CN1085561A

CN1085561A - 治疗血胆甾醇过多的甾族苷类

Info

Publication number: CN1085561A
Application number: CN93107620A
Authority: CN
Inventors: M·P·邓尼诺; P·A·麦卡锡
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1993-06-25
Publication date: 1994-04-20
Also published as: BG99261A; HRP930994A2; AP489A; EP0647234A1; EP0796863A2; KR950702203A; WO1994000480A1; AP9300539A0; BR9306619A; JPH09309897A; RU94046294A; YU44793A; MX9303826A; AU4226593A; EP0796862A2; US5703052A; IL106055A0; CZ331094A3; SK158394A3; OA10121A

Abstract

本发明公开了一些可用作为降低血胆甾醇药物和治疗动脉粥样硬化药物的甾族苷。

Description

本发明涉及甾类糖苷以及应用它们的方法，特别是作为血胆甾醇过多治疗剂和抗动脉粥样硬化剂在哺乳动物中的应用。

已知的许多具有降低血胆甾醇作用的产物是交联的合成聚合物如聚苯乙烯。例如，交联的、水不溶的胆汁酸结合的聚苯乙烯为基础的树脂如Cholestyramine

剂具有砂砾的口感，因此适口性不好。此外，这些树脂小球在体内一般效果低。因此这些物质有效的降低血胆甾醇的剂量过大，每天通常需服用14-24克配制的产物。具有降低血胆甾醇作用的其他已知的聚合物包括如欧洲专利申请号0212145中所述的天然产物脱乙酰壳多糖和脱乙酰壳多糖衍生物。但是，它们有效的降低血胆甾醇的剂量也是高的。

其他的控制血胆甾醇过多的药物包括植物提取物如“首蓿皂角苷”。但是，这些植物提取物具有变化的成分并含有显著量的非有用的化学物质。由于成分的改变，因此很难确定标准的剂量或预计存在的杂质。所以这些提取物不太适合用于人。此外，纯化这些提取物是昂贵的。由于另外一些合成产生的纯“衍生的皂角苷配基”化合物，如由螺甾烷、螺甾烯或衍生的甾醇类化合物按重量计抑制胆甾醇吸收比首蓿提取物更有效，因此可以按合理大小的剂量服用。因为上述物质的化学成分是已知的，并且它们可以高纯度进行合成，所以它们适合用于任何温血动物，包括人。

然而，除非服用大剂量，否则纯的皂角苷配基类药物不能显著地抑制胆甾醇的吸收。只有当与其他部分结合时皂角苷配基才有所希望的效果。所述皂角苷配基类化合物的实例有惕告吉宁和薯蓣皂甙配基类化合物，尤其是它们的配糖物。P.K.Kintia，Iu.K.Vasilenko，G.M.Gorianu，V.A.Bobeiko，I.V.Suetina，N.E.Mashchenko（Kim.Pharm.Zh.，1981，15（9），55）公开了3-O-（β-D-吡喃半乳糖基）核柯配基以及它作为降低血胆甾醇药物的应用。美国专利号4，602，003和4，602，005公开了某些甾族苷，尤其是3-O-（β-D-吡喃葡糖基）惕告吉宁和3-O-（β-D-纤维素二糖基）惕告吉宁以及它们作为控制血胆甾醇过多的应用。如进行比较，例如与降胆敏相比，3-O-（β-D-纤维素二糖基）惕告吉宁具有较好的降低血胆甾醇的作用。

此外，下面叙述的某些其他的甾族苷已经公开，但是这些公开的报道没有降低血胆甾醇作用方面的内容。Dimoglo，A.S.;Choban I.N.;Bersuker，I.B.;Kintya，P.K.;Balashova，N.N.;在“Structural Features of the Antioxidant and fungicidal Activity of Steroid Glycosides”（Bioorg.Khim，11（3），408～413，1985）一文中公开了岩配基β-D-吡喃半乳糖苷和惕告吉宁β-D-乳糖苷。Schneides，J.J.在“Preparation and Properties of Some New Steroid β-D-Glucopyranosides，β-D-Glucopyranosiduronic Acids，and Derivatives”（Card.Research，17，199～207，1971）一文中公开了惕告吉宁β-D-吡喃糖醛酸葡糖苷。Pegel，K.H.Walker，H.在“Sterol Glycoside with Activity as Prostaglandin Synthetase Inhibitor”（美国专利4，260，603，1981，4，7）一文中公开了核柯配基β-D-吡喃葡糖苷。Segal，R.;Shud，F.;Milo-Goldzweig，I.在“HemolyticProperties of Synthetic Glycosides”（J.Pharm.Sci.，67（11），1589～1592，1978）一文中公开了惕告吉宁β-D-麦芽糖苷，惕告吉宁β-L-吡喃岩藻糖苷，菝葜配基β-麦芽糖苷和惕告吉宁α-L-鼠李糖苷。Gutsu，E.V.;Kintya，P.K.;Lazurevskii，G.V.在“Steroid Glycosides from the Roots of Capsicum Annuum 11：The Structure of the Capsicosides”（Khim.Prir.Soedin.，（2），242-246，1987）一文中公开了惕告吉宁α-D-吡喃阿拉伯聚糖苷和惕告吉宁β-D-吡喃半乳糖苷。Hostettmann，K.;Hostettmann-Kaldas，M.;Nakanishi，K.在“Molluscicidal Saponins from Cornus Florida L.”（Helv.Chim.Acta，61，1990～1995，1978）一文中公开了菝葜配基β-D-吡喃半乳糖苷。Yang，C.;Li，K.;Ding，Y.在“Steroidal Saponins from Several Species of Liliiflorae Plants”（Yunnan Zhiwu Yanjiu ZengKan，Suppl.3，13-23，1990）一文中公开了（25S）-核柯配基纤维素二糖苷。Seo，S.;Tomita，Y.;Tori，K.;Yoshimura，Y.在“Determination of the Absolute Configuration of a Secondary Hydroxy Group in a Chiral Secondary Alcohol Using Glycosidation Shifts in Carbon-13 NMR Spectroscopy”（J.Am.Chem.Soc.，100（11），3331～3339，1978）一文中公开了菝葜配基β-葡糖苷和菝葜配基α-葡糖基。Lazurevskii，G.V.;Goryanu，G.M.;Kintya，P.K.在“Steroid Glycosides from Asparagus Officinalis”（Dokl.Akad.Nauk.SSSR，231（6），1479～81，1976）一文中公开了萨洒皂草配基β-葡糖苷。

虽然以上所述的降低血胆甾醇化合物在本技术领域显示了一定的作用，但是在本技术领域范围内仍需继续研究以便改进降低血胆甾醇类药物。

本发明涉及甾类糖苷，尤其是螺甾烷基糖苷，它们可用作为降低血胆甾醇药物和抗动脉粥样硬化的药物。本发明化合物具有下式，

其中（A）：

Q⁴和Q⁵均为亚甲基;

并且其中

R¹为β-D-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，

β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃半乳糖基，

β-D-吡喃岩藻糖基，

β-L-吡喃岩藻糖基，

β-D-吡喃木糖基，

β-L-吡喃木糖基，

α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-D-纤维素二糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，

β-D-龙胆二糖基，

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

或者（B）：

Q¹、Q⁴和Q⁵均为亚甲基;

并且其中

R¹为β-D-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，

β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃岩藻糖基，

β-L-吡喃岩藻糖基，

β-D-吡喃木糖基，

β-L-吡喃木糖基，

α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，

β-D-龙胆二糖基，

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

或者（C）：

Q¹、Q⁴和Q⁵均为亚甲基;

Q²为羰基;

C₂₅为R构型

并且其中

R¹为β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，

β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃岩藻糖基，

β-L-吡喃岩藻糖基，

β-D-吡喃木糖基，

β-L-吡喃木糖基，

α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，

β-D-龙胆二糖基，

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

或者（D）：

Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵各自为亚甲基;

并且其中

R¹为β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃岩藻糖基，

β-D-吡喃木糖基，

β-L-吡喃木糖基，

α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-龙胆二糖基，

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

或者（E）：

Q¹、Q²和Q⁵各自为亚甲基;

C₅为α型;

C₂₅为R构型;

并且其中

R¹为β-D-吡喃半乳糖基，

α-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

或者（F）：

Q¹、Q²和Q⁴各自为亚甲基;

C₅为α型

C₂₅为R构型

并且其中

R¹为β-D-吡喃半乳糖基，

α-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

条件是不包括（3β，5α，25R）-3-[（β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷。

第一组较好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q¹为羰基，

，Q⁴为亚甲基，Q⁵为亚甲基，C₅氢是α型，C₂₅为R构型。在上述一组中，特别好的是以下化合物，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基，α-D-纤维素二糖基、β-D-吡喃葡糖基、β-D-吡喃半乳糖基、β-D-乳糖基、β-D-麦芽糖基或β-D-麦芽三糖基。在该组中特别好的是以下化合物，其中Q¹为

，R¹为β-D-纤维素二糖基。本组中其他特别好的是以下化合物，其中Q¹为

R¹为β-D-纤维素二糖基。

第二组较好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q¹为亚甲基，Q²为

，Q⁴为亚甲基，Q⁵为亚甲基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。在第二组中特别好的是以下化合物，其中Q²为

，R¹为β-D-纤维素二糖基，

第三组较好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q¹为羰基、

，Q³为

Q⁴为亚甲基，Q⁵为亚甲基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。在该组中特别好的是以下化合物，其中Q¹为羰基，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。该组中其他特别好的是以下化合物，其中Q¹为羰基，Q²为

，R¹为β-D-纤维素二糖基。该组中其他特别好的是以下化合物，其中Q¹为羰基，Q²为，R¹为β-D-纤维素二糖基。该组中其他特别好的是以下化合物，其中Q¹为羰基，Q²为

，R¹为β-D-乳糖基。该组中其他特别好的是以下化合物，其中Q¹为

，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。该组中其他特别好的是以下化合物，其中Q¹为

，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

第四组较好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q¹为亚甲基，Q²为羰基，Q³为

，Q⁴为亚甲基，Q⁵为亚甲基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。该组中特别好的是以下化合物，其中R¹为β-D-乳糖基或β-D-纤维素二糖基。

第五组较好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q¹和Q²各自为亚甲基，Q³为

，Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，C₂₅为R构型。该组中特别好的是以下化合物，其中C₅氢为α型，R¹为β-D-龙胆二糖基。该组中其他特别好的是以下化合物，其中C₅氢为β型，R¹为β-D-纤维素二糖基。

第六组较好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q¹、Q²和Q⁵各自为亚甲基，Q³为

，Q⁴为羰基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。该组中特别好的是以下化合物，其中R¹为β-D-纤维素二糖基。

第七组较好的式ⅠA化合物包括下述化合物，其中Q¹、Q²和Q⁴各自为亚甲基，Q³为

，Q⁵为羰基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。该组中特别好的是以下化合物，其中R¹为β-D-纤维素二糖基。

另一方面，本发明还涉及控制哺乳动物血胆甾醇过多或动脉粥样硬化的方法，该方法包括给患有血胆甾醇过多或动脉粥样硬化的哺乳动物服用控制血胆醇过多或动脉粥样硬化剂量的式Ⅰ螺甾烷基糖苷，

其中（A）：

Q⁴和Q⁵均为亚甲基;

并且其中

R¹为β-D-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，

β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃半乳糖基，

β-D-吡喃岩藻糖基，

β-L-吡喃岩藻糖基，

β-D-吡喃木糖基，

β-L-吡喃木糖基，

α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-D-纤维素二糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，

β-D-龙胆二糖基，

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

或者（B）：

Q¹、Q²和Q⁵各自为亚甲基;

C₅为α型;

C₂₅为R构型;

并且其中

R¹为β-D-吡喃半乳糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

或者（C）：

Q¹、Q²和Q⁴各自为亚甲基

C₅为α型;

C₂₅为R构型

并且其中

R¹为β-D-吡喃半乳糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

条件是不包括（3β，5α，25R）-3-[（α-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷，（3β，5α，25R）-3-[（β-D-吡喃葡糖基）氧]螺甾烷，（3β，5α，25R）-3-[（β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷或（3β，5α，25R）-3-[（β-D-吡喃半乳糖基）氧]螺甾烷-12-酮。

第一组较好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵为亚甲基，C₂₅为R构型，Q³为

。该组中特别好的是以下化合物，其中C₅氢为α型，R¹为β-D-吡喃葡糖基、β-D-麦芽糖基、β-D-乳糖基、β-D-龙胆二糖基或β-D-吡喃半乳糖基。该组中其他特别好的是以下化合物，其中C₅氢为β型，R¹为β-D-纤维素二糖素。

第二组较好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q¹为羰基、

，Q²为亚甲基，Q³为

，Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，C₂₅为R构型，C₅氢为α构型。第二组中特别好的是以下化合物，其中Q¹为羰基。R¹为β-D-纤维素二糖基、α-D-纤维素二糖基、β-D-吡喃葡糖基、β-D-吡喃半乳糖基、β-D-乳糖基、β-D-麦芽糖基或β-D-麦芽三糖基。第二组中其他特别好的是以下化合物，其中Q¹为

