CN1158299C - 取代的4-苄基氨基喹啉、其制备方法、含有这些化合物的药物及其应用 - Google Patents

取代的4-苄基氨基喹啉、其制备方法、含有这些化合物的药物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1158299C
CN1158299C CNB008131554A CN00813155A CN1158299C CN 1158299 C CN1158299 C CN 1158299C CN B008131554 A CNB008131554 A CN B008131554A CN 00813155 A CN00813155 A CN 00813155A CN 1158299 C CN1158299 C CN 1158299C
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
hydrogen
compound
amino
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008131554A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1374968A (zh
Inventor
A��ʩ÷��
A·霍夫梅斯特
E·福克
H-W·克里曼
�������ɭ
H－W·詹森
M·毕克尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999145385 external-priority patent/DE19945385A1/de
Priority claimed from DE2000128193 external-priority patent/DE10028193A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Publication of CN1374968A publication Critical patent/CN1374968A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1158299C publication Critical patent/CN1158299C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)取代的4-苄基氨基喹啉，及其异类似物、可药用盐和生理官能衍生物，其中各基团具有给定含义。本发明还涉及制备所述化合物的方法。这些化合物适于用作例如预防或治疗胆结石的药物。

Description

取代的4-苄基氨基喹啉、其制备方法、 含有这些化合物的药物及其应用
                         技术领域
本发明涉及取代的4-苄基氨基喹啉，及其异类似物、可药用盐和生理官能衍生物。
                         背景技术
除了多种因素以外，胆结石的形成还基本上取决于胆汁的组成，特别是胆固醇、磷脂和胆汁盐的浓度以及比例。形成胆固醇胆结石的先决条件是存在胆固醇过饱和的胆汁(参见Carey，M.C.和Small，D.M.(1978)″胆固醇在胆汁中溶解性的物理化学性质.人体中胆结石形成和溶解的关系，″J.Clin.Invest.61：998-1026)。
迄今为止，胆结石主要是通过手术方法除去，因此在医疗上非常需要用于溶解胆结石和预防胆结石形成的药物。
                           发明内容
本发明的目的是，提供能通过阻止胆固醇在胆汁中过饱和，或者通过延迟从过饱和的胆汁中形成胆固醇结晶来预防胆结石形成的化合物。
本发明包括式I化合物和其可药用盐和其生理官能衍生物：
Figure C0081315500051
其中：
G是
K是-OR(7)、-NR(7)R(8)、-HN-CH2-CH2-CO2H、-HN-CH2-CH2-SO3H、-NH-CH2-CO2H、-N(CH3)CH2CO2H、-HN-CHR(9)CO2H、或-Ocat，其中cat是阳离子例如碱金属或碱土金属离子或季铵离子；
R(7)、R(8)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中苯核可以被F、C1、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
R(9)是(C1-C4)-烷基、苄基、-CH2-OH、H3CSCH2CH2-、HO2CCH2-、HO2CCH2CH2-；
R(1)-R(6)独立地选自氢、-OR(10)、-SR(10)、-NR(10)R(13)、-OCOR(10)、-SCOR(10)、-NHCOR(10)、-OPO(OR(10))2、-OSO2OR(10)、-R(10)，R(1)和R(2)、R(3)和R(4)、R(5)和R(6)一起形成羰基的氧，R(1)-R(6)当中总是正好有一个基团具有连接到L上的键的含义；
R(10)、R(13)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中苯核可以被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
L是(C1-C15)-烷基，其中一个或多个CH2单元可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-NR(11)-、-CO-、-O-、-SO2-、或-S-替代；
R(11)是氢、(C1-C8)-烷基、R(12)-CO-、苯基、或苄基；
R(12)是氢、(C1-C8)-烷基、苯基和苄基，其中苯核可以被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
P是
Figure C0081315500061
或
其中
A是N或CH；
B是N或CH；
D是N或CH；
E是N或CH；
R(16)-R(24)独立地选自氢、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可以被氟取代一次或多次，或者是CN、NO2、NR(25)R(26)、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25)、CONR(25)R(26)、SO2R(25)、SO2OR(25)、和SO2NR(25)R(26)，R(16)-R(24)当中总有一个基团具有连接到L上的键的含义；且
R(25)、R(26)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可以被氟取代一次或多次，或者是苯基和苄基。
其中一个或多个基团具有下述含义的式I化合物和其可药用盐和其生理官能衍生物是优选的，
G是
K是-OR(7)、-NR(7)R(8)、-HN-CH2-CH2-CO2H、-HN-CH2-CH2-SO3H、-NH-CH2-CO2H、-N(CH3)CH2CO2H、-HN-CHR(9)CO2H、-Ocat，其中cat是阳离子例如碱金属或碱土金属离子或季铵离子；
R(7)、R(8)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中苯核可以被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
R(9)是(C1-C4)-烷基、苄基、-CH2-OH、H3CSCH2CH2-、HO2CCH2-、HO2CCH2CH2-；
R(1)、R(3)、R(5)独立地选自氢、-OR(10)、-NR(10)R(13)、-OCOR(10)、-NHCOR(10)；
R(10)、R(13)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中苯核可以被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
L是(C1-C8)-烷基，其中一个或多个CH2单元可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-NR(11)-、-CO-、-O-、或-SO2-替代；
R(11)是氢、(C1-C4)-烷基、R(12)-CO-、苯基、苄基；
R(12)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基和苄基，其中苯核可以被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
P是
Figure C0081315500081
其中
A是N或CH；
B是N或CH；
R(16)-R(24)独立地选自氢、F、Cl、Br、(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可以被氟取代一次或多次，或者是NR(25)R(26)、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25)、CONR(25)R(26)，R(16)-R(24)当中总有一个基团具有连接到L上的键的含义；
R(25)、R(26)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可以被氟取代一次或多次，或者是苯基、苄基。
其中一个或多个基团具有下述含义的式I化合物和其可药用盐是特别优选的，
G是
Figure C0081315500082
K是-OR(7)、-NR(7)R(8)、-HN-CH2-CH2-CO2H、-HN-CH2-CH2-SO3H、-NH-CH2-CO2H、-N(CH3)CH2CO2H、-Ocat，其中cat是阳离子例如碱金属或碱土金属离子或季铵离子；
R(7)、R(8)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中苯核可以被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
R(1)是氢、-OH；
L是(C1-C5)-烷基，其中一个或多个CH2单元可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-NR(11)-、-CO-、-O-、或-SO2-替代；
R(11)是氢、(C1-C4)-烷基、R(12)-CO-、苯基、苄基；
R(12)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基和苄基，其中苯核可以被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
P是
R(16)-R(24)独立地选自氢、F、Cl、(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可以被氟取代-次或多次，或者是NR(25)R(26)、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25)、CONR(25)R(26)，R(16)-R(24)当中总有一个基团具有连接到L上的键的含义；
