与R4可以相同或不同，代表
氢原子，
羟基，
C1-6烷基，
羟基C1-6烷基，
甲酰基，
-COOR11，其中R11代表氢原子或C1-6烷基，或
-OR12，其中R12代表C1-6烷基、可选是被取代的芳烷基、C1 -6烷基羰基、可选是被取代的芳基羰基、C2-6链烯基、C2-6链烯基羰基、或可选是被取代的芳基链烯基羰基；或
R3与R4彼此结合构成亚甲基；
代表单键或双键，其条件是若
代表双键，则R4不存在。
另外，本发明的新的三萜衍生物是由式(II)代表的化合物或是其药学上可接受的盐：
其中
R1代表羟基，
C1-6烷氧基，
C1-6烷基羰氧基，或
芳烷氧基，该芳烷氧基可选是被取代的；
R2代表C1-6烷基，
-CH2OR5，其中R5代表氢原子、C1-6烷基、可选是被取代的芳烷基、或C1-6烷基羰基，
甲酰基，
-COOR6，其中R6代表氢原子或C1-6烷基，或
-CH2N(R7)R8，其中R7与R8可以相同或不同，代表氢原子或C1 -6烷基；或
R1与R2彼此结合构成-OCR9(R10)-OCH2-，其中R9与R10可以相同或不同，代表氢原子、C1-6烷基或可选是被取代的芳基；
R3与R4可以相同或不同，代表
C1-6烷基，
羟基C1-6烷基，
甲酰基，
-COOR11，其中R11代表氢原子或C1-6烷基，或
-OR12，其中R12代表C1-6烷基、可选是被取代的芳烷基、可选是被取代的芳基羰基、C2-6链烯基、C2-6链烯基羰基、或可选是被取代的芳基链烯基羰基；或
R3与R4彼此结合构成亚甲基；
若R1与R2彼此结合构成-OCR9(R10)-OCH2-、其中R9与R10之一代表芳基，R3与R4可分别代表氢原子、羟基；
若R3与R4之一代表C1-6烷基，则另一个可进一步代表羟基；以及
若R2代表-CH2OR5，R3与R4可进一步代表氢原子。
进一步地，由本发明所提供的新化合物是：
由式(II)代表的化合物，其中R1代表羟基，R2代表-COO-C1-6烷基，R3代表氢原子，R4代表羟基；
由式(II)代表的化合物，其中R1代表C1-6烷氧基，R2代表-CH2OH，R3代表氢原子，R4代表羟基；
由式(II)代表的化合物，其中R1代表芳烷氧基，R2代表甲酰基、羧基、-COO-C1-6烷基、或-CH2OR5，其中R5代表氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷基羰基，R3代表氢原子，R4代表可选是被取代的芳烷氧基；
由式(II)代表的化合物，其中R1代表羟基或C1-6烷氧基，R2代表可选是被取代的芳烷氧基甲基，R3代表氢原子，R4代表可选是被取代的芳烷氧基。
具体实施方式
肝脏疾病的治疗剂/式(I)化合物
由式(I)代表的化合物及其盐可有效治疗肝脏疾病。由式(I)代表的化合物所治疗的肝脏疾病包括急性和慢性病毒性肝炎、自体免疫性肝炎、和药源性、毒性、酒精性、肝内胆汁郁积、以及先天性代谢失常性肝病。本文所用“肝病”一词指的是炎症性疾病，并且根据症状的发展程度，也包括脂肪肝、肝硬变和肝细胞瘤。
具体来说，在黄曲霉毒素B1(诱发肝病的物质)的存在下，由式(I)代表的三萜衍生物若与人肝癌细胞(Hep G2)在一起培养，它具有抑制该细胞坏死的活性。
本文所用“烷基”一词作为一个基团或基团的一部分，既指直链烷基，也指支链烷基。烷基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基。“卤原子”一词指的是氟、氯、溴、或碘原子。“芳基”一词作为一个基团或基团的一部分优选指的是苯基、萘基、甲苯基、甲氧基苯基等。“芳烷基”一词作为一个基团或基团的一部分优选指的是苯基C1-4烷基，更优选为苯甲基、苯乙基等。“芳基”或“芳烷基”中的一个或多个氢原子、优选为一个或两个氢原子可选地被取代，取代基的实例包括羟基、C1-6烷氧基(优选为C1-4烷氧基，更优选为甲氧基)、卤原子、氨基、二甲氨基、乙酰氧基、亚甲二氧基、和硝基。取代的芳基和芳烷基实例包括甲氧基苯基、羟基苯基、二羟基苯基、和二甲氧基苯基。
式(I)中，由R1代表的C1-6烷氧基优选为C1-4烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基。其具体实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、和己氧基。C1-6烷基羰基优选为C1-4烷基羰基，其具体实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、和己酰基。由R1代表的芳烷氧基优选为苯甲氧基、苯乙氧基、甲基苯甲氧基、和萘甲氧基。
式(I)中，由R2代表的-CH2OR5优选为-CH2OH、-CH2O-C1-4烷基、-CH2O-(苯基C1-4烷基)、或-CH2O-CO-C1-4烷基，更优选为羟甲基。由R2代表的-COOR6优选为-COO-C1-6烷基或COOH。
进一步地在式(I)中，R1与R2可彼此结合构成-O-CR9(R10)-OCH2-，其中R9与R10可以相同或不同，代表氢原子、C1-6烷基、或芳基。其优选实例包括其中R9与R10皆代表C1-6烷基，优选为C1-4烷基，更优选为甲基或乙基，以及其中R9与R10之一代表氢原子，另一个代表芳基，优选为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、蒽基、或菲基。
式(I)中，由R3或R4代表的C1-6烷基优选为C1-4烷基，更优选为甲基或乙基。由R3与R4代表的羟基C1-6烷基优选为羟基C1-4烷基，更优选为羟甲基。
式(I)中，由R3或R4代表的-COOR11优选为-COOH或-COO-C1-4烷基。
进一步地在式(I)中，由R3或R4代表的-OR12中的R12代表C1-6烷基、芳烷基、C1-6烷基羰基、烷基羰基、C2-6链烯基、C2-6链烯基酰基、或芳基链烯基羰基。进一步地，C2-6链烯基优选为C2-4链烯基，其具体实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-甲基丙烯基、戊烯基、和己烯基。芳烷基的实例包括苯甲基、苯乙基、甲基苯甲基、萘甲基、和苯丙基。C1 -6烷基羰基优选为C1-4烷基羰基，其具体实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、和己酰基。芳基羰基的优选实例包括苯甲酰基和萘酰基。C2 -6链烯基羰基优选为C2-4链烯基羰基，其具体实例包括丙烯酰基、烯丙酰基、和丁烯酰基。芳基C2-6链烯基羰基优选为芳基C2-4链烯基羰基，其具体实例包括肉桂酰基和苯丁烯酰基。
R3与R4可彼此结合构成亚甲基。
式(I)中，
代表单键或双键。
若
代表优选的双键，则R1代表氢原子，且R2代表-CH2OH，或R1与R2彼此结合构成-O-CR9(R10)-OCH2-，其中R9与R10定义同上，以及R3代表氢原子。
由式(I)代表的化合物具有异构体，因此这些异构体及其混合物也包含在本发明范围之内。另外，起因于式(I)中其他基团的异构体也可能存在，因此这些异构体及其混合物也包含在本发明范围之内。
按照本发明的一个优选的实施方式，所优选的化合物具有如下式(I1)代表的立体构型：
而且，由式(I)代表的化合物容易与一种药学上可接受的碱形成盐。优选的碱包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸钾、和碳酸氢钠，以及有机碱，如哌嗪、吗啉、哌啶、乙胺、和三甲胺。
本发明由式(I)代表的优选的化合物包括：
一组化合物，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5，R3代表氢原子，在这些化合物中更优选R4代表羟基或-OR12的化合物组和R1代表C1-6烷氧基的化合物组，
一组化合物，其中R1代表羟基，R2代表甲酰基，R3代表氢原子，R4代表羟基，
一组化合物，其中R1代表羟基或芳烷氧基，R2代表-COOR6，R3代表氢原子，R4代表羟基或-OR12，
一组化合物，其中R1代表羟基、C1-6烷氧基、或C1-6烷基酰氧基，R2代表-CH2OR5，R3与R4代表氢原子，
一组化合物，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5，R3代表C1-6烷基，R4代表羟基，和
一组化合物，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5，R3代表氢原子，R4代表羟基C1-6烷基或羧基。
由式(I)代表的化合物尽管可以以化合物的形式直接给药，不过优选其以药物组合物的方式给药。作为肝脏疾病治疗剂的药物组合物含有式(I)化合物或其盐作为活性成分，对人或人以外的动物既可以口服给药，又可以胃肠外给药(例如，静脉内注射、肌内注射、皮下给药、直肠给药、经皮给药)。
因此，可将按照本发明的肝脏疾病治疗剂制成与给药途径相适应的制剂。具体来说，可制成下列制剂之一：注射剂，如静脉内或肌内注射剂；口服制剂，如胶囊、片剂、颗粒、粉末、小丸、细粒剂、或锭剂；直肠给药制剂；油状栓剂；和含水栓剂。上述各种制剂均可按常规方法制备，并可使用赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、增溶剂、防腐剂、矫味剂、光滑剂、稳定剂等。上述制备中可用的无毒添加剂实例包括乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠和磷酸钠。
由式(I)代表的化合物的给药剂量取决于病人的年龄、体重、身体状况、或疾病的严重程度。一般来说，成年人剂量约为每日0.1至1000mg，优选为1至100mg，每日分一或二次给药。给药方式为口服或胃肠外。
新颖的三萜衍生物/式(II)化合物
本发明另一方面的内容是提供了新颖的三萜衍生物。本发明的新三萜衍生物是由式(II)代表的化合物。
式(II)中，若R1、R2、R3、和R4定义同上式(I)，则由式(II)代表的优选的化合物可与上式(I)所定义的化合物相同。
由式(II)代表的化合物也有异构体，这些异构体及其混合物也包含在本发明范围之内。另外，起因于式(II)中其他基团的异构体也可能存在，因此这些异构体及其混合物也包含在本发明范围之内。
按照本发明的一个优选的实施方式，所优选的化合物具有如下式(II-1)代表的立体构型：
进一步地，由式(II)代表的化合物容易与一种药学上可接受的碱形成盐。优选的碱包括在上式(I)中所举的例子。
按照本发明的一个优选的实施方式，本发明由式(II)代表的优选的化合物包括：
一组化合物，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5，R3代表氢原子，特别是这样一组化合物，其中R5代表氢原子，R4代表-OR12、其中R12代表C1-6烷基、芳烷基、芳基羰基、C2-6链烯基、C2-6链烯基羰基、或芳基链烯基羰基，
一组化合物，其中R1与R2彼此结合构成-O-CR9(R10)-OCH2，特别是这样一组化合物，其中R9与R10代表甲基，R3代表氢原子，R4代表-OR12、其中R12代表C1-6烷基、芳烷基、芳基羰基、C2-6链烯基、C2-6链烯基羰基、或芳基链烯基羰基，和这样一组化合物，其中R9代表氢原子，R10代表芳基，以及这样一组化合物，其中R3与R4代表氢原子，或R3代表氢原子，且R4代表羟基或芳烷氧基，
一组化合物，其中R1代表羟基或芳烷氧基(优选为苯基C1-4烷氧基)，R2代表-CH2OR5，R3与R4均代表氢原子，
一组化合物，其中R1代表羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酰氧基，R2代表-CH2OR5(其中R5优选代表氢原子或芳烷基，更优选为苯基C1-4烷基)，R3与R4代表氢原子，
一组化合物，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5(优选R5＝H)，R3代表C1-6烷基，R4代表羟基，
一组化合物，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5(优选R5＝H)，R3代表氢原子，R4代表羟基C1-6烷基或-COOR11(优选R11＝H)，
一组化合物，其中R1代表可选取代的芳烷氧基(优选为苯基C1-4烷氧基)，R2代表-CH2OR5，其中R5代表氢原子、C1-6烷基(优选为C1-4烷基)、或C1-6烷基羰基(优选为C1-4烷基羰基)，R3与R4代表氢原子，
一组化合物，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5，其中R5代表C1-6烷基(优选为C1-4烷基)或C1-6烷基羰基(优选为C1-4烷基羰基)，R3与R4代表氢原子，
一组化合物，其中R1代表羟基、C1-6烷氧基(优选为C1-4烷氧基)、或C1-6烷基羰氧基(优选为C1-4烷基羰氧基)，R2代表-CH2OR5，其中R5代表可选取代的芳烷基(优选为苯基C1-4烷基)，R3与R4代表氢原子，
一组化合物，其中R1代表C1-6烷氧基(优选为C1-4烷氧基)或C1-6烷基羰氧基(优选为C1-4烷基羰氧基)，R2代表-CH2OH，R3与R4代表氢原子，
一组化合物，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5(优选R5＝H)，R3与R4彼此结合构成亚甲基，和
一组化合物，其中R1与R2彼此结合构成-O-CR9(R10)-OCH2-(优选R9＝R10＝甲基)，
代表双键。
本发明由式(II)代表的新化合物进一步是：
一个化合物，其中R1代表羟基，R2代表-COO-C1-6烷基(优选为-COO-C1-4烷基)，R3代表氢原子，R4代表羟基，
一个化合物，其中R1代表C1-6烷氧基(优选为C1-4烷氧基)，R2代表-CH2OH，R3代表氢原子，R4代表羟基，
一个化合物，其中R1代表芳烷氧基(优选为苯基C1-4烷氧基)，R2代表甲酰基、羧基、-COO-C1-6烷基(优选为-COO-C1-4烷基)、或-CH2OR5，其中R5代表氢原子、C1-6烷基(优选为C1-4烷基)或C1-6烷基羰基(优选为C1-4烷基羰基)，R3代表氢原子，R4代表芳烷氧基(优选为苯基C1-4烷氧基)，和
