CZ301037B6 - Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy - Google Patents
Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301037B6 CZ301037B6 CZ20070608A CZ2007608A CZ301037B6 CZ 301037 B6 CZ301037 B6 CZ 301037B6 CZ 20070608 A CZ20070608 A CZ 20070608A CZ 2007608 A CZ2007608 A CZ 2007608A CZ 301037 B6 CZ301037 B6 CZ 301037B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- steroidal
- group
- alkoxycarbonyl
- amide
- Prior art date
Links
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title abstract description 24
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title abstract 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 5
- -1 formyloxy Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 abstract description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 abstract 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 8
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BQLUYAHMYOLHBX-LEXQQUKESA-N [(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)[C@H](N)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O BQLUYAHMYOLHBX-LEXQQUKESA-N 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 3
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 3
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTORNIWLGOBPB-DVKNGEFBSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound N[C@@]1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- DKPSSMOJHLISJI-UHFFFAOYSA-N 1,10-phenanthrolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC3=CC=CN=C3C2=N1 DKPSSMOJHLISJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHEVPDFAQFJIGK-UHFFFAOYSA-N 2-sulfooxyethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCOS(O)(=O)=O KHEVPDFAQFJIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOPRNPZAJZXSL-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-2h-1,3-thiazole Chemical compound SN1CSC=C1 ZDOPRNPZAJZXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000005924 transacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Nové amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem obecného vzorce I a II, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nitrooxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou nebo formyloxyskupinu a R.sup.4.n. znamená hydroxyskupinu anebo skupinu alkoxykarbonylovou, ve kterých je vytvorena mezi steroidní karboxylovou kyselinou a cukerným aminem amidová vazba. Dále je popsán zpusob jejich prípravy, kdy bud s derivátem D-glukosaminu vzorce V, ve kterém R.sup.4.n. znamená alkoxykarbonyl nebo hydroxyl, se nechá reagovat chlorid steroidní kyseliny obecného vzorce III nebo IV, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. mají shora uvedený význam a R.sup.5.n. znamená atom chloru, anebo se nechá reagovat steroidní kyselina obecného vzorce III nebo IV, kde substituenty R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. mají shora uvedený význam a R.sup.5.n. znamená atom vodíku, za prítomnosti kondenzacního cinidla, s výhodou O-[(ethoxykarbonyl)-kyanmethylamino]-N,N,N´,N´-tetramethylenuronium-tetrafluorborátu. Slouceniny se používají pro výrobu prípravku a výrobku majících transportní a komplexacní schopnosti k lékovým substancím, prípadne pri príprave komponent a výrobku sloužících jako imunomodulacní prípravky, prípadne jako modulátory vzniku liposomu.
Description
Vynález se týká nových amidových konjugátů steroidních a žlučových kyselin s D-glukosaminem a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav technikv