R(25)、R(26)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可以被氟取代一次或多次，或者是苯基和苄基。
其中一个或多个基团具有下述含义的式I化合物和其可药用盐是非常特别优选的，
G是
Figure C0081315500101
R(1)是氢、-OH；
L是(C1-C5)-烷基，其中一个或多个CH2单元可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-NR(11)-、-CO-、-O-、或-SO2-替代；
P是
其中
R(16)-R(24)独立地选自氢、F、Cl、(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可以被氟取代一次或多次，或者是NR(25)R(26)、OR(25)、OCOR(25)、COR(25)、COOR(25)、CONR(25)R(26)，R(16)-R(24)当中总有一个基团具有连接到L上的键的含义；
R(25)、R(26)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可以被氟取代一次或多次，或者是苯基和苄基。
如果式I化合物包含一个或多个不对称中心，则它们可以具有S或R构型。本发明化合物可以呈旋光异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物的形式。
用语“其中所述烷基可以被氟取代一次或多次”还包括全氟化烷基。
所定义的烷基可以是直链或支链。
由于其在水中的溶解性比起始或基础化合物要好，因此可药用盐特别适于医药用。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明新化合物的合适的可药用酸加成盐是无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、磺酸盐和硫酸盐，以及有机酸盐例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、和三氟乙酸盐。对于医药应用，特别优选使用盐酸盐。合适的可药用碱盐是铵盐、碱金属盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。
具有非可药用阴离子的盐也属于本发明范围内，因为它们可用作制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗例如体外施用的中间体。
本文所用术语“生理官能衍生物”是指式I新化合物的任何生理可接受衍生物，例如酯，其在施用给哺乳动物例如人，能够形成(直接或间接)式I化合物或其活性代谢物。
生理官能衍生物包括新化合物的前药。这样的前药可以在体内代谢形成新化合物。这些前药自身可以具有或不具有活性。
本发明化合物还可以以多种形式存在，例如呈无定形和多种结晶形式。所有形式的本发明化合物都是本发明一部分，并且是本发明的一方面。
在下文中，“式(I)化合物”是指上述式(I)化合物、及其盐、溶剂化物和生理官能衍生物。
为实现所需生物作用所需的式(I)化合物的量取决于多种因素，例如所选的特定化合物、预期应用、给药方式、和患者的临床状况。
日剂量一般为0.1mg-100mg(典型地为0.1mg-50mg)/天/kg体重，例如0.1-10mg/kg/天。片剂或胶囊可含有例如0.01-100mg，一般为0.02-50mg。对于可药用盐，上述重量数据是指式I化合物的盐的重量。为了预防或治疗上述病症，式(I)化合物可作为化合物自身使用，但是优选以含有相容载体的药物组合物的形式使用。当然，载体必须与组合物的其它组分相容，并且对患者健康无害。载体可以是固体或液体，或者既是固体又是液体，并且优选与化合物作为单剂量配制，例如配制成含有0.05％-95％重量的活性组分的片剂。也可以含有其它药物活性物质，包括另外的式(I)化合物。本发明药物组合物可通过一种已知的制药方法制得，所述方法基本上在于将活性组分与可药用载体和/或赋形剂混合。
本发明新的药物组合物是适于口服和经口(例如舌下)施用的组合物，但是对于每一个例，最合适的给药途径取决于所治疗的病症的性质和严重程度以及所用特定式(I)化合物的性质。本发明还包括包衣制剂和包衣缓释制剂。抗酸和胃液的制剂是优选的。抗胃液的适当包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、和异丁烯酸异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
合适的口服给药化合物可以呈分隔的单位形式，例如胶囊、扁囊剂、锭剂、或片剂，每一所述单位含有确定量的式(I)化合物；作为粉剂或粒剂；作为在水或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳剂。如上所述，这些组合物可通过任意合适的制药方法制得，所述方法包括将活性组分与载体(可包括一种或多种其它组分)混合。组合物一般是通过将活性组分与液体和/或细分散的固体载体均匀地混合、然后按照需要将产品定形而制得的。因此，例如，片剂可通过将化合物粉末或颗粒—适当时与一种或多种其它组分一起—压片或定形而制得。压制片可通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物—适当时与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合—在合适的机器中制片而制得。定形片可通过将呈粉末形式、并且已用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中成形而制得。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括可吮吸片剂，其中含有式I化合物和矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶，和在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有化合物的锭剂。
本发明还涉及制备式I化合物的两种方法。
方法A)该方法需要将其中X是例如Br或I的式IIId化合物与式IId化合物进行Pd(O)-催化的偶联反应。通过辅助碱(例如三乙胺或吡啶)捕集由此释放出来的HX。
R1、R3、R4、R5、K和P如上所定义。式IId乙炔-胆汁酸衍生物是由合适的胆汁酸酮制得的。对于此，按照类似于已知方法(U.S.专利5,641,767)的方式将乙炔化锂加成到酮基胆汁酸上。
方法B)按照已知方法在合适的偶联剂例如TOTU(ChemikerZeitung，98(1974)，817)、DCC/HOBt(J.Am.Chem.Soc.，77(1955)，1067)或CMC/HOBt(J.Org.Chem.，21(1956)，439)(参见下述缩写)存在下将式IIIe(R＝OH)羧酸与式IIe化合物反应，形成了酰胺键。还可以通过将活化的羧酸衍生物IIIe与式IIe化合物在辅助碱(例如三乙胺或吡啶)存在下以本领域技术人员已知的方式进行反应来制备式I的酰胺。可提及的活化羧酸衍生物是例如相应的氯化物(R＝Cl)、咪唑化物(R＝1-咪唑基；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1(1962)，351)、或与Cl-COOEt或甲苯磺酰基氯的混合酸酐。
R1、R3、R4、R5、K和P如上所定义。式IIe的3-乙醇胺-胆汁酸是通过已知方法(Tetrahedron Lett.，34(1993)，817)制得的。
式I化合物及其可药用盐和生理官能衍生物对胆汁的组成具有有利作用，并且能通过阻止胆固醇在胆汁中过饱和，或者通过延迟从过饱和的胆汁中形成胆固醇结晶来预防胆结石形成。本发明化合物可以单独使用或者与降脂活性组分(参见Rote Liste，第58章)联合使用。本发明化合物特别适于预防和治疗胆结石。
式(I)新的化合物进入肝胆管系统并因此在这些组织中起作用。因此，通过抑制胆囊上皮亚型3尖端NHE反向转运而抑制了从胆囊吸收水，从而稀释了胆汁。
通过测定对钠/质子交换器亚型3的抑制来测试本发明新化合物的生物作用。
1.测试描述
如下所述测定人NHE-3蛋白(在LAP1细胞系中表达的)的剩余活性：测定酸化后细胞内pH(pHi)的恢复，该恢复作用是当NHE能够行使其功能、甚至在不含碳酸氢盐的条件下能够行使其功能时开始的。对于此，使用pH-敏感性荧光染料BCECF(Calbiochem，使用BCECF-AM的前体)来测定pHi。首先用BCECF将细胞负载。在″比例荧光分光仪″(Photon Technology International，South Brunswick，N.J.，USA)中测定BCECF荧光，其中激发波长为505和440 nm，发射波长为535 nm，并使用校准绘制图转化成pHi。将细胞在NH4Cl缓冲液(pH 7.4)(NH4Cl缓冲液：115mM NaCl，20mM NH4Cl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgSO4，20mM HEPES，5mM葡萄糖，1mg/ml BSA；用1M NaOH调节至pH 7.4)中培养，甚至在BCECF负载期间也培养。通过将975μl不含NH4Cl的缓冲液(见下文)加到25μl等分试样的在NH4Cl缓冲液中培养的细胞中来诱导细胞内的酸化。记录3分钟接下来的pH恢复速度。为了计算测试物的抑制效力，首先在完全或绝对没有发生pH恢复的缓冲液中评估细胞。为了完全的pH恢复(100％)，将细胞在含有Na+的缓冲液(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM Na2HPO4，0.23mM NaH2PO4，5mM HEPES，5mM葡萄糖，用1M NaOH调节至pH 7.0)中培养。为了确定0％值，将细胞在不含Na+的缓冲液(133.8mM胆碱盐酸盐，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，5mM HEPES，5mM葡萄糖，用1MNaOH调节至pH 7.0)中培养。在含有Na+的缓冲液中配制测试物。在物质测试浓度下细胞内pH的恢复以最大恢复百分比表示。
结果：
实施例1：在20μM hNHE3的剩余活性＝26％
实施例2：在20μM hNHE3的剩余活性＝33％
实施例3：在20μM hNHE3的剩余活性＝22％
实施例6：在20μM hNHE3的剩余活性＝39％
实施例11：在20μM hNHE3的剩余活性＝61％
实施例13：在20μM hNHE3的剩余活性＝40％
实施例14：在20μM hNHE3的剩余活性＝52％
实施例15：在20μM hNHE3的剩余活性＝65％
实施例16：在20μM hNHE3的剩余活性＝27％