一个化合物，其中R1代表羟基或C1-6烷氧基(优选为C1-4烷氧基)，R2代表芳烷氧基(优选为苯基C1-4烷氧基)，R3代表氢原子，R4代表芳烷氧基(优选为苯基C1-4烷氧基)。
化合物的制备
由式(I)代表的化合物中有一些是本领域所已知的，可按前述文献记载的方法制备。
下面将对优选的制备方法进行说明。由式(II)代表的化合物包含在由式(I)代表的化合物之中，因此式(II)的化合物也可按下列制备方法进行制备。
在下列制备方法中，优选将任何在预期的反应中不参与反应的官能团保护起来。在这种情况下，为此使用现有技术中已知的保护基对本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
方法A
在由式(I)代表的三萜衍生物中，由下式(Ia)代表的化合物可按下列流程进行制备，其中R3a代表C1-6烷基：
步骤(i)中，氧化化合物(III)得到化合物(IV)。此处可用的氧化剂例如包括铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、二氧化锰、和二甲亚砜(DMSO)氧化剂如DMSO-草酰氯。氧化剂的用量优选为1至5当量，以化合物(III)计。反应可在-78至40℃的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二乙醚、或四氢呋喃(THF))中进行。
在步骤(ii)中，式(IV)化合物与式(V)化合物反应得到式(Ia)化合物，其中R3a代表C1-6烷基，M代表金属，X代表卤素或锂，m为1至4的整数，n为0至3的整数。反应可在-78至20℃的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，二乙醚、THF、苯、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺(DMF)、三氨六甲基磷、或二氯甲烷)中进行。优选地，化合物(V)的用量优选为1至3当量，以化合物(IV)计。由M代表的金属实例优选包括锂、镁、锡、锌、硼、硅、铝、和铜。
在根据上述流程的反应中，由式(III)代表的化合物优选地先与例如CR9R10(OMe)2反应将存在于R1和R2中的羟基保护起来，然后再被氧化，其中的R1代表羟基， R2代表羟甲基。通过水解反应可将保护性基团除去。水解反应条件一般是在0至120℃的温度范围内，在一种诸如氢氯酸或硫酸的无机酸、或一种诸如BF3Et2的Lewis酸的存在下，在一种溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、水、二氯甲烷或氯仿)中进行。
方法B
在由式(I)代表的三萜衍生物中，由下式(Ib)代表的化合物可按下列流程进行制备：
式(VI)化合物可被一种适当的氧化剂氧化得到式(Ib)化合物。此处可用的氧化剂例如包括铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、二氧化锰、和二甲亚砜(DMSO)氧化剂如DMSO-草酰氯。氧化剂的用量优选为1至5当量，以化合物(VI)计。反应可在-78至40℃的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二乙醚、或四氢呋喃(THF))中进行。
方法C
在由式(I)代表的三萜衍生物中，由下式(Ic)代表的化合物可按下列流程进行制备：
(C)
反应可在0至60℃的温度范围内、在一种氧化剂(例如，重铬酸吡啶鎓、Jones试剂、高锰酸钾、或亚氯酸钠)的存在下、在一种惰性溶剂(例如，DMF、叔丁醇、丙酮、或水)中进行。一般来说，氧化剂的用量优选为1至30当量，以式(Ib)化合物计。
方法D
在由式(I)代表的三萜衍生物中，由下式(Id)代表的化合物可按下列方法进行制备：
步骤(i)中，式(IV)化合物与一种亚甲基化试剂(例如，Ph3P＝CH2、Tabbe试剂、或Nysted试剂)反应得到式(VII)化合物。亚甲基化试剂的用量优选为1至10当量，以式(IV)化合物计。反应可在-78至40℃温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二乙醚、THF、DMF、或DMSO)中进行。如果有必要的话，可向反应系统中加入一种Lewis酸、如四氯化钛，以加速反应的进行。
然后在步骤(ii)中，在一种催化剂的存在下催化还原化合物(VII)，得到式(Id)化合物。反应通常在1至4atm的氢气氛中、在室温下，在一种惰性溶剂(例如，甲醇、乙醇、THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、或水)中进行。例如，钯-碳、钯黑、或氢氧化钯-碳可用作催化剂，其用量为0.1至0.6当量。
方法E
在由式(I)代表的三萜衍生物中，由式(Ie)代表的化合物可按下列方法进行制备，其中R4代表甲酰基：
步骤(i)中，按照方法D对式(IV)化合物进行亚甲基化反应。
然后在步骤(ii)中，使式(IV)化合物与一种硼氢化反应试剂反应，然后将反应产物氧化得到式(IX)化合物。此处可用的硼氢化试剂例如包括BH3-THF、thexylborane、9-甲硼烷二环(3，3，1)壬烷(9-borabicyclo(3，3，1)nonane)。该试剂用量优选为1至10当量，以式(IV)化合物计。反应可在0℃至室温的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，二乙醚或THF)中进行。
氧化反应中，向反应混合物中加入一种氧化剂(例如，氢氧化钠或30％过氧化氢)，反应在0℃下进行。
通过步骤(iii)的氧化反应，将如此得到的式(IX)化合物转化为式(Ie)化合物。此处可用的氧化剂例如包括铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、二氧化锰、和二甲亚砜(DMSO)氧化剂如DMSO-草酰氯。氧化剂的用量优选为1至5当量，以化合物(IX)计。反应可在-78至40℃的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二乙醚、或THF)中进行。
方法F
在由式(I)代表的三萜衍生物中，通过氧化式(Ie)化合物可制得由下式(If)代表的化合物：
此处可用的氧化剂包括重铬酸吡啶鎓、Jones试剂、高锰酸钾、和亚氯酸钠。氧化剂的用量为1至30当量，以式(Ie)化合物计。氧化反应在0至60℃的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，DMF、叔丁醇、丙酮、或水)中进行。
方法G
在由式(I)代表的三萜衍生物中，由下式(Ig)代表的化合物可按下列方法进行制备，其中
代表双键：
步骤(i)中，式(III)化合物与式(X)：Z-SO2Cl化合物反应可得到式(XI)化合物，其中Z代表C1-6烷基或芳基。式(X)化合物的优选实例包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、和对甲苯磺酰氯。反应在0至60℃的温度范围内、在一种适当的碱的存在下，在一种惰性溶剂(例如，苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、THF、或DMF)中进行。优选的碱例如包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，式(X)化合物与碱的用量优选为1至3当量，以式(III)化合物计。
步骤(ii)中，用一种适当的还原剂还原如此得到的式(XI)化合物，得到式(Ig)化合物。此处可用的还原剂例如包括氢化锂三乙基硼。还原剂的用量优选为1至5当量，以式(XI)化合物计。反应在-78至80℃的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，二乙醚、THF、苯、甲苯、或二氯甲烷)中进行。
方法H
在由式(I)代表的三萜衍生物中，通过还原式(Ig)化合物可制得由下式(Ih)代表的化合物：
在一种催化剂的存在下，还原反应是通过催化还原化合物(Ig)来进行的。反应通常在室温下、在1至4atm的氢气氛中，在一种惰性溶剂(例如，甲醇、乙醇、THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、或水)中进行。例如，钯-碳、钯黑、或氢氧化钯-碳可用作催化剂，其用量为0.1至0.6当量。
方法I
在由式(I)代表的三萜衍生物中，由式(Ii)代表的化合物(式中R12与上述相同)可按下列方法进行制备：
在一种碱的存在下，使式(III)化合物与式(XII)：R12Y化合物反应得到式(Ii)化合物，其中R12定义同上，Y代表卤原子。反应在-78至60℃的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二乙醚、 THF、苯、甲苯、DMF、或DMSO)中进行。此处可用的碱例如包括吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、NaCH2SOCH3、和叔丁醇钾。碱与式(XII)化合物的用量优选为1至10当量，以式(III)化合物计。
方法J
在由式(I)代表的三萜衍生物中，由下式(Ij1)代表的化合物和式(Ij2)化合物可按下列方法进行制备，其中R5定义同上，R1a代表C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或芳烷基：
步骤(i)中，在一种酸的存在下，式(VI)化合物与ArCH(OMe)2或ArCHO反应得到式(XIV)化合物。反应在0至120℃的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、THF、DMF、或丙酮)中进行。此处可用的酸包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、和樟脑磺酸。ArCH(OMe)2或ArCHO的用量优选为1至30当量，以式(VI)化合物计。
步骤(ii)中，用一种适当的还原剂还原如此得到的式(XIV)化合物，得到式(XV)化合物和式(XVI)化合物。此处可用的还原剂包括氢化铝、氢化二异丁基铝、氢化铝锂-氯化铝。还原剂的用量优选为1至10当量，以式(XIX)化合物计。反应在-30至40℃的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、或二乙醚)中进行。
然后在步骤(iii)中，在一种碱的存在下，使如此得到的式(XVI)化合物与由式：R5Y代表的化合物反应得到式(XVII)化合物，其中R5定义同上，Y代表卤原子。此处可用的碱例如包括氢化钠、氢化钾、正丁基锂、NaCH2SOCH3、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、和4-二甲氨基吡啶。碱和式：R5Y化合物的用量优选为1至10当量，以式(XVI)化合物计。反应在-78至60℃下、在一种惰性溶剂(例如，二乙醚、THF、苯、甲苯、DMF、DMSO、或二氯甲烷)中进行。
步骤(iv)中，在一种催化剂的存在下，催化还原如此得到的式(XVII)化合物可得到式(Ij1)化合物。反应通常在1至4atm的氢气氛中、在室温下，在一种惰性溶剂(例如，甲醇、乙醇、THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、或水)中进行。例如，钯-碳、钯黑、或氢氧化钯-碳可用作催化剂，其用量为0.1至0.6当量。
步骤(v)中，在一种碱的存在下，使式(XV)化合物与式：R1aY化合物反应可得到式(XVIII)化合物，其中R1a定义同上，Y代表卤原子。此处可用的碱例如包括氢化钠、氢化钾、正丁基锂、NaCH2SOCH3、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、和4-二甲氨基吡啶。碱和式：R5Y化合物的用量优选为1至10当量，以式(XVI)化合物计。反应在-78至60℃下、在一种惰性溶剂(例如，二乙醚、THF、苯、甲苯、DMF、DMSO、或二氯甲烷)中进行。
步骤(vi)中，在一种催化剂的存在下，催化还原如此得到的式(XVIII)化合物可得到式(Ij1)化合物。反应通常在1至4atm的氢气氛中、在室温下，在一种惰性溶剂(例如，甲醇、乙醇、THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、或水)中进行。例如，钯-碳、钯黑、或氢氧化钯-碳可用作催化剂，其用量为0.1至0.6当量。
方法K
在由式(I)代表的三萜衍生物中，通过下列方法从式(Ib)化合物可制得式(Ik)化合物，其中R7与R8定义同上：
在一种催化剂的存在下，使式(Ib)化合物与式R7R8NH化合物进行催化还原反应，其中R7与R8定义同上。反应通常在1至4atm的氢气氛中、在室温下，在一种惰性溶剂(例如，甲醇、乙醇、THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、或水)中进行。例如，钯-碳、钯黑、或氢氧化钯-碳可用作催化剂，其用量为0.1至0.6当量。
方法L
在由式(I)代表的三萜衍生物中，按照下列方法从式(Ic)化合物通过酯化反应可制得式(I1)化合物，其中R6定义同上：
在一种碱的存在下，使式(Ic)化合物与R6X反应，其中R6代表C1 -6烷基，X代表卤素，或者在一种碱的存在下，与R6OH及一种缩合剂反应，其中R6定义同上，或者与重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等反应，进行酯化反应得到式(I1)化合物。此处可用的碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、碳酸铯、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、和DBU。此处可用的缩合剂包括环己基碳化二亚胺。碱、R6X、R6OH、和缩合剂的用量优选为1至2当量，以式(Ic)化合物计。反应在0至40℃的温度范围内、在一种惰性溶剂(例如，二乙醚、THF、苯、甲苯、DMF、二氯甲烷、或MeOH)中进行。