Látky dané struktury, tj, konjugáty žlučových kyselin a aminosacharidů, nebyly dosud připraveny. Podobné látky byly syntetizovány z 3p,7(3-díhydroxy-5-cholen-24-ové kyseliny a 3(315 hydroxy-7-oxo_5-cholen-24-ové kyseliny, jako autentických referenčních sloučenin, za účelem objasnění abnormality v syntéze žlučových kyselin a v metabolismu u pacientů s NP-C1 (cit. lida T., Kakiyama G., Hobita Y., Miyata S., Inoue T., Ohne K., Goto T., Mono N., Goto J., Nambara T., Hofmann A. F., Steroids 2006, 71, 18.). Jako další zdánlivě podobné, avšak velmi vzdálené sloučeniny, s naprosto odlišným způsobem přípravy a citovaným účinkem, lze citovat feny lové jo deriváty žlučových kyselin (dokument WO 01/21642 publikovaný 29.3.2001) a deriváty žlučových kyselin vhodné pro syntézu kartáčových hraničních membrán (dokument WO 00/24761 publikovaný 4.5.2000); případně deriváty žlučových kyselin s mastnými kyselinami jako látka pro zlepšení orální absorpce a syntetické biodostupnosti lékových substancí (dokument WO 99/52932 publikovaný 1,10.1999). Jako významné gelátory byly připraveny různé deriváty reakcí esteru aminokyseliny s kyselinou cholovou, za přítomnosti diethylfosforylkyanidu jako kondenzačního činidla (cit. Willemen Η. M., Vermonden T., Marcelis A.T.M., Sudhólter E. J. R., J. Org. Chem. 2001, 12,2329). Podobně byl jako organogelátor připraven i polosyntetický konjugát kyseliny cholové s 5-amino-l,10-fenanthrolinem (cit. Dukh M. Šaman D., Kroulík J., Čemy I., Pouzar V., Král V., Drašar P., Tetrahedron 2003, 59, 4069). Dále byla syntetizována slouče30 nina odvozená od dehydrocholové kyseliny, která byla využita jako povrchově aktivní látka (cit. Azéma J., Chebli C., Bon M., Rico-Lattes I., Lattes A., J. Carbohydr. Chem. 1995, 14, 805) za použití jV-merkaptothiazolinového aktivního intermediátu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové amidové konjugáty steroidních a žlučových kyselin s D-glukos aminem nebo jeho derivátem obecného vzorce I a II
kde R1, R2 a R3 znamenají vodík, hydroxyskupinu, nitrooxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, formyloxyskupinu a R4 znamená hydroxyskupinu anebo skupinu alkoxykarbonylovou, a způsob jej ich přípravy.
Příkladem takových sloučenin jsou deriváty odvozené od cholové, lithocholové, deoxycholové či etionové kyseliny. Jsou to sloučeniny obecných vzorců la, Ha, lib, Ib a Ic
Způsob přípravy nových amidových konjugátu steroidních a žlučových kyselin s D-glukosami5 nem nebo jeho derivátem spočívá v tom, že se kondenzací steroidní kyseliny s chráněným Dglukosaminem připraví amid. Uvedené reakce probíhají s výhodou buď před příslušný chlorid kyseliny, anebo v přítomnosti f)-[(ethoxykarbonyl)-kyanmethylamíno]-VV,;V'V/tetramethylenuronium-tetrafluorborátu s dobrým výtěžkem a umožňují snadnou izolaci produktů.
Konjugáty obecného vzorce I se připraví tak, že se kondenzuje steroidní kyselina schráněným D-glukosaminem na příslušný amid v přítomnosti O-[(ethoxykarbonyl)-kyanmethylamino]-.V,Λ''Λ/Λ'-tetramethylenuronium-tetrafluorborátu v prostředí organického rozpouštědla, s výhodou směsi halogenovaného uhlovodíku a Λ/V-dimethylformarnidu, případně se kondenzuje steroidní kyselina po převedení na chlorid, který reaguje s chráněným D-glukosaminem v halogenovaném ís uhlovodíku. Pokud je třeba hydroxylové skupiny na příslušných součástkách konjugátů chránit, byly použity s výhodou acylové skupiny, po kondenzaci jsou tyto odstraněny transacylační reakcí v alkoholickém prostředí za bazické katalýzy. Připravit lze však též všechny deriváty v chráněné podobě.
Nové aminové konjugáty steroidních a žlučových kyselin s D-glukosaminem jsou používány jako součásti konstrukcí syntetických iminomodulačních látek, podobně jako tomu bylo u derivátů, kde je steroidní skelet nahrazen jinou lipofilní součástí (cit. Turánek J., Ledvina M. Krásná A., Vacek A., Hřívalová V., Krejčí J., Miller A.D. Vaccine 24: S90-S91 Suppl. 2, APR 12 2006). Podle zjištění spolupracujících autorů (viz citace Turánek J.) má tato lipofilní část např. u mura25 myl glykopeptidů úhlu fukcioforu zlepšujícího jejich inkorporaci do liposomů, které představují užitečný přenášeč lékových substancí.
Vlastnosti nově připravených látek a způsob přípravy jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoli omezeny.