实施例17：在20μM hNHE3的剩余活性＝36％
实施例18：在20μM hNHE3的剩余活性＝36％
实施例20：在20μM hNHE3的剩余活性＝56％
实施例23：在20μM hNHE3的剩余活性＝16％
实施例24：在20μM hNHE3的剩余活性＝29％
实施例25：在20μM hNHE3的剩余活性＝18％
实施例26：在20μM hNHE3的剩余活性＝52％
实施例27：在20μM hNHE3的剩余活性＝54％
实施例28：在20μM hNHE3的剩余活性＝69％
实施例29：在20μM hNHE3的剩余活性＝61％
实施例30：在20μM hNHE3的剩余活性＝48％
实施例31：在20μM hNHE3的剩余活性＝69％
缩写目录：
Me甲基
LAH氢化锂铝
DMF N，N-二甲基甲酰胺
EI电子冲击
CI化学电离
RT室温
EA乙酸乙酯
mp熔点
HEP正庚烷
DME二甲氧基乙烷
ES电子喷雾
FAB快速原子轰击
THF四氢呋喃
eq.当量
TOTU O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐
HOBt1-羟基苯并三唑
CMC N-环己基-N’-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐
DCC二环己基碳二亚胺
                        具体实施方式
下述实施例是为了更详细地举例说明本发明，而不是将本发明限制到在实施例中描述的产物和实施方案。
实施例1
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500171
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
Figure C0081315500172
合成途径：
a)3，7，12-三乙酰基胆酸甲酯
将90g胆酸甲酯和3.0g二甲基氨基吡啶溶解在500ml吡啶中，加入500ml乙酸酐后，在室温搅拌过夜。将该混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3×)。干燥(MgSO4)，将有机相蒸发，获得了92g 3，7，12-三乙酰基胆酸甲酯，MS(FAB)：M++Li＝555。
b)7，12-二乙酰基胆酸甲酯
在5℃，将150ml乙酸酐缓慢地滴加到1.5L甲醇中。15分钟后，加入92g 3，7，12-三乙酰基胆酸甲酯，并将该混合物在室温搅拌1小时。将其倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3×)。将有机相用1N碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。获得了85g粗产物，MS(FAB)：M++Li＝513。
c)3-酮基-7，12-二乙酰基胆酸甲酯
将85g(168mmol)7，12-二乙酰基胆酸甲酯、183.7g吡啶氯铬酸盐和175g分子筛在2.5L二氯甲烷中于室温搅拌2小时。将该混合物倒入7L乙醚中，并过滤出固体。将溶剂蒸发，把残余物溶解在乙酸乙酯中。在Florisil柱上色谱纯化，获得了59.6g产物，MS(FAB)：M++Li＝511。
d)3β-乙炔基-7，12-二乙酰基胆酸甲酯
在-55℃、氩气氛下，向750ml无水四氢呋喃中通入25分钟的乙炔。向该溶液中滴加145ml 15％正丁基锂在己烷中的溶液，然后搅拌10分钟。加入45g(89mmol)3-酮基-7，12-二乙酰基胆酸甲酯，并将该混合物在-40℃搅拌1.5小时。为了进行后处理，加入500ml饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×)后，用硫酸镁将有机相干燥，并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(正庚烷/乙酸乙酯1∶1)。获得了35.3g产物，MS(FAB)：M++Li＝537。
e)3β-乙炔基胆酸
将35.2g(66mmol)步骤d)所得产物溶解在1L甲醇中，加入300ml 2N氢氧化钠溶液后，加热回流25小时。将溶剂蒸发，把残余物溶解在水中，并用2N盐酸酸化至pH 2。过滤出沉淀，并用水洗涤至中性。将残余物干燥，获得了14.6g产物，MS(FAB)：M++Li＝439。中间体2：2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-(4-溴苄基)氨基喹啉
Figure C0081315500191
合成途径
a)2-(1-甲基-3-氧代-丁-1-烯基氨基)苄腈是通过标准方法由2-氨基苄腈制得的(Eur.Pat.Appl.，C07D 215/42；J.Med.Chem.，31(1988)，1278)；黄色固体，熔点：100℃；MS(CI)：M++H＝201。
b)1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮是由2-(1-甲基-3-氧代丁-1-烯基氨基)苄腈通过用CuCl和K2CO3环化(J.Med.Chem.，31(1988)，1278)或NaOMe促进的已知方法(Eur.Pat.Appl.，C07D 215/42)制得的；黄色固体；MS(Cl)：M++H＝201。
c)1-(4-(4-溴苄基氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮
在由75ml CH2Cl2和55ml 50％强度NaOH构成的两相系统中，将1.8g1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮与0.15当量硫酸氢四甲基铵混合，并在室温剧烈搅拌30分钟。然后加入1.1当量4-溴苄基溴，并将该混合物在室温剧烈搅拌4-5小时。为了进行后处理，将两个相分离，用二氯甲烷将水相萃取2次，然后将合并的有机相用水洗涤2次，并用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物(300g；CH2Cl2/MeOH 98∶2)，获得了本标题化合物，为无色玻璃状固体。MS(ES+)：M++H＝369，
进行Pd(0)-催化的偶联反应的一般方法
将溴芳基化合物(1.0eq)与胆汁酸-乙炔(1.5eq)加到DMF/三乙胺(2∶1)中，并将该溶液脱气。用氩气吹扫后，加入0.1eq Pd(PPH3)2Cl2和0.1eq CuI，并将该反应溶液加热至80℃。根据反应进程，有意义的是再加入催化剂或将温度进一步提高，可提高至最高达100℃。为了进行后处理，除去溶剂，通过硅胶色谱纯化所获得的粗产物，用CH2Cl2/MeOH混合物洗脱。
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉
通过该一般方法进行反应，在100℃反应21小时后，获得了黄橙色固体，熔点：178℃(分解)，MS(ES+)：M++H＝772。
实施例2：
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙-2-基]苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500201
将实施例1所得产物溶解在1∶1乙醇/甲醇中，加入Pd/C(10％)后，在氢气氛下振摇直至转化完全。通过过滤除去Pd催化剂，通过蒸馏除去溶剂，获得了氢化产物，为淡黄色固体结晶。熔点：172℃(分解)；MS(ES+)：M++H＝726。
实施例3：
2-甲基-4-氨基苄基喹啉-3-甲酸N-{2-O-[7α，12α-二羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸甲酯-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3β-基]乙基酰胺
Figure C0081315500211
制备中间体：
中间体1：3β-O-(1-氨基乙-2-基)胆酸甲酯
本标题化合物是按照文献中已知的方法分6个步骤由胆酸出发制得的(Tetrahedron Lett.，33(1992)，195；Tetrahedron Lett.，34(1993)，817)。
中间体2：4-苄基氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸
Figure C0081315500213
合成途径：
a)4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯是通过专业人员已知的方法制得的(Tetrahedron，51(1995)，12277)。MS(Cl)：M++H＝217。
b)4-苄基氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯是通过与制备1-(4-(4-溴苄基氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯和苄基溴制得的。MS(ES+)：M++H＝307。
c)4-苄基氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸是通过用KOH(5eq)在乙醇溶液中将上述甲酯水解而制得的。转化完成后，除去溶剂，并将粗产物置于2N NaOH中。用二氯甲烷萃取该水溶液，分离各相，并用2N HCl中和水相，沉淀出来本标题化合物。过滤，干燥，获得了无色固体。熔点：190℃；MS(Cl)：M++H＝293，M+-CO2＝249。
2-甲基-4-氨基苄基喹啉-3-甲酸N-{2-O-[7α，12α-二羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸甲酯-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3β-基]乙基酰胺三氟乙酸盐
将中间体1(1.0eq)和中间体2(1.0eq)置于DMF中，加入1.0当量HOBt后，在0℃加入1.1当量CMC在DMF中的溶液。如果需要的话，再加入CMC和/或提高温度，可达到60℃。为了进行后处理，除去溶剂，将残余物置于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠洗涤2次。再用乙酸乙酯将碳酸氢钠相萃取1次，将合并的有机萃取液用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，并蒸发。通过制备HPLC纯化所获得的粗产物，获得了本标题化合物，为淡黄色固体。熔点：102℃；MS(ES+)：M++H＝741。
实施例4
2-甲基-4-氨基苄基喹啉-3-甲酸N-{2-O-[7α，12α-二羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3β-基]}乙基酰胺
Figure C0081315500221