结合下列实施例将对本发明进行更为详尽的说明，不过本发明不仅仅限于这些实施例。
合成了下表1中记载的化合物1至73。化合物1、4、24、25、28、和29按照《化学药物公报》36，153(1988)中所述的方法进行制备，化合物9按照《化学药物公报》24，121(1976)、《化学药物公报》31，664(1983)和《化学药物公报》31，674(1983)中所述的方法进行制备。
例1
22-氧代齐墩果(olean)-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物2)
将草酰氯(0.4ml)溶于10ml二氯甲烷中，溶液冷却至-78℃。向该冷却的溶液中加入0.65mlDMSO在2ml二氯甲烷中的溶液，然后将混合物搅拌10分钟。向反应混合物中滴加1.5g化合物1在5ml二氯甲烷中的溶液，然后将混合物在-78℃搅拌15分钟。向反应混合物中加入2.1ml三乙胺，混合物在-78℃下搅拌5分钟。将反应混合物的温度逐渐升至0℃，用水稀释，用二氯甲烷提取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤并用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐之后的滤液减压浓缩。所得固体经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制。将如此得到的无色固体(1.3g)溶于30ml甲醇，再加入1N盐酸，混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐之后的滤液减压浓缩，得到1.2g(产率86％)化合物2，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.86(3H，s)，0.90(3H，s)，0.94(3H，s)，0.99(3H，s)，1.00(3H，s)，1.22(3H，s)，1.26(3H，s)，0.88-2.58(23H，m)，3.35，4.21(1H each，both d，J＝11.1Hz)，3.45(1H，dd，J＝4.4Hz)，5.30(1H，t-like)
MS EI(m/z)：456(M+)
例2
22α-甲基齐墩果-12-烯-3β，22β，24(4β)-三醇(化合物3)
将100mg(0.22mmol)化合物2溶于5ml无水THF，在-78℃下向其中加入670μl甲基锂的二乙醚溶液(1.8mol/l)。混合物搅拌一小时，同时逐渐升温至0℃。向其中加入水，混合物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐之后的滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到62mg(产率60％)化合物3。
NMR(CDCl3)δppm 0.86(3H，s)，0.89(6H，s)，0.96(3H，s)，1.07(3H，s)，1.10(3H，s)，1.16(3H，s)，1.25(3H，s)，0.84-2.86(24H，m)，3.35(1H，t，J＝10.2Hz)，3.44(1H，m)，4.20(1H，d，J＝11.1Hz)，5.23(1H，t-like)
MS EI(m/z)：472(M+)
例3
3β，22β-二苄氧基-24(4β)-三苯甲氧基甲基齐墩果-12-烯(化合物5)
将95mg化合物4溶于5ml无水DMF。向溶液中加入83mg60％氢化钠，然后混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，向反应混合物中加入75μl苄基溴，混合物再在40℃下搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐之后的滤液减压浓缩。如此得到的油状物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到118mg(产率65％)化合物5，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.33(3H，s)，0.82(3H，s)，0.88(3H，s)，0.92(3H，s)，1.03(3H，s)，1.08(3H，s)，1.34(3H，s)，0.70-2.15(21H，m)，2.93-2.97(1H，m)，3.06-3.07(1H，m)，3.17(1H，d，J＝9.2Hz)，3.53(1H，d，J＝9.2Hz)，4.32(1H，d，J＝11.9Hz)，4.38(1H，d，J＝11.9Hz)，4.61(1H，d，J＝11.9Hz)，4.63(1H，d，J＝11.9Hz)，5.17(1H，t-like)，7.19-7.50(25H，m)
MS FD(m/z)：881(M++1)
例4
3β，22β-二苄氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-醇(化合物6)
将440mg化合物5溶于10ml甲醇与2ml丙酮的混合溶液。向其中进一步加入浓缩的盐酸(0.4ml)，混合物回流30分钟。向反应混合物中加入水之后，混合物用1N氢氧化钠中和，并用二氯甲烷提取三次。有机层用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐之后的滤液减压浓缩。如此得到的油状物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到231mg(产率72％)化合物6，为一油状物。
NMR(CDCl3)δppm 0.88(3H，s)，0.89(3H，s)，0.93(3H，s)，0.94(3H，s)，1.05(3H，s)，1.11(3H，s)，1.21(3H，s)，0.85-2.18(22H，m)，3.07-3.08(1H，m)，3.18-3.24(2H，m)，4.16(1H，d，J＝10.5Hz)，4.32(1H，d，J＝11.7Hz)，4.39(1H，d，J＝11.7Hz)，4.62(1H，d，J＝11.7Hz)，4.67(1H，d，J＝11.7Hz)，5.22(1H，t-like)，7.26-7.34(10H，m)
MS SIMS(m/z)：639(M++1)
例5
3β，22β-二苄氧基-24(4β)-氧代齐墩果-12-烯(化合物7)将草酰氯(0.15ml)溶于4ml二氯甲烷中，溶液冷却至-78℃。向该冷却的溶液中加入0.23mlDMSO的二氯甲烷溶液，然后将混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入128mg化合物6在2ml二氯甲烷中的溶液，然后将混合物在-78℃搅拌15分钟。向反应混合物中加入0.7ml三乙胺，混合物在-78℃下搅拌5分钟。将反应混合物的温度逐渐升至0℃，用水稀释，用二氯甲烷提取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤除去无机盐之后的滤液减压浓缩。所得油状物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到104mg(产率82％)化合物7，为一无色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δppm 0.83(3H，s)，0.89(3H，s)，0.93(3H，s)，0.94(3H，s)，1.04(3H，s)，1.10(3H，s)，1.21(3H，s)，0.85-2.18(21H，m)，3.07(1H，dd，J＝3.1Hz，3.1Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.1Hz，5.1Hz)，4.20，4.61(1H，each，both d，J＝11.7Hz)，5.23(1H，t-like)，7.22-7.35(10H，m)，10.07(1H，s)
MS SIMS(m/z)：637(M++1)
例6
24(4β)-氧代齐墩果-12-烯-3β，22β-二醇(化合物8)
将30mg化合物7溶于1ml甲醇，向溶液中加入30mg20％Pd(OH)2-C。使混合物在室温、大气压下进行催化还原反应一小时。反应混合物经硅藻土过滤后，滤液减压浓缩得到21mg(产率100％)化合物8。
NMR(CDCl3)δppm 0.88(6H，s)，0.92(3H，s)，1.00(3H，s)，1.04(3H，s)，1.13(3H，s)，1.30(3H，s)，0.97-2.12(22H，m)，3.12-3.20(1H，m)，3.44(1H，t，J＝5.1Hz)，5.26(1H，t-like)，9.76(1H，d，J＝2.4Hz)
MS EI(m/z)：456(M+)
例7
3β，22β-二苄氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-酸(化合物10)
将20mg化合物7溶于6ml叔丁醇，向其中加入1.5ml2-甲基-2-丁烯。向反应混合物中加入2.5ml250mg亚氯酸钠与250mg磷酸二氢钠的水溶液，然后混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物减压浓缩后，浓缩物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐之后的滤液减压浓缩。如此得到的油状物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到6.8mg(产率34％)化合物10，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，1.10(3H，s)，1.40(3H，s)，0.85-2.19(21H，m)，3.05-3.09(1H，m)，3.15-3.19(1H，m)，4.32(1H，d，J＝11.83Hz)，4.56(1H，d，J＝11.83Hz)，4.61(1H，d，J＝11.83Hz)，4.85(1H，d，J＝11.83Hz)，5.23(1H，t-like)，7.23-7.52(10H，m)
MS EI(m/z)：652(M+)
例8
3β，22β-二羟基齐墩果-12-烯-24(4β)-酸(化合物11)
将化合物10(5mg)溶于0.5ml甲醇与0.5ml二氯甲烷的混合溶剂中，向溶液中加入5mg20％Pd(OH)2-C。使混合物在室温、大气压下进行催化还原反应45分钟。反应混合物经硅藻土过滤后，滤液减压浓缩得到3.3mg(产率92％)化合物11，为一泡沫状物。
NMR(CDCl3)δppm 0.85(3H，s)，0.92(3H，s)，0.93(3H，s)，1.00(3H，s)，1.02(3H，s)，1.11(3H，s)，1.41(3H，s)，0.87-2.08(21H，m)，3.09-3.12(1H，m)，3.40-3.43(1H，m)，5.27(1H，t-like)
MS SIMS(m/z)：473(M++1)
例9
22-亚甲基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物12)
将1.0g化合物2悬浮于12mlNysted试剂中，悬浮液冷却至-78℃。向该冷却的悬浮液中分次加入四氯化钛(1.0M)的二氯甲烷溶液(5ml)。将反应混合物的温度升回至室温，然后将反应混合物搅拌过夜。在将反应混合物在冰冷却下搅拌的同时，向其中分次加入6N氢氯酸。混合物用氯仿提取三次，有机层再用无水硫酸镁干燥。过滤除去无机盐之后的滤液减压浓缩。所得固体经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到518mg(产率52％)化合物12，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.78(3H，s)，0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.17(3H，s)，1.25(3H，s)，0.84-2.20(21H，m)，2.39(1H，brs)，2.72(1H，brs)，3.32-3.37(1H，m)，3.43-3.46(1H，m)，4.21(1H，d，J＝11.10Hz)、5.27(1H，t-like)
MS EI(m/z)：454(M+)
例10
22-甲基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物13)
将化合物12(29mg)溶于1ml甲醇与9ml二氯甲烷的混合溶剂中，向溶液中加入20mg20％Pd(OH)2-C。使混合物在室温、大气压下进行催化还原反应一小时。反应混合物经硅藻土过滤后，滤液减压浓缩得到27mg(产率93％)化合物13，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.80(3H，s)，0.86(6H，s)，0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，0.93(3H，s)，1.13(3H，s)，1.25(3H，s)，0.64-1.94(22H，m)，3.35(1H，d，J＝10.52Hz)，3.42-3.46(1H，m)，4.20(1H，d，J＝10.52Hz)，5.17(1H，t-like)
MS EI(m/z)：456(M+)
例11
22-羟甲基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物14)
将300mg化合物12溶于7ml无水THF，向此溶液中加入3.3mlBH3-THF(1.0M)的THF溶液。然后混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物在冰冷却下搅拌的同时，向其中加入3ml10％氢氧化物溶液，并在5分钟后再向其中加入3ml30％过氧化氢溶液。混合物在冰冷却下搅拌1.5小时，向其中加入水。混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到245mg(产率79％)化合物14。