，R¹为β-D-纤维素二糖基。该组中其他特别好的是以下化合物，其中Q¹为

，R¹为β-D-纤维素二糖基。

第三组较好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q¹为亚甲基，Q²为羰基、

，Q³为，Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，C₂₅为R构型，C₅氢为α型。第三组中特别好的是以下化合物，其中Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基或β-D-乳糖基。第三组中其他特别好的是以下化合物，其中Q²为

，R¹为β-D-纤维素二糖基或β-吡喃半乳糖基。

第四组较好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q¹为羰基、

，Q²为羰基、

，Q³为

，Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。第四组中特别好的是以下化合物，其中Q¹为羰基，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。第四组中特别好的是以下化合物，其中Q¹为羰基，Q²为，R¹为β-D-纤维素二糖基或β-D-乳糖基。本组中其它特别好的是以下化合物，其中Q¹为

，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。本组中其他特别好的是以下化合物，其中Q¹为

，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

第五组较好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q¹、Q²和Q⁵各自为亚甲基，Q³为，Q⁴为羰基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。该组中特别好的是以下化合物，其中R¹为β-D-纤维素二糖基。

第六组较好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q¹、Q²和Q⁴各自为亚甲基，Q³为

，Q⁵为羰基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。该组中特别好的是以下化合物，其中R¹为β-D-纤维素二糖素。

本发明还涉及控制哺乳动物血胆甾醇过多或动脉粥样硬化的药用组合物，该组合物包括式ⅠA化合物和药学上适用的载体。

另一方面，本发明还涉及含有式ⅠA化合物水合物的组合物。

本申请中所述式ⅠA和式Ⅰ化合物是分别具有式ⅠA和式Ⅰ的绝对立体化学的单一的对映体。

从本申请说明书和权利要求中可以明显地了解本发明其他方面的情况和优点。

反应式Ⅲ

反应式Ⅳ

反应式Ⅴ

反应式Ⅵ

式ⅠA化合物是式Ⅰ化合物的子集。因此，在本发明下面详细的叙述（例如怎么实施本发明，如何应用本发明）中，所涉及的式Ⅰ化合物，固有地包括式ⅠA化合物。

下面的反应式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ叙述了如何制得其中Q⁴和Q⁵均为亚甲基的式Ⅰ化合物。

根据反应式Ⅰ，所需的其中Q¹、Q²和Q³定义同上的式Ⅰ化合物可以按下法制得：使合适的α全乙酰化的式Ⅲ化合物或β全乙酰化的式Ⅳ化合物（其中Q¹和Q²的定义同上，X或为一键，或为亚烷基-O-）脱乙酰化。

脱乙酰化通常按下法进行：在溶剂（如甲醇、四氢呋喃、正丙醇或它们的混合液）中，于约40-100℃（一般在回流温度）和0.5psi～50psi（一般为常压）下使式Ⅲ或式Ⅳ化合物与亲核的碱（如甲醇钠或氰化钾）反应约0.25～约2小时。此外，对于式Ⅰ化合物，如果糖为吡喃糖醛酸葡糖基，那么将生成的脱乙酰化的化合物进一步水解，例如与氢氧化钠反应。如果需要，将其中Q¹或Q²为羰基的上述化合物进行还原（以另一可供选择的方法在偶合之前进行还原），得到相应的醇（见反应式Ⅳ和有关的教科书）。如果需要，以类似的方法将其中Q¹或Q²为羟基的上述化合物进行氧化（以另一可供选择的方法在偶合之前进行氧化），得到相应的羰基化合物。

所需的式Ⅲ化合物（其中Q¹为Q²的定义同上）可以通过将合适的式Ⅳ化合物（其中Q¹和Q²的定义同上）正位异构化制得。立体化学术语α和β是指糖的连接碳的构型。

正位异构化通常按下法进行：在无水的非质子传递溶剂（如二氯甲烷）中，于20℃～约40℃（一般在室温），与无机酸（如氢溴酸）反应至少24小时，一般需数天。但是对于吡喃阿拉伯聚糖基衍生物，α异头物可直接由以下所述糖-甾族化合物偶合得到，而β异头物可从上述方法（即“反转”）得到。

根据反应式Ⅱ，所需的式Ⅳ化合物（其中Q¹和Q²的定义同上）可以通过将合适的乙酰化的糖卤化物（如溴化物）和甾族化合物进行偶合制得。更具体地说，对于其中糖不是β-D-麦芽糖基、β-D-龙胆二糖基或β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基的上述式Ⅳ化合物，需应用促进合适的式Ⅴ化合物（其中Q¹和Q²的定义同上，X为一键或为亚烷基-O-）偶合的氟化锌和全乙酰化的糖卤化物，而对于其中糖是β-D-麦芽糖基、β-D-龙胆二糖基或β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基的上述式Ⅳ化合物，需应用促进合适的式Ⅵ化合物（如式Ⅴ化合物的三甲基甲硅烷基醚，其中Q¹和Q²的定义同上，X为一键或为亚烷基-O-）偶合的溴化汞和氰化汞以及全乙酰化的糖卤化物。

通常将促进式Ⅴ化合物偶合的氟化锌和全乙酰化的糖溴化物以及式Ⅴ化合物置于对反应呈惰性的非质子的无水溶剂（如乙腈）中，温度为约20℃-100℃，保持约0.5-12小时。一般应用约0.5-4当量（以式Ⅴ化合物为基础）氟化锌和约0.5-3当量乙酰化的糖溴化物。偶合反应用酸催化较好，最好是应用反应中产生的氢卤酸作为酸催化剂。虽然通常可以应用常压反应，但是所需化合物可以在0.5-50psi压力下进行制备。在优先选用的分离技术中，通过加入约25～75%水和剩余部分的醇（如甲醇），苷可以从粗的过滤反应混合物（如产物的乙腈溶液）中折出。与萃取分离法相比，从甲醇水溶液/乙腈中使产物沉淀的方法需要的处理过程较少，并且可提供较高纯度的产物。

通常将促进式Ⅵ化合物偶合的溴化汞和氰化汞以及乙酰化的糖溴化物和式Ⅵ化合物置于无水的非质子传递溶剂（如二氯甲烷）中，温度为约20℃～100℃，保持约0.5～6小时。一般应用约0.5～4当量（以式Ⅵ化合物为基础）溴化汞和氰化汞以及约0.5～3当量全乙酰化的糖溴化物（如β-D-麦芽糖基、β-D-龙胆二糖基或β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基）。虽然通常可以应用常压反应，但是所需化合物可以在0.5-50psi压力下制备。最好按以上所述促进式Ⅴ化合物偶合的氟化锌法进行产物的分离。

将合适的式Ⅴ化合物（其中Q¹和Q²的定义同上，X为一键或亚烷基-O-）进行甲硅烷基化，可以制得所需的式Ⅵ化合物（其中Q¹和Q²的定义同上，X为一键或亚烷基-O-）。

通常将式Ⅴ化合物，碱如三乙胺和活性的三烷基甲硅烷基化合物（如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯或三甲基甲硅烷基氯化物）于无水的非质子传递溶剂（如二氯甲烷）中，在约低于10℃下反应约0.5-2小时。

按照反应式Ⅲ，将合适的式Ⅶ化合物（其中Q¹和Q²的定义同上）进行还原，可以制得所需的式Ⅴ化合物（其中Q¹和Q²的定义同上，X为亚烷基-O-）。

上述还原反应通常按下法进行：式Ⅶ化合物与氢化锂铝的反应在无水溶剂（如四氢呋喃）中，于约低于10℃下进行，反应时间为约0.5-3小时。

将合适的式Ⅷ化合物（其中Q¹和Q²的定义同上）与重氮基乙酸乙酯于乙酸铑二聚物存在下进行偶合，可以制得所需的式Ⅶ化合物（其中Q¹和Q²的定义同上）。因此，将式Ⅷ化合物和重氮基乙酸乙酯于非质子传递溶剂（如二氯甲烷）中于乙酸铑二聚物存在下，在室温下反应约0.5-3小时。

上述反应路线的起始原料（如重氮基乙酸乙酯、全乙酰化的糖卤化物）可以买得到，或者可以由本技术领域的专业人员用一般的有机合成的方法容易地制得。

此外，为了制备上述甾族化合物，下面的段落叙述各种式Ⅷ化合物的制备方法。制备式Ⅷ甾族化合物（其中Q¹为亚甲基，Q²、C₅氢和C₂₅碳的立体化学的定义如下）的参考文献列于表Ⅰ。

下面的段落叙述并/或给出由上面表Ⅰ所述式Ⅷ化合物制备本专利用作起始原料的各种甾族化合物（即在C₃位的另一立体化学，在C₁₁和C₁₂的氧化作用以及不同的差向异构体）的参与文献。一般来讲，各种氧化的甾族化合物的制备方法是与C₃、C₅和C₂₅位立体化学无关的。因此，一当得到C₃、C₅和C₂₅位的合适立体化学（其中Q¹和Q²各自为亚甲基，或者其中Q¹为亚甲基，Q²为羰基），那么可以从其中制备在Q¹和Q²上各种氧化的化合物。

这里所述的一些制备方法需要将间接的官能团（即Q¹、Q²和Q³）进行保护。需用的所述保护基可根据间接官能团的性质以及制备方法进行变化。它们可以由本技术领域内的专业人员容易地确定。保护基一般的叙述及它们的应用见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1981。

通过下述的两个方法，可以将其中Q¹为亚甲基，Q²为亚甲基或羰基，C₃羟基为β型的式Ⅷ化合物转变为其中C₃羟基为α型的相应的式Ⅷ化合物。可以应用所述制备方法而与C₂₅立体化学无关。

如果Q²为羰基，那么可以接照Engel和Rakhit（Can.J.Chem.40，2153，1962）所述方法，使该甾族化合物与乙二醇在酸催化剂存在下进行反应，将羰基以缩酮（如乙二醇缩酮）进行保护。如果C₅氢为α型，那么于二氯甲烷中用氯铬酸吡啶鎓（pcc）在室温下使C₃羟基进行氧化为酮。然后按Gondos和Orr.的方法（J.Chem.Soc.Chem.Commun.21，1239，1982），于四氢呋喃中，用立体位阻还原剂如D-Selectride^R还原剂在低温下进行还原，得到C₃α醇。如果需要，用酸如盐酸，于合适的溶剂如丙酮中脱去Q²保护基。

对于其中C₅氢为β型的所述化合物，可以应用与C₅氢为α型的同样方法，但是C₃酮用硼氢化钠于乙醇中进行还原，结果得到C₃α醇。

反应图示Ⅳ列出了从其中Q¹为亚甲基，Q²为羰基的式Ⅷ化合物开始，得到其中Q¹和Q²定义同上的式Ⅷ化合物的反应路线。

一般来讲，上述化合物的制备方法可以在L.F.Fieser and M.Fieser的Steroids一书（Reinhold Pub.Corp.，New York，1959）及其参考文献中找到，但是下面叙述的内容（它对于反应式Ⅳ是关键的）提供了特定的指导。

简单地说，按照反应图示Ⅳ方法1，根据J.Chem.Soc.1956，4344所述的方法，将起始原料进行乙酰化和溴化。然后中间体用氢化锂铝进行还原，并按Helv.Act.Chim.，1953，36，1241类似的方法用氧化银进行处理。用三氯乙酸使得到的β-11，12-环氧化物开环，皂化，并用锌和乙酸进行还原（见J.Chem.Soc.1956，4330），得到方法1所示产物。

在方法2中，按J.Chem.Soc.1956.430所述的方法将起始原料有选择地进行乙酰化。按Org.Syn.1976，55，84所述方法，生成的产物用三氧化铬和吡啶进行氧化。按Synthesis，1973，790所述方法，生成的产物用氰化钾于水、甲醇和THF中进行皂化，得到方法2所示的产物。

在方法3中，将起始原料转变成相应的甲苯磺酰基腙，再按J.Am.Chem.Soc.1954.76，4013类似的方法将其用甲醇钠处理。按Tetrahedron Letters，1976，1973所述的方法，生成的产物11-烯用四氧化锇和N-甲基吗啉N-氧化物进行氧化，得到方法3所示的产物。

在方法4中，用美国专利号3，178，418所述方法，将起始原料进行一溴化。用J.Chem.Soc.1956，4330方法将上述中间体进行水解，得到方法4所示产物。

在方法5和6中，按J.Am.Chem.Soc.1954，76，4013所述方法，用氢化锂铝将起始原料还原。方法5和6所示产物用层析法进行分离。

在方法7中，按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述的方法，用氢化锂铝将起始原料还原，得到所示产物。

在方法8中，按J.Am.Chem.Soc.1953，75，1282所述的方法，用锂和氨将起始原料还原，得到所示产物。

在方法9中，按J.Am.chem.Soc.1955，77，1632所述的方法将起始原料乙酰化，得到乙酸酯混合物，由该混合物中可以分离出3，11-二乙酸酯。然后按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，用三氧化铬和吡啶将未被保护的12-醇进行氧化。乙酸酯的皂化得到方法9所示产物。