CZ 3U1UJ7 ΒΟ
Příklady provedení
Příklad 1
Ktriformiátu kyseliny cholové (617 mg, 1,3 mmol) byl přidán benzen (30 ml) a poté oxalylchlorid (2 ml, 10,8 mmol) při laboratorní teplotě. Reakční směs byla míchána 1 h. Reakční směs byla odpařena do sucha. Získaný (3a,5p,7a,12a)-24-chIor-24-oxocholan-3,7,12-triyl-trÍforio miát byl ihned použit na výrobu amidu. Ke směsi l,3,4,6-Tetra-Ú~acetyl-D-glukosamin-hydrochloridu (500 mg, 1,3 mmol) a (3cc,5p,7aJ2a)-24-chlor-oxocholan-3,7J2-triyl-triťormiátu (500 mg, 1,3 mmol) byl přidán pyridin (20 ml) a dichlormethan a reakce byla míchána 5 h při laboratorní teplotě. Poté byl ke směsi přidám methanol (20 ml) a směs byla míchána 1 h. Směs byla poté odpařena a dále čištěna na sloupci se 150 ml silikagelu, v systému toluen-aceton. Bylo is získáno 195 mg (0,24 mmol, 18,5 %) nažloutlé amorfní l,3,4,5-tetra-Oacetyl-2-deoxy-2{[3α,5β,7α, 12α)-3,7,12-tri(formvloxy)-24-oxocholan-24-yk]amino}-D-glukopyrano$y o [a]D 20 = + 65,2 (c 0,5; CHC13). Látku (541 mg, 0,66 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (30 ml) a ke směsi byl přidán 0,05 M MeONa (12 ml, methanolový roztok) a směs byla míchána 20 hodin. Po zreagování veškeré výchozí látky byla směs zneutralizována DOWEXem 50. DOWEX
50 byl odfiltrován a filtrát odpařen. Bylo získáno 416 mg nažloutlé amorfní látky, která byla čištěna na sloupci s 50 ml silikagelu, v systému chloroform-methanol. Bylo získáno 230 mg (0,4 mmol, 61,3 %) nažloutlé amorfní látky 2-deoxy-2-{[3a,7a,5p,12a)-3,7,12-trihydroxy-24oxocholan-24-yI]amino}-D-glukopyranosy. [a]D 20 - + 36,4 (c 0,25; CH3OH); *H NMR: 0,38 s (3H, H-l 8); 0,65 s (3H, H-19); 0,70-2,10 m (23H, H-Ster.); 2,95-4,8 (charakteristická oblast sacharidu); pro C30H51NO9 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 569,73, monoizotopická hmotnost 569,36, MS-ESI změřeno: [M+Na+] 592,44. IČ: v (OH) + v (H2O): 340lvs, vbr; v (COH): 1077s, 1042s; amid I: 1671 s, br; amid II: 1537m, br; amid IH: 1301m, br; 8S (CH3): 1377; β5 (CH2) a k C=O: 1416m. pro C30HslNO9 (569,73) vypočteno: 63,24 % C, 9,02 % H, 2,46 % N, nalezeno: 58,32 % C, 8,56 % H, 2,00 % N.
Příklad 2
K formiátu kyseliny lithocholové (482 mg, l ,2 mmol) byl přidán benzen (20 ml) a poté oxalyl35 chlorid (1,5 ml, 17,2 mmol). Reakce probíhala za stálého míchání při laboratorní teplotě během 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha a získaný (3ct,5p)-24-chlor-24-oxocholan-3yl-formiát okamžitě použit pro další reakce. K 1,3,4,6-Tetra-O-acetyI-D-glukosamin-hydrochloridu (435 mg, 1,1 mmol) a (3a,5P)-24-chÍor-24-oxocholan-3-yl-formiátu (z 482 mg formiátu, 1,2 mmol) byl přidán pyridin (20 ml) a dichlormethan a směs byla míchána 5 h při labora40 torní teplotě. Poté byl k reakční směsi přidán methanol (15 ml), směs míchána 1 h a pak odpařena a čištěna na silikagelu v systému toluen aceton. Bylo získáno 250 mg (0,32 mmol, 28,3 %) bílé amorfní 1,3A6-tetra-í?