NMR(CDCl3)δppm 0.70(3H，s)，0.90(3H，s)，0.91(3H，s)，0.92(3H，s)，0.96(3H，s)，1.05(3H，s)，1.25(3H，s)，0.84-1.87(22H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.42-3.47(1H，m)，3.65-3.70(1H，m)，4.20(1H，d，J＝11.10Hz)，5.25(1H，t-like)
MS EI(m/z)：472(M+)
例12
22-羟甲基-3，24(4β)-异亚丙基二氧代齐墩果-12-烯(化合物15)
将200mg化合物14溶于13ml丙酮，向此溶液中加入10ml2，2-二甲氧基丙烷和3mg樟脑磺酸。然后混合物在37℃下搅拌过夜。反应混合物减压浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯，向其中加入少量硅胶。然后混合物在室温下搅拌两天。将反应溶液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到105mg(产率48％)化合物15，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.70(3H，s)，0.91(3H，s)，0.95(3H，s)，0.96(3H，s)，1.06(3H，s)，1.17(3H，s)，1.21(3H，s)，1.37(3H，s)，1.43(3H，s)，0.87-2.04(22H，m)，3.21(1H，d，J＝11.54Hz)3.32(1H，t，J＝10.5Hz)，3.45(1H，dd，J＝4.62Hz，9.24Hz)，3.67(1H，dd，J＝10.52Hz，10.52Hz)，4.03(1H，d，J＝11.54Hz)，5.27(1H，t-like)
MS EI(m/z)：512(M+)
例13
22-甲酰基-3β，24(4β)-异亚丙基二氧代齐墩果-12-烯(化合物16)
使用105mg化合物15作为起始化合物，重复例5的过程。制得91mg(产率87％)化合物16。
NMR(CDCl3)δppm 0.87(3H，s)，0.90(3H，s)，0.96(3H，s)，0.99(3H，s)，1.10(3H，s)，1.18(3H，s)，1.21(3H，s)，1.37(3H，s)，1.43(3H，s)，0.88-2.10(22H，m)，3.22(1H，d，J＝11.72Hz) 3.45-3.48(1H，m)，4.03(1H，d，J＝11.72Hz)，5.30(1H，s)，9.80(1H，s)
MS EI(m/z)δppm510(M+)
例14
22-甲酰基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物17)
将化合物16(10mg)溶于1.0ml甲醇与1.0ml二氯甲烷的混合溶剂中，在冰冷却下向此溶液中加入50μl的1N氢氯酸。然后混合物搅拌10分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水与饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。将残余物溶于2ml丙酮与0.2ml水的混合溶剂中，向其中加入少量樟脑磺酸。然后混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液减压浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用水与饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩，得到7mg(产率78％)化合物17，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.79(3H，s)，0.83(6H，s)，0.84(3H，s)，0.92(3H，s)，1.02(3H，s)，1.18(3H，s)，0.77-2.03(22H，m)，2.41(1H，brs)，2.67(1H，brs)，3.30(1H，brs)，3.37(1H，d，J＝11.43Hz)，4.13(1H，d，J＝11.43Hz)，5.21(1H，t-like)，9.72(1H，s)
MS FD(m/z)：471(M++1)
例15
22-羧基-3β，24(4β)-异亚丙基二氧代齐墩果-12-烯(化合物18)
使用20mg化合物16作为起始化合物，重复例7的过程。制得21mg(产率99％)化合物18。
NMR(CDCl3)δppm 0.83(3H，s)，0.90(3H，s)，0.95(3H，s)，0.99(3H，s)，1.07(3H，s)，1.17(3H，s)，1.21(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.87-2.24(22H，m)，3.22(1H，d，J＝11.73Hz) 3.45-3.48(1H，m)，4.03(1H，d，J＝11.73Hz)，5.30(1H，s)
MS EI(m/z)：526(M+)
例16
22-羧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物19)
将化合物18(20mg)溶于2ml甲醇与1ml二氯甲烷的混合溶剂中，在冰冷却下向此溶液中加入0.2ml的1N氢氯酸。然后混合物搅拌10分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。所得固体经硅胶柱层析(正己烷∶甲醇＝10∶1)精制，得到12mg(产率64％)化合物19，为一无色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δppm
0.81(3H，s)，0.90(9H，s)，0.98(3H，s)，1.06(3H，s)，1.23(3H，s)，0.83-2.21(22H，m)，3.32(1H，d，J＝11.1Hz)，3.40(1H，dd，J＝4.16Hz，11.38Hz)，4.20(1H，d，J＝11.1Hz)，5.28(1H，t-like)
MS FD(m/z)：486(M+)
例17
3β，24(4β)-异亚丙基二氧代-22β-甲苯磺酰氧基齐墩果-12-烯(化合物20)
将化合物1(500mg)溶于吡啶，向此溶液中加入287mg对甲苯磺酰氯和催化量的4-二甲氨基吡啶。然后混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水后，混合物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩，得到654mg(产率100％)化合物20，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.76(3H，s)，0.84(9H，s)，0.94(3H，s)，0.96(3H，s)，1.10(3H，s)，1.14(3H，s)，1.21(3H，s)，1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，0.78-2.10(21H，m)，2.45(3H，s)，3.22(1H，d，J＝11.65Hz)，3.43-3.46(1H，m)，4.03(1H，d，J＝11.65Hz)，4.34-4.37(1H，m)，5.22(1H，t-like)
MS FD(m/z)：652(M+)
例18
3β，24(4β)-异亚丙基二氧代齐墩果-12，21-二烯(化合物21)
在冰冷却下向65mg化合物20中加入2ml氢化硼三乙基锂(1.0M的THF溶液)，然后混合物在65℃下搅拌一小时。将反应混合物的温度回升至室温。向其中加入水后，混合物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。所得固体经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到38mg(产率79％)化合物21，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm
0.88(3H，s)，0.96(9H，s)，0.98(3H，s)，0.99(3H，s)，1.12(3H，s)，1.17(3H，s)，1.22(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.90-2.13(19H，m)，3.23(1H，d，J＝11.54Hz)，3.45-3.48(1H，m)，4.05(1H，d，J＝11.54Hz)，5.20-5.32(3H，m)
MS EI(m/z)：480(M+)
例19
齐墩果-12，21-二烯-3β，24(4β)-二醇(化合物22)
将化合物21(48mg)溶于1ml甲醇与1ml二氯甲烷的混合溶剂中，向此溶液中加入0.5ml的1N氢氯酸。然后混合物搅拌一小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩，得到36mg(产率82％)化合物22，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.87(3H，s)，0.90(3H，s)，0.94(3H，s)，0.95(3H，s)，0.98(3H，s)，1.11(3H，s)，1.25(3H，s)，0.84-2.13(19H，m)，2.36(1H，d，J＝4.10Hz)，2.68(1H，d，J＝6.67Hz)，3.32-3.37(1H，m)，3.43-3.48(1H，m)，4.21(1H，d，J＝11.28Hz)，5.20-5.30(3H，m)
MS EI(m/z)：440(M+)
例20
齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物23)
将化合物21(30mg)溶于2ml甲醇与1ml二氯甲烷的混合溶剂中，向此溶液中加入5mg20％Pd(OH)2-C。使混合物在大气压下进行催化还原反应过夜。反应混合物过滤后，滤液减压浓缩，得到26mg(产率93％)化合物23，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm
0.82(3H，s)，0.87(6H，s)，0.89(3H，s)，0.93(3H，s)，1.13(3H，s)，1.25(3H，s)，1.25(3H，s)，0.78-2.03(23H，m)，2.37(1H，d，J＝4.16Hz)，2.71(1H，dd，J＝2.50Hz，8.88Hz)，3.32-3.37(1H，m)，3.42-3.48(1H，m)，4.21(1H，d，J＝10.88Hz)，5.18(1H，t-like)
MS EI(m/z)：442(M+)
例21
3β，24(4β)-异亚丙基二氧代-22β-甲氧基齐墩果-12-烯(化合物26)
将化合物1(300mg)溶于5mlTHF，向其中加入130mg55％氢化钠，然后混合物在室温下搅拌一小时。然后向反应溶液中进一步加入2ml甲基碘。混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到285mg(产率93％)化合物26，为一无色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δppm 0.86(3H，s)，0.90(3H，s)，0.99(3H，s)，1.00(3H，s)，1.11(3H，s)，1.15(3H，s)，1.22(3H，s)，1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，0.83-2.10(21H，m)，2.80-2.83(1H，m)，3.23(1H，d，J＝11.8Hz)，3.28(3H，s)，3.44-3.47(1H，m)，4.06(1H，d，J＝11.8Hz)，5.23(1H，t-like)
MS FD(m/z)：512(M+)
例22
22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物27)
将化合物26(280mg)溶于THF，向此溶液中加入0.66ml三氟化硼的乙醚溶液，所得混合物在室温下搅拌一小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到203mg(产率79％)化合物27，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm
0.85(3H，s)，0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，0.94(3H，s)，1.00(3H，s)，1.11(3H，s)，1.25(3H，s)，0.80-2.10(21H，m)，2.80-2.82(1H，m)，3.28(3H，s)，3.33(1H，d，J＝11.1Hz)，3.42-3.45(1H，m)，5.22(1H，t-like)
MS EI(m/z)：472(M+)
例23
22β-苄氧基-3β，24(4β)-异亚丙基氧代齐墩果-12-烯(化合物30)
将化合物1(50mg)溶于2ml无水DMF，向此溶液中加入20mg60％氢化钠，所得混合物在室温下搅拌一小时。然后，向其中加入85μl苄基溴，所得混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到34mg(产率58％)化合物30，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，0.99(3H，s)，1.04(3H，s)，1.12(3H，s)，1.15(3H，s)，1.22(3H，s)，1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，0.87～2.17(21H，m)，3.07(1H，dd，J＝3.05Hz，6.38Hz)，3.22(1H，d，J＝11.65Hz)，3.45(1H，dd，J＝4.44Hz，9.44Hz)，4.05(1H，d，J＝11.65Hz)，4.32(1H，d，J＝11.65Hz)，4.61(1H，d，J＝11.65Hz)，5.24(1H，t-like)，7.23～7.37(5H，m)