在方法10中，按J.Chem.Soc.1956，4330所述的方法将起始原料二乙酰化。按J.Chem.Soc.1956，4334所述的方法，用钙和氨将二乙酸酯还原，得到方法10所示产物。

在方法11中，按J.Am.Chem.Soc.1953，75，1282所述的方法，用锂和氨将起始原料还原，得到方法1所示产物。

在方法12中，按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述的方法，用氢化锂铝将起始原料还原，得到方法12所示产物。

在方法13中，按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，用叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑将起始原料的3-醇进行选择性保护。按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，用三氧化铬和吡啶将上述产物氧化。然后按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，于乙腈中用氢氟酸将3-醇脱去甲硅烷基，得到方法13所示产物。

在方法14中，按J.Am.Chem.soc.1972，94，6190所述的方法，用叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑将起始原料的3-醇进行选择性保护。按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述方法，用氢化锂铝将得到的中间体还原。得到的中间体的12-醇进行选择性乙酰化，将11-醇用三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯（trimethylsilytriflate）和2，6-二甲基吡啶进行甲硅烷基化（Tetrahedron Letters 1981，22，3455），然后用氢化锂铝脱去12-醇上的乙酰基并用氯化铵水溶液中止该反应。按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，用三氧化铬和吡啶于二氯甲烷中使12-醇氧化，然后再按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，用氢氟酸于乙腈中脱去甲硅烷基，得到方法14所示产物。

按照反应式Ⅴ，所需式ⅠA化合物（其中Q¹、Q²、Q³、Q⁴、Q⁵，C₅和C₂₅同以上（E）中所述（即在Q⁴位氧化））可以按下述方法制备。

所需式Ⅹ化合物可以通过氧化惕告吉宁Ⅸ制得。氧化反应通常按下法进行：在对反应呈惰性的溶剂如二氯甲烷中，于0℃-室温，使惕告吉宁与氯铬酸吡啶鎓反应约2-10小时。

将式Ⅹ化合物溴化，接着进行消除反应，可以制得所需式Ⅺ化合物。溴化通常按下法进行：使式Ⅹ化合物与溴素于四氢呋喃中，在约-78℃反应，接着温热至室温保持约1-3小时。消除反应是将以上制得的溴化产物与溴化锂和碳酸锂于极性非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺）中，在约100℃-140℃反应约1-4小时。

所需式Ⅶ化合物是将合适的式Ⅺ化合物进行环氧化作用，接着用氢化锂铝还原而制得。环氧化作用通常是按下法进行;使式Ⅺ化合物与过氧化氢和氢氧化钠于极性的质子活泼的溶剂（如甲醇）中在室温下反应约2-6小时。还原反应是使上面制得的环氧化物与氢化锂铝于对反应呈惰性的溶剂（如四氢呋喃）中，在室温下反应约2-6小时。

所需的式ⅠA化合物（如在以上（E）中所述，其中Q⁴含有一羟基）可以按下法制备：将合适的式Ⅻ化合物用氟化锌进行催化偶合，接着用甲醇钠按以上所述进行脱乙酰化。其中Q⁴为羰基的所述化合物可以按类似的方法制备，但在脱乙酰化作用之前需用氯铬酸吡啶鎓（如式Ⅹ化合物所述）进行氧化反应。

按照反应路线Ⅵ，所需的式ⅠA化合物（其中Q¹、Q²、Q³、Q⁴、Q⁵、C₅和C₂₅同以上（F）所述（即在Q⁵位被氧化））可以按下述方法制备。

所需的式（ⅩⅣ）化合物可以按下法制得：将薯蓣皂甙元（Ⅷ）的醇官能团进行保护（如P所示），接着将烯烃进行硼氢化反应。通常将薯蓣皂甙元与乙氧基氯代甲烷和二异丙基乙胺于无水溶剂（如二氯甲烷）中，在室温反应约2-6小时，使式（ⅩⅢ）的醇羟基作为乙氧基甲基醚进行保护。硼氢化反应按下法进行：将以上制得的化合物与甲硼烷-四氢呋喃复合物于对反应呈惰性的溶剂如四氢呋喃中，在室温下反应约1-6小时。

所需的式ⅩⅤ化合物可以按下法制备：将合适的式ⅩⅣ化合物进行氧化，接着脱去醇保护基。氧化反应通常按下法进行：使式ⅩⅣ化合物与氯铬酸吡啶鎓于无水溶剂如二氯甲烷中，在室温下反应约2-8小时。使以上制得的氧化产物与浓盐酸于混合溶剂（含有甲醇和四氢呋喃）中，在约40℃-65℃反应约5分钟-1小时，可以完成脱去醇保护基。

所需的式ⅠA化合物（如在以上（F）中所述，其中Q⁵为羰基）可以按下法制备：用合适的式ⅩⅤ化合物以氟化锌进行催化偶合反应，接着用甲醇钠按以上所述进行脱乙酰化反应。其中Q⁵含有一羟基的化合物可以按类似的方法制备，但在脱乙酰化之前需进行还原反应。该还原反应通常在乙醇和二氯甲烷的混合溶剂中，于室温下，用硼氢化钠反应约1-6小时。

用实质上已知的方法，例如通过层析和/或分级结晶法，根据非对映体物理化学上的不同性质，可以将制得的具有不对称碳原子的式Ⅰ化合物进行分离。

其中糖为β-D-吡喃糖醛酸葡糖基的本发明化合物是酸性的，因此它们可以形成碱式盐。所有这些碱式盐是在本发明的范围内，并且它们可以用一般的方法制得。例如，它们可以简单地按下法制备：通常将化学计算比例的上述酸性化合物与碱根据需要于水或非水或部分水的介质中反应。根据需要，将得到的盐通过过滤，用非水溶剂使其析出、然后过滤，蒸发溶剂得到，或在水溶液的情况下经冷冻干燥收集。

此外，许多本发明的化合物可以以水合物的形式进行分离。

本发明化合物是有效的胆甾醇吸收的抑制剂，因此它们可适用于作为治疗哺乳动物（尤其是人）的血胆甾醇过多控制剂。由于血胆甾醇过多与综合的心血管、大脑血管或外周血管的疾病有密切的关系，因此本发明化合物可防止动脉粥样硬化（尤其是动脉硬化）的发展。

本发明化合物控制血胆甾醇过多的作用可以根据标准的方法进行证明。例如，本发明化合物在体内抑制肠吸收胆甾醇作用可以用Melchoir和Hawell（J.Lipid Res.，1985，26，306-315）的方法测定。

与对照相比，在雄性金黄色叙利亚仓鼠（Syrian hamsters）中，以减少胆甾醇吸收的降血胆甾醇药物的剂量大小来确定其活性。给雄性金黄色叙利亚仓鼠喂饲没有胆甾醇的饲料（对照组动物），或喂饲补加有1%胆甾醇和0.5%胆酸的饲料4天。接着动物禁食18小时，然后给动物口服1.5毫升含有0.25%甲基纤维素、0.6%吐温80和10%乙醇的水丸剂（对照组动物），或给动物口服含所需浓度受试化合物的丸剂。一当喂饲丸剂之后，使动物接收第二份1.5毫升含有1%[³H]胆甾醇（2.0μci/动物;210dpm/nmol）和0.5%胆酸的仓鼠口服液体饲料，并且再次禁食24小时。在第二次禁食期结束时，处死动物，切除肝脏，皂化并且通过加入过氧化氢使等分试样脱色，并评价其放射性。根据所测得的肝脏重量，计算总的肝的放射性。胆甾醇吸收的程度以口服丸剂在肝脏中存在24小时后口服丸剂总的放射性的百分比表示。

本发明化合物的抗动脉粥样硬化作用，可以通过该类药物减少免动脉中脂质沉积的药物剂量大小情况确定。雄性新西兰白兔喂饲含0.4%胆甾醇和5%花生油的饲料1周（每天1餐）。1周之后，每天给予兔所需的受试化合物。在8.5周之后，中断药物处理，并再给动物2周含有胆甾醇的喂料，然后转变为无胆甾醇的饲料5周。将动物处死，动脉从胸弓移至骼的支脉。清除动脉的外膜，轴向打开，然后按Holman等（Lab.Invest.1958，7，42-47）所述方法用苏丹Ⅳ染色。用Optimas影像分析系统（影像处理系统），通过密度测定法测定染色表面积的百分比。与对照组相比，减少的脂质沉积以药物处理组中染色的表面积减少的百分比表示。

可以通过运送本发明化合物到肠腔的任一方法给予本发明化合物。这些方法包括经口的途径给药、经十二指肠途径给药等。

当然，服用的甾族的苷其剂量将取决于需治疗的对象、疾病的严重程度、给药方式以及主治医生的判断。但是有效剂量在0.71-200毫克/公斤/天的范围内，2-50毫克/公斤/天较好，2-7毫克/公斤/天最好。对于体重平均为70公斤的人来说，有效剂量的范围为0.05-14克/天，0.14-3.5克/天较好，0.14-0.5克/天最好。

对于优先选用的口服给药，药用组合物可以是溶液剂、混悬液剂、片剂、小丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。

根据准备应用的给药方式，药用组合物可以是固体、半固体或液体的剂型，例如片剂、小丸剂、胶囊剂、粉剂、液剂、混悬液剂等，最好是适用于单次给药的准确剂量的单位剂量形式。药用组合物包括一般的药用载体和赋形剂以及作为有效成分的本发明化合物。此外，药用组合物还可以包括其他有疗效的药物或药用附加剂、载体或辅助剂等。

本发明的药用组合物可以含有0.1-95%，最好是1-70%本发明化合物。在任何情况下，需服用的本发明组合物或配方均含有一定数量的减轻需治疗对象病症（即血胆甾醇过多或动脉粥样硬化）的有效剂量的本发明化合物。

对于固体药用组合物，常用的无毒固体载体包括例如药用等级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。

服用的液体药用组合物可以按下法制备：将本发明化合物溶解或分散在载体（如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等）中，或者按另外的方法配制，并且使其有选择地与药用辅助剂混合，结果得到溶液剂或混悬液剂。

与一定剂量的有效成分一起配制不同的药用组合物的方法是已知的，或者对于熟悉本技术领域的专业人员是显而易见的。例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences.，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition（1975）。

实例1

（3β，5α，12β，25R）-3-[（β-D-半乳糖基）氧]-12-羟基螺甾烷

酮的还原

于室温下向（3β，5α，25R）-3-[（β-D-半乳糖基）氧]螺甾烷-12-酮[1.33克，2.24毫摩尔;由（3β，5α，25R）-3-[（四乙酰基-β-D-半乳糖基）氧]螺甾烷-12-酮（制备方法B2）按实例3所述的方法，通过脱乙酰基制得]、乙醇（130毫升）和氯仿（260毫升）的溶液中加入硼氢化钠（0.51克，13.4毫摩尔）和乙醇（50毫升）的溶液。搅拌4小时后，加入甲醇（200毫升）并继续搅拌2小时。反应混合物经真空浓缩得到3.38克粗品。用甲醇（80毫升）和水（8毫升）的混合液重结晶，随后用冷的甲醇（20毫升）洗涤并干燥，得到1.33克（定量产率）标题化合物。

MS：595（M+H）.

MP：＞200℃. 高分辨FAB MS（m/e）：计算值C₃₃H₅₅O₉：595.3846，实测值：595.3861

用合适的起始物质，按实例1类似的方法制备以下标题化合物。

实例2

（3β，5α，12β，25R）-3-[（β-D-纤维素二糖基）氧]-12-羟基螺甾烷

m.p. M.S.

＞200℃ 757（M+H）FAB HRMS（m/e）：计算值C₃₉H₆₄O₁₄Na：779.4194

779（M+Na）实测值：779.4250

实例3

（3β，5α，25R）-3-[（β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷-11-酮

脱乙酰作用

将（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷-11-酮（6.57克，6.26毫摩尔）、甲醇钠（68毫克，1.25毫摩尔）、甲醇（35毫升）和四氢呋喃（75毫升）的混合物加热回流1小时，随后于室温搅拌12小时。30分钟内形成白色沉淀。将最后的混悬液真空浓缩，得到6.0克粗品。该粗品经快速层析纯化（洗脱液∶氯仿，随后用8∶2氯仿∶甲醇），得到2.71克（产率57%）标题化合物。

¹H NMR（DMSO-d₆）δ：5.22（d，J＝5Hz，1H）;5.00（m，3H）;4.64（s，1H）;4.58（t，J＝5Hz，1H）;4.54（t，J＝6Hz，1H）;4.34（q，J＝8Hz，1H）;4.27（d，J＝8Hz，1H）;4.23（d，J＝8Hz，1H）;3.68-2.94（m，15H）;2.34（m，2H）;2.08-0.81（m，23H）;0.92（s，3H）;0.86（d，J＝7Hz，3H）;0.72（d，J＝6Hz，3H）;0.59（s，3H）.DEPT¹³C NMR（DMSO-d₆）δ：210.4（s），108.8（s），103.6（d），100.6（d），81.1（d），80.6（d），77.2（d），76.9（d），76.5（d），75.5（d），75.1（d），73.7（d），73.6（d），70.5（d），66.4（t），63.5（d），61.5（t），60.9（t），50.5（d），57.1（t），54.7（d），44.3（s），44.1（d），41.7（d），36.8（d），35.6（t），35.2（s），34.0（t），32.6（t），31.3（s），30.2（d），29.2（t），28.9（t），28.2（t），17.5（q），17.3（q），14.8（q），12.3（q）.IR（KBr）：3407（s），1700（m）cm^-1.高分辨 FAB MS（m/e）：计算值C₃₉H₆₂O₁₄Na 777.4037，实测值777.4108.分析：计算值C₃₉H₆₂O₁₄·2H₂O，C 59.22 H 8.41;实测值C 59.48，H 8.48.MP：＞300℃.