将实施例3产物与5.0当量KOH在甲醇/H2O混合物中混合，并在室温与50℃之间的温度搅拌。如果需要的话，再加入KOH直至转化完全。然后除去溶剂，将残余物置于水中，并用1N HCl中和。过滤出所得沉淀，然后干燥，获得了产物，为无色固体。熔点：143℃；MS(ES+)：M++H＝727。
实施例5
2-甲基-4-氨基苄基喹啉-3-甲酸N-{2-O-[7α，12α-二羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸N-(2-磺酸)乙基酰胺-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3β-基]}乙基酰胺三氟乙酸盐
Figure C0081315500231
将85mg实施例3所得产物溶解在5ml无水DMF中。在0℃，加入0.016ml NEt3在1ml无水DMF中的溶液，并加入溶解在2ml无水DMF中的1.0当量TOTU。在0℃与室温之间的温度搅拌1小时后，将所得溶液加到1.0当量牛磺酸、1ml NEt3、2ml H2O和2ml DMF的混合物中，并继续搅拌。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，并通过制备的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为淡黄色固体。熔点：180℃；MS(ES+)：M++H＝834。
实施例6
2-甲基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸甲酯：
Figure C0081315500241
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
Figure C0081315500242
参见实施例1
中间体2：4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯
Figure C0081315500243
合成途径：
a)4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯是通过本领域技术人员已知的方法制得的(Tetrahedron 51(1995)，12277)。
b)4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯是按照与制备1-(4-(4-溴苄基氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯与4-溴苄基溴制得的。熔点：89℃；MS(ES+)：385/387。
2-甲基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸甲酯是通过上述一般方法制得的(参见实施例1)。熔点：165℃；MS(FAB)：737。
实施例7
2-甲基-4-{4-[1-(3α，7α，12α，三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸正丁酯
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
参见实施例1
中间体2：4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-甲酸正丁酯
合成途径：
a)4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-甲酸正丁酯
将200mg(1.0eq)4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯(参见实施例5)溶解在正丁醇/THF混合物中，在室温加入2.5当量NaH(55％)，并在排除水分的条件下将该混合物搅拌2小时。为了进行后处理，除去溶剂，并将残余物置于二氯甲烷中。用水洗涤，用二氯甲烷将水相再萃取1次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶1→4∶1)，获得了酯产物，为无色固体。熔点：116℃；MS(ES+)：427/429。
2-甲基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸正丁酯是通过上述一般方法制得的(参见实施例1)。熔点：70℃；MS(FAB)：779。
实施例8
2-甲基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸异丙酯
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
Figure C0081315500271
参见实施例1
中间体2：4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-甲酸异丙酯
合成途径：
a)4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-甲酸异丙酯是按照类似于制备
4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-甲酸正丁酯的方法(参见实施例6)，通过在异丙醇/THF混合物中酯交换相应的甲酯混合物而制得的，获得了本标题化合物，为无色油状物。MS(ES+)：413/415。
2-甲基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸异丙酯是通过上述一般方法制得的(参见实施例1).熔点：150℃；MS(FAB)：765。
实施例9
2-甲基-4-苄基氨基-6-{2-[3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基]乙炔-1-基}喹啉-3-甲酸甲酯
Figure C0081315500281
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
Figure C0081315500282
参见实施例1
中间体2：4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-甲酸异丙酯
Figure C0081315500283
合成途径：
a)5-溴-2-氨基苄腈是按照文献中已知的方法制得的(Synlett.，1994，450)；MS(CI)：197/199。
b)6-溴-4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯是按照本领域技术人员已知的方法制得的(Tetrahedron 51(1995)，12277)。
c)6-溴-4-苄基氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯是按照与制备1-(4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由6-溴-4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸甲酯和4-溴苄基溴制得的。熔点：89℃；MS(ES+)：385/387。
2-甲基-4-苄基氨基-6-{2-[3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]-菲-3-基]乙炔-1-基}喹啉-3-甲酸甲酯是通过上述一般方法制得的(参见实施例1)。熔点：223℃(分解)；MS(ES+)：737。
实施例10
2-甲基-4-苄基氨基-6-{2-[3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基]乙-1-基}喹啉-3-甲酸甲酯
Figure C0081315500291
按照类似于实施例2中的方法将实施例8中描述的产物氢化，获得了目标化合物，为浅黄色固体。熔点：＞185℃(分解)；MS(FAB)：741。
实施例11
2，5-二甲基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸甲酯
Figure C0081315500292
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
参见实施例1
Figure C0081315500301
中间体2：4-(4-溴苄基氨基)-2，5-二甲基喹啉-3-甲酸甲酯
Figure C0081315500302
合成途径：
a)4-氨基-2，5-二甲基喹啉-3-甲酸甲酯是按照类似于中间体2a，实施例6中描述的方法以本领域技术人员已知的方式制得的(Tetrahedron 51(1995)，12277)。
b)4-(4-溴苄基氨基)-2，5-二甲基喹啉-3-甲酸甲酯是通过与制备1-(4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由4-氨基-2，5-二甲基喹啉-3-甲酸甲酯和4-溴苄基溴制得的。熔点：150℃；MS(Cl+)：399/401。
2，5-二甲基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸甲酯是通过上述一般方法制得的(参见实施例1)。熔点：＞155℃；MS(ES+)：M++H＝751。
实施例12：
2，5-二甲基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸甲酯
Figure C0081315500311
按照类似于实施例2中的方法将实施例11中描述的产物氢化，获得了目标化合物，为浅黄色固体。熔点：＞180℃(分解)MS(ES+)：M++H＝756。
实施例13
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{3-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500312
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
参见实施例1
中间体2：1-(4-(3-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮
Figure C0081315500321
合成途径：
a)1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮是通过类似于中间体2a，实施例6的方法，通过文献中已知的方式将2-氨基苄腈与乙酰基丙酮进行四氯化锡促进的反应而制得的(Tetrahedron 51(1995)，12277)。
b)1-(4-(3-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮是通过与制备1-(4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮和3-溴苄基溴制得的。熔点：109℃；MS(ES+)：369/371。