MS EI(m/z)：588(M+)
例24
22β-苄氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物31)
将化合物30(34mg)溶于2ml甲醇与1ml二氯甲烷的混合溶剂中，向此溶液中加入0.5ml的1N氢氯酸，所得混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠后，混合物用二氯甲烷提取两次。有机层用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩，得到28mg(产率86％)化合物31，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.89(6H，s)，0.93(3H，s)，0.94(3H，s)，1.04(3H，s)，1.11(3H，s)，1.25(3H，s)，0.83～2.18(21H，m)，2.38(1H，brs)，2.69(1H，brs)，3.07(1H，dd，J＝3.08Hz，6.16Hz)，3.32～3.36(1H，m)，3.43～3.46(1H，m)，4.20(1H，d，J＝10.51Hz)，4.32(1H，d，J＝11.80Hz)，4.61(1H，d，J＝11.80Hz)，5.22(1H，t-like)，7.23～7.38(5H，m)
MS EI(m/z)：548(M+)
例25
22β-乙氧基-3β，24(4β)-异亚丙基二氧代齐墩果-12-烯(化合物32)
使用100mg化合物1与80μl乙基碘作为起始化合物，重复例23的过程。制得61mg(产率58％)化合物32，为一无色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δppm 0.87(3H，s)，0.89(3H，s)，0.99(3H，s)，1.01(3H，s)，1.12(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.18Hz)，1.15(3H，s)，1.22(3H，s)，1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，0.90～2.11(21H，m)，2.89(1H，dd，J＝2.82Hz，6.42Hz)，3.23(1H，d，J＝11.28Hz)，3.22～3.30(1H，m)，3.46(1H，dd，J＝4.36Hz，9.24Hz)，3.52～3.60(1H，m)，4.05(1H，d，J＝11.28Hz)，5.23(1H，t-like)
MS EI(m/z)：526(M+)
例26
22β-乙氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物33)
使用61mg化合物32作为起始化合物，重复例24的过程。制得49mg(产率88％)化合物33，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.86(3H，s)，0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，1.12(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.22Hz)，1.25(3H，s)，0.84～2.13(21H，m)，2.40(1H，d，J＝4.16Hz)，2.70(1H，d，J＝8.87Hz)，2.89(1H，dd，J＝2.77Hz，6.38Hz)，3.22～3.30(1H，m)，3.35(1H，t，J＝9.71Hz)，3.42～3.47(1H，m)，3.52～3.60(1H，m)，4.21(1H，d，J＝9.71Hz)，5.21(1H，t-like)
MS EI(m/z)：486(M+)
例27
22β-烯丙氧基-3β，24(4β)-异亚丙基二氧代齐墩果-12-烯(化合物34)
使用50mg化合物1与46μl烯丙基碘作为起始化合物，重复例23的过程。制得35mg(产率65％)化合物34，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.89(6H，s)，0.99(3H，s)，1.01(3H，s)，1.12(3H，s)，1.16(3H，s)，1.22(3H，s)，1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，0.87～2.15(21H，m)，2.98(1H，dd，J＝2.78Hz，6.38Hz)，3.23(1H，d，J＝11.65Hz)，3.45(1H，d，J＝4.44Hz，9.43Hz)，3.77～3.82(1H，m)，4.02～4.07(2H，m)，5.08～5.12(1H，m)，5.22～5.28(2H，m)，5.85～5.93(1H，m)
MS EI(m/z)：538(M+)
例28
22β-烯丙氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物35)
使用33mg化合物34作为起始化合物，重复例24的过程。制得27mg(产率88％)化合物35，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.88(3H，s)，0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，0.94(3H，s)，1.01(3H，s)，1.11(3H，s)，1.25(3H，s)，0.84～2.75(23H，m)，2.97～2.99(1H，m)，3.32～3.38(1H，m)，3.42～3.48(1H，m)，3.77～3.83(1H，m)，4.02～4.08(1H，m)，4.21(1H，d，J＝11.09Hz)，5.09～5.13(1H，m)，5.21～5.28(2H，m)，5.86～5.94(1H，m)
MS EI(m/z)：498(M+)
例29
22β-苯甲酰氧基-3β，24(4β)-异亚丙基二氧代齐墩果-12-烯(化合物36)
将化合物1(50mg)溶于5ml二氯甲烷，向此溶液中加入18mg4-二甲氨基吡啶和17μl苯甲酰氯，所得混合物回流过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到24mg(产率40％)化合物36，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.91(3H，s)，0.93(3H，s)，1.00(3H，s)，1.06(3H，s)，1.16(3H，s)，1.18(3H，s)，1.23(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.88～2.37(21H，m)，3.23(1H，d，J＝11.54Hz)，3.47(1H，dd，J＝4.44Hz，9.48Hz)，4.05(1H，d，J＝11.54Hz)，4.93(1H，t，J＝3.85Hz)，5.33(1H，t-like)，7.45(2H，t，J＝6.70Hz)，7.55(1H，t，J＝6.70Hz)，8.05(2H，d，J＝6.70Hz)
MS EI(m/z)：602(M+)
例30
22β-苯甲酰氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物37)
使用24mg化合物36作为起始化合物，重复例24的过程。制得19mg(产率83％)化合物37，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.83(3H，s)，0.84(3H，s)，0.86(3H，s)，0.88(3H，s)，0.98(3H，s)，1.11(3H，s)，1.18(3H，s)，0.78～2.78(23H，m)，3.28(1H，t，J＝10.77Hz)，3.35～3.40(1H，m)，4.14(1H，d，J＝10.77Hz)，4.86(1H，t-like)，5.25(1H，t-like)，7.37(2H，t，J＝7.18Hz)，7.48(1H，t，J＝7.18Hz)，7.98(2H，d，J＝7.18Hz)
MS EI(m/z)：562(M+)
例31
3β，24(4β)-异亚丙基二氧代-22β-丙酰氧基齐墩果-12-烯(化合物38)
使用100mg化合物1与27μl丙酰氯作为起始化合物，重复例29的过程。制得73mg(产率66％)化合物38，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.82(3H，s)，0.90(3H，s)，0.99(3H，s)，1.00(3H，s)，1.44(3H，t，J＝7.69Hz)，1.15(3H，s)，1.16(3H，s)，1.23(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.88～2.23(21H，m)，2.31(2H，dq，J＝3.34Hz，7.69Hz)，3.24(1H，d，J＝11.54Hz)，3.46(1H，dd，J＝4.36Hz，9.23Hz)，4.05(1H，d，J＝11.54Hz)，4.66(1H，t，J＝3.59Hz)，5.27(1H，t-like)
MS EI(m/z)：554(M+)
例32
22β-丙酰氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物39)
使用73mg化合物38作为起始化合物，重复例24的过程。制得56mg(产率82％)化合物39，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.81(3H，s)，0.89(6H，s)，0.95(3H，s)，1.00(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.49Hz)，1.15(3H，s)，1.25(3H，s)，0.84～2.75(25H，m)，3.32～3.37(1H，m)，3.43～3.46(1H，m)，4.21(1H，d，J＝11.10Hz)，4.66(1H，t，J＝2.89Hz)，5.26(1H，t-like)
MS EI(m/z)：514(M+)
例33
3β，24(4β)-异亚丙基二氧代-22β-戊酰氧基齐墩果-12-烯(化合物40)
使用500mg化合物1与36μl戊酰氯作为起始化合物，重复例29的过程。制得32mg(产率55％)化合物40，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.82(3H，s)，0. 90(3H，s)，0.92(3H，t，J＝7.21Hz)，0.99(3H，s)，1.00(3H，s)，1.15(3H，s)，1.16(3H，s)，1.23(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.78～2.33(27H，m)，3.23(1H，d，J＝11.65Hz)，3.46(1H，dd，J＝4.44Hz，9.43Hz)，4.06(1H，d，J＝11.65Hz)，4.66(1H，t，J＝3.88Hz)，5.28(1H，t-like)
MS EI(m/z)：582(M+)
例34
22β-戊酰氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物41)
使用31mg化合物40作为起始化合物，重复例24的过程。制得17mg(产率59％)化合物41，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.81(3H，s)，0.89(6H，s)，0.92(3H，t，J＝7.21Hz)，0.9 5(3H，s)，1.00(3H，s)，1.15(3H，s)，1.25(3H，s)，0.84～2.71(29H，m)，3.31～3.38(1H，m)，3.42～3.49(1H，m)，4.21(1H，d，J＝10.82Hz)，4.66(1H，t，J＝3.61Hz)，5.26(1H，t-like)
MS EI(m/z)：542(M+)
例35
22β-反式巴豆酰氧基-3β，24(4β)-异亚丙基二氧代齐墩果-12-烯(化合物42)
使用50mg化合物1与30μl反式巴豆酰氯作为起始化合物，重复例29的过程。制得9mg(产率16％)化合物42，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.82(3H，s)，0.90(3H，s)，0.99(3H，s)，1.00(3H，s)，1.15(6H，s)，1.23(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.88～2.25(24H，m)，3.23(1H，d，J＝11.65Hz)，3.47(1H，dd，J＝4.44Hz，9.44Hz)，4.05(1H，d，J＝11.65Hz)，4.71(1H，t，J＝3.61Hz)，5.28(1H，t-like)，5.81～5.86(1H，m)，6.90～6.99(1H，m)
MS EI(m/z)：566(M+)
例36
22β-反式巴豆酰氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物43)
使用9mg化合物42作为起始化合物，重复例24的过程。制得5mg(产率59％)化合物43，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.81(3H，s)，0.89(6H，s)，0.94(3H，s)，0.99(3H，s)，1.15(3H，s)，1.25(3H，s)，0.84～2.74(26H，m)，3.31～3.38(1H，m)， 3.42～3.47(1H，m)，4.20(1H，d，J＝10.77Hz)，4.71(1H，t，J＝3.59Hz)，5.26(1H，t-like)，5.81～5.85(1H，m)，6.89～6.98(1H，m)
MS EI(m/z)：526(M+)
例37