按以下方法制备含一分子结晶水的上述标题化合物：

将按上述方法制备的20克粗品、600毫升正丙醇和400毫升水的混合物搅拌并加热回流。向所得的溶液中加入2.0克硅藻土。当仍在回流时，滤除不溶物。滤液在大气压下蒸馏至总体积为600毫升，并冷却至室温。将所得的混悬液粒化1小时，过滤收集产物。使上述重结晶的未干燥的重结晶滤饼混悬在500毫升甲醇中。该混悬液加热回流16小时，冷却至室温，粒化48小时，并经过滤分离。真空干燥后得到16.1克（回收率81%）含一分子结晶水的实例3标题化合物。

实例4-47

用合适的起始物质，按上述类似的方法制备以下化合物。

实例号化合物名称

m.p. M.S. 分子式元素分析

4.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧]螺甾烷-12-酮

>200℃ 755(M+H) C₃₉H₆₂O₁₄计算值C59.22;H8.41

777(M+Na) ·2H₂O 实测值C59.54;H8.64

5.) (3α,5α,25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧]螺甾烷

>300℃ 741(M+H) C₃₇H₆₄O₁₃计算值C62.46;H8.74

·0.5H₂O 实测值C62.31;H8.36

6.) (3β,5β,25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧]螺甾烷

>300℃ 741(M+H) C₃₇H₆₄O₁₃计算值C61.72;H8.77

·H₂O 实测值C61.76;H9.04

7.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-葡糖醛酸基)氧]螺甾烷

>200℃ 615(M+Na) FAB HRMS(m/e): 计算值C₃₃H₅₁O₉Na₂637.3278

637(M+2Na) 实测值637.3329

8.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-葡糖基)氧]螺甾烷-12-酮

>200℃ 593(M+H) C₃₃H₅₂O₉计算值C64.89;H8.91

615(M+Na) ·H₂O 实测值 C64.46;H8.62

9.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-半乳糖基)氧]螺甾烷-11-酮

>200℃ 593(M+H) C₃₃H₅₂O₉计算值C65.38;H8.89

615(M+Na) ·0.75H₂O 实测值C65.34;H8.63

10.) (3β,5β,25S)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧]螺甾烷

>250℃ 741(M+H) C₃₉H₆₄O₁₃计算值C60.99;H8.85

·1.5H₂O 实测值C60.69;H8.90

11.) (3β,5α,25R)-3-([(β-D-纤维素二糖基)氧]乙氧基)螺甾烷

>250℃ 785(M+H) C₄₁H₆₈O₁₄计算值C60.65;H8.81

·1.5H₂O 实测值C60.53;H8.97

实例号化合物名称

m.p. M.S. 分子式元素分析

12.) (3β,5α,25R)-3-([(β-D-吡喃半乳糖基)氧]乙氧基)螺甾烷

225℃ 623(M+H) C₃₅H₅₈O₉计算值C65.14;H9.45

(dec) ·1.25H₂O 实测值C65.39;H9.61

13.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-麦芽糖基)氧]螺甾烷

230℃ 741(M+H) C₃₉H₆₄O₁₃计算值 C60.30;H8.82

(dec) ·2H₂O 实测值C60.64;H8.84

14.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-乳糖基)氧]螺甾烷

>260℃ 741(M+H) C₃₉H₆₄O₁₃计算值C63.22;H8.71

实测值C6296;H8.65

15.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-乳糖基)氧]螺甾烷-12-酮

>260℃ 755(M+H) C₃₉H₆₂O₁₄计算值C61.31;H8.31

·0.5H₂O 实测值C61.02;H8.45

16.)

210-212℃ 620(M+H) C₃₉H₆₂O₁₄计算值C65.91;H9.32

N2.20

·1.0H₂O 实测值C66.07;H9.55;

N2.26

17.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-龙胆二糖基)氧]螺甾烷

265℃ 741(M+H) C₃₉H₆₄O₁₃计算值C61.72;H8.77

(dec) ·1.0H₂O 实测值C61.71;H8.96

18.) (3β,5α,25R)-3-[(α-L-吡喃阿拉伯聚糖基)氧]螺甾烷

>200℃ 549(M+H) C₃₂H₅₂O₇计算值C68.36;H9.59

·0.75H₂O 实测值C68.30;H9.64

19.) (3β,5α,25R)-3-[(α-D-吡喃阿拉伯聚糖基)氧]螺甾烷

>200℃ 549(M+H) C₃₂H₅₂O₇计算值C65.73;H9.65

·2.0H₂O 实测值C65.54;H9.25

实例号化合物名称

m.p. M.S. 分子式元素分析

20.) (3β,5α,25R)-3-[(β-L-吡喃木糖基)氧]螺甾烷

>230℃ 549(M+H) C₃₂H₅₂O₇计算值C68.91;H9.58

·0.5H₂O 实测值C68.52;H9.36

21.) (3β,5α,25R)-3-[(β-L-吡喃岩藻糖基)氧]螺甾烷

>230℃ 561(M+H) C₃₃H₅₄O₇计算值C68.25;H9.72

·1.0H₂O 实测值C68.62;H9.53

22.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-吡喃木糖基)氧]螺甾烷

>220℃ 549(M+H) C₃₂H₅₂O₇计算值C66.23;H9.64

·1.75H₂O 实测值C66.32;H9.31

23.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-吡喃岩藻糖基)氧]螺甾烷

>220℃ 563(M+H) C₃₃H₅₄O₇计算值C69.32;H9.69

·0.5H₂O 实测值C69.32;H9.78

24.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-吡喃半乳糖基)氧]螺甾烷

>200℃ 579(M+H) C₃₃H₅₄O₈计算值C66.12;H9.47

·1.25H₂O 实测值C66.46;H9.26

25.) (3β,5α,25R)-3-[(3-O-β-D-吡喃半乳糖基)-α-D-

吡喃阿拉伯聚糖基)氧]螺甾烷

>200℃ 579(M+H) C₃₈H₆₂O₁₂计算值C62.64;H8.78

·1H₂O 实测值C62.93;H8.66

26.) (3β,5α,25S)-3-[(β-D-吡喃半乳糖基)氧]螺甾烷

>200℃ 579(M+H) C₃₃H₅₄O₈计算值C64.51;H9.44

·2H₂O 实测值C64.69;H9.41

27.) (3β,5α,25R)-3-[(α-D-纤维素二糖基)氧]螺甾烷-11-酮

290-292℃ 777(M+Na) FAB HRMS(m/e): 计算值C₃₉H₆₂O₁₄755.4218

实测值755.4163

实例号化合物名称

m.p. M.S. 分子式元素分析

28.)

-11-酮

>200℃ 771(M+H) C₃₉H₆₂O₁₅计算值C60.76;H8.10

793(M+Na) H₂O 实测值C61.76;H8.88

29.)

>210℃ 779(M+Na) FAB HRMS(m/e): 计算值C₃₉H₆₄O₁₄Na779.4194

实测值779.4138

30.)

>210℃ 779(M+Na) C₃₉H₆₄O₁₄计算值C60.45;H8.28

·H₂O 实测值C60.41;H8.58

31.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-吡喃葡糖基)氧]螺甾烷-11-酮

293-295℃ 593(M+H) C₃₃H₅₂O₉计算值C64.89;H8.91

·2H₂O 实测值C64.48;H8.85

32.)(3B,5a,11B,12B,25R)-3-[(B-D-纤维素二糖基）氧『－11，12－

实例号化合物名称

m.p. M.S. 分子式元素分析

42.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-麦芽三糖基)氧]螺甾烷-11-酮

>230℃ 939(M+Na) C₃₉H₆₂O₁₅计算值C54.15;H8.17

·4.5H₂O 实测值C54.08;H7.84

43.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-麦芽糖基)氧]螺甾烷-11-酮

>280℃ 755(M+H) C₃₉H₆₂O₁₄计算值C59.22;H8.41

·2H₂O 实测值C59.38;H8.13

44.)

>280℃ 757(M+H) C₃₉H₆₄O₁₄计算值C60.45;H8.58

·H₂O 实测值C60.30;H8.21

45.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧]螺甾烷-1-酮

>250℃ 755(M+H) C₃₉H₆₂O₁₄计算值C60.32;H8.36

·1.2H₂O 实测值C60.24;H8.13

46.) (3β,5α,25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧]螺甾烷-6-酮

>200℃ 754(M+H) FAB HMRS(m/e): 计算值C₃₉H₆₂O₁₄755.4286

实测值755.4219

47.) (3β,5α,6α,25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧]-6-羟基螺甾烷

>250℃ 756(M+H) C₃₉H₆₄O₁₄计算值C59.12;H8.65

·2H₂O 实测值C59.23;H8.46

实例48

（3β，5α，11β，25R）-3-[（β-D-纤维素二糖基）氧]-11-羟基螺甾烷-12-酮

脱乙酰作用

根据Synthesis，1973，790所述的方法，将（3β，5α，11β，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷-11-醇-12-酮（240毫克，0.225毫摩尔）溶于甲醇（20毫升）和四氢呋喃（10毫升）中。向该溶液中加入氰化钾（146毫克，2.25毫摩尔）在水（0.1毫升）和甲醇（5毫升）中的溶液。将得到的混合物加热至80℃并保持4小时。冷却后，使混合物浓缩至干并经快速层析纯化（用9∶1氯仿∶甲醇洗脱），得到标题化合物。

Mp 245-247℃，MS（m/e）：771（P+1），793（P+Na）.分析：计算值C₃₉H₆₂O₁₅·3H₂O，C 56.70，H 8.31;实测值C 56.97，H 7.80.

制备A1

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-α-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷-11-酮

正位异构化作用

在室温下将氢溴酸（30%乙酸溶液，1.2毫升）加到（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷-11-酮（2.0克）的二氯甲烷（35毫升）溶液中，得到的混合物在室温下搅拌94小时。缓慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液（20毫升）中止反应。分离有机层、用硫酸镁干燥和真空干燥，得到1.637克黑色固体。经重复的快速层析纯化（用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱），得到651毫克（产率33%）标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ：5.41（t，J＝10Hz，1H）;509（复杂峰，3H）;4.91（t，J＝8Hz，1H）;4.69（dd，J＝4 & 10Hz，1H）;4.49（复杂峰，3H）;4.36（dd，J＝4 & 13Hz，1H）;3.99（m，3H）;3.67（m，2H）;3.40（m，3H）;2.45（m，1H）;2.22（s，2H）;2.11（s，3H）;2.07（s，3H）;2.03（s，6H）;2.00（s，3H）;1.99（s，3H）;1.97（s，3H）;2.00-0.80（m，22H）;1.02（s，3H）;0.92（d，J＝7Hz，3H）;0.77（d，J＝7Hz，3H）;0.69（s，3H）.DEPT¹³C NMR（CDCl₃）δ：210.0（s），170.5（s），170.3（s），170.2（s），169.6（s），169.3（s），169.1（s），109.2（s），100.9（d），94.3（d），80.6（d），78.0（d），77.0（d），73.1（d），71.9（d），71.8（d），71.2（d），69.6（d），68.1（d），67.8（d），66.9（d），64.4（d），62.0（t），61.5（t），60.7（d），57.6（t），55.7（d），45.0（d），44.3（s），41.8（d），36.9（d），35.5（t），35.4（t），35.1（s），32.7（t），31.3（t），31.2（t），30.2（d），28.7（t），28.0（t），27.4（t），20.9（q），20.7（q），20.6（q），20.5（q），17.1（q），17.0（q），14.2（q），12.1（q）.IR（Kbr）：1751（s），1706（m）cm^-1.MS（m/e）：1049（M+H），1071（M+Na）.分析：计算值 C₅₃H₇₆O₂₁·H₂O，C 59.65 H 7.37实测值C 59.66 H 7.00.MP：248-249℃.