_acetyl-2-deoxy-2-{[3a,5p)-3-(formyloxy)-24-oxocholan-24-yl]amino}-D-glukopyranosy, [a]D 20 = +48 (c 1; CHC13). Tato látka (342 mg, 0,44 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (30 ml) a ke směsi byl přidán 0,05 M MeONa (10 ml, methanolový roztok) a směs byla míchána 20 hodin. Po ukončení reakce byla směs zneutralizována přídavkem DOWEXu 50, DOWEX 50 byl odfiltrován a reakční směs odpařena a čištěna na sloupci s 50 ml silikagelu, v systému toluen-aceton. Bylo získáno 103 mg (0,18 mmol, 41 %) žluté amorfní 2deoxy-2-{[3a,5a]-3-hydroxy-24-oxocholan-24-yl]amino}-D-glukopyranosy, [a]D 20 = + 41,2 (c, 0,5; CH3OH); lH NMR: 0,70 s (3H, H-21); 0,93 s (3H, H-l8); 0,95 s (3H, H-19); 1,0-2,4 m (20H, H-ster.); 3,2-5,1 (charakteristická oblast sacharidu); pro C30H5iNO7 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 537,73, monoizotopická hmotnost 537,37, MS-ESÍ změřeno: [M+Na+] 560,40. IČ v (OH) + v (H2O): 3421 vs, br; v (OOH): 1068s, 1039s; amid I: I653s, br; amid II: 1541m, br; amid III: 1304w, br; 8S (CH3) 1376m; β3 (CH2) a k C = O: 1419m. pro C30H5tNO7: 67,01 % C, 9,56 % H, 2,60 N, nalezeno: 62,35 % C, 9,37 % H, 2,18 % N.
-3 CZ 301037 B6
Příklad 3
1.3.4.6- Tetra-f7-acetyl-D-glukosamin-hydrochlorid (583 mg, 1,5 mmol), 3a,7a,12a-tris5 (formyloxy)-5fC-cholan-24-onová kyselina (536 mg, 1,09 mmol) a C>-[(ethoxykarbonyl)kyanmethylaniinoJ-V.YíV^V-tetramethylenuronium-tetrafluorborát (433 mg) byly rozpouštěny v dichlormethanu (20 ml) a AYV-diinethylťormamidu (5 ml) a k reakční směsi byl přidán V-ethyldi i sopropy lamin (0,8 ml; 5,8 mmol) a směs byla míchána 30 hodin při laboratorní teplotě. Poté byla reakční směs roztřepána mezi chloroform a vodu. l,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-deoxy-2io {[(3a,5p,7a,12a)-3,7,12-tri-(formyloxy)-24 oxocholan-24-yl]amino}-D-gIukopyranosa přešla do organické fáze a byla odpařena a dále čištěna na sloupci na 120 ml silikagelu, v systému chloroform-methanol. Bylo získáno 560 mg (0,68 mmol, 44,7 %) nažloutlé amorfní látky jíž část (541 mg, 0,66 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (30 ml) a ke směsi byl přidán 0,05 M MeONa (12 ml, methanolový roztok) a směs byla míchána 20 hodin. Reakční směs byla zneutralizována
DOWEXem 50 sfiltrována a odpařena. Bylo získáno 416 mg nažloutlé amorfní látky, která byla dále čištěna na s 50 ml silikagelu, v systému chloroform-methanol. Bylo získáno 230 mg (0,4 mmol, 61,3 %) nažloutlé amorfní 2-deoxy-2-{[3a,7a,5p,I2a)-3,7,12-trihydroxy-24-oxocholan-24-yl]amino}-D-gIukopyranosy, [a]D 20 = + 36,4 (c 0,15; CH3OH); Ή NMR: 0,38 s (3H, H-21); 0,55 s (3H, H-l8); 0,65 s (3H, H-l9); 0,70-2,10 m (23H, H-Ster.); 2,95-4,8 (charakte20 ristická oblast sacharidu); pro C30H51NO9 vypočte: relativní molekulová hmotnost 569,73, 3401vs, vbr; v (C-OH): 1077s, 1042s; amid I: 1671s, br; amid II: 1537m, br; amid III: 1301m, br; ós (CH3): 1377; ps (CH2) a kC=O; 1416m. Pro C30H5,NO9 (569,73) vypočteno: 63,24 % C, 9,02 % H, 2,46 % N, nalezeno: 58,32 % C, 8,56 % H, 2,00 % N.