22β-肉桂酰氧基-3β，24(4β)-异亚丙基二氧代齐墩果-12-烯(化合物44)
使用50mg化合物1与50mg肉桂酰氯作为起始化合物，重复例29的过程。制得39mg(产率63％)化合物44，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.88(3H，s)，0.92(3H，s)，1.00(3H，s)，1.05(3H，s)，1.16(3H，s)，1.17(3H，s)，1.23(3H，s)，1.38(3H，s)，1.44(3H，s)，0.90～2.32(21H，m)，3.24(1H，d，J＝11.54Hz)，3.47(1H，dd，J＝4.36Hz，9.23Hz)，4.05(1H，d，J＝11.54Hz)，4.80(1H，t，J＝3.59Hz)，5.31(1H，t-like)，6.43(1H，d，J＝15.90Hz)，7.37～7.40(3H，m)，7.52～7.55(2H，m)7.66(1H，d，J＝15.90Hz)
MS EI(m/z)：628(M+)
例38
22β-肉桂酰氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇(化合物45)
使用30mg化合物44作为起始化合物，重复例24的过程。制得23mg(产率84％)化合物45，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.87(3H，s)，0.89(3H，s)，0.91(3H，s)，0.95(3H，s)，1.04(3H，s)，1.16(3H，s)，1.25(3H，s)，0.85～2.70(23H，m)，3.31～3.38(1H，m)，3.42～3.49(1H，m)，4.21(1H，d，J＝11.02Hz)，4.79(1H，t-like)，5.29(1H，t-like)，6.42(1H，d，J＝15.90Hz)，7.36～7.40(3H，m)，7.51～7.55(2H，m)，7.65(1H，d，J＝15.90Hz)
MS EI(m/z)：588(M+)
例39
3β，22β-二苄氧基-24(4β)-N-甲氨基-齐墩果-12-烯(化合物46)
将化合物7(50mg)溶于2ml甲醇与2ml二氯甲烷的混合溶剂中，向此溶液中加入0.1ml40％甲胺水溶液和10mg20％Pd(OH)2-C。然后使混合物在大气压下进行催化还原反应2小时。反应混合物经硅藻土过滤后，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)精制，得到13mg(产率25％)化合物46，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.89(3H，s)，0.90(3H，s)，0.93(3H，s)，0.94(3H，s)，1.04(3H，s)，1.10(3H，s)，1.42(3H，s)，0.87～2.19(22H，m)，2.58(3H，s)，3.00(1H，d，J＝12.20Hz)，3.06～3.09(1H，m)，3.15(1H，d，J＝12.20Hz)，3.24～3.28(1H，m)，4.32(1H，d，J＝11.65Hz)，4.41(1H，d，J＝10.82Hz)，4.61(1H，d，J＝11.65Hz)，4.68(1H，d，J＝10.82Hz)，5.21(1H，t-like)，7.28～7.40(10H，m)
MS TSP(m/z)：652(M++1)
例40
24(4β)-N-甲氨基-齐墩果-12-烯-3β，22β-二醇(化合物47)
将化合物46(13mg)溶于1ml甲醇与1ml二氯甲烷的混合溶剂中，向此溶液中加入10mg20％Pd(OH)2-C。然后使混合物在大气压下进行催化还原反应5小时。反应混合物经硅藻土过滤后，滤液减压浓缩，得到4mg(产率49％)化合物47，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.86(3H，s)，0.92(6H，s)，0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.10(3H，s)，1.33(3H，s)，0.88～2.10(23H，m)，2.68(3H，s)，2.90(1H，d，J＝12.57Hz)，3.18(1H，d，J＝12.57Hz)，3.39～3.45(3H，m)，5.25(1H，t-like)
MS TSP(m/z)：472(M++1)
3β，24(4β)-亚苄基二氧代齐墩果-12-烯(化合物48)
将化合物23(500mg)溶于12ml无水DMF，向此溶液中加入0.2ml苯甲醛乙醛缩二甲醇和催化量的樟脑磺酸。然后混合物在45℃下搅拌过夜。进一步向其中加入苯甲醛乙醛缩二甲醇(0.1ml)，所得混合物在45℃下搅拌8小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到498mg(产率83％)化合物48，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.84(3H，s)，0.88(6H，s)，0.97(3H，s)，1.07(3H，s)，1.15(3H，s)，1.48(3H，s)，0.79～2.48(23H，m)，3.60～3.67(2H，m)，4.30(1H，d，J＝11.54Hz)，5.19(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.30～7.52(5H，m)
MS TSP(m/z)：531(M++1)
例42
3β-苄氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-醇(化合物49)和24(4β)-苄氧基石竹集-12-烯-3β-醇(化合物50)
将化合物48(200mg)溶于3ml无水甲苯，在-25至-20℃下向此溶液中滴加1.5ml氢化二异丁基铝(1.0M)的甲苯溶液。混合物搅拌一小时，在将混合物的温度逐渐回升至室温的同时进一步搅拌3小时。向反应混合物中加入水后，混合物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到61mg(产率30％)化合物49和96mg(产率48％)化合物50，为一无色固体。
化合物49：
NMR(CDCl3)δppm 0.82(3H，s)，0.87(6H，s)，0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，1.12(3H，s)，1.21(3H，s)，0.78～2.01(23H，m)，3.17～3.28(3H，m)，4.16(1H，d，J＝10.34Hz)，4.40(1H，d，J＝11.38Hz)，4.67(1H，d，J＝11.38Hz)，5.18(1H，t-like)，7.25～7.37(5H，m)
MS FAB(m/z)：533(M++1)
化合物50：
NMR(CDCl3)δppm 0.82(3H，s)，0.85(3H，s)，0.86(3H，s)，0.87(3H，s)，0.92(3H，s)，1.12(3H，s)，1.28(3H，s)，0.80～2.01(23H，m)，3.22～3.31(2H，m)，3.94(1H，d，J＝7.21Hz)，4.00(1H，d，J＝9.16Hz)，4.48(2H，d，J＝2.77Hz)，5.17(1H，t-like)，7.26～7.37(5H，m)
MS EI(m/z)：532(M+)
例43
24(4β)-乙酰氧基-3β-苄氧基齐墩果-12-烯(化合物51)
将化合物49(16mg)溶于0.5ml二氯甲烷，向此溶液中加入0.5ml吡啶和0.5ml乙酸酐，所得混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入冰水后，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸镁干燥。过滤除去无机盐后的滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到14mg(产率81％)化合物51，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.83(3H，s)，0.87(6H，s)，0.96(3H，s)，0.97(3H，s)，1.12(3H，s)，1.15(3H，s)，0.78～2.00(23H，m)，1.98(3H，s)，3.03(1H，dd，J＝4.16Hz，11.65Hz)，4.19(1H，d，J＝11.93Hz)，4.35(1H，d，J＝11.93Hz)，4.37(1H，d，J＝11.65Hz)，4.65(1H，d，J＝11.65Hz)，5.19(1H，t-like)，7.27～7.34(5H，m)
MS EI(m/z)：574(M+)
例44
24(4β)-乙酰氧基齐墩果-12-烯-3β-醇(化合物52)使用14mg化合物51作为起始化合物，重复例8的过程。制得8mg(产率65％)化合物52，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.83(3H，s)，0.87(6H，s)，0.93(3H，s)，0.95(3H，s)，1.13(3H，s)，1.15(3H，s)，0.78～2.08(24H，m)，2.06(3H，s)，3.30(1H，dd，J＝4.71Hz，11.38Hz)，4.14(1H，d，J＝11.65Hz)，4.35(1H，d，J＝11.65Hz)，5.18(1H，t-like)
MS EI(m/z)：484(M+)
例45
3β-苄氧基-24(4β)-甲氧基齐墩果-12-烯(化合物53)
使用26mg化合物49与30μl甲基碘作为起始化合物，重复例21的过程。制得17mg(产率61％)化合物53，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.83(3H，s)，0.87(6H，s)，0. 96(3H，s)，1.01(3H，s)，1.12(3H，s)，1.15(3H，s)，0.75～2.00(23H，m)，2.98(1H，dd.J＝4.10Hz，11.79Hz)，3.27(3H，s)，3.39(1H，d，J＝9.75Hz)，3.65(1H，d，J＝9.75Hz)，4.42(1H，d，J＝11.80Hz)，4.63(1H，d，J＝11.80Hz)，5.19(1H，t-like)，7.25～7.36(5H，m)
MS EI(m/z)：546(M+)
例46
24(4β)-甲氧基齐墩果-12-烯-3β-醇(化合物54)
使用17mg化合物53作为起始化合物，重复例8的过程。制得12mg(产率86％)化合物54，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.82(3H，s)，0.86(3H，s)，0.87(3H，s)，0.91(3H，s)，0.94(3H，s)，1.13(3H，s)，1.22(3H，s)，0.78～2.02(23H，m)，3.21(1H，d，J＝9.16Hz)，3.22～3.29(1H，m)，3.31(3H，s)，3.89(1H，d，J＝9.16Hz)，3.91～3.95(1H，m)，5.18(1H，t-like)
MS EI(m/z)：456(M+)
例47
3β-乙酰氧基-24(4β)-苄氧基齐墩果-12-烯(化合物55)
使用25mg化合物50作为起始化合物，重复例43的过程。制得21mg(产率79％)化合物55，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.83(3H，s)，0.87(3H，s)，0.88(3H，s)，0.95(6H，s)，1.07(3H，s)，1.12(3H，s)，2.03(3H，s)，0.78～2.00(23H，m)，3.49(1H，d，J＝9.43Hz)，3.73(1H，d，J＝9.43Hz)，4.48(2H，s)，4.57(1H，dd，J＝4.72Hz.11.10Hz)，5.18(1H，t-like)，7.25～7.35(5H，m)MS EI(m/z)：574(M+)
例48
3β-乙酰氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-醇(化合物56)
使用21mg化合物55作为起始化合物，重复例8的过程。制得10mg(产率56％)化合物56，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.82(3H，s)，0.87(3H，s)，0.88(3H，s)，0.91(3H，s)，0.95(3H，s)，1.09(3H，s)，1.13(3H，s)，0.79～2.00(24H，m)，2.08(3H，s)，3.37～3.43(1H，m)，4.16(1H，d，J＝12.21Hz)，4.65(1H，t，J＝8.05Hz)，5.18(1H，t-like)
MS EI(m/z)：484(M+)
例49
24(4β)-苄氧基-3β-甲氧基齐墩果-12-烯(化合物57)
使用26mg化合物50与30μl甲基碘作为起始化合物，重复例23的过程。制得19mg(产率70％)化合物57，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.83(3H，s)，0.87(6H，s)，0.94(6H，s)，1.12(3H，s)，1.17(3H，s)，0.79～2.02(23H，m)，2.72(1H，dd，J＝4.14Hz，11.93Hz)，3.34(3H，s)，3.39(1H，d，J＝9.71Hz)，3.72(1H，d，J＝9.71Hz)，4.44(2H，s)，5.18(1H，t-like)，7.22～7.35(5H，m)
MS EI(m/z)：546(M+)
例50
3β-甲氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-醇(化合物58)