制备B1

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷-11-酮

氟化锌促进游离螺甾烷的偶合

（3β，5α，25R）-3-羟基螺甾烷-11-酮（3.0克，6.97毫摩尔）和无水氯化锌（2.88克，27.9毫摩尔）在无水乙腈（175毫升）中的混悬液经蒸馏除去75毫升乙腈而达到干燥。将混悬液冷却，加入七乙酰基-β-D-纤维素二糖基溴化物（9.75克，13.9毫摩尔），所得的混悬液加热至65℃并保持3小时。冷却至室温后，加入二氯甲烷（150毫升），混悬液搅拌10分钟并过滤。滤液在真空下浓缩，得到10克粗品。将该物质溶于8∶2的氯仿∶甲醇中，预先吸附在硅胶上并经快速层析纯化（洗脱液：1∶1乙酸乙酯∶己烷，然后用单一的乙酸乙酯），得到6.81克（产率93%）标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ：5∶11（复杂峰，2H）;5.04（t，J＝9Hz，1H）;4.90（t，J＝9Hz，1H）;4.83（t，J＝8Hz，1H）;4.49（复杂峰，4H）;4.34（dd，J＝4.5 & 12.5Hz，1H）;4.04（t，J＝13Hz，1H）;4.03（t，J＝11Hz，1H）;3.72（t，J＝9.5Hz，1H）;3.65（m，1H）;3.56（m，1H）;3.45（m，1H）;2.47（m，1H）;2.22（s，2H）;2.08（s，3H）;2.06（s，3H）;2.00（s，6H）;1.99（s，6H）;1.96（s，3H）;2.00-1.00（m，22H）;0.98（s，3H）;0.92（d，J＝7Hz，3H）;0.77（d，J＝7Hz，3H）;0.68（s，3H）.DEPT¹³C NMR（CDCl₃）δ：209.9（s），170.5（s），170.3（s），170.2（s），169.9（s），169.8（s），169.5（s），169.3（s），169.0（s），109.2（s），100.8（d），99.4（d），90.0（s），80.6（d），79.4（d），76.6（d），75.3（s），72.9（d），72.6（d），72.5（d），71.9（d），71.8（d），71.6（d），67.8（s），66.9（t），64.4（d），62.1（t），61.5（t），60.8（s），60.7（d），57.6（t），55.7（d），44.8（d），44.3（s），41.8（d），36.9（d），35.6（t），35.2（s），34.1（t），32.7（t），31.3（t），31.2（t），30.2（d），29.0（t），28.7（t），28.0（t），20.9（q），20.7（q），20.6（q），20.5（q），20.5（q），17.1（q），17.0（q），14.2（q），12.0（q）.IR（KBr）：1756（s），1706（m）cm^-1.MS（m/e）：1049（M+H）.分析：计算值 C₅₃H₇₆O₂₁·H₂O，C 59.65，H 7.37实测值C 59.86，H 7.25.MP：210-212℃.

用合适的起始物质，按与上述通法类似的方法制备以下化合物（制备B2～B41）。

制备B2

（3β，5α，25R）-3-[（四乙酰基-β-D-半乳糖基）氧]螺甾烷-12-酮

制备B3

（3α，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷

制备B4

（3β，5β，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷

制备B5

（3β，5α，25R）-3-[（三乙酰基-β-D-葡糖醛酸基）氧]螺甾烷甲酯

制备B6

（3β，5α，25R）-3-[（四乙酰基-β-D-吡喃葡糖基）氧]螺甾烷-12-酮

制备B7

（3β，5α，25R）-3-[（四乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基）氧]螺甾烷-11-酮

制备B8

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷

制备B9

（3β，5α，25R）-3-（[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]乙氧基）螺甾烷

制备B10

（3β，5α，25R）-3-（[（四乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基）氧]乙氧基）螺甾烷

制备B11

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-乳糖基）氧]螺甾烷

制备B12

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-乳糖基）氧]螺甾烷-12-酮

制备B13

（3β，5α，25R）-3-[（三乙酰基-α-L-吡喃阿拉伯聚糖基）氧]螺甾烷

制备B14

（3β，5α，25R）-3-[（三乙酰基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基）氧]螺甾烷

制备B15

（3β，5α，25R）-3-[（三乙酰基-β-L-吡喃木糖基）氧]螺甾烷

制备B16

（3β，5α，25R）-3-[（三乙酰基-β-L-吡喃岩藻糖基）氧]螺甾烷

制备B17

（3β，5α，25R）-3-[（三乙酰基-β-D-吡喃木糖基）氧]螺甾烷

制备B18

（3β，5α，25R）-3-[（三乙酰基-β-D-吡喃岩藻糖基）氧]螺甾烷

制备B19

（3β，5α，25R）-3-[（四乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基）氧]螺甾烷

制备B20

（3β，5α，25R）-3-[（六乙酰基-3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基）氧]螺甾烷

制备B21

（3β，5α，25S）-3-[（四乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基）氧]螺甾烷

制备B22

（3β，5α，12β，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-12-羟基螺甾烷-11-酮

制备B23

（3β，5α，11α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-11-羟基螺甾烷

制备B24

（3β，5α，11β，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-11-羟基螺甾烷

制备B25

（3β，5α，25R）-3-[（四乙酰基-β-D-吡喃葡糖基）氧]螺甾烷-11-酮

制备B26

（3β，5α，11β，12β，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-11，12-二（羟基）螺甾烷

制备B27

（3β，5α，11α，12β，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-11，12-二（羟基）螺甾烷

制备B28

（3β，5α，12α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-12-羟基螺甾烷

制备B29

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-乳糖基）氧]-螺甾烷-11-酮

制备B30

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-螺甾烷-12-酮

制备B31

（3β，5α，11α，12α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-11，12-二羟基螺甾烷

制备B32

（3β，5α，11α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-11-羟基螺甾烷-12-酮

制备B33

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-螺甾烷-11，12-二酮

制备B34

（3β，5α，11β，12α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-11，12-二（羟基）螺甾烷

制备B35

（3β，5α，12α，25R）-3-[（β-D-纤维素二糖基）氧]-12-羟基螺甾烷-11-酮

制备B36

（3β，5α，12β，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-乳糖基）氧]-12-羟基螺甾烷-11-酮

制备B37

（3β，5α，25R）-3-[（十二乙酰基-β-D-麦芽三糖基）氧]螺甾烷-11-酮

制备B38

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-麦芽糖基）氧]螺甾烷-11-酮

制备B39

（1α，3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-1-羟基螺甾烷

制备B40

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷-6-酮

制备B41

（3β，5α，11β，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-11-羟基螺甾烷-12-酮

制备C1

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-乳糖基）氧]螺甾烷

溴化汞/氰化汞促进甲硅烷基化螺甾烷的偶合

在室温下将粉状4A分子筛（1克）加到三甲基甲硅烷基惕告吉宁（1.17克，2.4毫摩尔）和乙酰溴乳糖（3.36克，4.8毫摩尔）的CH₂Cl₂（15毫升）和CH₃CN（5毫升）溶液中。搅拌15分钟后加入Hg（CN）₂（2.4克，9.6毫摩尔）和HgBr₂（3.4克，9.6毫摩尔），混合物于室温下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯（50毫升）稀释并过滤。滤液依次用1N HCl（3×30毫升）和盐水（1×30毫升）洗涤，干燥（Na₂SO₄）并过滤，然后真空浓缩。产物经快速层析纯化（10-20% EtOAc/CH₂Cl₂），得到400毫克产物，为无色固体。

MS 489（M+H）⁺.

¹H NMR（250MHz，CDCl₃）δ5.35（d，1H，J＝1.0Hz）;5.2（dd，1H，J＝4.5，4.5Hz）;5.15（dd，1H，J＝6.0，5.0Hz）;4.95（dd，1H，J＝4.5，1.0Hz）;4.85（dd，1H，J＝5.0，4.5Hz）;4.55（d，1H，J＝6.0Hz）;4.4（m，3H）;4.1（m，3H）;3.85（t，1H，J＝3.0Hz）;3.8（t，1H，J＝4.5Hz）;3.5（m，3H）;3.35（t，1H，J＝5.0Hz）;2.15（s，3H）;2.12（s，3H）;2.07（s，12H）;2.0（s，3H）;2.0-0.5（m，27H）;0.98（d，3H，J＝4.0Hz）;0.82（s，3H）;0.8（d，3H，J＝4.0Hz）;0.73（s，3H）.

用合适的起始物质，按与上述通法类似的方法制备以下化合物（制备C2-C4）。

制备C2

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-麦芽糖基）氧]螺甾烷

制备C3

（3β，5α，25R）-3-[（三乙酰基-β-D-乙酰氨基-2-脱氧吡喃葡糖基）氧]螺甾烷

制备C4

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-龙胆二糖基）氧]螺甾烷

制备D1

（3β，5α，25R）-3-三甲基甲硅烷氧基螺甾烷

螺甾烷的甲硅烷基化

于0℃将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（4毫升，22.1毫摩尔）滴加到惕告吉宁（6克，14.4毫摩尔）和三乙胺（6毫升，45毫摩尔）的CH₂Cl₂（50毫升）溶液中。1小时后，混合物用乙醚（100毫升）稀释，并依次用饱和NaHCO₃溶液（2×50毫升）和盐水（1×50毫升）洗涤，干燥（Na₂SO₄），过滤并真空浓缩。加入甲醇，形成的沉淀过滤，用甲醇洗涤并干燥，得到6.2克产物，为无色固体。

MP 197-198℃.MS 489（M+H）⁺.¹H NMR（250MHz，CDCl₃）δ4.38（q，1H，J＝3.0Hz）;3.5（m，2H）;3.4（t，1H，J＝5.5Hz）;2.0-0.5（m，27H）;1.0（d，3H，J＝4.0Hz）;0.85（s，3H）;0.8（d，3H，J＝4.0Hz）;0.75（s，3H）;0.1（s，9H）.

制备E1

（3β，5α，25R）-3-（2-羟基乙氧基）螺甾烷

氢化锂铝还原

于0℃将氢化锂铝（0.285克，7.5毫摩尔）加到惕告吉宁-O-乙酸乙酯（2.5克，4.98毫摩尔）的THF（50毫升）溶液中。1小时后，依次地加入H₂O（0.285毫升）、15% NaOH（0.285毫升）和H₂O（0.85毫升）中止反应。混合物用乙醚（25毫升）稀释，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到2.1克产物，为无色固体。

MP 207-208℃.MS 461（M+H）⁺.

¹H NMR（250MHz，CDCl₃）δ4.4（q，1H，J＝3.0Hz）;3.7（m，2H）;3.6（m，2H）;3.5（m，1H）;3.4（t，1H，J＝5.5Hz）;3.3（m，1H）;2.0-0.5（m，28H），1.0（d，3H，J＝4.0Hz）;0.85（s，3H）;0.8（d，3H，J＝4.0Hz）;0.75（s，3H）.

制备F1

（（3β，5α，25R）螺甾烷-3-基）-O-乙酸乙酯

[Rh（OAc）₂]₂催化偶合

在室温下于1小时内将溶于30毫升CH₂Cl₂的重氮基乙酸乙酯（5.5毫升，0.048摩尔）滴加到惕告吉宁（10克，0.024摩尔）和乙酸铑二聚物（250毫克）的CH₂Cl₂（250毫升）溶液中。在整个滴加过程中放出气体，当滴加完毕后将混合物再搅拌1小时。混合物用己烷（100毫升）稀释，通过硅胶柱过滤。滤液在真空下浓缩，向残余物中加入甲醇，形成的沉淀经过滤并用甲醇洗涤，干燥，得到6.0克产物，为无色固体。

MP 119-120℃.MS 503（M+H）⁺.

¹H NMR（250MHz，CDCl₃）δ4.35（q，1H，J＝3.0Hz）;4.2（m，2H）;4.1（s，2H）;3.4（m，3H）;2.0-0.5（m，30H）;0.95（d，3H，J＝4.0Hz）;0.8（s，3H）;0.75（d，3H，J＝4.0Hz）;0.72（s，3H）.