Příklad 4
1.3.4.6- Tetra-O-acetyl-D-glukosamin-hydrochlorid (583 mg, 1,3 mmol), 3a-formyloxy-5pcholan-24-ová kyselina (485 mg, 1,2 mmol) a 0-[(ethoxykarbonyl>kyanmethylamino]-W,W30 N'yV-tetramethylenuronium-tetrafIuorborát (492 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (20 ml) a TV, ΛΜ i methy 1 formám idu (5 ml). Do reakční směsi byl přidán jY-ethyldi i sopropy lamin (0,8 ml; 5,8 mmol) a směs byla míchána 30 hodin při laboratorní teplotě. Poté byla směs roztřepána mezi chloroform a vodu. l,3,4,6-Tetra-0-acetyl-2-deoxy-2-{[3a,5p)-3-(formyIoxy)-24 oxocholan-24-yljamino}-D-glukopyranosa přešla do organické fáze a byla odpařena a dále čištěna na sloupci se 100 ml silikagelu, v systému toluen-aceton. Bylo získáno 400 mg bílé amorfní látky (0,51 mmol, 45,3 %),Část látky (342 mg, 0,44 mmol) bylo rozpuštěno v methanolu (30 ml) a ke směsi byl přidán 0,05 M MeONa (10 ml, methanolový roztok). Reakce byla dále míchána 20 hodin. Reakční směs byla zneutralizována DOWEXem 50. DOWEX 50 byl odfiltrován a reakční směs odpařena a dále čištěna na sloupci s 50 ml silikagelu, v systému toluen aceton.
Bylo získáno 103 mg (0,18 mmol, 41 %) žluté amorfní 2-deoxy-2-{[3a,5p)-3-hydroxy-24oxocholan-24-yl]amino)-D-glukopyranosy, [a]D 20 = + 41,2 (c 0,5; CH,OH); 'HNMR: 0,70 s (3H, H-21); 0,93 s (3H, H-l 8); 0,95 s (3H, H-19); 1,0-2,4 m (20H, H-ster); 3,2-5,1 (charakteristická oblast sacharidu); pro C^HjjNOy vypočteno: relativní molekulová hmotnost 537,73, monoizotopická hmotnost 537,37, MS-ESI změřeno; [M+Na+] 560,40, IČ: v (H2O): 3421 vs, br;
v (C-OH): 1068s, 1039s; amid I: 1653s, br; amid II: 1541m, br; amid III: I304w, br; ós (CH3); 1376m; ps (CH2) a kC=O; 1419m. pro C-Í0H51NO7 vypočteno: 67,01 % C, 9,56 % H, 2,60 % N, nalezeno: 62,35 % C, 9,37 % H, 2,18 % N.
Příklad 5 l,3,4,5-Tetra-0-acetyl-D-glukosamin~hydrochlorid (540 mg, 1,4 mmol), kyselina dehydrocholová (456 mg, 1,13 mmol) a O-[(ethoxykarbonyl)-kyanmethyIamino]-V,;V,;V';V-tetramethylenuroniumtetrafluorborát (526 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (20 ml) a ke směsi
Λ přidán V-ethyldiísopropylaminu (0,8 ml; 5,8 mmol) a směs byla míchána 30 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté odpařena a dále čištěna na sloupci se 200 ml silikagelu, v systému chloroform methanol. Bylo získáno 306 mg bílé amorfní l,3,4,6-tetra-0-acetyl-2-deoxy-2{[(5P)3,7,12,24-tetraoxocholan-24-yl]amino}-D-glukopyranosy (0,54 mmol, 38,3 %) jejíž část (348 mg, 0,48 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (20 ml) ke kterému bylo přidáno 0,05 M
MeONa (8 ml, nicuiauolový roztok) a směs míchána 20 hodin. Po ukončení reakce byla směs zneutralizována DOWEXem 50, zfiltrována a odpařena a poté čištěna na sloupci s 50 ml silikagelu, v systému chloroform methanol. Bylo získáno 70 mg (0,12 mmol, 27 % nažloutlé amorfní 2deoxy-2-{[(5p)3,7,12,2A-tetraoxocholan-24-yl]amino}-D-gIukopyranosy, [a]D 20 = + 24,8 io (c 0,25; CH3OH); *H NMR: 0,85 s (3H, H-21); 1,10 s (3H, H-18); 1,40 s (3H, H-19); 1,52,55 m (20H, H-ster.); 2,8-5,5 (charakteristická oblast sacharidu); pro C38H45NO9 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 563,68, monoizotopická hmotnost 563,31, MS-ESI změřeno: [M] 564,3. IČ; v (OH) + v (H2O): 3418s, vbr; v (C-OH): 1053s, v (C=O): 171 Ovs; amid I: 1655m, br; amid II: 1530m, br - vázaný, I511m - volný; ós (CH3): 1382m, 1365w, β5 (CH2) a kCO:
1434m. pro CigH^NO.? vypočteno: 63,92% C, 8,05 % H, 2,42% N, nalezeno: 61,30 % C,
7,95 %H, 2,13 %N.