使用19mg化合物57作为起始化合物，重复例8的过程。制得9mg(产率56％)化合物58，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.82(3H，s)，0.87(9H，s)，0.94(3H，s)，1.13(3H，s)，1.20(3H，s)，0.79～2.02(23H，m)，2.93(1H，dd，J＝4.16Hz，11.38Hz)，3.18～3.25(2H，m)，3.36(3H，s)，4.10～4.14(1H，m)，5.18(1H，t-like)
MS EI(m/z)：456(M+)
例51
24(4β)-乙酰氧基-3β，22β-苄氧基齐墩果-12-烯(化合物59)
使用30mg化合物6作为起始化合物，重复例43的过程。制得24mg(产率76％)化合物59，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，0.96(3H，s)，0.97(3H，s)，1.05(3H，s)，1.11(3H，s)，1.15(3H，s)，1.98(3H，s)，0.84～2.18(21H，m)，3.02(1H，dd，J＝4.16Hz，11.65Hz)，3.07(1H，dd，J＝2.77Hz，6.10Hz)，4.18(1H，d，J＝11.93Hz)，4.32(1H，d，J＝11.93Hz)，4.35(1H，d，J＝11.93Hz)，4.37(1H，d，J＝11.93Hz)，4.62(1H，d，J＝11.93Hz)，4.65(1H，d，J＝11.93Hz)，5.23(1H，t-like)，7.23～7.36(10H，m)
MS EI(m/z)：680(M+)
例52
24(4β)-乙酰氧基齐墩果-12-烯-3β，22β-二醇(化合物60)
使用24mg化合物59作为起始化合物，重复例8的过程。制得12mg(产率69％)化合物60，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.87(3H，s)，0.91(3H，s)，0.94(3H，s)，0.96(3H，s)，1.04(3H，s)，1.12(3H，s)，1.16(3H，s)，0.84～2.12(23H，m)，2.07(3H，s)，3.27～3.31(1H，m)，3.44(1H，t，J＝5.28Hz)，4.14(1H，d，J＝11.66Hz)，4.35(1H，d，J＝11.66Hz)，5.25(1H，t-like)
MS EI(m/z)：500(M+)
例53
3β，22β-二苄氧基-24(4β)-丙酰氧基齐墩果-12-烯(化合物61)
使用32mg化合物6与6.8μl丙酰氯作为起始化合物，重复例29的过程。制得22mg(产率62％)化合物61，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，0.96(3H，s)，0.97(3H，s)，1.05(3H，s)，1.09(3H，t，J＝7.49Hz)，1.11(3H，s)，1.15(3H，s)，0.84～2.30(23H，m)，3.00～3.10(2H，m)，4.20(1H，d，J＝11.55Hz)，4.30～4.39(3H，m)，4.60～4.67(2H，m)，5.23(1H，t-like)，7.25～7.35(10H，m)
MS EI(m/z)：694(M+)
例54
24(4β)-丙酰氧基齐墩果-12-烯-3β，22β-二醇(化合物62)
使用21mg化合物61作为起始化合物，重复例8的过程。制得14mg(产率88％)化合物62，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.88(3H，s)，0.92(3H，s)，0.94(3H，s)，0.97(3H，s)，1.05(3H，s)，1.12(3H，s)，1.15(3H，t，J＝7.49Hz)，1.16(3H，s)，0.89～2.13(22H，m)，2.35(2H，q，J＝7.49Hz)，3.29(1H，dd，J＝4.72Hz，10.82Hz)，3.42～3.45(1H，m)，3.49(1H，s)，4.16(1H，d，J＝11.66Hz)，4.37(1H，d，J＝11.66Hz)，5.26(1H，t-like)
MS EI(m/z)：514(M+)
例55
3β，22β-二苄氧基-24(4β)-甲氧基齐墩果-12-烯(化合物63)
使用20mg化合物6与0.3ml甲基碘作为起始化合物，重复例23的过程。制得8mg(产率38％)化合物63，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.89(3H，s)，0.94(3H，s)，0.97(3H，s)，1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，1.10(3H，s)，1.15(3H，s)，0.78～2.18(21H，m)，2.95～3.00(1H，m)，3.05～3.10(1H，m)，3.27(3H，s)，3.39(1H，d，J＝9.75Hz)，3.65(1H，d，J＝9.75Hz)，4.32(1H，d，J＝11.80Hz)，4.42(1H，d，J＝11.80Hz)，4.61(1H，d，J＝11.80Hz)，4.63(1H，d，J＝11.80Hz)，5.23(1H，t-like)，7.24～7.35(10H，m)
MS EI(m/z)：652(M+)
例56
24(4β)-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，22β-二醇(化合物64)
使用8mg化合物63作为起始化合物，重复例8的过程。制得6mg(产率98％)化合物64，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.87(3H，s)，0.91(3H，s)，0.92(3H，s)，0.95(3H，s)，1.04(3H，s)，1.11(3H，s)，1.22(3H，s)，0.84～2.12(23H，m)，3.20(1H，d，J＝9.15Hz)，3.23～3.27(1H，m)，3.31(3H，s)，3.42～3.44(1H，m)，3.89(1H，d，J＝9.15Hz)，5.24(1H，t-like)
MS EI(m/z)：472(M+)
例57
3β，24(4β)-亚苄基二氧代齐墩果-12-烯-22β-醇(化合物65)
使用1.00g化合物9作为起始化合物，重复例41的过程。制得997mg(产率83％)化合物65，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.88(3H，s)，0.92(3H，s)，0.99(3H，s)，1.05(3H，s)，1.08(3H，s)，1.14(3H，s)，1.48(3H，s)，0.90～2.50(22H，m)，3.44(1H，q，J＝5Hz)，3.60～3.67(2H，m)，4.30(1H，d，J＝11Hz)，5.26(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.30～7.40(3H，m)，7.45～7.55(2H，m)MS EI(m/z)：546(M+)
例58
22β-苄氧基-3β，24(4β)-亚苄基二氧代齐墩果-12-烯(化合物66)
使用5.42g化合物65作为起始化合物，重复例23的过程。制得3.24mg(产率51％)化合物66，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.90(3H，s)，0.95(3H，s)，0.98(3H，s)，1.05(3H，s)，1.07(3H，s)，1.13(3H，s)，1.48(3H，s)，0.90～2.50(21H，m)，3.08(1H，q，J＝3Hz)，3.60～3.66(2H，m)，4.30(1H，d，J＝11Hz)，4.32(1H，d，J＝12Hz)，4.60(1H，t，J＝11Hz)，5.24(1H，t-like)，5.78(1H，s)，7.2～7.6(10H，m)
MS EI(m/z)：636(M+)
例59
22β，24(4β)-二苄氧基齐墩果-12-烯-3β-醇(化合物67)
使用400mg化合物66作为起始化合物，重复例42的过程。制得275mg(产率69％)化合物67和25.1mg(产率6％)化合物6，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.85(3H，s)，0.89(3H，s)，0.93(6H，s)，1.04(3H，s)，1.11(3H，s)，1.28(3H，s)，0.80～2.20(22H，m)，3.05～3.08(1H，m)，3.26～3.30(2H，m)，3.95～4.02(1H，m)，4.31(1H，d，J＝12Hz)，4.48(2H，s)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，5.21(1H，t-like)，7.26～7.33(10H，m)
MS EI(m/z)：639(M+)
例60
3β-乙酰氧基-22β，24(4β)-二苄氧基齐墩果-12-烯(化合物68)
使用100mg化合物67作为起始化合物，重复例43的过程。制得33mg(产率30％)化合物68，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.89(3H，s)，0.93(3H，s)，0.95(6H，s)，1.04(3H，s)，1.06(3H，s)，1.10(3H，s)，2.02(3H，s)，0.90～2.18(21H，m)，3.05～3.09(1H，m)，3.48(1H，d，J＝9.71Hz)，3.73(1H，d，J＝9.71Hz)，4.32(1H，d，J＝11.65Hz)，4.47(2H，s)，4.57(1H，dd，J＝4.71Hz，11.37Hz)，4.61(1H，d，J＝11.65Hz)，5.22(1H，t-like)，7.25～7.36(10H，m)
MS EI(m/z)：680(M+)
例61
3β-乙酰氧基齐墩果-12-烯-22β，24(4β)-二醇(化合物69)
使用32mg化合物68作为起始化合物，重复例8的过程。制得15mg(产率64％)化合物69，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.87(3H，s)，0.91(3H，s)，0.92(3H，s)，0.96(3H，s)，1.04(3H，s)，1.09(3H，s)，1.11(3H，s)，2.08(3H，s)，0.90～2.12(23H，m)，3.37～3.46(2H，m)，4.15(1H，d，J＝11.80Hz)，4.62～4.67(1H，m)，5.25(1H，t-like)
MS EI(m/z)：500(M+)
例62
22β，24(4β)-二苄氧基-3β-甲氧基齐墩果-12-烯(化合物70)
使用100mg化合物67作为起始化合物，重复例23的过程。制得49mg(产率47％)化合物70，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.89(3H，s)，0.93(3H，s)，0.94(3H，s)，0.95(3H，s)，1.04(3H，s)，1.10(3H，s)，1.17(3H，s)，0.75～2.17(21H，m)，2.73(1H，dd，J＝4.11Hz，11.80Hz)，3.05～3.08(1H，m)，3.34(3H，s)，3.38(1H，d，J＝9.75Hz)，3.71(1H，d，J＝9.75Hz)，4.32(1H，d，J＝12.05Hz)，4.44(2H，s)，4.61(1H，d，J＝12.05Hz)，5.22(1H，t-like)，7.23～7.36(10H，m)
MS TSP(m/z)：653(M++1)
例63
3β-甲氧基齐墩果-12-烯-22β，24(4β)-二醇(化合物71)
使用48mg化合物70作为起始化合物，重复例8的过程。制得21mg(产率59％)化合物71，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.87(3H，s)，0.88(3H，s)，0.91(3H，s)，0.95(3H，s)，1.04(3H，s)，1.11(3H，s)，1.20(3H，s)，0.84～2.14(22H，m)，2.92(1H，dd，J＝4.71Hz，11.80Hz)，3.19～3.24(2H，m)，3.36(3H，s)，3.44(1H，t-like)，4.10～4.15(1H，m)，5.25(1H，t-like)
MS TSP(m/z)：473(M++1)
例64
3β，22β-二苄氧基齐墩果-12-烯-24(4β)-酸甲酯(化合物72)
将化合物10(15mg)溶于1ml甲醇，室温下向此溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液，直至黄颜色不再消失为止。反应混合物减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到13mg(产率83％)化合物72，为一无色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δppm 0.83(3H，s)，0.89(3H，s)，0.93(3H，s)，0.95(3H，s)，1.04(3H，s)，1.09(3H，s)，1.31(3H，s)，0.85～2.32(21H，m)，2.96(1H，dd，J＝4.16Hz，11.93Hz)，3.07(1H，dd，J＝3.05Hz，6.38Hz)，3.65(3H，s)，4.32(1H，d，J＝11.93Hz)，4.48(1H，d，J＝12.21Hz)，4.61(1H，d，J＝11.93Hz)，4.72(1H，d，J＝12.21Hz)，5.22(1H，t-like)，7.26～7.37(10H，m)
MS FAB(m/z)：667(M++1)
例65
3β，22β-二羟基齐墩果-12-烯-24(4β)-酸甲酯(化合物73)
使用12mg化合物72作为起始化合物，重复例8的过程。制得9mg(产率100％)化合物73，为一无色固体。
NMR(CDCl3)δppm 0.80(3H，s)，0.88(3H，s)，0.92(3H，s)，0.99(3H，s)，1.04(3H，s)，1.12(3H，s)，1.42(3H，s)，0.72～2.12(21H，m)，3.07～3.13(1H，m)，3.43～3.48(1H，m)，3.69(3H，s)，5.27(1H，t-like)