制备G1

（3β，5α，11β，12α，25R）螺甾烷-3，11，12-三醇

（3β，5α，11α，25R）-11，23-二溴-3-乙酰氧基螺甾烷-12-酮：用（3β，5α，25R）-3-乙酰氧基螺甾烷-12-酮，按J.Chem.Soc.，按1956，4344中所述的方法合成标题化合物。

（3β，5α，11α，12β，25R）-11，23-二溴螺甾烷-3，12-二醇：将（3β，5α，11α，25R）-11，23-二溴-3-乙酰氧基螺甾烷-12-酮（20.00克，与甲苯共沸干燥）溶于THF（600毫升）中并冷却至-78℃。缓慢加入氢化锂铝（96.0毫升，1.0M THF溶液），得到的混合物于-78℃搅拌2小时。于0℃搅拌0.5小时。用套管将混合物小心地转移到搅拌的3M氯化铵水溶液（200毫升）中。分离有机相，与固体残余物的THF洗液合并，浓缩，得到标题化合物。

（3β，5α，11β，12β，25R）-23-溴-11，12-环氧螺甾烷-3-醇：以下方法是改变的Helv.Act.Chem.1953，36，1241方法。在室温下将（3β，5α，11α，12β，25R）-11，23-二溴螺甾烷-3，12-二醇（18.08克）溶于吡啶（500毫升）中，并用氧化银（70.0克）处理。所得的混合物在暗处搅拌71小时。将混合物过滤。依次用乙醚和氯仿洗涤固体。这些洗涤液与滤液合并并浓缩。得到的固体经快速层析纯化（1∶1己烷∶乙酸乙酯），得到12.2克1∶1标题化合物与（3β，5α，25R）-23-溴螺甾烷-3-醇-12-酮的混合物。进一步层析（7∶3己烷∶乙酸乙酯）得到纯的标题化合物。

（3β，5α，11β，12α，25R）-23-溴-12-（三氯乙酰氧基）螺甾烷-3，11-二醇：按J.Chem.Soc.1956，4330所述的方法，在室温下将（3β，5α，11β，12β，25R）-23-溴-11，12-环氧螺甾烷-3-醇用三氯乙酸的甲苯溶液处理3天，得到标题化合物。

（3β，5α，11β，12α，25R）-23-溴-螺甾烷-3，11，12-三醇：按J.Chem.Soc.1956，4330所述的方法，将（3β，5α，11β，12α，25R）-23-溴-12-（三氯乙酰氧基）螺甾烷-3，11-二醇用氢氧化钠水溶液和乙醇皂化，得到标题化合物。

（3β，5α，11β，12α，25R）-螺甾烷-3，11，12-三醇：按J.Chem.Soc.1956，4330所述的方法，将（3β，5α，11β，12α，25R）-23-溴-12-（三氯乙酰氧基）螺甾烷-3，11-二醇用锌和乙酸还原，得到标题化合物。

制备G2

（3β，5α，12α，25R）螺甾烷-3，12-二醇-11-酮

（3β，5α，11β，12α，25R）-3，12-二（乙酰氧基）螺甾烷-11-醇：按J.Chem.Soc.1956，4330所述的方法，将（3β，5α，11β，12α，25R）螺甾烷-3，11，12-三醇（制备G1）用乙酰酐和吡啶有选择地乙酰化，得到标题化合物。

（3β，5α，12α，25R）-3，12-二（乙酰氧基）螺甾烷-11酮：按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，将（3β，5α，11β，12α，25R）-3，12-二（乙酰氧基）螺甾烷-11-醇用三氧化铬和吡啶在二氯甲烷溶液中氧化，得到标题化合物。

（3β，5α，12α，25R）螺甾烷-3，12-二醇-11-酮：按Syn.1973，790所述的方法，将（3β，5α，12α，25R）-3，12-二（乙酰氧基）螺甾烷-11-酮用氰化钾水溶液、甲醇和THF皂化，得到标题化合物。

制备G3

（3β，5α，11β，25R）螺甾烷-3，11-二醇

（3β，5α，11β，25R）螺甾烷-3，11-二醇：按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述的方法，在室温下将（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-11-酮（Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI或Steraloids Inc.，Wilton，N.H.，或见制备G13）用氢化锂铝的THF溶液还原，转化成标题化合物。

制备G4

（3β，5α，11α，25R）螺甾烷-3，11-二醇

（3β，5α，11β，25R）螺甾烷-3，11-二醇：按J.Am.Chem.Soc.1953，75，1282所述的方法，将（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-11-酮（Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI或Steraloids Inc.，Wilton，N.H.，或见制备G13）用锂和氨还原，转化成标题化合物。

制备G5

（3β，5α，11β，12β，25R）螺甾烷-3，11，12-三醇

（3β，5α，11β，12β，25R）螺甾烷-3，11，12-三醇：按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述的方法，在室温下将（3β，5α，12β，25R）-3，12-二（乙酰氧基）螺甾烷-11-酮（从Steraloids，Inc.购买，或见制备G13）用氢化锂铝的THF溶液还原，转化成标题化合物。

制备G6

（3β，5α，11α，12β，25R）螺甾烷-3，11，12-三醇

（3β，5α，12β，25R）螺甾烷-3，12-二醇-11-酮：将（3β，5α，12β，25R）-3，12-二（乙酰氧基）螺甾烷-11-酮（从Steraloids，Inc.购买，或见制备G13）用碳酸钾水溶液、甲醇和THF皂化，得到标题化合物。

（3β，5α，11α，12β，25R）螺甾烷-3，11，12-三醇：按J.Am.Chem.Soc.1953，75，1282所述的方法，将（3β，5α，12β，25R）螺甾烷-3，12-二醇-11-酮用锂和氨还原，转化成标题化合物。

制备G7

（3β，5α，12α，25R）螺甾烷-3，12-二醇

（3β，5α，12α，25R）螺甾烷-3，12-二醇：按J.Am.Chem.Soc.1954，76，4013所述的方法，将（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-12-酮用氢化锂铝的乙醚溶液还原，得到C-12醇的混合物，从中分离出标题化合物。

制备G8

（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-11，12-二酮

（3β，5α，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-12-醇-11-酮：按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，将（3β，5α，12β，25R）螺甾烷-3，12-二醇-11酮（见制备G6）用叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑的DMF溶液甲硅烷基化，得到标题化合物。

（3β，5α，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-11，12-二酮：按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，将（3β，5α，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-12-醇-11-酮用三氧化铬和吡啶的二氯甲烷溶液氧化，得到标题化合物。

（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-11，12-二酮：按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，将（3β，5α，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-11，12-二酮用氢氟酸的乙腈溶液脱去甲硅烷基，得到标题化合物。

制备G9

（3β，5α，11β，25R）螺甾烷-3，11-二醇-12-酮

（3β，5α，11β，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-11，12-二醇：按J.Am.Chem.Soc.1951，73，1777所述的方法，在室温下将（3β，5α，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-12-醇-11-酮（见制备G8）用氧化锂铝的THF溶液还原，转化成标题化合物。

（3β，5α，11β，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）12-乙酰氧基螺甾烷-11-醇：将（3β，5α，11β，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-11，12-二醇用乙酸酐、吡啶和二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液有选择地乙酰化，得到标题化合物。

（3β，5α，11β，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-11-（三甲基甲硅烷氧基）-12-乙酰氧基螺甾烷：按Tetrahedron Letters，1981，22，3455所述的方法，将（3β，5α，11β，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-12-乙酰氧基螺甾烷-11-醇：用三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯（trimethylsilyltriflate）和2，6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液甲硅烷基化。

（3β，5α，11β，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-11-（三甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-12-醇：将（3β，5α，11β，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-11-（三甲基甲硅烷氧基）-12-乙酰氧基螺甾烷用氢化锂铝的THF溶液处理脱去乙酰基，随后小心地加入氯化铵水溶液。所得的标题化合物经硅胶层析，标题化合物的11-12个甲硅烷基在柱上移动，因此可不经纯化应用。

（3β，5α，11β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-11-（三甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-12-酮：按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，将（3β，5α，11β，12β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-11-（三甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-12-醇用三氧化铬和吡啶的二氯甲烷溶液进行氧化，得到标题化合物。

（3β，5α，11β，25R）螺甾烷-3，11-二醇-12-酮：按J.Am.Chem.Soc.1972，94，6190所述的方法，将（3β，5α，11β，25R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-11-（三甲基甲硅烷氧基）螺甾烷-12-酮用氢氟酸的乙腈溶液进行脱甲硅烷基，从而得到标题化合物。必须小心地处理标题化合物，因为当它与碱接触时，它会重排为（3β，5α，12β，25R）螺甾烷-3，12-二醇-11-酮。

制备G10

（3β，5α，11α，25R）螺甾烷-3，11-二醇-12-酮

（3β，5α，11α，12β，25R）-3，11-二（乙酰氧基）螺甾烷-12-醇：按J.Am.Chem.Soc.1955，77，1632所述的方法，将（3β，5α，11α，12β，25R）螺甾烷-3，11，12-三醇（见制备G6）乙酰化，得到乙酸酯的混合物，从其中分离出标题化合物。

（3β，5α，11α，25R）-3，11-二（乙酰氧基）螺甾烷-12-酮：按Org.Syn.1976，55，84所述的方法，将（3β，5α，11α，12β，25R）-3，11-二（乙酰氧基）螺甾烷-12-醇用三氧化铬和吡啶的二氯甲烷溶液氧化，得到标题化合物。

（3β，5α，11α，25R）螺甾烷-3，11-二醇-12-酮：将（3β，5α，11α，25R）-3，11-二（乙酰氧基）螺甾烷-12-酮用甲醇钠的甲醇和THF溶液皂化，得到标题化合物。

制备G11

（3β，5α，11α，12α，25R）螺甾烷-3，11，12-三醇

（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-12-甲苯磺酰基腙：将（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-12-酮（8.00克）溶于冰乙酸（200毫升）中，并温热至50℃。加入对甲苯磺酰基酰肼（6.928克），溶液于50℃搅拌30分钟。在室温下再搅拌2小时后，加入水（200毫升）。收集得到的固体，用水（100毫升）洗涤、干燥、与回流的丙酮（300毫升）一起研磨，趁热过滤，并干燥，得到3.903克标题化合物。

（3β，5α，25R）螺甾-11-烯-3-醇：将（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-12甲苯磺酰基腙（9.100克）和甲醇钠（8.379克）在DMF（200毫升）中的混合物加热至150℃并保持35分钟，然后冷却至室温。接着混合物倒入冰水（1200毫升）中，将得到的混悬液过滤。收集的固体用水（100毫升）洗涤、空气干燥并溶于二氯甲烷（700毫升）中。该溶液用水（2×200毫升）洗涤、用MgSO₄干燥并浓缩，得到白色固体。随后经快速层析，分离得到标题化合物（m.p.179～181℃，J.Am.Chem.Soc.1954，76，4013报道的m.p.为188～192℃）。

（3β，5α，11α，12α，25R）螺甾烷-3，11，12-三醇：按Tetrahedron Letters 1976，1973所述的方法，将（3β，5α，25R）螺甾-11-烯-3-醇用四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物在水、叔丁醇和丙酮中的溶液氧化，得到标题化合物。

制备G12

（3β，5α，12β，25R）螺甾烷-3，12-二醇-11-酮

（3β，5α，11β，25R）-11-溴螺甾烷-3-醇-12-酮：将50加仑甲醇装入搪瓷反应器内，然后在液面下通入氯化氢气体直至重量为7.7公斤（5.0当量）。通氯化氢气体完毕后，向反应器中加入18.8公斤（42.2摩尔）（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-12-酮、50加仑甲醇和10加仑二氯甲烷。混合物冷却至10℃，并在2小时内加入8.4公斤溴（52.7摩尔，1.25当量）在10加仑二氯甲烷中的溶液，同时使罐的温度保持在约10℃。当加入完毕后，将反应液温热至室温并搅拌2小时。此时TLC表明反应已完成。

反应液用50加仑水稀释并搅拌10分钟。分层后，水层用30加仑二氯甲烷萃取2次。3份合并的有机萃取层用30加仑水洗涤2次，用30加仑饱和盐水洗涤1次，然后用7.0公斤硫酸镁干燥。在30英寸Lapp滤器上滤除干燥剂，然后用3加仑的二氯甲烷洗涤2次。将滤液和洗涤液合并，并在大气压下蒸馏至总体积为7加仑。加入10加仑甲醇，蒸馏，再加入10加仑甲醇并继续蒸馏。当最后的体积小于10加仑时将混合物冷却至室温。所得的混悬液粒化2小时，于30英寸Lapp滤器上过滤，滤饼用3加仑甲醇洗涤2次。滤饼于45～50℃真空干燥，得到12.6公斤（产率58.6%）标题化合物。

（3β，5α，12β，25R）螺甾烷-3，12-二醇-11-酮：将12.4公斤（3β，5α，11β，25R）-11-溴螺甾烷-3-醇-12-酮（24.34摩尔）、33加仑叔丁醇、33加仑水和7.5公斤（189摩尔，7.75当量）粒状氢氧化钠装入搪瓷反应器内。加热回流使反应1.5小时，在回流下保持4.5小时（罐温度为83℃），然后冷却至室温。此时TLC表明反应已完成。

反应液经蒸馏除去叔丁醇。这由真空蒸馏和常压蒸馏完成。浓缩期间分2次加入水，每次32.5加仑。当除去叔丁醇后，将水混悬液冷却至室温并粒化2小时。混悬液在30英寸Lapp滤器上过滤，用3加仑水洗涤2次，滤饼于60℃空气干燥。得到11.1公斤标题化合物。

制备G13

（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-11-酮

（3β，5α，12β，25R）-3，12-二乙酰氧基螺甾烷-11-酮：将26加仑吡啶、26加仑乙酸酐和11.0公斤（3β，5α，12β，25R）螺甾烷-3，12-二醇-11-酮（制备G12）装入搪瓷反应器中。混合物回流2小时（罐内温度为128℃），然后使其冷至室温。将反应液真空蒸馏至总体积为15加仑（蒸馏期间罐温度约为45℃）。混悬液用25加仑乙酸稀释，再真空蒸馏至总体积为15加仑（最终罐温度约为80℃）。混合物用87加仑水稀释，并冷至室温。粒化5小时后，在30英寸Lapp滤器上过滤分离标题化合物，然后用水洗涤2次，每次3加仑。滤饼在真空下于60℃干燥，得到12.2公斤（93.3%）。

（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇-11-酮：经内部蛇形管通入液氮，使不锈钢反应器冷却至-80℃。向反应器内加入氨直至装料量为54.5公斤（80升，3.200摩尔，170当量）。