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{3-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉是通过上述一般方法制得的(参见实施例1)。熔点：＞195℃(分解)；MS(ES+)：M++H＝721。
实施例14
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{3-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500322
本标题化合物是通过如实施例2所述将在实施例13中描述的产物催化氢化而制得的。熔点：＞170℃(分解)；MS(FAB+)：M+＝725.
实施例15：
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{3-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-N-甘氨酰基酰胺-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500331
合成途径：
a)2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{3-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸(N-缩水甘油乙酯)酰胺-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]苄基}氨基喹啉
将55mg实施例14中制得的产物置于5ml无水DMF中，在0℃加入1ml 0.1ml三乙胺在10ml无水DMF中的溶液。加入25mg TOTU，然后在0℃搅拌20分钟，在室温搅拌30分钟。将该溶液加到由11mg甘氨酸乙酯盐酸盐在2ml DMF、2ml H2O和1ml三乙胺中构成的溶液中，并在室温搅拌直至转化完全。蒸馏除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物，获得了41mg相应的乙酯。
b)2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{3-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸N-甘氨酰基酰胺-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]苄基}氨基喹啉
将41mg上述制得的乙酯溶解在5ml甲醇中，在室温滴加28mgKOH在1.5ml H2O中的溶液，并在室温搅拌。2小时后，除去溶剂，将残余物置于5ml H2O中，用稀盐酸调节至pH 5，沉淀出了所需产物。抽滤出沉淀，并风干。MS(ES+)：M++H：782。
实施例16
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{3-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸N-(2-磺酸)乙基酰胺-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]苄基}氨基喹啉
将55mg实施例14产物置于5ml无水DMF中，在0℃加入1ml0.1ml三乙胺在10ml无水DMF中的溶液。加入25mg TOTU，然后在0℃搅拌20分钟，在室温搅拌30分钟。将该溶液加到由10mg牛磺酸在2ml DMF、2ml H2O和1ml三乙胺中构成的溶液中，并在室温搅拌直至转化完全。除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物，获得了36mg本标题化合物，为浅黄色固体。MS(ES+)：M++H：832。
实施例17
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{2-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉
制备中间体：
Figure C0081315500351
参见实施例1
中间体2：1-(4-(3-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮
合成途径：
a)1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮：参见实施例13(Tetrahedron51(1995)，12277)。
b)4-(2-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮是通过与制备1-(4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮和2-溴苄基溴合成的。熔点：134℃；MS(ES+)：369/371。
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{2-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉是通过上述一般方法(参见实施例1)由这两个中间体制得的。MS(ES+)：M++H＝721。
实施例18
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{2-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]苄基}氨基喹啉
通过实施例2中的方法将实施例17产物化合物氢化，获得了所需产物，为浅黄色固体。熔点：＞165℃(分解)；MS(ES+)：725。
实施例19
4-[3β-(2-{4-[(3-乙酰基-2-甲基喹啉-4-基氨基)甲基]苯甲酰基氨基}乙氧基)-7α，12α-二羟基-10β，13β-二甲基十六氢环戊烷并[a]菲-17β-基]戊酸甲酯
Figure C0081315500362
制备中间体：
中间体1：3β-O-(1-氨基乙-2-基)胆酸甲酯
参见实施例3(Tetrahedron Lett.，33(1992)，195；TetrahedronLett.，34(1993)，817)。
中间体2：4-[(3-乙酰-基-2-甲基喹啉-4-基氨基)甲基]苯甲酸
Figure C0081315500371
合成途径：
a)2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-(4-溴苄基)氨基喹啉在实施例1中作为中间体2描述过。
b)4-[(3-乙酰基-2-甲基喹啉-4-基氨基)甲基]苯甲酸
将370mg 2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-(4-溴苄基)氨基喹啉、79mg三苯基膦和78mg甲酸钙溶解在4ml DMF和4ml苯中。在保护气氛下，加入9mg乙酸钯，并将该溶液在CO气氛下加热至120℃。2小时后，加入58mg四(三苯基膦)钯，并继续在120℃搅拌。在该温度持续搅拌直至不能检测到任何转化。如果需要的话，再加入一些钯催化剂。为了进行后处理，加入2N NaOH，并用二氯甲烷萃取该混合物。用2N NaOH将有机相再萃取一次，并用二氯甲烷萃取合并的水相。用6N HCl将NaOH萃取液调节至pH 6，并真空浓缩。将残余物置于少量甲醇中。过滤出不溶性盐。将滤液浓缩，并置于少量H2O中。所得产物为黄色不溶性固体，将其抽滤，并风干。获得了81mg黄色固体。熔点：＞210℃(分解)；MS(ES+)：335。
4-[3β-(2-{4-[(3-乙酰基-2-甲基喹啉-4-基氨基)甲基]苯甲酰基氨基}乙氧基)-7α，12α-二羟基-10β，13β-二甲基十六氢环戊烷并[a]菲-17β-基]戊酸甲酯
将67mg中间体2溶解在5ml DMF中，在0℃加入1ml 0.28ml三乙胺在10ml DMF中的溶液。加入66mg TOTU在2ml DMF中的溶液，然后在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌45分钟。将该溶液滴加到93mg中间体1在2ml DMF和1ml三乙胺内的溶液中，并在室温搅拌直至转化完全。为了进行后处理，真空浓缩，然后将残余物置于乙酸乙酯中，过滤出沉淀，用NaHCO3溶液和H2O将滤液洗涤。分离出有机相，用硫酸镁干燥，并除去溶剂。将所得残余物与取出的沉淀一起进行硅胶色谱纯化，获得了71mg该产物，为黄橙色固体。熔点：＞98℃(分解)；MS(ES+)：782。
实施例20
4-[3β-(2-{4-[(3-乙酰基-2-甲基喹啉-4-基氨基)甲基]苯甲酰基氨基}-乙氧基)-7α，12α-二羟基-10β，13β-二甲基十六氢环戊烷并[a]菲-17β-基]戊酸
按照类似于在实施例4中描述的水解方法使实施例19中获得的酯反应，获得了所需产物，为无色固体。熔点：＞145℃(分解)；MS(ES+)：768。
实施例21
2-乙基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸甲酯
Figure C0081315500391
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
Figure C0081315500392
参见实施例1
中间体2：4-(4-溴苄基氨基)-2-乙基喹啉-3-甲酸甲酯
Figure C0081315500393
合成途径：
a)4-氨基-2-乙基喹啉-3-甲酸甲酯是按照本领域技术人员已知的方法制得的(Tetrahedron 51(1995)，12277)。
b)4-(4-溴苄基氨基)-2-乙基喹啉-3-甲酸甲酯是通过与制备
1-(4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由4-氨基-2-乙基喹啉-3-甲酸甲酯和4-溴苄基溴制得的。MS(ES+)：399/401。
2-乙基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸甲酯是通过上述一般方法制得的(参见实施例1)。熔点：＞200℃；MS(FAB)：751。
实施例22
2-乙基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]苄基}氨基喹啉-3-甲酸甲酯
Figure C0081315500401
按照类似于实施例2中的方法将实施例21中描述的产物氢化，获得了目标化合物，为浅黄色固体。熔点：＞190℃.(分解)；MS(ES+)：755。
实施例23
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]-3-氟苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500402