MS EI(m/z)：486(M+)
式(I-1)中，对应于化合物1至73结构的取代基如表1所示。
表1
化合物编号 R1 R2 R3(α) R4(β)
1 -OC(CH3)2OCH2- H OH
2 OH CH2OH ＝O
3 OH CH2OH Me OH
4 OH CH2OTr H OH
5 OBn CH2OTr H OBn
6 OBn CH2OH H OBn
7 OBn CHO H OBn
8 OH CHO H OH
9 OH CH2OH H OH
10 OBn COOH H OBn
11 OH COOH H OH
12 OH CH2OH ＝CH2
13 OH CH2OH Me H
14 OH CH2OH H CH2OH
15 OC(CH3)2OCH2- H CH2OH
16 -OC(CH3)2OCH2- H CHO
17 OH CH2OH H CHO
18 -OC(CH3)2OCH2- H COOH
19 OH CH2OH H COOH
20 -OC(CH3)2OCH2- H OTs
21 -OC(CH3)2OCH2- H -
22 OH CH2OH H -
23 OH CH2OH H H
24 -OC(CH3)2OCH2- H OAc
25 OH CH2OH H OAc
26 -OC(CH3)2OCH2- H OMe
27 OH CH2OH H OMe
28 OH Me H OH
29 OMe CH2OMe H OMe
30 -OC(CH3)2OCH2- H OBn
31 OH CH2OH H OBn
32 -OC(CH3)2OCH2- H OEt
33 OH CH2OH H OEt
34 -OC(CH3)2OCH2- H OCH2CH＝CH2
35 OH CH2OH H OCH2CH＝CH2
36 -OC(CH3)2OCH2- H OCOPh
37 OH CH2OH H OCOPh
38 -OC(CH3)2OCH2- H OCOEt
39 OH CH2OH H OCOEt
40 -OC(CH3)2OCH2- H OCOnBu
41 OH CH2OH H OCOnBu
42 -OC(CH3)2OCH2- H OCOCH＝CHCH3
43 OH CH2OH H OCOCH＝CHCH3
44 -OC(CH3)2OCH2- H OCOCH＝CHPh
45 OH CH2OH H OCOCH＝CHPh
46 OBn CH2NHCH3 H OBn
47 OH CH2NHCH3 H OH
48 -OCH(Ph)OCH2- H H
49 OBn CH2OH H H
50 OH CH2OBn H H
51 OBn CH2OAc H H
52 OH CH2OAc H H
53 OBn CH2OMe H H
54 OH CH2OMe H H
55 OAc CH2OBn H H
56 OAc CH2OH H H
57 OCH3 CH2OBn H H
58 OCH3 CH2OH H H
59 OBn CH2OAc H OBn
60 OH CH2OAc H OH
61 OBn CH2OCOEt H OBn
62 OH CH2OCOEt H OH
63 OBn CH2OMe H OBn
64 OH CH2OMe H OH
65 -OCH(Ph)OCH2- H OH
66 -OCH(Ph)OCH2- H OBn
67 OH CH2OBn H OBn
68 OAc CH2OBn H OBn
69 OAc CH2OH H OH
70 OCH3 CH2OBn H OBn
71 OCH3 CH2OH H OH
72 OBn COOMe H OBn
73 OH COOMe H OH
表中，
Tr代表三苯甲基，Bn代表苄基，Ts代表甲苯磺酰基。
在化合物1至20和23至73中，
代表单键。而在化合物21和22中
代表双键。
制备例1
片剂
将本发明化合物进行湿法造粒。加入硬脂酸镁后，混合物压制成片。每片具有下列组成。
化合物9 200mg
乳糖 50mg
羧甲基淀粉钠 20mg
羟丙甲基纤维素 5mg
硬脂酸镁 3mg
总计 278mg
制备例2
栓剂
将Weilapzole H-15加热至60℃，加入化合物9并使其分散在所得熔化物中。将分散系填充在栓剂制备容器中。将栓剂制备容器冷却至室温，制得栓剂。每支栓剂具有下列组成。
化合物9 200mg
Weilapzole H-15 1000mg
总计 1200mg
试验例1
用肝细胞毒性抑制模型所进行的研究(体外)
在黄曲霉毒素B1(10-5M)的存在下，向Hep G2细胞中加入浓度为0.1至10μg/ml的供试化合物。然后将细胞在37℃的CO2恒温箱中培养48小时。培养结束后，细胞用锥虫蓝染色。用Monocellater(Olvmpus光学有限公司制造)测量其染料结合率。按照下列等式计算肝细胞毒性抑制活性(％)。等式中，对照组的值为在只有黄曲霉毒素B1存在的情况下的吸光度(％)，试验组的值为在黄曲霉毒素B1与供试化合物存在的情况下的吸光度(％)。
结果是化合物1、3、8、9、10、11、14、19、23、25、27、35、37、43、45、52、54、60、64、71、和73的肝细胞毒性抑制活性大于5％。
急性毒性
将本发明的化合物9以4mg/kg静脉内注射给C3H雄性小鼠，注射3日，一日两次。结果没有表现出来明显的毒性。
Claims (37)
1.由式(I)代表的三萜衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肝脏疾病的药物中的应用，所述的肝脏疾病选自急性或慢性病毒性肝炎、药源性、中毒性、酒精性、肝内胆汁郁积和先天性代谢失常性肝病，
其中
R1代表羟基，
C1-6烷氧基，
C1-6烷基羰氧基，或
苄氧基，
R2代表C1-6烷基，
-CH2OR5，其中R5代表氢原子、C1-6烷基、苄基、或C1-6烷基羰基，甲酰基，
-COOR6，其中R6代表氢原子或C1-6烷基，或
-CH2N(R7)R8，其中R7与R8可以相同或不同，代表氢原子或C1-6烷基；或
R1与R2彼此可以结合构成-OCR9(R10)-OCH2-，其中R9与R10可以相同或不同，代表氢原子、C1-6烷基或苯基；
R3与R4可以相同或不同，代表
氢原子，
羟基，
C1-6烷基，
羟基C1-6烷基，
甲酰基，
-COOR11，其中R11代表氢原子或C1-6烷基，或
-OR12，其中R12代表C1-6烷基、苄基、C1-6烷基羰基、苯基羰基、C2 -6链烯基、C2-6链烯基羰基、或苯基C2-6链烯基羰基；或
R3与R4彼此结合构成亚甲基；
代表单键或双键，其条件是若
代表双键，则R4不存在，或
22-氧代齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇。
2.根据权利要求1的应用，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5，R3代表氢原子。
3.根据权利要求2的应用，其中R4代表羟基或-OR12。
4.根据权利要求1的应用，其中R1代表C1-6烷氧基。
5.根据权利要求1的应用，其中R1代表羟基，R2代表甲酰基，R3代表氢原子，R4代表羟基。
6.根据权利要求1的应用，其中R1代表羟基或苄氧基，R2代表-COOR6，R3代表氢原子，R4代表羟基或OR12。
7.根据权利要求1的应用，其中R1代表羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基，R2代表-CH2OR5，R3与R4代表氢原子。
8.根据权利要求1的应用，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5，R3代表C1-6烷基，R4代表羟基。
9.根据权利要求1的应用，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5，R3代表氢原子，R4代表羟基C1-6烷基或羧基。
10.根据权利要求1至9中任一项权利要求的应用，其中由式(I)代表的三萜衍生物具有由下式(I-1)代表的立体构型：
11.一种由式(II)代表的三萜衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
R1代表羟基，
C1-6烷氧基，
C1-6烷基羰氧基，或
苄氧基，
R2代表C1-6烷基，
-CH2OR5，其中R5代表氢原子、C1-6烷基、苄基、或C1-6烷基羰基，甲酰基，
-COOR6，其中R6代表氢原子或C1-6烷基，或
-CH2N(R7)R8，其中R7与R8可以相同或不同，代表氢原子或C1-6烷基；或
R1与R2可以彼此结合构成-OCR9(R10)-OCH2-，其中R9与R10可以相同或不同，代表氢原子、C1-6烷基或苯基；
R3与R4可以相同或不同，代表
C1-6烷基，
羟基C1-6烷基，
甲酰基，
-COOR11，其中R11代表氢原子或C1-6烷基，或
-OR12，其中R12代表C1-6烷基、苄基、苯基羰基、C2-6链烯基、C2 -6链烯基羰基、或苯基C2-6链烯基羰基；或
R3与R4可以彼此结合构成亚甲基；
若R1与R2彼此结合构成-OCR9(R10)-OCH2-、其中R9与R10之一代表苯基，R3与R4可进一步代表氢原子或羟基；
若R3与R4之一代表C1-6烷基，则另一个可进一步代表羟基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1与R2彼此结合构成-O-CR9(R10)-OCH2。
13.根据权利要求12的化合物，其中R9代表氢原子，R10代表苯基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R3与R4代表氢原子。
15.根据权利要求12或13的化合物，其中R4代表羟基或苄氧基。
16.根据权利要求11的化合物，其中R1代表羟基，R2代表-CH2OR5，R3代表C1-6烷基，R4代表羟基。
17.根据权利要求16的化合物，其中R5代表氢原子。
18.一种由式(II)代表的三萜衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
R1与R2彼此结合构成-OCR9(R10)-OCH2-，其中R9与R10代表甲基；
R3代表氢原子，R4代表-OR12，其中R12代表C1-6烷基、苯基羰基、C2-6链烯基、C2-6链烯基羰基、或苯基C2-6链烯基羰基；
19.通式(II)’表示的化合物，
其中，R1’表示苄氧基、R2’表示-CH2OR5，其中的R5表示氢原子、C1-6烷基或者C1-6烷基羰基，R3’和R4’表示氢原子；
20.通式(II)’表示的化合物，
其中，R1’表示羟基，R2’表示-CH2OR5，其中的R5表示C1-6烷基或者C1-6烷基羰基，R3’和R4’表示氢原子；
21.通式(II)’表示的化合物，
其中，R1’表示羟基、C1-6烷氧基或者C1-6烷基羰基氧基，R2’表示-CH2OR5，其中的R5表示苄基，R3’和R4’表示氢原子；
22.通式(II)’表示的化合物，
其中，R1’表示C1-6烷氧基或者C1-6烷基羰基氧基，R2’表示-CH2OH，R3’和R4’表示氢原子；
23.通式(II)’表示的化合物，
其中，R1’表示羟基，R2’表示-CH2OR5，其中R5代表氢原子、C1-6烷基、苄基、或C1-6烷基羰基，R3’和R4’彼此互相结合形成亚甲基；
代表单键。
24.根据权利要求23的化合物，其中，R5表示氢原子。
25.通式(II)’表示的化合物，
其中，R1’和R2’彼此互相结合形成-O-CR9(R10)-OCH2-，其中R9与R10可以相同或不同，代表氢原子、C1-6烷基或苯基，
表示双键，R3’表示氢原子，R4’不存在。
26.根据权利要求25的化合物，其中，R9和R10表示甲基。
27.通式(II)’表示的化合物，
其中在通式(II)’中，R1’表示羟基，R2’表示-COO-C1-6烷基，R3’表示氢原子，R4’表示羟基；
28.通式(II)’表示的化合物，
其中在通式(II)’中，R1’表示C1-6烷氧基，R2’表示-CH2OH，R3’表示氢原子，R4’表示羟基；
29.通式(II)’表示的化合物，
其中在通式(II)’中，R1’表示苄氧基，R2’表示甲酰基、羧基、-COO-C1-6烷基或者-CH2OR5，其中R5表示氢原子、C1-6烷基或者C1-6烷基羰基，R3’表示氢原子，R4’表示苄氧基；
代表单键。
30.通式(II)’表示的化合物，
其中在通式(II)’中，R1’表示羟基或者C1-6烷氧基，R2’表示苄氧基甲基，R3’表示氢原子，R4’表示苄氧基；
31.用通式(II)或者其药理学允许的盐表示的三萜衍生物，
其中，R1表示羟基，
R2表示-CH2OR5，其中R5表示氢原子、C1-6烷基、苄基或者C1-6烷基羰基，
R3表示氢原子，
R4表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、甲酰基、-COOR11，其中的R11表示氢原子或者C1-6烷基，
或者-OR12，其中的R12表示C1-6烷基、苄基、苯基羰基、C2-6链烯基、C2-6链烯基羰基，或者苯基C2-6链烯基羰基；
32.根据权利要求31的化合物，其中，R3表示氢原子，R4表示-OR12，其中R12表示C1-6烷基、苄基、苯基羰基、C2-6链烯基、C2-6链烯基羰基或者苯基C2-6链烯基羰基。
33.根据权利要求31的化合物，其中，R1表示羟基，R2表示-CH2OR5，R3表示氢原子，R4表示羟基C1-6烷基或者-COOR11。
34.根据权利要求33的化合物，其中，R5表示氢原子，R11表示氢原子。
35.根据权利要求31的化合物，其是22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇。
36.根据权利要求31的化合物，其是22β-乙氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇。
37.根据权利要求11至36中任一项权利要求的化合物，其具有由下式(II-1)代表的立体构型：
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