Příklad 6
K formiátu kyseliny etionové (346 mg, 1 mmol) byl přidán benzen (30 ml) a oxalyl-chlorid (1 ml, 5,4 mmol), směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC. Po ukončení reakce byla směs odpařena do sucha. Vzniklý chlorid byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml). 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-glukosamin-hydrochlorid (210 mg,
0,4 mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (30 ml) a po kapkách byl přidán výše připravený chlorid rozpuštěný v dichlormethanu. Směs byla míchána 3 h při pokojové teplotě. Průběh reakce byl sledován pomocí TCL. Reakce byla zastavena přidáním MeOH (15 ml) a reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu v systému díchlormethanmethanol. Bylo získáno 113 mg (46,2 %) l,3,4,6-tetra-0-acetyl-2-deoxy-2-({[3α,17β)-330 (formyloxy)androst-5^n-17-yl]karbonyl}amino)-a-D-glukopyranosy ve formě nažloutlé amorfní látky. *H NMR: 0,74 s, 3 H (3xH-l8); 1,02 s, 3 H (3xH-19); 2,02 s, 3 H (3xH-AcetyI); 2,08 s, 3 H (3xH-Acetyl); 2,16 s, 3 H (3xH-Acetyl); 2,16 s, 3 H (3xH-Acetyl); 2,36 m. 3 H (H-A H-l6, H-17); 4,02 m, 2 H (2xH-6ř); 4,25 m, IH (H-6); 8,02 s, 1 H (H-Formyl).
Příklad 7
K nitrátu kyseliny etienové (365 mg, 1 mmol) byl přidán benzen (30 ml) a oxalyl-chlorid (2 ml, 10,8 mmol), směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Průběh reakce byl sledován pomocí
TLC. Po ukončení reakce byla směs odpařena do sucha. Vzniklý chlorid byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml). l,3,4,6-Tetra-0-acetyl-D-gIukosamin-hydrochlorid (210 mg, 0,4 mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (30 ml) a po kapkách byl přidán chlorid rozpouštěný v dichlormethanu. Směs byla míchána 3 hodiny při pokojové teplotě. Průběh reakce byla odpařena opakovaně s toluenem, poté do sucha. Odparek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu v systému toluen-ethanol. Bylo získáno 154 mg (61,2 %) l,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-2-({[(3a,^)~ 3-(nitrooxy)androst-5-en-17-yl]karbonyl}amino)-a-D-glukopyranosy ve formě nažloutlé amorfní látky. ’H NMR: 0,98 s, 3 H (3xH-18); 1,02 s, 3 H (3xH-19); 1,0«,95 M, 20 h (20xHSter.); 1,98 m, 3 H (3xH-Acetyl); 2,01 m, 3 H (3xH-Acetyl); 4,21 m, 2 H (2xH-6'); 4,90 m, 1 H (H-3); 5,53 m, 1 H (H-6); 5,91 m, 1 H (H-L).
- 5 .