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
参见实施例1
中间体2：1-(4-(4-溴-3-氟苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮
合成途径：
a)1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮；参见实施例13(Tetrahedron51(1995)，12277)。
b)1-(4-(4-溴-3-氟苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮是通过与制备1-(4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮和4-溴-3-氟苄基溴合成的。MS(ES+)：387/389。
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]-3-氟苄基}氨基喹啉是按照上述一般方法制得的(参见实施例1)。MS(FAB)：739。
实施例24
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]-3-氟苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500421
按照类似于实施例2中的方法将实施例23中描述的产物氢化，获得了目标化合物，为浅黄色固体。MS(ES+)：744。
实施例25
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3 α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]-3-氯苄基}氨基喹啉
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
Figure C0081315500423
参见实施例1
中间体2：1-(4-(4-溴-3-氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮
Figure C0081315500431
合成途径：
a)1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮；参见实施例13(Tetrahedron51(1995)，12277)。
b)1-(4-(4-溴-3-氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮是通过与制备
1-(4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮和4-溴-3-氯苄基溴制得的。MS(ES+)：403/405。
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]-3-氯苄基}氨基喹啉是按照上述一般方法制得的(参见实施例1)。MS(FAB)：755。
实施例26：
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]-2-氟苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500432
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
Figure C0081315500441
参见实施例1
中间体2：1-(4-(4-溴-2-氟苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮
Figure C0081315500442
合成途径：
a)1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮；参见实施例13(Tetrahedron51(1995)，12277)。
b)1-(4-(4-溴-2-氟苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮是通过与制备1-(4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮和4-溴-2-氟苄基溴制得的。MS(ES+)：387/389。
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]-2-氟苄基}氨基喹啉是按照上述一般方法制得的(参见实施例1)。MS(ES+)：739。
实施例27
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]-2-氟苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500451
按照类似于实施例2中的方法将实施例26中描述的产物氢化，获得了目标化合物，为浅黄色固体。MS(ES+)：744。
实施例28
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]-2-氯苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500452
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
Figure C0081315500453
参见实施例1
中间体2：1-(4-(4-溴-2-氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮
Figure C0081315500461
合成途径：
a)1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮；参见实施例13(Tetrahedron51(1995)，12277)。
b)1-(4-(4-溴-2-氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮是通过与制备
1-(4-(4-溴苄基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮(实施例1，中间体2c)相同的方法由1-(4-氨基-2-甲基喹啉-3-基)乙酮和4-溴-2-氯苄基溴制得的。MS(FAB+)：403/405。
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]-2-氯苄基}氨基喹啉是按照上述一般方法制得的(参见实施例1)。MS(FAB+)：756。
实施例29
2-甲基-3-(乙酰-1-基)-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]-2-氯苄基}氨基喹啉
Figure C0081315500462
按照类似于实施例2中的方法将实施例28中描述的产物氢化，获得了目标化合物，为浅黄色固体。MS(ES+)：760。
实施例30
2，6-二甲基-3-乙酰-1-基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基吡啶
Figure C0081315500471
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
参见实施例1。
中间体2：1-[4-(4-溴苄基氨基)-2，6-二甲基吡啶-3-基]乙酮
Figure C0081315500473
合成途径：
a)3-乙酰基-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮是通过文献中已知的方法制得的(Chem.Pharm.Bull.，31，1983，4303)。
b)1-(4-氯-2，6-二甲基吡啶-3-基)乙酮是通过本领域技术人员已知的方法合成的(J.Heterocyc lic Chem.，18，1981，603)。
c)1-[4-(4-溴苄基氨基)-2，6-二甲基吡啶-3-基]乙酮
将1.0g1-(4-氯-2，6-二甲基吡啶-3-基)乙酮溶解在10ml二甲基乙酰胺中，加入1.5当量4-溴苄基胺。将该溶液在140-150℃加热直至不能检测到任何转化。如果需要的话，再加入1当量4-溴苄基胺。为了进行后处理，真空蒸馏除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物，获得了本标题化合物，为黄色油状物。MS(ES+)：333/335。
2，6-二甲基-3-乙酰基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基吡啶是通过上述一般方法制得的(参见实施例1)。MS(ES+)：685。
实施例31
2，6-二甲基-3-乙酰-1-基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)亚乙-2-基]苄基}氨基吡啶
Figure C0081315500481
按照类似于实施例2中的方法将实施例30中描述的产物氢化，获得了目标化合物，为浅黄色固体。MS(ES+)；689。
实施例32
2-乙基-6-甲基-5-乙酰-1-基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基氨基}吡啶
Figure C0081315500491
制备中间体：
中间体1：3β-乙炔基胆酸
Figure C0081315500492
参见实施例1。
中间体2：1-[4-(4-溴苄基氨基)-2-乙基-6-甲基吡啶-5-基]乙酮
合成途径：
a)2，2-二甲基-5-丙酰基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮是按照文献中已知的方法制得的(J.Org.Chem.，43，1978，2087)。
b)3-乙酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮是按照实施例30中描述的方法制得的(实施例30；中间体2a)(Chem.Pharm.Bull.，31，1983，4303)。
d)1-(4-氯-6-乙基-2-甲基吡啶-3-基)乙酮是按照类似于中间体2b，实施例30的方式通过文献中已知的方法制得的(J.HeterocyclicChem.，18，(1981)603)。
e)1-[4-(4-溴苄基氨基)-2-乙基-6-甲基吡啶-5-基]乙酮是通过实施例30(中间体2c)中描述的方法由4-氯-2-乙基-6-甲基吡啶和4-溴苄基胺制得的。MS(ES+)：347/349。
2-乙基-6-甲基-5-乙酰-1-基-4-{4-[1-(3α，7α，12α-三羟基-10β，13β-二甲基-17β-(戊酸-4-基)十六氢环戊烷并[a]菲-3-基)乙炔-2-基]苄基}氨基吡啶是通过上述一般方法(参见实施例1)。MS(ES+)：700。