在注入氨的同时，将10.0公斤（3β，5α，12β，25R）-3，12-二乙酰氧基螺甾烷-11-酮（18.84摩尔）和40加仑THF装入搪瓷反应器内。该溶液在大气压下蒸馏，直至达到总体积为26加仑。

注入氨结束时，在30分钟内加2.8公斤钙屑（69.0克原子，3.7当量），同时保持罐温度为-50℃。在上述加入结束时，于20分钟内加入（3β，5α，12β，25R）-3，12-二乙酰氧基螺甾烷-11-酮的THF溶液（加入结束时罐内温度为-35℃），随后用1.0加仑THF洗涤。反应混合物于-35℃～-40℃搅拌30分钟。当反应液为-35℃～-40℃时，依次加入3.33升溴代苯（4.98公斤，31.7摩尔，1.68当量）和3.33升水。

加完后，开始从反应器内蒸馏氨。该蒸馏导向水洗涤器。当全部的氨被蒸除后，反应液（于24℃）转移到搪瓷反应器内，然后用4加仑THF洗涤。将合并的溶液和洗涤液真空蒸馏至粘稠的油状物。向其中加入35加仑甲醇和3.3公斤（59摩尔）粒状氢氧化钾。混合物加热回流1小时，冷却，再加入10升乙酸和44加仑水。将混悬液进一步冷却至室温，并粒化1小时。在30英寸Lapp滤器上过滤分出标题化合物，然后用5加仑3∶1水/甲醇洗涤。于55℃真空干燥，得到7.05公斤（86.9%）。

制备G：物理数据

制备G中所述的全部（3β，5α，25R）螺甾烷-3-醇类化合物均得到满意的MS和IR数据（见表1）。各种二醇和三醇产物可通过质子NMR谱区别（见表2）。

表1：特征的质谱和红外光谱数据

LSMIS IR

化合物分子式母离子特征的共振

(cm^-1,强度,溶剂)

11α-醇 C₂₇H₄₄O₄433 3575(m),3440(m)(CHCl₃)

11β-醇 C₂₇H₄₄O₄433 3560(m),3425(m)(CHCl₃)

12α-醇 C₂₇H₄₄O₄433 3590(m),3420(m)(CHCl₃)

12β-醇 C₂₇H₄₄O₄433 ---

11α,12α-二醇 C₂₇H₄₄O₅449 3424(m)(KBr)

11α,12β-二醇 C₂₇H₄₄O₅449 3550(m),3450(m)(CHCl₃)

11β,12α-二醇 C₂₇H₄₄O₅449 3441(m)(KBr)

11β,12β-二醇 C₂₇H₄₄O₅449 3600(m),3450(m)(CHCl₃)

11α-醇12-酮 C₂₇H₄₂O₅447 3515(m),1705(s)(KBr)

11β-醇12-酮 C₂₇H₄₂O₅447 3450(m),1712(s)(KBr)

12α-醇11-酮 C₂₇H₄₂O₅447 3410(m),1706(s)(KBr)

12β-醇11-酮 C₂₇H₄₂O₅447 3475(m),1708(s)(CHCl₃)

11,12-二酮 C₂₇H₄₀O₅445 3600(w),3400(m),1710(w)

1670(s),1605(m)(CHCl₃)¹

11-酮 C₂₇H₄₂O₄431 3600(w),3450(m),1705(s)(CHCl₃)

1-数据提示，该化合物在CHCl₃中容易互变异构成烯醇酮式。

表2：特征的质子核磁共振谱数据²

化合物峰>2ppm

11α-醇 3.90(ddd,6,6&4Hz,1H),2.26(dt,13&4,1H)

11β-醇 4.22(br s,1H)

12α-醇 3.67(s,1H),2.37(dd,8&7Hz,1H)

12β-醇 3.26(dd,10&4Hz,1H)

11α,12α-二醇 3.91(m,1H),3.56(d,3H,1H),2.45(dd,9&7Hz,1H)

11α,12β-二醇 3.55(m,1H),3.03(d,8H,1H),2.21(dt,12&4Hz,1H)

11β,12β-二醇 4.07(br s,1H),3.13(d,3Hz,1H)

11α-醇12-酮 3.72(m,1H),2.39(dt,13&4Hz,1H)

11β-醇12-酮 3.96(m,1H),2.2(m,1H)

12α-醇11-酮 3.51(s,1H),2.57(dd,8&7Hz,1H),2.2(complex,7H)

12β-醇11-酮 3.78(s,1H),2.39(dt,13&4Hz,1H),2.1(m,2H)

除11β-醇-12-酮溶于DMSO-d₆中外，所有样品都溶于CDCl₃中。H¹ ₁₆，H¹ ₃，H_26eg和H_26ax的峰也于＞2ppm处观察到。在CDCl₃中，这些峰于4.37（ddd，J＝9.9和7Hz，1H），3.56（七重峰，J＝4Hz，1H），3.45（ddd，J＝10，6和2Hz，1H），3.35（t，J＝11Hz，1H）处观察到。

制备H1

（5α，25R）螺甾烷-3-酮

于0℃将氯铬酸吡啶鎓（pcc）加到惕告吉宁（50.00克，120.0毫摩尔）、硅藻土（160克）的CH₂Cl₂（1000毫升）混合物中。使反应达到室温并搅拌5小时。反应液用10004毫升Et₂O稀释，并通过硅胶柱过滤。硅胶柱用另外的6000毫升Et₂O洗涤。滤液在真空下浓缩，得到45.00克标题化合物（90.4%）。

¹HNMR（250MHz，CDCl₃）d4.38（q，J＝7Hz，1H）;3.40（m，2H）;2.20-2.45（m，3H）;0.70-2.14（m，36H）;1.02（s，3H）;0.96（d，J＝7Hz，3H）;0.76（s，3H）;0.76（d，J＝7Hz，3H）.MS：415（M+H）⁺;MP 209-211℃.

制备H2

（2α，5α，25R）-2-溴代螺甾烷-3-酮

在氮气流下将（5α，25R）螺甾烷-3-酮（1.00克，2.41毫摩尔）和四氢呋喃（10毫升）的混合物冷却至-78℃。加入溴（0.39克，2.41毫摩尔），反应混合物逐渐温热至室温。3小时后，加入饱和的亚硫酸氢钠溶液中止反应。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和的亚硫酸氢钠（1X）、饱和的碳酸氢钠（1X）、盐水（1X）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。加入乙醚，生成的沉淀经过滤，并用己烷洗涤，得到1.20克（85%）标题化合物。

¹HNMR（250MHz，CDCl₃）d4.75（q，J＝7Hz，1H）;4.40（q，J＝7Hz，1H）;3.40（m，2H）;2.64（q，J＝6，1H）;2.40（m，2H）;0.70-2.55（m，34H）;1.10（s，3H）;0.96（d，J＝7Hz，3H）;0.80（s，3H）;0.80（d，J＝7，3H）.MS 493（M+H）⁺.

制备H3

（5α，25R）螺甾-1-烯-3-酮

在氮气流下将溴化锂（0.700克，8.06毫摩尔）、碳酸锂（1.20克，16.24毫摩尔）和无水N，N-二甲基甲酰胺（30毫升）的混合物加热至95℃。向该混合物中加入（2α，5α，25R）-2-溴代螺甾烷-3-酮（4.00克，8.11毫摩尔）。反应混合物于130℃搅拌3小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水（3X）、盐水（1X）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3.31克（98%）标题化合物。

¹HNMR（250MHz，CDCl₃）d7.10（d，J＝10Hz，1H）;5.85（d，J＝10Hz，1H），4.40（q，J＝7Hz，1H）;3.40（m，2H）;2.30（m，2H）;0.70-2.05（m，33H）;1.02（s，3H）;0.96（d，J＝7Hz，3H）;0.80（s，3H）;0.78（d，J＝7Hz，3H）.MS413（M+H）⁺.

制备H4

（1α，2α，5α，25R）-1，2-环氧-螺甾烷-3-酮

在氮气流下将（5α，25R）螺甾-1-烯-3-酮（2.87克，6.96毫摩尔）、四氢呋喃（30毫升）、甲醇（50毫升）和15%氢氧化钠（1毫升）的混合物搅拌。混合物冷却至0℃并加入30%过氧化氢（5毫升）。反应混合物逐渐温热至室温并搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯稀释，冷却至0℃，然后加入饱和的亚硫酸氢钠溶液中止反应。混合物依次用饱和的亚硫酸氢钠（2X）、盐水（1X）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2.64克（88%）标题化合物。

¹HNMR（250MHz，CDCl₃）d4.40（q，J＝7Hz，1H）;3.40（m，3H）;3.24（d，J＝6Hz，1H）;2.25（dd，J＝18，4Hz，1H）;0.70-2.28（m，34H）;0.98（d，J＝7Hz，3H）;0.92（s，3H）;0.80（s，3H）;0.78（d，J＝7Hz，3H）.MS 429（M+H）⁺.

制备H5

（1α，3β，5α，25R）-1，3-二（羟基）螺甾烷

于0℃向（1α，2α，5α，25R）-1，2-环氧螺甾烷-3-酮的THF（20毫升）溶液中加入氢化锂铝（0.43克，15.38毫摩尔）。将反应液逐渐温热至室温，3小时后再加入氢化锂铝（0.10克，3.58毫摩尔）。1小时后将反应液冷却至0℃，依次加入H₂O（0.75毫升）、15%NaOH（0.75毫升）和H₂O（1.50毫升）中止反应。混合物用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。产物经快速层析纯化（50% EtOAc/50%己烷～95% EtOAc/5% MeOH），得到0.460克（34%）标题化合物。

¹HNMR（250MHz，CDCl₃）d 4.48（q，J＝7Hz，1H）;4.04（m，1H）;3.80（m，1H）;3.40（m，2H）;0.75-2.05（m，37H）;0.96（d，J＝6Hz，3H）;0.84（s，3H）;0.78（d，J＝6Hz，3H）;0.76（s，3H）.MS 433（M+H）⁺.

制备I1

（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷-1-酮

于0℃向（1α，3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-1-羟基螺甾烷（0.2克，0.19毫摩尔，见制备B39）、硅藻土（0.2克）的CH₂Cl₂（5毫升）混合物中加入氯铬酸吡啶鎓（0.123克，0.57毫摩尔）。使反应达到室温，并搅拌2小时。反应液用15毫升Et₂O稀释，经硅胶柱过滤。硅胶柱用另外的500毫升Et₂O洗涤。滤液在真空下浓缩，得到0.18克标题化合物（90%）。

¹HNMR（250MHz，CDCl₃）d 5.15（m，3H）;4.90（m，2H）;4.50（m，2H）;4.35（m，2H）;4.05（m，2H）;3.65（m，3H）;3.40（m，2H）;2.35（t，J＝12.5Hz，1H）;2.60（q，J＝6Hz，1H）;1.95-2.20（m，21H）;0.70-1.90（m，37H）;1.15（s，3H）;0.95（d，J＝7Hz，3H）;0.80（d，J＝6Hz，3H）;0.76（s，3H）.MS：1049（M+H）⁺.

制备J1

（3β，25R）-3-乙氧基甲氧基-5-螺甾烯

在氮气流下于室温将薯蓣皂苷元（2.5克，6.0毫摩尔）、氯甲基乙基醚（1.14克，12.0毫摩尔）、二异丙基乙胺（3.90克，30.0毫摩尔）和1，2-二氯乙烷（75毫升）的混合物搅拌4小时。加入甲醇（＜1毫升）中止反应。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水（2X）、盐水（1X）洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2.17克（76.5%）标题化合物，为无色固体。

¹H NMR（250MHz，CDCl₃）d 5.35（d，2H，J＝7.0Hz）;4.75（s，2H）;4.4（m，1H）;3.6（q，2H，J＝7.0Hz）;3.4（m，2H）;3.35（t，1H，J＝11Hz）;2.4-0.7（m，38H）;1.2（s，3H）;0.95（d，3H，J＝7Hz）;0.8（d，3H，J＝7Hz）;0.75（s，3H）.MS：777（M+Na）⁺;mp 125-127℃.

制备J2

（3β，5α，6α，25R）-3-乙氧基甲氧基-6-羟基螺甾烷

向（3β，25R）-3-乙氧基甲氧基-5-螺甾烯（0.10克，0.21毫摩尔）的四氢呋喃（8毫升）溶液中加入甲硼烷-四氢呋喃复合物（0.68毫升，0.68毫摩尔）。在氮气流下于室温将混合物搅拌3.5小时。反应混合物冷却至0℃并加入甲醇（1.5毫升）、15%氢氧化钠溶液（1.5毫升）和30%过氧化氢（1.5毫升）。然后将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。于0℃加入饱和的亚硫酸氢钠溶液中止反应。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用氯化铵溶液（1X）、盐水（1X）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到0.11克6α-醇和6β-醇的混合物。经硅胶快速层析分离2个产物（6∶4己烷/乙酸乙酯）。主要产物（R_f＝0.40）鉴定为标题化合物。

¹H NMR（250MHz;CDCl₃）d 4.7（s，2H）;4.4（m，1H）;3.6（q，2H，J＝11.0Hz）;3.45（m，3H）;3.35（t，1H，J＝11.0Hz）;2.3-0.6（m，41H）;1.8（d，3H，J＝7.0Hz）;0.82（s，3H），0.78（d，3H，J＝7.0Hz）;0.75（s，3H）.MS：491（M+H）⁺;mp171℃.

制备J3

（3β，5α，25R）-3-乙氧基甲氧基-螺甾烷-6-酮

于0℃向（3β，5α，6α，25R）-3-乙氧基甲氧基-6-羟基螺甾烷（0.90克，1.8毫摩尔）和硅藻土（8.0克）的无水二氯甲烷混合物中加入氯铬酸吡啶鎓（1.98克，9.20毫摩尔）。在1小时内将反应混合物逐渐温热至室温，并再搅拌5小时。然后反应混合物经硅胶柱过滤，用乙醚作为洗脱剂。合并的乙醚流出液在真空下浓缩，得到0.80克（91%）标题化合物，为无色固体。

¹H NMR（250MHz;CDCl₃）d 4.75（m，2H）;4.4（m，1H）;3.6（q，2H，J＝7.0Hz）;3.45（m，2H）;3.35（t，1H，J＝11.0Hz）;2.4-0.6（m，40H）;0.9（d，3H，J＝7.0Hz）;0.8（d，3H，J＝7.0Hz）;0.78（s，6H）.MS：489.0（M+H）⁺;mp 191-193℃.

制备J4

（3β，5α，25R）-螺甾烷-6-酮

向（3β，5α，25R）-3-乙氧基甲氧基-螺甾烷-6-酮（0.70克，1.43毫摩尔）的甲醇（10毫升）和四氢呋喃（10毫升）溶液中加入浓盐酸（2滴）。混合物在氮气流下搅拌并加热至62℃。15分钟后，将反应液冷至0℃并用15%氢氧化钠溶液中和。混合物经真空浓缩，然后用乙酸乙酯稀释。有机层依次用水（2X）、盐水（1X）洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩并经快速层析纯化（1∶1己烷/乙酸乙酯），得到0.55克（89.4%）标题化合物，为无色固体。

¹H NMR（250MHz;CDCl₃）d 4.4（m，1H）;3.45（m，2H）;3.35（t，1H，J＝11.0Hz）;2.35-0.6（m，38H）;0.95（d，3H，J＝7.0Hz）;0.75（d，3H，J＝7.0）;0.71（s，6H）.MS：431（M+H）⁺;mp 210-212℃.

制备K1

（3β，5α，6α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]-6-羟基螺甾烷

向（3β，5α，25R）-3-[（七乙酰基-β-D-纤维素二糖基）氧]螺甾烷-6-酮（1.5克，1.43毫摩尔，见制备B41）的乙醇（20毫升）和二氯甲烷（5毫升）溶液中加入硼氢化钠（0.11克，2.86毫摩尔），在氮气流下于室温将混合物搅拌4小时。然后反应混合物冷至0℃，并用1N盐酸中和。混合物在真空下部分地浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸（1X）、盐水（1X）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.00克（66%）标题化合物，为无色固体。

¹H NMR（250MHz;CDCl₃）d 5.2-4.4（m，14H）;4.3（m，1H）;3.75-3.35（m，3H）;3.3（t，1H，J＝11.0Hz）;2.15-0.5（m，59H）;0.95（s，3H）;0.90（d，3H，J＝7.0Hz）;0.75（s，3H）;0.70（d，3H，J＝7.0Hz）.MS：1051（M+H）⁺

应该理解，本发明不限于本文以上所述内容和所示具体实例，而是可以进行各种变化和改进，但不偏离以下权利要求所述新定则的精神和范围。

Claims

1、螺甾烷基苷(式IA)，

Q⁴和Q⁵均为亚甲基；

并且其中

R¹为β-D-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，

β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃半乳糖基，

β-D-吡喃岩藻糖基，

β-L-吡喃岩藻糖基，

β-D-吡喃木糖基，

β-L-吡喃木糖基，

α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-D-纤维素二糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，

β-D-龙胆二糖基，

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或

β-D-麦芽三糖基；

或者(B)：

Q¹，Q⁴和Q⁵均为亚甲基；

并且其中

R¹为β-D-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，

β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃岩藻糖基，

β-L-吡喃岩藻糖基，

β-D-吡喃木糖基，

β-L-吡喃木糖基，

α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，

β-D-龙胆二糖基，

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或

β-D-麦芽三糖基；

或者(C)：

Q¹，Q⁴和Q⁵均为亚甲基；

C₂₅为R构型

并且其中

R¹为β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，

β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃岩藻糖基，

β-L-吡喃岩藻糖基，

β-D-吡喃木糖基，

β-L-吡喃木糖基，

α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，

β-D-龙胆二糖基，

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或

β-D-麦芽三糖基；

或者(D)：

Q¹，Q²，Q⁴和Q⁵均为亚甲基；

和

Q³为 R¹O-亚烷基

或

R¹O-亚烷基

并且其中

R¹为β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃岩藻糖基，

β-D-吡喃木糖基，

β-L-吡喃木糖基，

α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-龙胆二糖基，

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或

β-麦芽三糖基；

或者(E)：

Q¹，Q²和Q⁵均为亚甲基；

Q⁴为羰基或；

Q³为；

C₅为α型；

C₂₅为R构型

并且其中

R¹为β-D-吡喃半乳糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，或

β-D-麦芽三糖基；

或者(F)：

Q¹，Q²和Q⁴各自为亚甲基；

Q⁵为羰基或

Q³为

C₅为α型；

C₂₅为R构型

并且其中

R¹为β-D-吡喃半乳糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，或

β-D-麦芽三糖基；

条件是不包括(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧]螺甾烷。

2、权利要求1所述的化合物，其中Q¹为羰基、

Q²、Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，Q³为

，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。

3、权利要求2所述的化合物，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

4、权利要求2所述的化合物，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-吡喃半乳糖基。

5、权利要求2所述的化合物，其中Q¹为羰基，R¹为α-D-纤维素二糖基。

6、权利要求2所述的化合物，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-吡喃葡糖基。

7、权利要求2所述的化合物，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-乳糖基。

8、权利要求2所述的化合物，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-麦芽糖基。

9、权利要求2所述的化合物，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-麦芽三糖基。

10、权利要求2所述的化合物，其中Q¹为

，R¹为β-D-纤维素二糖基。

11、权利要求2所述的化合物，其中Q¹为

，R¹为β-D-纤维素二糖基。

12、权利要求1所述的化合物，其中Q¹，Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，Q²为

C₅氢为α型，C₂₅为R构型。

13、权利要求12所述的化合物，其中Q²为，R¹为β-D-纤维素二糖基。

14、权利要求1所述的化合物，其中Q¹为羰基、 Q²为羰基、

Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，C₂₅为R构型，C₅氢为α型。

15、权利要求14所述的化合物，其中Q¹为羰基，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

16、权利要求14所述的化合物，其中Q¹为羰基，Q²为，R¹为β-D-纤维素二糖基。

17、权利要求14所述的化合物，其中Q¹为羰基，Q²为，R¹为β-D-乳糖基。

18、权利要求14所述的化合物，其中Q¹为，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

19、权利要求14所述的化合物，其中Q¹为

，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

20、权利要求1所述的化合物，其中Q¹、Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，Q²为羰基，Q³为

，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。

21、权利要求20所述的化合物，其中R¹为β-D-乳糖基。

22、权利要求20所述的化合物，其中R¹为β-D-纤维素二糖基。

23、权利要求1所述的化合物，其中Q¹和Q²、Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，Q³为，C₂₅为R构型。

24、权利要求23所述的化合物，其中C₅氢为β型，R¹为β-D-纤维素二糖基。

25、权利要求23所述的化合物，其中C₅氢为α型，R¹为β-D-龙胆二糖基。

26、权利要求1所述的化合物，其中Q¹、Q²和Q⁵各自为亚甲基，Q³为

，Q⁴为羰基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。

27、权利要求26所述的化合物，其中R¹为β-D-纤维素二糖基。

28、权利要求1所述的化合物，其中Q¹、Q²和Q⁴各自为亚甲基，Q³为

，Q⁵为羰基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。

29、权利要求28所述的化合物，其中R¹为β-D-纤维素二糖基。

30、控制哺乳动物血胆甾醇过多和动脉粥样硬化的方法，该方法包括给患有血胆甾醇过多或动脉粥样硬化的哺乳动物服用控制血胆甾醇过多或动脉粥样硬化剂量的螺甾烷苷（式Ⅰ）。

其中（A）：

Q⁴和Q⁵均为亚甲基;

并且其中

R¹为β-D-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃糖醛酸葡糖基，

β-D-2-乙酰氨基-2-脱氧-吡喃葡糖基，

β-D-吡喃半乳糖基，

β-D-吡喃岩藻糖基，

β-L-吡喃岩藻糖基，

β-D-吡喃木糖基，

β-L-吡喃木糖基，

α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-L-吡喃阿拉伯聚糖基，

α-D-纤维素二糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，

β-D-龙胆二糖基，

3-O-β-D-吡喃半乳糖基-α-D-吡喃阿拉伯聚糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

或者（B）：

Q¹、Q²和Q⁵均为亚甲基;

Q⁴为羰基或

C₅为α型;

C₂₅为R构型

并且其中

R¹为β-D-吡喃半乳糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

或者（C）：

Q¹，Q²和Q⁴各自为亚甲基;

Q⁵为羰基或 ;

C₅为α型;

C₂₅为R构型

并且其中

R¹为β-D-吡喃半乳糖基，

β-D-纤维素二糖基，

β-D-乳糖基，

β-D-麦芽糖基，或

β-D-麦芽三糖基;

31、权利要求30所述的方法，其中Q¹，Q²，Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，C₂₅为R构型，Q³为

。

32、权利要求31所述的方法，其中C₅氢为β型，R¹为β-D-纤维素二糖基。

33、权利要求31所述的方法，其中C₅氢为α型，R¹为β-D-吡喃糖醛酸葡糖基。

34、权利要求31所述的方法，其中C₅氢为α型，R¹为β-D-麦芽糖基。

35、权利要求31所述的方法，其中C₅氢为α型，R¹为β-D-乳糖基。

36、权利要求31所述的方法，其中C₅氢为α型，R¹为β-D-龙胆二糖基。

37、权利要求31所述的方法，其中C₅氢为α型，R¹为β-D-吡喃半乳糖基。

38、权利要求30所述的方法，其中Q¹为羰基、，Q²、Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，Q³为，C₂₅为R构型，C₅氢为α型。

39、权利要求38所述的方法，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

40、权利要求38所述的方法，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-吡喃半乳糖基。

41、权利要求38所述的方法，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

42、权利要求38所述的方法，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-吡喃葡糖基。

43、权利要求38所述的方法，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-麦芽糖基。

44、权利要求38所述的方法，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-麦芽三糖基。

45、权利要求38所述的方法，其中Q¹为羰基，R¹为β-D-乳糖基。

46、权利要求38所述的方法，其中Q¹为

／R¹为β-D-纤维素二糖基。

47、权利要求38所述的方法，其中Q¹为

，R¹为β-D-纤维素二糖基。

48、权利要求30所述的方法，其中Q¹、Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，Q²为羰基、

C₂₅为R构型，C₅氢为α型。

49、权利要求48所述的方法，其中Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

50、权利要求48所述的方法，其中Q²为羰基，R¹为β-D-乳糖基。

51、权利要求48所述的方法，其中Q²为

，R¹为β-D-纤维素二糖基。

52、权利要求48所述的方法，其中Q²为，R¹为β-D-吡喃半乳糖基。

53、权利要求30所述的方法，其中Q¹为羰基、

，Q²为羰基、

Q⁴和Q⁵各自为亚甲基，C₂₅为R构型，C₅氢为α型。

54、权利要求53所述的方法，其中Q¹为羰基，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

55、权利要求53所述的方法，其中Q¹为羰基，Q²为，R¹为β-D-纤维素二糖基。

56、权利要求53所述的方法，其中Q¹为羰基，Q²为

，R¹为β-D-乳糖基。

57、权利要求53所述的方法，其中Q¹为

，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

58、权利要求53所述的方法，其中Q¹为，Q²为羰基，R¹为β-D-纤维素二糖基。

59、权利要求30所述的方法，其中Q¹、Q²和Q⁵各自为亚甲基，Q³为

，Q⁴为羰基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。

60、权利要求59所述的方法，其中R¹为β-D-纤维素二糖基。

61、权利要求30所述的方法，其中Q¹、Q²和Q⁴各自为亚甲基，Q³为，Q⁵为羰基，C₅氢为α型，C₂₅为R构型。

62、权利要求61所述的方法，其中R¹为β-D-纤维素二糖基。

63、控制哺乳动物血胆甾醇过多或动脉粥样硬化的药用组合物，该组合物包括权利要求1所述的化合物和药学上适用的载体。

64、含有权利要求1所述化合物的水合物的组合物。