Příklad 8
K 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-glukosamin-hydrochloridu (400 mg, 1,04 mmol) byl přilit suchý pyridin (20 ml). Do této směsi byl postupně přikapán roztok (3a,5p,12a)-24-chlor“24-oxocholan-3,12-diyldiformiátu (z 955 mg výchozího formiátu) v CILCl· a reakce byla míchána 5 h při laboratorní teplotě. Průběh reakce byl sledován TLC. K reakční směsi byl přilit methanol (15 ml) a směs byla míchána 1 h a poté odparena.Odparek byl čištěn na sloupci 300 ml silikagelu, v systému toluen-aceton. Bylo získáno 517 mg (64,9%) bílé amorfní 1,3,4,6-tetra-Oio acetvl-2-deoxv“2-{[(3a,5p, 12β)—3,12-di-(formyloxy)-24 oxocholan-24-yl]amino}-a-D-glukopyranosy. [a]D 20 = 88,3 (c 1; CHCI,); 'H NMR: 0,72 s (3H, H-18); 0,82 s (3H, H-21); 0,92 s (3H, H-19); 1,0-2,0 m (20H, H-ster.); 2,02 s (3H, Ac-C„); 2,08 s (3H. Ac-C,); 2,19 s (3H, Ac-Cj); 2,35 s (3H, Ac-C,); 4,5 m (IH, H-2’); 4,84 m (IH, H-41); 5,6 m (IH, H-3'); 5,7 m (IH, H-3); 6,15 tn (IH, H-2'); 7,05 s (IH, NH); 8,02 s (IH, CHO-C,2); 8,12 s (IH, CH-C,); pro
C40H59NO14 vypočteno: relativní molekulová hmotnost 477,89, mono izotop i cká hmotnost 477,39,
MS-ESI; změřeno: [M+Na+] 500,3429.
Příklad 9
K 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-glukosamin-hydrochlorid (400 mg, 1,04 mmol) byl přilit suchý pyridin (20 ml). Do této směsi byl postupně přikapán roztok (3a,5p)-24-chlor~24-oxochoIan-3yl-formiátu (z 500 mg výchozího formiátu) v dichlormethanu a reakce byla míchána 5 h při laboratorní teplotě. Průběh reakce byl sledován TLC. K reakční směsi byl přilit methanol (15 ml) a směs byla míchána 1 h a poté odpařena. Odparek byl čištěn na sloupci 300 ml silikagelu, v systému toluen - aceton. Bylo získáno 200 mg (52,4 %) bílé amorfní 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl2-deoxy-2-{ [(3 α,5β)-3-( formy loxy )-24-oxocholan-24-yl]amino}-a-D-glukopyranosy.
’H NMR: 0,60 s (3H, H-21); 0,86 s (3H, H-18); 0,92 s (3H, H-10); 1,0-2,0 m (20H, H-ster.); 2,02 s (3H, Ac-C2); 2,08 s (3H, Ac-C,); 2,18 (3H, Ac-C,); 2,30 s (3H, Ac-C,); 4,0-6,2 (charak30 teristická oblast sacharidu); 4,82 s (IH, NH) pro C39H59NO12 (733,89) pro C38H53NO13 (731,83) vypočteno: 63,83 % C, 8,10 % H, 1,91 % N, nalezeno: 63,55 % C, 8,30 % H, 1,70 % N.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro výrobu přípravků a výrobků sloužících jako imunomodulační přípravky, případně jako modulátory vzniku líposomů a samostatně jako galační činidla a látky upravující povrchové napětí.
r
CZ JUIIU7 bb
1. Amidové konjugáty steroidních a žlučových kyselin s D-glukosaminem nebo jeho derivá
Claims (3)
- 5 tem vzorců I a II ve kterých Rl, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, nitrooxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou či formyloxyskupinu a R4 hydroxyskupinu anebo skupinu alkoxykarbonylovou.
- 2. Způsob přípravy konjugátů podle nároku 1 obecného vzorce I nebo II, kde skupiny mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, žeses derivátem D-glukosaminu obecného vzorce V ve kterém R1, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, nitrooxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou či formyloxyskupinu a R5 znamená atom chloru.
- 3. Způsob přípravy konjugátů podle nároku 1 obecného vzorce I nebo II, kde skupiny mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, žeses derivátem D-glukosaminu obecného vzorce V, kde R4 je alkoxykarbonylová nebo hydroxylová skupina, nechá reagovat steroidní kyselina obecného vzorce III nebo IV, ve kterém R1, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom25 vodíku, hydroxyskupinu, nitrooxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou či karbonyl, a R5 znamená atom vodíku, přičemž je použito kondenzační činidlo, s výhodou č>-[(ethoxykarbonyl)kyanmethylarnino]-V,AjV 'V-tetramethylenuronium-tetrafluorborát.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070608A CZ301037B6 (cs) | 2007-09-06 | 2007-09-06 | Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070608A CZ301037B6 (cs) | 2007-09-06 | 2007-09-06 | Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007608A3 CZ2007608A3 (cs) | 2009-03-18 |
| CZ301037B6 true CZ301037B6 (cs) | 2009-10-21 |
Family
ID=40436215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070608A CZ301037B6 (cs) | 2007-09-06 | 2007-09-06 | Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ301037B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104961789A (zh) * | 2015-05-18 | 2015-10-07 | 华南理工大学 | 一种胆酸改性氨基葡萄糖衍生物及制备方法和应用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117801047B (zh) * | 2023-01-19 | 2024-12-20 | 北京华睿鼎信科技有限公司 | 神经甾体衍生物及其用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052932A1 (en) * | 1998-04-08 | 1999-10-21 | Galmed International Ltd. | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives |
| WO2000024761A1 (de) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Gallensauer substituierte phenyl-alkenoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente oder diagnostika sowie sie enthaltendes medikament |
| WO2001021642A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 4-benzylaminochinoline konjugaten mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung |
-
2007
- 2007-09-06 CZ CZ20070608A patent/CZ301037B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052932A1 (en) * | 1998-04-08 | 1999-10-21 | Galmed International Ltd. | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives |
| WO2000024761A1 (de) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Gallensauer substituierte phenyl-alkenoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente oder diagnostika sowie sie enthaltendes medikament |
| WO2001021642A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 4-benzylaminochinoline konjugaten mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104961789A (zh) * | 2015-05-18 | 2015-10-07 | 华南理工大学 | 一种胆酸改性氨基葡萄糖衍生物及制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2007608A3 (cs) | 2009-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2794633A2 (en) | Synthesis of abiraterone and related compounds | |
| KR20180030204A (ko) | 담즙산 및 이의 유도체를 제조하는 방법 | |
| RU2566826C1 (ru) | Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения | |
| SI9620099A (sl) | Diglikozilirani 1,2-dioli kot mimetiki sialil-Lewis X in sialil-Lewis A | |
| KR970002642B1 (ko) | 안드로스탄 17-카복실산 에스테르, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제 | |
| HUT67035A (en) | New process for the production of steroidal glycosides derivatives | |
| Panza et al. | A versatile synthesis of αGalCer and its analogues exploiting a cyclic carbonate as phytosphingosine 3, 4-diol protecting group | |
| Schädel et al. | Synthesis of upper rim calix [4] arene divalent glycoclusters via amide bond conjugation | |
| DE69409338T2 (de) | Sialinsauer-Amide von 3-Aminosterinen | |
| EP0060999B1 (de) | Galactopyranoside Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antigene oder Immunadsorbentien | |
| CZ301037B6 (cs) | Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy | |
| EP2432799B1 (fr) | Derives des cycloartanones avec activite anticancereuse | |
| EP3838894A1 (en) | Method for producing intermediate useful for synethesis of sglt inhibitor | |
| Zavarzin et al. | Synthesis and biological activity of new avermectin 5-O-and 4 ″-O-acyl derivatives | |
| EP2852607B1 (en) | Synthesis of steroid saponins | |
| EP0315973A2 (en) | Sialocylglycerolipids and method for preparing the same | |
| US5693770A (en) | Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids | |
| DE10013328C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von perbenzylierten 1-O-Glycosiden | |
| WO1986001502A1 (en) | Process for the production of amino compounds from hydroxyl compounds | |
| CN112851740A (zh) | G蛋白偶联胆酸受体内源性配体衍生物及其制备方法和在抗肿瘤活性中的应用 | |
| Maslov et al. | Synthesis of amino analogues of cholic acid | |
| JP2625620B2 (ja) | フコシル‐グルコサミン誘導体 | |
| CS158892A3 (en) | Process for preparing 6-0-alkyl elsamycin a derivatives | |
| JP4813838B2 (ja) | コア６型構造を有するｏ−結合型糖アミノ酸誘導体およびその製造方法 | |
| TWI744448B (zh) | 甘草酸及半乳糖醛酸甘草酸之製造方法與該製造方法中所使用之中間體 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130906 |