Claims (7)

1.式I化合物及其可药用盐：
其中：
G是
K是-OR(7)、-HN-CH2-CH2-SO3H、-NH-CH2-CO2H、-Ocat，其中cat是阳离子；
R(7)选自氢或(C1-C4)-烷基；
R(1)是氢、-OH；
L是(C1-C5)-烷基，其中一个或多个CH2单元可以被-C≡C-、-NH-、-CO-或-O-替代；
P是
Figure C0081315500023
R(16)-R(24)独立地选自氢、F、Cl、(C1-C4)-烷基，或者是COR(25)、COOR(25)，和R(16)-R(24)当中一个基团是连接到L上的键；
R(25)、R(26)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基。
2.权利要求1的式I化合物及其可药用盐，其中
G是
R(1)是氢、-OH；
L是(C1-C5)-烷基，其中一个或多个CH2单元可以被-C≡C-、-NH-、-CO-或-O-替代；
P是
Figure C0081315500032
其中
R(16)-R(24)独立地选自氢、F、Cl、(C1-C4)-烷基，或者是COR(25)、COOR(25)，和R(16)-R(24)当中一个基团是连接到L上的键；
R(25)、R(26)独立地选自氢、(C1-C4)-烷基。
3.含有一种或多种权利要求1或2的化合物的药物。
4.权利要求3的药物，还包括一种或多种降脂活性组分。
5.制备含有一种或多种权利要求1或2的化合物的药物的方法，包括将权利要求1或2的化合物与可药用载体混合，并制成适于施用的剂型。
6.权利要求1或2的化合物在制备用于预防或治疗胆结石的药物中的应用。
7.制备权利要求1或2的化合物的方法，包括下述反应步骤：
将其中K、R(1)、和R(3)-R(6)具有式I中含义的式IId化合物与式IIId化合物P-X反应，其中P具有式I中的含义和X为Br或I。
CNB008131554A 1999-09-22 2000-09-06 取代的4-苄基氨基喹啉、其制备方法、含有这些化合物的药物及其应用 Expired - Fee Related CN1158299C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999145385 DE19945385A1 (de) 1999-09-22 1999-09-22 Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19945385.343 1999-09-22
DE10028193.1 2000-06-09
DE2000128193 DE10028193A1 (de) 2000-06-09 2000-06-09 Substituierte 4-Benzylamminochinoline und ihre Heteroanalogen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika, sowie sie enthaltende Medikamente

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1374968A CN1374968A (zh) 2002-10-16
CN1158299C true CN1158299C (zh) 2004-07-21

Family

ID=26005994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008131554A Expired - Fee Related CN1158299C (zh) 1999-09-22 2000-09-06 取代的4-苄基氨基喹啉、其制备方法、含有这些化合物的药物及其应用

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6339077B1 (zh)
EP (1) EP1218401B1 (zh)
JP (1) JP4833471B2 (zh)
KR (1) KR20030010575A (zh)
CN (1) CN1158299C (zh)
AT (1) ATE269352T1 (zh)
AU (1) AU779412B2 (zh)
BR (1) BR0014233A (zh)
CA (1) CA2385445A1 (zh)
CZ (1) CZ2002992A3 (zh)
DE (1) DE50006842D1 (zh)
DK (1) DK1218401T3 (zh)
EE (1) EE200200143A (zh)
ES (1) ES2218222T3 (zh)
HK (1) HK1049169B (zh)
HR (1) HRP20020238A2 (zh)
HU (1) HUP0203045A3 (zh)
IL (1) IL148739A0 (zh)
NO (1) NO20021337L (zh)
NZ (1) NZ517899A (zh)
PL (1) PL353992A1 (zh)
PT (1) PT1218401E (zh)
RU (1) RU2247125C2 (zh)
SK (1) SK3862002A3 (zh)
WO (1) WO2001021642A1 (zh)
YU (1) YU19302A (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
ITMI20021025A1 (it) * 2002-05-14 2003-11-14 Nicox Sa Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale
CZ301037B6 (cs) * 2007-09-06 2009-10-21 Vysoká škola chemicko-technologická v Praze Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy
ES2488821T3 (es) * 2009-03-24 2014-08-29 Abbvie Bahamas Ltd. Proceso de preparación de un compuesto antiviral
MY175079A (en) * 2010-04-02 2020-06-04 Firmenich Incorporated Sweet flavor modifier
MX336378B (es) 2011-08-12 2016-01-15 Senomyx Inc Modificador del sabor dulce.
BR112017008738B1 (pt) 2014-11-07 2021-06-15 Firmenich Incorporated Ácidos 4-amino-5-(ciclohexilóxi)quinolina-3-carboxílicos substituídos como modificadores de sabores adoçantes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4789678A (en) * 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
JPH0667846B2 (ja) * 1989-04-28 1994-08-31 一 滝川 利胆剤
TW289021B (zh) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
IT1274000B (it) * 1994-04-06 1997-07-14 Alfa Wassermann Spa Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi
DE4432708A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPH09315979A (ja) * 1996-05-24 1997-12-09 Tokyo Tanabe Co Ltd 利胆剤
AU7552198A (en) * 1997-06-11 1998-12-30 Sankyo Company Limited Benzylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1374968A (zh) 2002-10-16
AU7515600A (en) 2001-04-24
HK1049169A1 (en) 2003-05-02
YU19302A (sh) 2004-11-25
EE200200143A (et) 2003-04-15
SK3862002A3 (en) 2003-01-09
DK1218401T3 (da) 2004-10-04
CZ2002992A3 (cs) 2002-06-12
HUP0203045A2 (hu) 2003-01-28
NO20021337L (no) 2002-05-15
JP4833471B2 (ja) 2011-12-07
JP2003510255A (ja) 2003-03-18
ES2218222T3 (es) 2004-11-16
HUP0203045A3 (en) 2004-06-28
HK1049169B (zh) 2005-04-22
EP1218401A1 (de) 2002-07-03
BR0014233A (pt) 2002-05-21
KR20030010575A (ko) 2003-02-05
RU2247125C2 (ru) 2005-02-27
CA2385445A1 (en) 2001-03-29
US6339077B1 (en) 2002-01-15
PT1218401E (pt) 2004-10-29
NO20021337D0 (no) 2002-03-18
PL353992A1 (en) 2003-12-15
ATE269352T1 (de) 2004-07-15
NZ517899A (en) 2004-03-26
WO2001021642A1 (de) 2001-03-29
EP1218401B1 (de) 2004-06-16
AU779412B2 (en) 2005-01-20
DE50006842D1 (de) 2004-07-22
HRP20020238A2 (en) 2004-04-30
IL148739A0 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1038839C (zh) 一类环胺化合物的制备方法
CN1030251C (zh) 取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制备方法
CN1305839C (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN1153765C (zh) 具有神经营养和保护活性的4-芳基-1-苯基烷基-1,2,3,6-四氢吡啶
CN1242983C (zh) 苯氧基乙酸衍生物和含有该衍生物的医药组合物
CN1142910C (zh) 酰胺化合物
CN1330637A (zh) 用于治疗炎性疾病的化合物
CN1227231C (zh) 作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法
CN1143854C (zh) 新的2-(亚氨基甲基)氨基-苯基衍生物,其制备方法、作为药物的应用及其药物组合物
CN1215051A (zh) α－取代苯基丙酸衍生物及含这种化合物的药品
CN1906180A (zh) 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途
CN1094038A (zh) 氨基取代的吡唑
CN1275982A (zh) 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用
CN101039937A (zh) 在呼吸系统疾病的治疗中用作β模拟剂的杂芳基化合物
CN1079219A (zh) 芳基乙酰胺
CN86102761A (zh) N-吲哚基乙基-磺酰胺类其制备方法及用途
CN1206212C (zh) 新的三－取代的苯基衍生物和类似物
CN1745065A (zh) 4－氧代－3－(1－氧代－1h－异喹啉－2－基乙酰氨基)－戊酸酯和酰胺衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
CN1827634A (zh) 甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其医药用途
CN1516695A (zh) 用作抗病毒剂的芳基磺酰胺类化合物
CN1158299C (zh) 取代的4-苄基氨基喹啉、其制备方法、含有这些化合物的药物及其应用
CN1061414A (zh) 单环β-内酰胺类抗生素的杂芳酰基衍生物
CN1069640C (zh) 噁唑烷酮衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物
CN1160395A (zh) 嘧啶酮衍生物
CN1079745A (zh) 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1049169

Country of ref document: HK

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SANOFI- AVENTIS GERMAN CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: AVENTIS PHARMACY (GERMANY)INTERNATIONAL CO., LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Frankfurt, Germany

Patentee after: Hoechst Marion Roussel de GmbH

Address before: Frankfurt, Germany

Patentee before: Awentis Medicines Deutschland GmbH

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee