KR20180030204A - 담즙산 및 이의 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents
담즙산 및 이의 유도체를 제조하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180030204A KR20180030204A KR1020187005202A KR20187005202A KR20180030204A KR 20180030204 A KR20180030204 A KR 20180030204A KR 1020187005202 A KR1020187005202 A KR 1020187005202A KR 20187005202 A KR20187005202 A KR 20187005202A KR 20180030204 A KR20180030204 A KR 20180030204A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- produce
- compound
- protecting group
- formula
- hours
- Prior art date
Links
- 0 C[C@](CCC(*)=O)[C@@](CC1)[C@@](C)(CC2)C1C1C2[C@@](C)(CC[C@](*)C2)C2=CC1 Chemical compound C[C@](CCC(*)=O)[C@@](CC1)[C@@](C)(CC2)C1C1C2[C@@](C)(CC[C@](*)C2)C2=CC1 0.000 description 22
- MZWRIOUCMXPLKV-PIXGCTNCSA-N C[C@@]1(CC2)C(C(C)=O)=CCC1C1C2[C@@](C)(CC[C@@H](C2)OC(C)=O)C2=CC1 Chemical compound C[C@@]1(CC2)C(C(C)=O)=CCC1C1C2[C@@](C)(CC[C@@H](C2)OC(C)=O)C2=CC1 MZWRIOUCMXPLKV-PIXGCTNCSA-N 0.000 description 3
- SYAZYBRDBNTORM-VAPHWCQKSA-N C[C@@H](CCC(OC1C2)=C(C)C1[C@@](C)(CC1)C2C2C1[C@@](C)(CC[C@@H](C1)OC(C)=O)C1=CC2)COC(C)=O Chemical compound C[C@@H](CCC(OC1C2)=C(C)C1[C@@](C)(CC1)C2C2C1[C@@](C)(CC[C@@H](C1)OC(C)=O)C1=CC2)COC(C)=O SYAZYBRDBNTORM-VAPHWCQKSA-N 0.000 description 2
- DCUUUBIWSWUYSK-GKAZXQQZSA-N C[C@@H](CCCC(OC(CC1[C@]2(C)CCC3[C@@](C)(CC[C@@H](C4)OC(C)=O)C4=CCC13)C2C(C)=O)=O)COC(C)=O Chemical compound C[C@@H](CCCC(OC(CC1[C@]2(C)CCC3[C@@](C)(CC[C@@H](C4)OC(C)=O)C4=CCC13)C2C(C)=O)=O)COC(C)=O DCUUUBIWSWUYSK-GKAZXQQZSA-N 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-RJKVLIHPSA-N C[C@@H]([C@@H]([C@H](C1)O2)[C@@](C)(CC3)C1C1C3[C@@](C)(CC[C@@H](C3)O)C3=CC1)C21OC[C@H](C)CC1 Chemical compound C[C@@H]([C@@H]([C@H](C1)O2)[C@@](C)(CC3)C1C1C3[C@@](C)(CC[C@@H](C3)O)C3=CC1)C21OC[C@H](C)CC1 WQLVFSAGQJTQCK-RJKVLIHPSA-N 0.000 description 2
- UQYQIDAVHVGOAO-GBHUTSEYSA-N C[C@@H](CCC(OC1C2)=C(C)C1[C@@](C)(CC1)C2C2C1[C@@](C)(CC/C(/C1)=[O]\C(C)=O)C1=CC2)COC(C)=O Chemical compound C[C@@H](CCC(OC1C2)=C(C)C1[C@@](C)(CC1)C2C2C1[C@@](C)(CC/C(/C1)=[O]\C(C)=O)C1=CC2)COC(C)=O UQYQIDAVHVGOAO-GBHUTSEYSA-N 0.000 description 1
- DCUUUBIWSWUYSK-WYYVNQHASA-N C[C@@H](CCCC(OC(CC1C2(C)CCC3[C@@](C)(CC[C@@H](C4)OC(C)=O)C4=CCC13)C2C(C)=O)=O)COC(C)=O Chemical compound C[C@@H](CCCC(OC(CC1C2(C)CCC3[C@@](C)(CC[C@@H](C4)OC(C)=O)C4=CCC13)C2C(C)=O)=O)COC(C)=O DCUUUBIWSWUYSK-WYYVNQHASA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-QFXFPONASA-N C[C@@H]([C@@H]([C@H](C1)O2)[C@@](C)(CC3)C1C1C3[C@@](C)(CC[C@@H](C3)O)C3=CC1)[C@]21OC[C@H](C)CC1 Chemical compound C[C@@H]([C@@H]([C@H](C1)O2)[C@@](C)(CC3)C1C1C3[C@@](C)(CC[C@@H](C3)O)C3=CC1)[C@]21OC[C@H](C)CC1 WQLVFSAGQJTQCK-QFXFPONASA-N 0.000 description 1
- OVKSHCIVDWZSJD-JWCPFOAESA-N C[C@@]1(CC2)C(/C(/C)=N/O)=CCC1C1C2[C@@](C)(CC[C@@H](C2)OC(C)=O)C2=CC1 Chemical compound C[C@@]1(CC2)C(/C(/C)=N/O)=CCC1C1C2[C@@](C)(CC[C@@H](C2)OC(C)=O)C2=CC1 OVKSHCIVDWZSJD-JWCPFOAESA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-ONYADKGGSA-N C[C@H](CCC(O)=O)C(CC1)[C@@](C)(CCC2C(C)(CC[C@H](C3)O)C3C3)C1C2C3O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)C(CC1)[C@@](C)(CCC2C(C)(CC[C@H](C3)O)C3C3)C1C2C3O RUDATBOHQWOJDD-ONYADKGGSA-N 0.000 description 1
- DKOSYIPBRCIKSV-CBXUJCOHSA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)C1C1C2[C@@](C)(CC[C@H](C2)N=O)C2=CC1 Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC2)C1C1C2[C@@](C)(CC[C@H](C2)N=O)C2=CC1 DKOSYIPBRCIKSV-CBXUJCOHSA-N 0.000 description 1
- MMNBDYRAPUTRNQ-RGPXGWEBSA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC[C@H](C3)N=O)C3=C3)C1C2C3=O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC[C@H](C3)N=O)C3=C3)C1C2C3=O MMNBDYRAPUTRNQ-RGPXGWEBSA-N 0.000 description 1
- PMXYGQDAJWBDJX-FDTVRWSJSA-N C[C@](CC1)(C(CC2)C(CC3)C1[C@@](C)(CC1)[C@H]3C[C@@H]1O)/C2=C(\C)/CCC(O)=O Chemical compound C[C@](CC1)(C(CC2)C(CC3)C1[C@@](C)(CC1)[C@H]3C[C@@H]1O)/C2=C(\C)/CCC(O)=O PMXYGQDAJWBDJX-FDTVRWSJSA-N 0.000 description 1
- RUXSDYBLLFVIDI-FXJNUPINSA-N C[C@](CCC1[C@@](C)(CC[C@H](C2)O)[C@@H]2C2)(C(CC3)C1[C@@H]2O)/C3=C(\C)/CCC(O)=O Chemical compound C[C@](CCC1[C@@](C)(CC[C@H](C2)O)[C@@H]2C2)(C(CC3)C1[C@@H]2O)/C3=C(\C)/CCC(O)=O RUXSDYBLLFVIDI-FXJNUPINSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0035—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a hydroxy group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
담즙산 및 담즙산 유도체는 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 담즙산은 세포막으로부터 세포질로의 TGR5 융합 단백질의 내재화를 유도하는 것으로 밝혀졌다(Kawamata et al., 2003, J. Biol. Chem. 278, 9435). TGR5는 cAMP의 세포내 축적과 연관되고, 질환(예를 들어, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군)의 치료를 위한 매력적인 표적이다. 다수의 담즙산 유도체는 TGR5 매개된 질환 및 병태를 조절할 수 있는 TGR5 작용제이다. 예를 들어, 케노데옥시콜산(CDCA)의 23-알킬-치환된 및 6,23-디알킬-치환된 유도체, 예컨대 6α-에틸-23(S)-메틸-케노데옥시콜산은 TGR5의 강력하고 선택적인 작용제로서 보고되어 있다(Gioiello, et al., 2012, Exp. Opin. Ther. Pat. 22, 1399, Pellicciari, et al., 2007, J. Med. Chem. 50, 4265, 및 Pellicciari, et al., 2009, J. Med. Chem. 52, 7958).
추가로, 다수의 담즙산 유도체는 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제이고, FXR 매개된 질환 및 병태를 조절할 수 있다(Gioiello, et al., 2014 Curr. Top. Med. Chem. 14, 2159). FXR은 담즙산 항상성을 제어하는 담즙산 센서로서 작용하는 핵 수용체이다. FXR은 다양한 장기에서 발현되고, 많은 질환 및 병태, 예컨대 간 질환, 폐 질환, 신장 질환, 장 질환, 및 심장 질환, 및 포도당 대사, 인슐린 대사 및 지질 대사를 포함하는 생물학적 과정에 관여되는 것으로 밝혀졌다.
담즙산은 대개 이들을 천연 생성하는 포유류 및 미생물 유기체로부터 단리된다. 그러나, 이러한 유기체로부터 단리된 담즙산은 독소 및 오염물질을 함유할 수 있다. 게다가, 미생물을 사용함으로써 담즙산 유도체를 제조하는 방법은 최종 생성물의 오염을 발생시킬 수 있다. 따라서, 동물 기원의 모든 모이어티 및 발열성 모이어티가 없는 담즙산을 생성하는 합성 방법에 대한 수요가 존재한다. 본원은 이 수요를 해결한다.
본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 H, α-OH, β-OH 또는 옥소 기임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 2를 3으로 전환하는 단계:
(2) 3을 선택적으로 산화시켜 4를 생성하는 단계:
(3) 4를 5로 전환하는 단계:
(4) 5를 옥심 6으로 전환하는 단계:
(5) 옥심 6을 7로 전환하는 단계:
(6) 7을 케톤 8로 전환하는 단계:
(7) 케톤 8을 탈보호화하여 케톤 9를 형성하는 단계:
(8) 9를 올레핀화하여 10을 생성하는 단계:
(9) 올레핀 10을 위치선택적으로 및 입체선택적으로 알킬화하여 11을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H임);
(10) 11을 전환하여 12를 생성하는 단계:
(식 중, P2는 보호기임);
(11) 12를 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시켜 13을 생성하는 단계:
(12) 13을 탈보호하고 선택적으로 환원시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 공정에서의 하나 이상의 단계는 흐름 화학 조건 하에 실행된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 공정에서의 하나 이상의 단계는 마이크로파 조건 하에 실행된다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (Ia)의 화합물:
[화학식 Ia]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 13을 입체선택적으로 환원시켜 14를 생성하는 단계:
(식 중, P1는 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임);
(2) 14를 선택적으로 탈보호하여 14a를 생성하는 단계:
(3) 14a를 가수분해하여 화학식 (Ia)의 화합물을 형성하는 단계
를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 단계 2에서의 탈보호화 및 단계 3에서의 가수분해는 단일 단계에서 발생할 수 있다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (Ib)의 화합물:
[화학식 Ib]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 13을 위치선택적으로 산화시켜 15를 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임);
(2) 15를 입체선택적으로 환원시켜 16A를 생성하는 단계:
(3) 16A를 입체선택적으로 환원시켜 17을 생성하는 단계:
(4) 17을 선택적으로 탈보호화하여 17A를 생성하는 단계:
(5) 17A를 가수분해하여 화학식 (Ib)의 화합물을 생성하는 단계:
를 포함한다.
상기 공정의 몇몇 구현예에서, 단계 4에서의 탈보호화 및 단계 5에서의 가수분해는 단일 단계에서 발생하고, 여기서 17 및 17A는 동시에 탈보호된다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (Ic)의 화합물:
[화학식 Ic]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 13을 위치선택적으로 산화시켜 15를 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임);
(2) 15를 입체선택적으로 환원시켜 16B를 생성하는 단계:
(3) 16B를 입체선택적으로 환원시켜 18을 생성하는 단계:
(4) 18을 탈보호하여 18A를 생성하는 단계:
(5) 18A를 가수분해하여 화학식 (Ic)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함한다.
상기 공정의 몇몇 구현예에서, 단계 4에서의 탈보호화 및 단계 5에서의 가수분해는 단일 단계에서 발생하고, 여기서 18 및 18A는 동시에 탈보호된다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 H, α-OH, β-OH 또는 옥소 기임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
13을 입체선택적으로 환원시켜 14를 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임); 및
14를 탈보호하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 입체선택적 환원은 수소첨가를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 수소첨가는 촉매 및 수소 기체에 의해 실행된다.
몇몇 구현예에서, 수소첨가는 촉매 및 합성가스에 의해 실행된다. 몇몇 구현예에서, 수소첨가는 본원에 기재된 바와 같은 흐름 화학 조건 하에 또한 실행될 수 있다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 α-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
15를 입체선택적으로 환원시켜 16A를 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임)를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 15의 16A로의 입체선택적 환원은 15를 케이-설렉트라이드(K-Selectride)와 반응시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 15의 16A로의 입체선택적 환원은 흐름 화학 조건 하에 수행될 수 있다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 α-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
16A를 입체선택적으로 환원시켜 17을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임); 및
17을 탈보호하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 α-OH임)을 생성하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 입체선택적 환원은 수소첨가를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 수소첨가는 촉매 및 수소 기체에 의해 실행된다.
몇몇 구현예에서, 수소첨가는 촉매 및 합성가스에 의해 실행된다. 몇몇 구현예에서, 수소첨가는 본원에 기재된 바와 같은 흐름 화학 조건 하에 또한 실행될 수 있다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 α-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 15를 입체선택적으로 환원시켜 16A를 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임);
(2) 16A를 입체선택적으로 환원시켜 17을 생성시키는 단계:
17을 탈보호하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 α-OH임)을 생성하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 15의 16A로의 입체선택적 환원은 15를 케이-설렉트라이드와 반응시키는 것을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 16A의 17로의 입체선택적 환원은 수소첨가를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 수소첨가는 16A를 촉매 및 수소 기체와 반응시키는 것을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 수소첨가는 촉매 및 합성가스에 의해 실행된다.
임의로, 수소첨가는 흐름 화학 조건 하에 실행될 수 있다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 α-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 16A를 입체선택적으로 환원시켜 17을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임);
(2) 17을 선택적으로 탈보호하여 17A를 생성하는 단계:
(3) 17A를 가수분해하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 α-OH임)을 생성하는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 β-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
15를 입체선택적으로 환원시켜 16B를 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임); 및
16B를 탈보호하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 β-OH임)을 생성하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 β-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
16B를 입체선택적으로 환원시켜 18을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임); 및
18을 탈보호하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 β-OH임)을 생성하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 입체선택적 환원은 수소첨가를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 수소첨가는 촉매 및 수소 기체에 의해 실행된다.
몇몇 구현예에서, 수소첨가는 촉매 및 합성가스에 의해 실행된다.
임의로, 수소첨가는 흐름 화학 조건 하에 실행될 수 있다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 β-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 15를 입체선택적으로 환원시켜 16B를 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임);
(2) 16B를 입체선택적으로 환원시켜 18을 생성하는 단계:
18을 탈보호하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 β-OH임)을 생성하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 16B의 18로의 입체선택적 환원은 수소첨가를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 수소첨가는 16B를 촉매 및 수소 기체와 반응시키는 것을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 수소첨가는 촉매 및 합성가스에 의해 실행된다.
임의로, 수소첨가 단계는 흐름 화학 조건 하에 수행될 수 있다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 β-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 16B를 입체선택적으로 환원시켜 18을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임);
(2) 18을 선택적으로 탈보호하여 18A를 생성하는 단계:
(3) 18A를 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 H임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 2를 3으로 전환하는 단계:
(2) 3을 선택적으로 산화시켜 4를 생성하는 단계:
(3) 4를 5로 전환하는 단계:
(4) 5를 옥심 6으로 전환하는 단계:
(5) 옥심 6을 7로 전환하는 단계:
(6) 7을 케톤 8로 전환하는 단계:
(7) 케톤 8을 탈보호화하여 케톤 9를 형성하는 단계:
(8) 9를 올레핀화하여 10을 생성하는 단계:
(9) 올레핀 10을 위치선택적으로 및 입체선택적으로 알킬화하여 11을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H임);
(10) 11을 전환하여 12를 생성하는 단계:
(식 중, P2는 보호기임);
(11) 12를 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시켜 13을 생성하는 단계:
(12) 13을 입체선택적으로 환원시켜 14를 생성하는 단계:
(13) 14를 선택적으로 탈보호하여 14a를 생성하는 단계:
(14) 14a를 가수분해하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 α-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 2를 3으로 전환하는 단계:
(2) 3을 선택적으로 산화시켜 4를 생성하는 단계:
(3) 4를 5로 전환하는 단계:
(4) 5를 옥심 6으로 전환하는 단계:
(5) 옥심 6을 7로 전환하는 단계:
(6) 7을 케톤 8로 전환하는 단계:
(7) 케톤 8을 탈보호화하여 케톤 9를 형성하는 단계;
(8) 9를 올레핀화하여 10을 생성하는 단계:
(9) 올레핀 10을 위치선택적으로 및 입체선택적으로 알킬화하여 11을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H임);
(10) 11을 전환하여 12를 생성하는 단계:
(식 중, P2는 보호기임);
(11) 12를 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시켜 13을 생성하는 단계:
(12) 13을 위치선택적으로 산화시켜 15를 생성하는 단계:
(13) 15를 입체선택적으로 환원시켜 16A를 생성하는 단계:
(14) 16A를 입체선택적으로 환원시켜 17을 생성하는 단계:
(15) 17을 선택적으로 탈보호하여 17A를 생성하는 단계:
(16) 17A를 전환하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 α-OH임)을 생성하는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 β-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 2를 3으로 전환하는 단계:
(2) 3을 선택적으로 산화시켜 4를 생성하는 단계:
(3) 4를 5로 전환하는 단계:
(4) 5를 옥심 6으로 전환하는 단계:
(5) 옥심 6을 7로 전환하는 단계:
(6) 7을 케톤 8로 전환하는 단계:
(7) 케톤 8을 탈보호화하여 케톤 9를 형성하는 단계;
(8) 9를 올레핀화하여 10을 생성하는 단계:
(9) 올레핀 10을 위치선택적으로 및 입체선택적으로 알킬화하여 11을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H임);
(10) 11을 전환하여 12를 생성하는 단계:
(식 중, P2는 보호기임);
(11) 12를 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시켜 13을 생성하는 단계:
(12) 13을 위치선택적으로 산화시켜 15를 생성하는 단계:
(13) 15를 입체선택적으로 환원시켜 16B를 생성하는 단계:
(14) 16B를 입체선택적으로 환원시켜 18을 생성하는 단계:
(15) 18을 탈보호하여 18A를 생성하는 단계:
(16) 18A를 가수분해하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화합물 7:
(식 중, R1은 H, α-OH, β-OH 또는 옥소 기임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은
(1) 2를 3으로 전환하는 단계:
(2) 3을 선택적으로 산화시켜 4를 생성하는 단계:
(3) 4를 5로 전환하는 단계:
(4) 5를 옥심 6으로 전환하는 단계:
(5) 옥심 6을 7로 전환하는 단계:
를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원은 화합물 4(여기서, R1은 H, α-OH, β-OH 또는 옥소 기임)를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 3을 4로 선택적으로 산화시키는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화합물 5(여기서, R1은 H, α-OH, β-OH 또는 옥소 기임)를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 4를 5로 전환하는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화합물 8(여기서, R1은 H, α-OH, β-OH 또는 옥소 기임)을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 7을 8로 전환하는 단계:
를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원은 화합물 11(여기서, R1은 H, α-OH, β-OH 또는 옥소 기이고; P1은 H 또는 보호기임)을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 올레핀 10을 위치선택적으로 및 입체선택적으로 알킬화하여 11을 생성하는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화합물 13(여기서, P1은 H 또는 보호기이고, P2는 보호기임)을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 12를 13으로 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시키는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화합물 14(여기서, P1은 H 또는 보호기이고, P2는 보호기임)을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 13을 14로 산화시키는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화합물 15(여기서, P1은 H 또는 보호기이고, P2는 보호기임)을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 13을 15로 선택적으로 산화시키는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화합물 16A(여기서, P1은 H 또는 보호기이고, P2는 보호기임)을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 15를 16A 또는 16B로 선택적으로 환원시키는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화합물 18(여기서, P1은 H 또는 보호기이고, P2는 보호기임)을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 16B를 18로 선택적으로 환원시키는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 본원은 화합물 19(여기서, P1은 H 또는 보호기이고, P2는 보호기임)을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 15를 19로 선택적으로 환원시키는 단계:
를 포함한다.
일 양태에서, 개시된 방법으로부터 합성된 화학식 (I)의 화합물은
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원은 다양한 식물 종에서 풍부하게 발견되는 천연 발생 스테로이드 사포게닌인 디오스게닌으로부터의 담즙산(BA)의 합성에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본원은 리토콜산(LCA), 7-옥소-리토콜산(7-케토-리토콜산 또는 7-KLCA로도 공지됨), 우르소데옥시콜산(UDCA), 및 이들의 유용한 중간체(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 디오스게닌으로부터의 케노데옥시콜산(CDCA) 및 관련 조성물의 합성에 관한 것이다. 본원의 합성은 유리하게는 미생물에 의존하지 않는다. 따라서, 본원의 방법에 의해 제조된 담즙산은 포유류 및 미생물 유기체로부터의 출발 물질로부터의 담즙산의 제조와 연관된 독소 및 오염물질이 없다. 중간체의 단리는 공지된 정제 방법, 예컨대 칼럼 크로마토그래피 및 결정화(이들로 제한되지는 않음)에 의해 수행될 수 있다.
합성의 방법
본원은 화합물 2(디오스게닌):
로부터 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 H, α-OH, β-OH 또는 옥소 기임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 합성하는 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 α-OH 또는 β-OH임)은 상응하는 옥소 화합물을 제공하도록 산화될 수 있다.
명확성을 위해, 그러나 본 발명의 범위를 제한함이 없이, R1은 합성 반응식의 화학식에서 H, α-OH, β-OH 또는 옥소 기로 기재된다.
일 구현예에서, 본원은 아세트산분해에 의해 화합물 2를 화합물 5로 전환한 후, 선택적으로 산화하고 가수분해하는 것을 포함한다:
일 구현예에서, 화합물 2의 화합물 5로의 전환은 화합물 3을 생성하기 위해 아세트산 무수물에 의한 아세트산분해에 의해 화합물 2의 스피로케탈 고리계를 개환함으로써 달성된다:
몇몇 구현예에서, 화합물 2의 아세트산분해는 승압 하에 촉매화되지 않고 또는 압력 없이 산 또는 염기 촉매화된 채 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 아세트산분해는 아세트산 무수물에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 아세트산분해는 아세트산 트리플루오로아세트산 혼합된 무수물(ATFAA) 및 BF3 OEt2에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 반응은 자일렌, 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-Cl2C6H4 및 이들의 조합 중에 수행될 수 있다. 아세트산분해가 촉매화될 때, 적합한 촉매는 염산, p-톨루엔설폰산, 아세틸 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 옥탄산, 피리딘/아세틸 클로라이드 및 피리디늄 하이드로클로라이드를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 구현예에서, 아세트산 무수물에 의한 아세트산분해는 환류에서 순 조건 하에 또는 마이크로파 조사에 의해 수행된다. 전환은 약 100℃ 내지 약 200℃, 예를 들어 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 150℃, 155℃, 160℃, 165℃, 170℃, 175℃, 180℃, 185℃, 190℃, 195℃ 및 200℃의 승온, 및 사이의 임의의 도 증분에서 수행될 수 있고, 반응이 완료될 때까지 예를 들어 승온에서 유지될 수 있다.
소정의 구현예에서, 반응은 흐름 화학 조건 하에 수행되거나 실행될 수 있다. 연속 흐름 화학을 이용하는 것의 이점은 합성 효율 및 생산성, 높은 생성물 품질, 감소한 폐기물 생성에 의한 개선된 환경지속성 및 더 낮은 공정 비용을 포함한다. 통합 흐름 시스템에 의해 개발된 방법은 공정의 최적화를 촉진하여서, 인라인 장치에 의해 결국 정제된 표적 화합물의 탄탄하고 신뢰할만한 대규모 제조의 발견을 허용한다. 게다가, 생성물 결과는 소프트웨어에 의해 결국 지원되는 인라인 분석 장치에 의해 용이하게 제어될 수 있다. 이 접근법은 따라서 상이한 구현예의 범위, 및 상이한 반응 단계, 예컨대, 제한 없이, 산화 반응, 오존분해 반응, 수소첨가 반응, 환원 반응, 올레핀화 반응 등의 범위에 적용 가능하다. 구체적으로, 본원에 규명된 것과 같은 반응은 화합물 2를 화합물 3으로 전환하는 것, 화합물 3을 선택적으로 산화시켜 화합물 4를 생성하는 것, 화합물 4를 화합물 5로 전환하는 것, 화합물 7을 케톤 8로 전환하는 것, 화합물 9를 올레핀화하여 화합물 10을 생성하는 것, 12를 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시켜 13을 생성하는 것, 화합물 15를 입체선택적으로 환원시켜 화합물 16A를 생성하는 것, 화합물 16A를 화합물 17로 입체선택적으로 환원시키는 것, 16B의 화합물을 입체선택적으로 환원시켜 화합물 18을 생성시키는 것을 포함한다. 본 발명은 이들 단계 중 하나 이상이 흐름 화학 조건 하에 수행되거나 실행되는 것으로 고려한다. 몇몇 경우에, 모든 단계는 흐름 화학 조건 하에 실행될 수 있다.
전환은 초임계 조건 하에 수행될 수 있고, 예를 들어 CH2Cl2는 200℃에서 사용될 수 있다. 요구 시, 수소 및 지지된 촉매, 예컨대 팔라듐 나노입자는 수소첨가 반응을 수반하는 구현예에 사용될 수 있다. 마이크로반응기 또는 모세관 흐름 반응기는 수소첨가 또는 오존분해를 수반하는 구현예에 사용될 수 있다. 마이크로반응기는 2, 5 또는 10 ㎖ 용적일 수 있고, 유속은 0.25 내지 1 ㎖/분(및 사이의 임의의 증분)일 수 있고, 반응기 용적은 통상적으로 1 ㎜ 내경(ID) 배관으로부터 형성되어 0.07 내지 10 ㎖(및 사이의 임의의 증분)이다. 반응 온도는 -70℃ 내지 250℃의 범위일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 가압 반응 조건은 약 40 bar 이하의 압력과 사용될 수 있지만, 대기압 이상의 범위의 임의의 양, 예를 들어 1 bar, 2 bar, 3 bar, 4 bar, 5 bar, 6 bar, 7 bar, 8 bar, 9 bar, 10 bar, 11 bar, 12 bar, 13 bar, 14 bar, 15 bar, 16 bar, 17 bar, 18 bar, 19 bar, 20 bar, 21 bar, 22 bar, 23 bar, 24 bar, 25 bar, 26 bar, 27 bar, 28 bar, 29 bar, 30 bar, 31 bar, 32 bar, 33 bar, 34 bar, 35 bar, 36 bar, 37 bar, 38 bar, 39 bar 및 40 bar를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 반응은 약 2시간 내지 약 24시간, 약 4시간 내지 약 20시간, 약 8시간 내지 약 18시간, 예를 들어 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간 및 사이의 임의의 증분 동안 실행된다.
이후, 화합물 3은 화합물 4를 생성하도록 20(22) 엔올 이중 결합에서 선택적으로 산화된다:
몇몇 구현예에서, 화합물 3을 함유하는 가열된 반응 혼합물은 냉각되고, 산화는 약 -20℃ 내지 약 20℃, 예를 들어 -20℃, -15℃, -10℃, -5℃, 0℃, 5℃, 10℃, 15℃ 및 20℃의 온도, 및 사이의 임의의 도 증분에서 수행된다. 산화는 CH3CO2H 중에 용매, 예를 들어 CrO3 중에 적합한 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 산화는 산화제(예를 들어, 옥손(Oxone) 또는 유기 과산)의 존재 하에 촉매 CrO3의 사용에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 산화는 NaIO4 및 RuCl3에 의해 수행되고, 이후 H2SO4가 첨가될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 산화는 KMnO4, NaIO4 및 TEBAC에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 산화는 오존에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 반응은 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 아세트산 및 이들의 조합 중에 수행될 수 있다. 산화제가 반응 혼합물에 첨가된 후, 혼합물은 예를 들어 실온으로 가열될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 혼합물은 교반된다. 다른 구현예에서, 반응은 본원에 기재된 바와 같은 흐름 화학 조건 하에 실행될 수 있다.
일 구현예에서, 산화 반응은 약 2시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 예를 들어 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간 및 사이의 임의의 증분 동안 실행된다.
이후, 화합물 4는 가수분해에 의해 화합물 5로 전환된다:
가수분해는 염기에 의해 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 염기는 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이다. 또 다른 구현예에서, 염기는 금속 카복실레이트(예를 들어, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트)이다. 또 다른 구현예에서, 염기는 금속 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)이다. 일 구현예에서, 염기는 3차 아민(예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)이다. 몇몇 구현예에서, 반응은 약 1시간 내지 약 5시간, 예를 들어 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 및 사이의 임의의 증분의 기간 동안 환류된다. 소정의 양태에서, 수소첨가 단계는 흐름 화학 조건 하에 수행될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 화합물 2로부터의 화합물 5의 수율은 화합물 2의 약 50% 내지 약 90%, 화합물 2의 약 60% 내지 약 70%, 예를 들어 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 및 사이의 임의의 백분율 증분일 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 5는 반응이 완료된 후 세척되고 여과된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 화합물 5를 옥심 화합물 6으로 전환하는 것을 추가로 포함한다:
몇몇 구현예에서, 화합물 6은 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중의 화합물 5와 NH2OHHCl 및 디이소프로필아민(DIPA)의 반응에 의해 제조된다. 몇몇 구현예에서, 혼합물은 약 30분 내지 약 3시간, 약 1시간 내지 약 3시간, 예를 들어 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간 및 사이의 임의의 증분 동안 환류된다.
일 구현예에서, 화합물 6을 함유하는 반응 혼합물은 냉각되고 세척되고 건조된다.
일 구현예에서, 화합물 6의 수율은 약 80% 내지 90%이다.
일 구현예에서, 화합물 6을 함유하는 반응 혼합물은 세척되고 여과된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 화합물 6을 화합물 9로 전환시키는 것을 추가로 포함한다:
몇몇 구현예에서, 화합물 6은 중간체 화합물 7 및 8을 거쳐 화합물 9로 전환된다:
몇몇 구현예에서, 화합물 6의 화합물 9로의 전환은 불활성 기체, 예를 들어 아르곤의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 THF, 벤젠, 톨루엔 또는 피리딘 중에 화합물 6을 POCl3 및 트리메틸아민 또는 피리딘과 반응시킴으로써 수행된다. 몇몇 구현예에서, 반응은 더 낮은 온도에서, 예를 들어 0℃, 이어서 더 높은 온도, 예를 들어 실온에서 수행될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 반응은 약 1시간 내지 약 4시간, 예를 들어 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간, 약 3.5시간, 약 4시간, 및 사이의 임의의 증분 동안 실행된다.
몇몇 구현예에서, 화합물 7을 함유하는 반응 생성물은 화합물 8을 거쳐 화합물 9로 전환될 수 있고, 여기서 화합물 8에서의 하이드록실 보호기, 아세틸(Ac)은 제거되어 화합물 9를 생성시킨다. 소정의 구현예에서, 화합물 7은 흐름 화학 조건 하에 화합물 9로 전환될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 화합물 7을 포함하는 반응 혼합물은 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올 또는 부탄올 중에 염기, 예를 들어 II족 금속 수산화물, 예를 들어 KOH, LiOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 또는 NaOH와 반응하고, 혼합물은 약 6시간 내지 약 24시간, 예를 들어 약 6시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 약 7.5시간, 약 8시간, 약 8.5시간, 약 9시간, 약 9.5시간, 약 10시간, 약 10.5시간, 약 11시간, 약 11.5시간, 약 12시간, 약 12.5시간, 약 13시간, 약 13.5시간, 약 14시간, 약 14.5시간, 약 15시간, 약 15.5시간, 약 16시간, 약 16.5시간, 약 17시간, 약 17.5시간, 약 18시간, 약 18.5시간, 약 19시간, 약 19.5시간, 약 20시간, 약 20.5시간, 약 21시간, 약 21.5시간, 약 22시간, 약 22.5시간, 약 23시간, 약 23.5시간, 약 24시간 및 사이의 임의의 증분 동안 환류된다. 이후, 혼합물은 비양자성 용매에 의해 추출될 수 있다. 일 구현예에서, 비양자성 용매는 알킬 아세테이트, 예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트이다. 또 다른 구현예에서, 비양자성 용매는 디알킬 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)이다. 일 구현예에서, 비양자성 용매는 톨루엔 또는 CH2Cl2이다. 유기 층은 화합물 9를 얻도록 제거될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 화합물 9는 물과 함께 또는 물 없이 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올에 의해 재결정화된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 화합물 9를 화합물 11(여기서, P1는 H 또는 보호기임)로 전환시키고 이후 알킬화하는 것을 추가로 포함한다:
보호기 P1은 산 작용기를 마스킹하기에 적절한 모이어티이고, 예를 들어 알킬, 벤질, 트리알킬실릴일 수 있거나, P1은 카보닐, 또는 추가의 합성 단계와 비반응성인 임의의 다른 기를 가지는 옥사졸린 고리를 형성한다. 당업자는 또 다른 작용기, 예를 들어 하이드록실 대신에 카복실산을 보호하기 위해 사용되는 특정한 모이어티를 인식할 것이다. 보호기는 반응 조건 하에 안정한/비반응성(예를 들어, 반응에 사용된 물질과 비반응성)인 임의의 보호기일 수 있다. 일 구현예에서, 보호기는 알킬, 벤질 및 트리알킬 실릴로부터 선택된다. 일 구현예에서, 트리알킬실릴은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS) 및 tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 보호기는 벤질 또는 에틸이다.
예를 들어, 화합물 9는 올레핀화되어 화합물 10을 생성할 수 있고, 이것은 이후 알킬화되어 화합물 11을 생성한다:
일 구현예에서, 화합물 9의 올레핀화는 호너-에몬스(Horner-Emmons) 절차를 포함하는 위티그(Wittig) 반응을 수반한다. 별개의 구현예에서, 화합물 9의 올레핀화는 피터슨(Peterson) 올레핀화 공정을 수반한다. 추가의 구현예에서, 같은자리 이금속 유도체(Ln M1--CHR--M2 Ln) 또는 친핵성 메탈로카르벤(Ln M-CHR)을 포함하는 유기 금속 시약은 올레핀의 제조에 사용될 수 있다. 유기 금속 시약에서 L은 리간드를 나타내고, M은 금속을 나타낸다. 일 구현예에서, 금속은 루테늄이다. 소정의 양태에서, 올레핀화는 흐름 화학 조건 하에 실행될 수 있다.
추가의 구현예에서, D-고리 카보닐에 대한 유기 금속 시약(예를 들어, Et-MgX(여기서, X는 Cl, Br 또는 I임); Et-Li)의 첨가, 이어서 탈수제(예를 들어, POCl3)에 의한 중간체 알콜 생성물의 처리를 수반하는 2단계 올레핀화가 이용될 수 있다. 문헌[Giacopello, et al., 1992, Zeitschrift fuer Naturforschung, 47, 891 및 Hershber, et al., 1951, JACS, 73, 5073]을 참조한다.
몇몇 구현예에서, 화합물 9는 화합물 10을 생성하도록 C17 위치에서 에틸리덴 기를 삽입하도록 EtPPh3Br에 의한 위티그 반응을 겪을 수 있다. 몇몇 구현예에서, 반응은 t-BuOK 및 비양자성 용매의 존재 하에 수행되고, 여기서 비양자성 용매, 예를 들어 THF 중의 화합물 9는 EtPPh3Br, t-BuOK 및 THF의 현탁액에 적하로 첨가되고, 이후 환류된다.
몇몇 구현예에서, 반응은 약 2시간 내지 약 10시간, 예를 들어 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 4시간, 4.5시간, 5시간, 5.5시간, 6시간, 6.5시간, 7시간, 7.5시간, 8시간, 8.5시간, 9시간, 9.5시간, 10시간, 및 사이의 임의의 증분 동안 실행된다.
몇몇 구현예에서, 화합물 9는 위티그-엔 부가물 화합물 10을 생성하도록 EtAlCl2 또는 MeAlCl2의 존재 하에 메틸 아크릴레이트 또는 메틸 프로피올레이트에 의해 올레핀화된다.
구현예에 따라, 반응은 감소한 온도, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 -20℃, 예를 들어 0℃, -5℃, -10℃, -15℃, -20℃, 및 사이의 임의의 도 증분에서 수행될 수 있고, 혼합물은 이후 더 높은 온도, 예를 들어 실온으로 가열될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 반응은 약 24 내지 약 76시간, 예를 들어 24시간, 25시간, 26시간, 27시간, 28시간, 29시간, 30시간, 31시간, 32시간, 33시간, 34시간, 35시간, 36시간, 37시간, 38시간, 39시간, 40시간, 41시간, 42시간, 43시간, 44시간, 45시간, 46시간, 47시간, 48시간, 49시간, 50시간, 51시간, 52시간, 53시간, 54시간, 55시간, 56시간, 57시간, 58시간, 59시간, 60시간, 61시간, 62시간, 63시간, 64시간, 65시간, 66시간, 67시간, 68시간, 69시간, 70시간, 71시간, 72시간, 73시간, 74시간, 75시간, 76시간, 및 사이의 임의의 증분 동안 실행된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 추가로 C3 α-위치에서 하이드록실 기에서 보호기 P2를 가지는 화합물 12로 화합물 11을 전환하는 것 및 화합물 13을 생성하도록 화합물 12를 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시키는 것을 포함한다:
P2 보호기는 반응 조건 하에 안정한/비반응성(예를 들어, 반응에서 사용된 물질과 비반응성)인 하이드록실 작용기를 마스킹하기에 적절한 모이어티이다. 당업자는 또 다른 작용기, 예를 들어 카복실산 대신에 하이드록실 기를 보호하기 위해 사용되는 특정한 모이어티를 인식할 것이다. 일 구현예에서, P2 보호기는 C1-C6 알콕시카보닐, 임의로 치환된 아릴옥시카보닐, 아세틸, 벤조일, 벤질, 피발로일, 테트라하이드로피라닐 에테르(THP), 테트라하이드로푸라닐, 2-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM), 메톡시메틸 에테르(MOM), 에톡시에틸 에테르(EE), p-메톡시벤질 에테르(PMB), 메틸티오메틸 에테르, 트리페닐메틸(트리틸 또는 Tr), 디메톡시트리틸(DMT), 메톡시트리틸(MMT) 및 실릴 에테르로부터 선택된다. 일 구현예에서, 실릴 에테르는 트리메틸실릴 에테르(TMS), 트리에틸실릴 에테르(TES), 트리이소프로필실릴 에테르(TIPS), tert-부틸디메틸실릴 에테르(TBDMS) 및 tert-부틸디페닐실릴 에테르(TBDPS)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 보호기는 벤조일 또는 아세틸이다.
화합물 12는 화합물 13을 생성하도록 선택적으로 환원될 수 있다. 구현예에 따라, C16-C17 이중 결합은 화합물 13을 생성하도록 환원될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 환원은 촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd/C), 백금 촉매(예를 들어, PtO2), 니켈 촉매(예를 들어, 라이니 니켈 및 우루시바라(Urushibara) 니켈)의 존재 하에 화합물 12의 수소첨가에 의해 달성되고, 이들 촉매 중 임의의 촉매는 탄소에서 또는 탄소의 부재 하에 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 촉매는 용액 중에 균일하게 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 수소첨가는 촉매 및 합성가스에 의해 수행될 수 있다. 소정의 양태에서, 환원 단계는 흐름 화학 조건 하에 수행될 수 있다. 다른 양태에서, 수소첨가 단계는 흐름 화학 조건 하에 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 화합물 14를 생성하도록 화합물 13의 입체선택적 환원을 추가로 포함한다:
구현예에 따라, 화합물 13의 C5-C6 이중 결합은 수소첨가에 의해 입체선택적으로 환원될 수 있다. 수소첨가는 예를 들어 촉매 예를 들어, 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd/C), 백금 촉매(예를 들어, PtO2), 니켈 촉매(예를 들어, 라이니 니켈 및 우루시바라 니켈)의 존재 하에 수행될 수 있고, 이들 촉매 중 임의의 촉매는 탄소에서 또는 탄소의 부재 하에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 수소첨가는 탄소 상 백금에 의해 촉매화된다. 또 다른 구현예에서, 촉매는 용액 중에 균일하게 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 수소첨가는 촉매 및 합성가스에 의해 수행될 수 있다. 수소첨가 단계는 흐름 화학 조건 하에 실행되거나 수행될 수 있다.
이후, 보호기 P1 및 P2는 화학식 (I)의 화합물인 LCA를 생성시키도록 제거될 수 있다:
일 구현예에서, 화합물 14는 화합물 14a를 생성시키도록 C3 위치에서 하이드록실 기를 제거하도록 선택적으로 탈보호된다:
일 구현예에서, 하이드록실 기의 탈보호는 산 조건 또는 염기성 조건 하에 실행된다. 일 구현예에서, 탈보호는 산, 예컨대 HCl을 사용하여 산 조건 하에 실행된다. 일 구현예에서, 탈보호는 염기, 예컨대 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 또는 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨)을 사용하여 염기성 조건 하에 실행된다.
몇몇 구현예에서, 남은 보호기는 가수분해에 의해 제거된다:
또 다른 구현예에서, 본원은 C7 위치에서 케토 기를 가지는 화합물 15를 생성하도록 화합물 13의 위치선택적 알릴 산화를 포함한다:
화합물 15는 선택적으로 환원될 수 있고, 생성된 케톤은 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 옥소임)을 제공하도록 탈보호될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본원은 추가로 화합물 16A 및/또는 화합물 16B를 생성하도록 케토 기의 입체선택적 환원을 포함한다. 다른 구현예에서, 본원은 화합물 19를 생성하도록 C5-C6 올레핀의 입체선택적 환원을 포함한다.
15의 16A로의 환원은 알파(α) 입체화학을 생성하고, 15의 16B로의 환원은 C7 위치에서 하이드록실 기의 베타(β) 입체화학을 생성시킨다. 몇몇 구현예에서, 환원은 흐름 화학 조건 하에 수소첨가에 의해 수행될 수 있다.
15의 16A로의 입체선택적 환원은 예를 들어 케이-설렉트라이드®, DIBAL 또는 Red-Al®에 의해 달성될 수 있다. 이 환원은 대안적인 환원 시약, 예컨대 알루미늄 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 또는 디알킬 보란에 의해 달성될 수 있다. 반응은 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 분위기 하에 감소한 온도, 예를 들어 -78℃에서 발생할 수 있다. 케이-설렉트라이드®는 예를 들어 비양자성 용매 중의 15의 용액에 첨가될 수 있고, 반응물은 교반될 수 있다. 반응은 약 1 내지 약 5시간, 예를 들어 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 4시간, 4.5시간, 5시간, 및 사이의 임의의 증분 동안 지속하고, 이후 HCl이 첨가될 수 있다.
15의 16B로의 입체선택적 환원은 CeCl3 7H2O 및 NaBH4에 의해 15를 환원시킴으로써 달성될 수 있다. 반응은 감소한 온도, 예를 들어 0℃에서 수행될 수 있고, 예를 들어 약 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 4시간, 4.5시간, 또는 5시간 동안 교반될 수 있고, 이후 반응 혼합물은 실온으로 가열되고, 예를 들어 약 10시간 내지 20시간, 예를 들어 10시간, 10.5시간, 11시간, 11.5시간, 12시간, 12.5시간, 13시간, 13.5시간, 14시간, 14.5시간, 15시간, 15.5시간, 16시간 및 사이의 임의의 증분 동안 교반될 수 있다.
15의 19로의 C5-C6 올레핀의 입체선택적 환원은 양성자성 용매 중에 PtO2 위로 수소첨가 하에 15를 환원시킴으로써 달성될 수 있다. 반응은 감소한 온도, 예를 들어 0℃에서 수행될 수 있고, 예를 들어 약 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 4시간, 4.5시간, 또는 5시간 동안 교반될 수 있고, 이후 반응 혼합물은 실온으로 가열되고, 예를 들어 약 10시간 내지 20시간, 예를 들어 10시간, 10.5시간, 11시간, 11.5시간, 12시간, 12.5시간, 13시간, 13.5시간, 14시간, 14.5시간, 15시간, 15.5시간, 16시간 및 사이의 임의의 증분 동안 교반될 수 있다. 입체선택적 환원은 수소첨가에 의해 수행될 수 있고, 이것은 촉매 및 합성가스를 사용하여 수행될 수 있다. 소정의 구현예에서, 환원은 흐름 조건 하에 수소첨가에 의해 수행될 수 있다.
α 또는 β 입체화학을 생성하기 위한 케토 기의 입체선택적 환원 후, 화합물 16A 및 16B는 각각 화합물 17 또는 화합물 18을 생성하도록 선택적으로 환원될 수 있고, 보호기 P1 및 P2는 각각 CDCA 또는 UDCA인 화학식 (I)의 화합물을 생성하도록 제거될 수 있다. 소정의 구현예에서, 환원은 흐름 화학 조건 하에 수소첨가에 의해 수행되거나 실행될 수 있다. 대안적으로, 화합물 19는 선택적으로 환원되어 화합물 17 또는 18을 제공할 수 있다:
일 구현예에서, 화합물 17은 화합물 17A를 생성하도록 C3 위치에서 하이드록실 기를 제거하도록 선택적으로 탈보호된다:
일 구현예에서, 탈보호는 산 조건 또는 염기성 조건 하에 실행된다. 일 구현예에서, 탈보호는 산, 예컨대 HCl을 사용하여 산성 조건 하에 실행된다. 일 구현예에서, 탈보호는 염기, 예컨대 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 또는 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨)을 사용하여 염기성 조건 하에 실행된다.
몇몇 구현예에서, 남은 보호기는 가수분해에 의해 제거된다:
일 구현예에서, 화합물 18은 화합물 18A를 생성하도록 C3 위치에서 하이드록실 기를 제거하도록 선택적으로 탈보호된다:
일 구현예에서, 탈보호는 산 조건 또는 염기성 조건 하에 실행된다. 일 구현예에서, 탈보호는 산, 예컨대 HCl을 사용하여 산성 조건 하에 실행된다. 일 구현예에서, 탈보호는 염기, 예컨대 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 또는 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨)을 사용하여 염기성 조건 하에 실행된다.
몇몇 구현예에서, 남은 보호기는 가수분해에 의해 제거된다:
일 양태에서, 15를 19로 선택적으로 환원시키는 단계를 포함하는, 화합물 19(여기서 P1은 H 또는 보호기이고, P2는 보호기임)를 제조하는 방법이 제공된다:
또 다른 양태에서, 개시된 방법으로부터 합성된 화학식 (I)의 화합물은
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 -20℃ 초과의 온도에서 실행된다. 일 구현예에서, 본원의 방법은 약 -20℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 -20℃, -15℃, -10℃, -5℃, 0℃, 5℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 150℃, 및 사이의 임의의 증분 정도의 온도에서 실행된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 반응식 I에 도시되어 있다:
반응식 1에서, 화학식 (I)의 화합물은 7-10-단계 합성 공정에서 제조된다. 화합물 15는 출발 물질 디오스게닌(화합물 2)에 의해 7단계 합성 공정에서 제조되고, 화합물 18 및 19는 출발 물질 디오스게닌(화합물 2)에 의해 10단계 합성 공정에서 제조된다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 수율로 제조한다. 일 구현예에서, 본원의 방법은 화학식 (I)의 화합물을 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 수율로 생성한다.
일 구현예에서, 본원의 방법은 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 생성한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "순도"는 당해 분야에서 흔히 사용되는 분석 방법(예를 들어, HPLC)에 기초한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 순도는 화합물의 "유기" 순도에 기초하고, 임의의 양의 물, 용매, 금속, 무기 염 등의 측정치를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 순도는 HPLC에서 피크 하 곡선을 비교함으로써 기준 표준품의 순도와 비교된다. 일 구현예에서, 순도에 대한 공지된 표준품은 CDCA 또는 관련 산 기준 표준품이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 96% 초과의 순도를 가진다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 98% 초과의 순도를 가진다. 예를 들어, 합성된 화학식 (I)의 화합물의 순도는 96.0%, 96.1%, 96.2%, 96.3%, 96.4%, 96.5%, 96.6%, 96.7%, 96.8%, 96.9%, 97.0%, 97.1%, 97.2%, 97.3%, 97.4%, 97.5%, 97.6%, 97.7%, 97.8%, 97.9 %, 98.0%, 98.1%, 98.2%, 98.3%, 98.4%, 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다. 예를 들어, 합성된 화학식 (I)의 화합물의 순도는 98.0%, 98.1%, 98.2%, 98.3%, 98.4%, 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다. 예를 들어, 합성된 화학식 (I)의 화합물의 순도는 98.0%, 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다. 예를 들어, 합성된 화학식 (I)의 화합물의 순도는 98.5%, 99.0% 또는 99.5%이다. 일 구현예에서, 순도는 HPLC에 의해 결정된다.
본원은, 안전하고 화학식 (I)의 화합물을 대규모로 생성하는, 매우 순수한 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본원의 방법은 높은 수율(80% 초과)로 및 제한된 불순물을 가진 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
경구 제형 및 투여
본원은 경구 투여를 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 제형은 FXR 및/또는 TGR5 매개된 질환 및 병태의 예방 및 치료를 위한 경구 투여이다.
경구 투여에 적합한 제형은 별개의 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 샤세(약물을 제시하기 위해 약사에 의해 사용된 웨이퍼 캡슐), 로젠지(각각 미리 결정된 양의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유)로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션으로서 제공될 수 있다.
본원의 제형은 통상적으로 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 필요한 비율로 혼합하고, 이후, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 성형함으로써 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 정제는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 임의의 성분, 예컨대 결합제, 활택제, 불활성 희석제 또는 표면 활성 분산제의 분말 또는 과립을 포함하는 친밀한 혼합물을 압축함으로써 또는 분말 활성 성분 및 불활성 액체 희석제의 친밀한 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 하나 이상의 정제는 대상체의 중량, 예를 들어 약 50 ㎏ 내지 약 100 ㎏의 인간을 기준으로 표적 용량 수준에 이르도록 투여될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분 이외에, 본원의 경구 제형은, 논의 중인 제형의 유형과 관련하여, 약학 분야의 숙련자에게 공지된 다른 물질을 포함할 수 있다. 적합한 경구 제형은 착향료를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본원은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 약제학적 제형에 관한 것이고, 여기서 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물은 본원의 공정에 의해 제조된다. 또 다른 구현예에서, 제형은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 제형은 정제 형태이다. 또 다른 구현예에서, 제형은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 미정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 코팅 재료 또는 콜로이드성 이산화규소로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. 일 구현예에서, 코팅 재료는 오파드라이(Opadry)® 코팅 재료이다.
본 명세서에서 사용된 모든 백분율 및 비율은, 달리 표시되지 않는 한, 중량에 의한다. 이합체 불순물의 백분율은, 통상적으로 분석 HPLC에 의해 정량화되는 바대로, 면적 백분율 기준이다.
약제학적 조성물
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 다양한 약제 목적에 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 FXR 및/또는 TGR5 매개된 질환 및 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법에서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 질환 또는 병태는 담즙성 폐쇄증, 담즙울체성 간 질환, 만성 간 질환, 비알콜성 지방간염(NASH), C형 간염 감염, 알콜성 간 질환, 원발성 담즙성 간경화증(primary biliary cirrhosis: PBC), 진행성 섬유증으로 인한 간 손상, 간 섬유증 및 심혈관 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 콜레스테롤혈증 및 고지혈증으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 트리글라이세라이드를 저하시키고/시키거나 HDL을 증가시키기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 효과는 알칼리 포스파타제(ALP), 빌리루빈, ALT, AST 및 GGT를 저하시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본원은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 본원의 방법에 의해 제조된다.
일 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 국소로 투여된다. 일 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 본원은 담즙울체성 병태를 겪는 대상체에서 섬유증을 저해하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물은 본원의 방법에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 본원은 담즙울체성 병태를 겪지 않는 대상체에서 섬유증을 저해하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물은 본원의 방법에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 저해되는 섬유증은 FXR이 발현되는 장기에서 발생한다.
일 구현예에서, 담즙울체성 병태는 알칼리 포스파타제, 7-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT) 및 5' 뉴클레오티다제의 비정상적으로 상승한 혈청 수치를 가지는 것으로서 정의된다. 또 다른 구현예에서, 담즙울체성 병태는 적어도 하나의 임상 증상을 제시하는 것으로서 추가로 정의된다. 또 다른 구현예에서, 증상은 소양감(가려움증)이다. 또 다른 구현예에서, 섬유증은 간 섬유증, 신장 섬유증 및 장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 담즙울체성 병태는 원발성 담즙성 간경화증, 원발성 경화성 담관염, 약물 유도된 담즙울혈, 유전성 담즙울혈 및 임신의 간내 담즙울혈로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 원발성 간 및 담즙성 암, 전이성 암, 패혈증, 만성 완전 비경구 영양, 낭성 섬유증 및 육아종성 간 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태와 연관된 담즙울체성 병태를 겪지 않는다.
일 구현예에서, 대상체는 B형 간염; C형 간염; 기생충 간 질환; 이식 후 박테리아, 바이러스 및 진균 감염; 알콜성 간 질환(ALD); 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD); 비알콜성 지방간염(NASH); 메토트렉세이트, 이소니아지드, 옥시페니스타틴, 메틸도파, 클로르프로마진, 톨부타미드 또는 아미오다론에 의해 유도된 간 질환; 자가면역 간염; 유육종증; 윌슨병; 혈색소증; 고셔병; III형, IV형, VI형, IX형 및 X형 당원병; α1-안티트립신 결핍증; 젤위거 증후군(Zellweger syndrome); 타이로신혈증; 과당혈증; 갈락토스혈증; 버드-키아리 증후군(Budd-Chiari syndrome)과 연관된 혈관 이상, 정맥 폐색 질환 또는 문맥 혈전증; 및 선천성 간 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환과 연관된 간 섬유증을 가진다.
일 구현예에서, 대상체는 크론병, 궤양성 대장염, 방사선 후 대장염 및 미세 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환과 연관된 장 섬유증을 가진다.
일 구현예에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환과 연관된 신장 섬유증을 가진다.
정의
"치료"는 병태, 질환, 장애 등의 개선을 발생시키는, 임의의 효과, 예를 들어 줄임, 감소, 조절 또는 제거를 포함한다. 질환 상태의 "치료(treating" 또는 "treatment")"는 질환 상태의 저해, 즉 질환 상태 또는 이의 임상 증상의 발생의 정지; 또는 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 이의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 회귀를 발생시키는 것을 포함한다.
질환 상태의 "예방"은 질환 상태에 노출되거나 이의 소인을 가질 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 대상체에서 질환 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것을 포함한다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 장애, 병태, 증상 또는 적응증을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약" 또는 "대략" 등은, 숫자 값과 함께 사용될 때, 상기 용어가 의미하거나 관련하는 숫자 값보다 크거나 작은 숫자 값의 범위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 범위는 상기 용어가 의미하거나 관련하는 숫자 값의 10% 미만 내지 10% 초과, 9% 미만 내지 9% 초과, 8% 미만 내지 8% 초과, 7% 미만 내지 7% 초과, 6% 미만 내지 6% 초과, 5% 미만 내지 5% 초과, 4% 미만 내지 4% 초과, 3% 미만 내지 3% 초과, 2% 미만 내지 2% 초과, 또는 1% 미만 내지 1% 초과인 숫자 값을 포함할 수 있다. 예를 들어, "약 5"는 4.5 내지 5.5, 4.55 내지 5.45, 4.6 내지 5.4, 4.65 내지 5.35, 4.7 내지 5.3, 4.75 내지 5.25, 4.8 내지 5.2, 4.85 내지 5.15, 4.9 내지 5.1, 또는 4.95 내지 5.05의 숫자 값을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "유효량"은, 적절한 용량 투여시 급성 또는 만성 치료 효과를 생성하는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, FXR 활성화 리간드)의 양을 의미한다. 그 효과는 질환/병태(예를 들어, 간, 신장 또는 장의 섬유증)의 증상, 징후 및 기초 병리학 및 관련 합병증의 임의의 검출 가능한 정도로의 예방, 보정, 저해 또는 역전을 포함한다.
"치료학적 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 포유류에게 투여될 때, 질환에 대한 이러한 치료를 실행하기에 충분한 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물은 인간 또는 동물에 대한 투여를 위해 약학적으로 허용 가능한 담체와 제제화될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제형은 유효량의 화합물을 제공하도록 예를 들어 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 본원에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 의학 장치, 예를 들어 스텐트를 코딩하거나 침투시키도록 사용될 수 있다.
본원은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원 및 하기의 화학식에 인용된 것과 동일한, 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 망라한다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체로 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 불소의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C 및 18F를 포함한다.
삼중수소화, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출가능성을 위해 사용될 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생긴 소정의 치료학적 이익, 예를 들어 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투약량 요건을 제공할 수 있고, 그러므로 몇몇 상황에서 사용될 수 있고, 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 동위원소로 비표지된 시약을 용이하게 구입 가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써, 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다. 그러나, 당업자는 모든 동위원소가 동위원소로 비표지된 시약의 치환에 의해 포함될 수는 없다는 것을 인식할 것이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 동위원소로 표지되지 않는다. 일 구현예에서, 중수소화된 화학식 (I)의 화합물은 생분석 검정에 유용하다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 방사선 표지된다.
"용매화물"은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 화학식 (I)의 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰 비율을 포획하는 경향을 가질 수 있어서, 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜일 때, 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 물이 H2O로서 이의 분자 상태를 보유하는 물질 중 하나와 물의 하나 이상의 분자의 조합에 의해 형성되고, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 추가로, 본원의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화된 또는 비수화된 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "약학적으로 허용 가능한 염"은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물이 변형되는 본원의 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염, 예컨대 산성 잔기의 아민, 알칼리 또는 유기 염, 예컨대 카복실산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 비독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 설팜산, 술파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산, 및 흔히 있는 아민 산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유래한 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 헥산산, 사이클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본원은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성된 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와의 배위물을 포괄한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 예를 들어 용어 "담즙산 대사물질"에서 용어 "대사물질"은, 본원에 기재된 화합물의 글루쿠로나이드화 및 황화 유도체를 의미하고, 여기서 하나 이상의 글루쿠론산 또는 설페이트 모이어티는 본원에 기재된 담즙산 화합물에 연결된다. 글루쿠론산 모이어티는 담즙산 화합물의 하이드록실 기(예를 들어, 3-하이드록실 및/또는 7-하이드록실)와의 글리코시드 결합을 통해 담즙산 화합물에 연결될 수 있다. 담즙산 화합물의 황화 유도체는 하이드록실 기(예를 들어, 3-하이드록시 및/또는, 7-하이드록실, 12-하이드록실, 및/또는 15-하이드록실)의 황화를 통해 형성될 수 있다. 담즙산 대사물질의 예는 본원에 기재된 담즙산 화합물의 3-O-글루쿠로나이드, 7-O-글루쿠로나이드, 3-O-7-O-글루쿠로나이드, 및 본원에 기재된 담즙산 화합물의 3-설페이트, 7-설페이트 및 3,7-바이설페이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
질소를 함유하는 본원의 화합물은 본원의 다른 화합물을 제공하도록 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 및/또는 과산화수소)에 의한 처리에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 따라서, 모든 도시되고 청구된 질소 함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용될 때, 도시된 바와 같은 화합물 및 (N→O 또는 N+-O-로 지칭될 수 있는) 이의 N-옥사이드 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 고려된다. 더욱이, 다른 경우에, 본원의 화합물에서의 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시 화합물은 산화제, 예컨대 m-CPBA에 의해 모 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 모든 도시되고 청구된 질소 함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용될 때, 도시된 바와 같은 화합물 및 이의 N-하이드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR, 여기서 R은 치환된 또는 비치환된 C1-C 6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 3원 내지 14원 카보사이클 또는 3원 내지 14원 헤테로사이클임) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 또한 고려된다.
본원에서, 화합물의 구조 화학식은 몇몇 경우에 편리함을 위해 소정의 이성질체를 나타내지만, 본원은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이체 등을 포함한다.
"이성질현상"은 동일한 분자 화학식을 가지지만 이의 원자의 결합의 순서 또는 공간상 이의 원자의 배열이 다른 화합물을 의미한다. 공간상 이의 원자의 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"라 불린다. 서로의 거울 이미지가 아닌 입체이성질체는 "부분입체 이성질체" 또는 "부분입체이성질체"라 불리고, 서로의 중첩 가능하지 않은 거울 이미지인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체라 불린다. 반대의 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태의 동일한 양을 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라 불린다.
4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라 불린다.
"키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물을 의미한다. 하나 초과의 키랄 중심을 가지는 화합물은 개별 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"이라 불리는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배좌(R 또는 S)에 의해 규명될 수 있다. 절대 배좌는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 의미한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 Cahn, Ingold 및 Prelog의 서열 규칙에 따라 순위화된다. (Cahn et al., Angew . Chem . Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem . Soc . 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"기하 이성질체"는 이중 결합 주위의 장애 회전 덕분에 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이 배좌는 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 이의 명칭이 구별되고, 이는 Cahn-Ingold-Prelog 법칙에 따라 기가 분자에서의 이중 결합의 동일 측 또는 반대 측에 있다는 것을 나타낸다.
더욱이, 본원에 기재된 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 아트로픽 이성질체(atropic isomer)를 포함한다. "아트로픽 이성질체"는 2개의 이성질체의 원자가 공간상 다르게 배열된 입체이성질체의 유형이다. 아트로픽 이성질체는 중앙 결합 주위의 큰 기의 회전의 장애에 의해 생긴 제한된 회전 덕분에 존재한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 통상적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기법의 최근의 진전의 결과로서, 선택 경우에 2개의 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리할 수 있다.
"호변이체"는 평형으로 존재하고, 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 접합된 이중 결합의 전환이 동반되는 수소 원자의 형식적인 이동을 발생시킨다. 호변이체는 용액 중의 호변이체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 보통 하나의 호변이체가 우세하다. 호변이체현상이 가능한 용액에서, 호변이체의 화학 평형이 도달될 것이다. 호변이체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이체현상에 의해 상호전환 가능한 호변이체의 개념은 호변이체현상이라 불린다. 일반 호변이체 형태는 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클릭 고리에서의(예를 들어, 핵염기, 예컨대 구아닌, 티민 및 시토신에서의) 아미드-이미드산 호변이체현상, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 가능한 호변이체현상의 다양한 유형에서, 2개가 흔히 관찰된다. 케토-엔올 호변이체현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-사슬 호변이체현상은, 글루코스에 의해 나타난 바대로, 이것에 사이클릭 (고리 형상의) 형태를 제공하도록 동일한 분자에서 하이드록시 기(-OH) 중 하나와 반응하는 당 사슬 분자 내의 알데하이드 기(-CHO)의 결과로서 생긴다. 본원의 화합물이 상이한 호변이체로서 도시될 수 있다고 이해되어야 한다. 화합물이 호변이체 형태를 가질 때, 모든 호변이체 형태가 본원의 범위에 포함되도록 의도되고, 화합물의 명명이 임의의 호변이체 형태를 배제하지 않는다고 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "아미노산 접합체"는 본원의 화합물과 임의의 적합한 아미노산의 접합체를 의미한다. 타우린(NH(CH2)2SO3H), 글리신(NHCH2CO2H) 및 사르코신(N(CH3)CH2CO2H)은 아미노산 접합체의 예이다. 화합물의 적합한 아미노산 접합체는 답즙 유체 또는 장액의 증대된 통합성의 부가 이익을 가진다. 적합한 아미노산은 타우린, 글리신 및 사르코신으로 제한되지 않는다. 본원은 본원의 화합물의 아미노산 접합체를 포괄한다.
"약제학적 조성물"은 대상체에 대한 투여에 적합한 형태의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제형이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 벌크 또는 단위 투여형이다. 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 투약량 단위 형태로 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 투약량 단위 형태는 치료되는 대상체에 대한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 시약의 미리 결정된 분량을 함유한다. 본원의 투약량 단위 형태에 대한 사양은 활성 시약의 독특한 특징 및 달성되는 특정한 치료 효과, 및 개인의 치료를 위한 이러한 활성제의 배합의 분야에 고유한 제한에 의해 기재되고 이들에 직접적으로 의존한다.
단위 투여형은 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기에서의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 임의의 다양한 형태이다. 조성물의 단위 용량에서의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 오베티콜산(예를 들어, CDCA, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 제형)의 분량은 유효량이고 수반된 특정한 치료에 따라 변한다. 당업자는 환자의 연령 및 상태에 따라 투약량에 일상적 변경을 가하는 것이 때때로 필요하다는 것을 이해할 것이다. 투약량은 또한 투여의 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척추강내, 비강내 등을 비롯한 다양한 경로가 고려된다. 본원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체와, 및 필요한 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 무균 조건 하에 혼합된다.
"대상체"는 포유류, 예를 들어 인간, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 조류 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 가금류 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 랫트, 마우스, 기니 피그, 조류 등)을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 대상체는 인간 아동(예를 들어, 약 50 ㎏ 내지 약 100 ㎏)이다. 일 구현예에서, 인간 아동은 카사이(Kasai) 시술을 받고, 여기서 카사이 시술은, 이들이 담관 없이 태어날 때 또는 출생 시 담관이 완전히 차단된 채 태어날 때, 이들에게 효과적으로 기능적 담관을 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 구절 "약학적으로 허용 가능한"은, 충분한 의학적 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 맞는, 화합물, 재료, 조성물, 담체, 및/또는 투여형을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 화합물의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고, 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로도 바람직하고 그 외로도 바람직한, 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의 용도, 및 인간 약제학적 용도에 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구항에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 이러한 부형제 중 하나 및 하나 초과를 둘 다 포함한다.
임의의 제형 없이 직접적으로 본원의 화합물을 투여할 수 있지만, 화학식 (I)의 화합물은 보통 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 형태로 투여된다. 이 제형은 경구, 협측, 직장, 비강내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 경피로 투여될 수 있다. 경피로 투여하기 위해, 경피 전달 장치("패치")가 필요하다. 이러한 경피 패치는 조절된 양으로 본원의 화합물의 연속 또는 불연속 점적주사를 제공하도록 사용될 수 있다. 약제학적 물질의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호를 참조한다. 이러한 패치는 약제학적 물질의 연속, 박동성 또는 요구 시 전달을 위해 구성될 수 있다.
"섬유증"은 조직 또는 장기에서의 과도한 섬유성 연결 조직, 예를 들어 반흔 조직의 발생을 수반하는 병태를 의미한다. 반흔 조직의 이러한 생성은 질환, 외상, 화학 독성 등으로 인한 장기의 감염, 염증 또는 상해에 반응하여 발생할 수 있다. 섬유증은 간, 신장, 장, 폐, 심장 등을 포함하여 다양한 상이한 조직 및 장기에서 발생할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "저해(inhibiting" 또는 "inhibition")"는 질환 또는 병태의 발생 또는 진행에 대한 임의의 검출 가능한 긍정적인 효과를 의미한다. 이러한 긍정적인 효과는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 발병의 지연 또는 예방, 증상(들) 또는 징후(들)의 경감 또는 회귀, 및 증상(들) 또는 징후(들)의 추가의 악화의 느려짐 또는 예방을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "담즙울체성 병태"는, 간 또는 담관에서 발생할 수 있는, 간으로부터의 담즙 배설이 손상되거나 차단되는 임의의 질환 또는 병태를 의미한다. 간내 담즙울혈 및 간외 담즙울혈은 담즙울체성 병태의 2개의 유형이다. (간 내에서 생기는) 간내 담즙울혈은 원발성 담즙성 간경화증, 원발성 경화성 담관염, 패혈증(전신성 감염), 급성 알콜 간염, 약물 독성, 총 비경구 영양(정맥내 공급됨), 악성종양, 낭성 섬유증 및 임신 중에 보통 흔히 보인다. (간 밖에서 생기는) 간외 담즙울혈은 담관 종양, 협착증, 낭종, 게실, 일반 담관에서의 결석 형성, 췌장염, 췌장 종양 또는 가성낭종, 및 근처의 장기에서의 종괴 또는 종양으로 인한 압박에 의해 생길 수 있다.
담즙울체성 병태의 임상 증상 및 징후는 소양감(가려움증), 피로, 황달 피부 또는 눈, 소정의 음식을 소화할 수 없음, 구역, 구토, 옅은 대변, 검은 오줌 및 우상부 복통을 포함한다. 담즙울체성 병태를 가지는 환자는 환자의 혈액 혈청에서의 알칼리 포스파타제, γ-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT), 5' 뉴클레오티다제, 빌리루빈, 담즙산 및 콜레스테롤의 수치의 측정을 포함하여 일련의 표준 임상 실험실 시험을 기준으로 진단되고 임상적으로 결과가 나올 수 있다. 일반적으로, 환자는, 알칼리 포스파타제, GGT 및 5' 뉴클레오티다제인 모든 3개의 진단학적 마커의 혈청 수치가 비정상적으로 상승한 것으로 생각되면, 담즙울체성 병태를 가지는 것으로 진단된다. 이 마커의 정상 혈청 수치는, 시험 프로토콜에 따라, 실험실마다 그리고 절차마다 약간의 정도로 변할 수 있다. 따라서, 의사는, 특정한 실험실 및 시험 절차에 기초하여, 각각의 마커에 대해 비정상적으로 상승한 혈액 수치가 어떤 것인지를 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 담즙울체성 병태를 겪는 환자는 일반적으로 혈액 중에 약 125 IU/ℓ 초과의 알칼리 포스파타제, 약 65 IU/ℓ 초과의 GGT 및 약 17 NIL 초과의 5' 뉴클레오티다제를 가진다. 혈청 마커의 수준의 변동으로 인해, 담즙울체성 병태는 소양감(가려움증)과 같은 상기 언급된 증상 중 적어도 하나 이외에 이 3개의 마커의 비정상 수준에 기초하여 진단될 수 있다.
용어 "장기"는, 세포 및 조직으로 구성되고 유기체에서 일부 특정한 기능을 수행하는, (심장, 폐, 신장, 간 등에서처럼) 분화된 구조물을 의미한다. 상기 용어는 또한 기능을 수행하거나 활성에서 협력하는 신체 부분(예를 들어, 눈 및 시각 장기를 구성하는 관련 구조물)을 포괄한다. 용어 "장기"는 추가로, 완전한 구조물(예를 들어, 간엽 또는 간의 분절)로 잠재적으로 발생할 수 있는, 분화된 세포 및 조직의 임의의 부분 구조물을 포괄한다.
본원에 인용된 모든 공보 및 특허 문헌은, 각각의 이러한 공보 또는 문헌이 본원에 참고로 포함된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것처럼, 본원에 참고로 포함된다. 공보 및 특허 문헌의 인용은 어느 것이 적절한 선행 기술이라는 인정으로서 의도되지 않고, 이것의 내용 또는 날짜에 관한 어떠한 인정을 구성하지 않는다. 본원이 기술된 설명의 방식으로 이제 기재되어 있지만, 당업자는 본원이 다양한 구현예로 수행될 수 있고, 상기 설명 및 하기 실시예가 뒤따르는 청구항의 제한이 아니라 예시의 목적을 위한 것이라는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에서, 단수 형태는 또한, 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한, 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원이 속하는 분야의 숙련자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 상충하는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 소정의 구현예를 예시하도록 의도되지만, 본 발명의 완전한 범위를 예시하지는 않는다.
실시예
1:
디오스게닌으로부터의
LCA의
합성
3β
-
아세톡시
-5,16-
프레그나디엔
-20-온(5)
아세트산 무수물(Ac2O)(100 ㎖) 중의 디오스게닌 2(22 g, 53.06 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과시키고 메탄올로부터 재결정화시켰다. 이렇게 얻은 황색의 고체를 아세트산 무수물(100 ㎖) 중에 용해시키고, 물(8 ㎖) 및 아세트산(75 ㎖)에 의해 희석하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후 아세트산(50 ㎖) 중의 CrO3(15.9 g, 159 mmol)의 용액을 1시간에 적하로 첨가하였다. 첨가 후, 용액이 실온으로 가온되게 하고, 추가 5시간 동안 교반하였다. 이후, 물(50 ㎖) 중의 AcONa(13 g, 159 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 부어서 점착성 고체를 얻었다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 100:0(v/v) 내지 80:20(v/v)의 석유 에테르/AcOEt)에 의해 정제하여 3β-아세톡시-5,16-프레그나디엔-20-온(5)(12.86 g, 36.08 mmol, 68%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.99 (s, 3H, 18-CH 3), 1.19 (s, 3H, 19-CH 3), 2.01 (s, 3H, 3-CO2CH 3 ), 4.54-4.56 (m, 1H, 3α-CH), 5.38 (d, 1H, 6-CH), 6.4 (m, 1H, 16-CH). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz): 12.8, 15.2, 16.7, 20.9, 21.3, 29.0, 32.0, 34.2, 34.7, 35.1, 35.4, 35.5, 39.5, 40.5, 46.2, 55.4, 78.6, 122.9, 142.3, 144.5, 170.5, 196.3.
3β-아세톡시-5,16-프레그나디엔-20-옥심(6)
에탄올(15 ㎖) 중의 화합물 5(2.50 g, 7.0 mmol)의 현탁액에, 디이소프로필아민(DIPA, 5.2 ㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.98 g, 14.0 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, H2O 및 염수에 의해 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 짧은 실리카 패드(용리제: 100:0 v/v 내지 80:20 v/v의 석유 에테르/Et2O)에서 여과시켜 백색의 고체로서 3β-아세톡시-5,16-프레그나디엔-20-옥심(6)(11.35 g, 30.55 mmol, 87%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.63 (s, 3H, 18-CH 3), 1.02 (s, 3H, 19-CH 3), 2.02 (s, 3H, 3-CO2CH 3 ), 2.19 (s, 3H, 21-CH 3), 4.61 (m, 1H, 3α-CH), 5.38 (d, 1H, 6-CH), 6.4 (m, 1H, 16-CH).
데하이드로에피안드로스테론
(9)
새로 증류된 피리딘(250 ㎖) 중의 3β-아세톡시-5,16-프레그나디엔-20-옥심(6)(10 g, 26.92 mmol)의 용액에, POCl3(10 g, 65.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 오렌지색의 현탁액을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 상을 H2O, 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻은 황색의 고체를 메탄올(100 ㎖) 중의 5%(w/v)의 NaOH 중에 12시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 유기 층을 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 100:0(v/v) 내지 70:30(v/v)의 석유 에테르/Et2O)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 데하이드로에피안드로스테론(9)(5.01 g, 17.37 mmol, 64%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (s, 3H, 18-CH 3), 1.04 (s, 3H, 19-CH 3), 3.52-3.54 (m, 1H, 3α-CH), 5.38 (d, 1H, 6-CH). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz): 13.2, 19.4, 20.4, 21.8, 30.8, 37.2, 31.5 (2x), 31.6, 35.8, 36.7, 42.2, 47.5, 50.3, 51.8, 71.4, 120.8, 141.3, 221.3.
(
Z
)-
3β
-
하이드록시
-
프레그나
-5,17(20)-
디엔
(10)
새로 증류된 THF(100 ㎖) 중의 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(26.07 g, 70.21 mmol)의 현탁액에, 건조 THF 중의 t-BuOK의 1M 용액(65 ㎖, 65 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 15분에 적하로 첨가하였다. 오렌지색의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 새로 증류된 THF(50 ㎖) 중의 데하이드로에피안드로스테론(9)(5 g, 17.34 mmol)의 용액을 15분에 적하로 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 250 ㎖의 3N HCl에 의해 처리하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 갈색의 오일을 실리카 패드(용리제: 100:0(v/v) 내지 70:30(v/v)의 석유 에테르/Et2O)에서 여과시켜 백색의 비정질 고체로서 (Z)-3β-하이드록시-프레그나-5,17(20)-디엔(10)(4.79 g, 15.95 mmol, 92%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (s, 3H, 18-CH 3), 1.03 (s, 3H, 19-CH 3), 3.51-3.54 (m, 1H, 3-CH), 5.14 (q, J= 7.2 Hz, 1H, 20-CH), 5.36 (d, J= 4.9 Hz, 1H, 6-CH). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz): 13.1, 16.6, 19.3, 21.2, 24.4, 31.4 (2x), 31.6, 31.7, 36.5, 37.0, 37.2, 42.2, 44.0, 50.1, 56.5, 71.7, 113.4, 121.5, 140.7, 150.2.
에틸
3β
-
하이드록시
-콜-5,16-디엔-24-오에이트(11)
새로 증류된 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 에틸 아크릴레이트(2.4 ㎖, 22.96 mmol)의 용액에, 톨루엔 중의 에틸알루미늄 디클로라이드의 1.8M 용액(16.6 ㎖, 49.94 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -10℃에서 15분에 적하로 첨가하였다. 15분 후, 새로 증류된 CH2Cl2(30 ㎖) 중의 (Z)-3β-하이드록시-프레그나-5,17(20)-디엔(10)(3 g, 9.98 mmol)의 용액을 -10℃에서 15분에 적하로 첨가하였다. 30분 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 의해 급냉시키고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 100:0 v/v 내지 80:20 v/v의 석유 에테르/Et2O)에 의해 정제하여 에틸 3β-하이드록시-콜-5,16-디엔-24-오에이트(11)(3.2 g, 7.98 mmol, 80%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.78 (s, 3H, 18-CH 3), 0.98-1.06 (m, 6H, 19-CH 3 + 21-CH 3), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H, CO2CH2CH 3 ), 3.50-3.54 (m, 1H, 3α-CH), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 3H, CO2CH 2 CH3), 5.33 (s, 1H, 16-CH), 5.36 (d, J= 4.9 Hz, 1H, 6-CH). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz): 14.2, 16.0, 19.3, 20.8, 21.9, 30.6, 31.1, 31.2, 31.6 (2x), 31.9, 32.5, 35.0, 36.7, 37.2, 42.3, 46.9, 50.7, 57.3, 60.2, 71.7, 121.3, 121.5, 141.0, 159.4, 174.0.
에틸
3α
-
벤조일옥시
-콜-5-엔-24-오에이트(13)
새로 증류된 THF(60 ㎖) 중의 PPh3(2.0 g, 7.6 mmol)의 현탁액에, DIAD(1.7mL, 7.6 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후 새로 증류된 THF(30 ㎖) 중의 3β-하이드록시-콜-5,16-디엔-24-오에이트(11)(2 g, 5 mmol)의 용액을 10분에 적하로 첨가하였다. 15분 후, 새로 증류된 THF(50 ㎖) 중의 벤조산(1.6 g, 13.11 mmol)의 용액을 0℃에서 10분에 걸쳐 적하로 첨가하였다. 용액은 색상이 옅은 황색으로부터 변했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 추가 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, H2O, 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻은 미정제 오일을 AcOEt(100 ㎖) 중에 용해시키고, Parr 장치에서 5% Pt/C(700 ㎎)의 존재 하에 25 psi에서 2시간 동안 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(100:0 내지 80:20 v/v의 사이클로헥산/Et2O)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 에틸 3α-벤조일옥시-콜-5-엔-24-오에이트(13)(2.9 g, 5.07 mmol, 수율 66%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.68 (s, 3H, 18-CH 3), 0.92 (d, J= 6.4 Hz, 3H, 21-CH 3), 1.05 (s, 3H, 19-CH 3), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H, CO2CH2CH 3 ), 2.19-2.23 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 3H, CO2CH 2 CH3), 5.24 (s, 1H, 3β-CH), 5.31 (d, J= 5 Hz, 1H, 6-CH), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, 2H, m-C6 H 5 ), 7.52 (t, J= 7.4 Hz, 1H, p-C6 H 5 ), 7.98 (d, J= 7.3 Hz, 2H, o-C6 H 5 ). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz): 11.8, 14.2, 15.2, 18.2, 18.9, 20.7, 24.1, 26.3, 28.0, 30.9 (2x), 31.2, 31.7, 31.8, 33.9, 35.3, 36.5, 37.0, 39.6, 42.3, 50.1, 55.7, 56.6, 60.1, 65.8, 71.1, 122.2, 128.2, 129.4, 129.5, 129.9, 131.0, 132.6, 138.3, 165.9, 174.3.
3α
-
하이드록시
-
5β
-콜란-24-오산(
LCA
)
EtOH/AcOH(5 ㎖, 50:1 v/v) 중의 에틸 3α-벤조일옥시-콜-5-엔-24-오에이트(13)(100 ㎎, 0.197 mmol)의 용액을 Parr 장치에서 55 psi에서 24시간 동안 10% Pd/C(20 ㎎) 위에서 수소첨가하였다. 현탁액을 셀라이트 패드에서 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 메탄올 중의 5%(w/v) NaOH(5 ㎖)에 의해 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 3N HCl(pH 2)에 의해 산성화시키고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 100:0(v/v) 내지 95:5(v/v)의 CHCl3/iPrOH + 0.1% AcOH)에 의해 정제하여 3α-하이드록시-5β-콜란-24-오산(LCA)(54 ㎎, 0.142 mmol, 68%)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.70 (s, 3H, 18-CH 3), 0.93 (s, 3H, 19-CH 3), 0.96 (d, J= 6.5 Hz, 3H, 21-CH 3), 3.31-3.37 (m, 1H, 3β-CH). 13C-NMR (CD3OD, 100.6 MHz): 10.7, 17.4, 20.3, 22.0, 23.2, 27.8, 29.9, 30.5, 30.8, 30.9, 32.6, 34.4, 34.8, 35.1, 35.3, 39.0, 39.3, 39.6, 41.7, 42.2, 50.1, 55.9, 71.4 176.7.
실시예 2: 3α,7α-디하이드록시-5β-콜란-24-오산(CDCA)
에틸 3α-벤조일옥시-콜-5-엔-24-오에이트(13)를 실시예 1에 따라 제조하였다.
에틸
3α
-
벤조일옥시
-7-
케토
-콜-5-엔-24-오에이트(15)
EtOAc(3 ㎖) 중의 에틸 3α-벤조일옥시-콜-5-엔-24-오에이트(7)(300 ㎎, 0.60 mmol)의 용액에, t-BuOOH(수성 용액 80% w/w, 0.93 ㎖) 및 NaClO(수성 용액 8% w/w, 1.5 ㎖)를 -5℃에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제물을 NaHCO3(20 ㎖)의 포화 수성 용액에 의해 급냉시키고, EtOAc(3x10 ㎖)에 의해 추출하고, 염수에 의해 세척하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 100:0(v/v) 내지 85:15(v/v)의 석유 에테르/Et2O)에 의해 정제하여 에틸 3α-벤조일옥시-7-케토-콜-5-엔-24-오에이트(9)(222 ㎎, 0.43 mmol, 72%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (s, 3H, 18-CH 3), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 3H, 21-CH 3), 1.06 (s, 3H, 19-CH 3), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H, CO2CH2CH 3 ), 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 3H, CO2CH 2 CH3), 5.24 (s, 1H, 3β-CH), 5.45-5.75 (m, 1H, 6-CH), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 2H, m-C6 H 5 ), 7.53 (t, J= 7.4 Hz, 1H, p-C6 H 5 ), 7.97 (d, J= 7.3 Hz, 2H, o-C6 H 5 ). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz): 11.8, 14.2, 15.2, 18.2, 18.9, 20.7, 24.1, 26.3, 28.0, 30.9 (2x), 31.2, 31.7, 31.8, 33.9, 35.3, 36.5, 37.0, 39.6, 42.3, 50.1, 55.7, 56.6, 60.1, 65.8, 70.9, 122.2, 128.2, 129.4, 129.5, 129.9, 131.2, 132.8, 138.1, 165.6, 174.3, 202.8.
에틸
3α
-
벤조일옥시
-
7α
-
하이드록시
-콜-5-엔-24-오에이트(16A)
새로 증류된 THF(8 ㎖) 중의 에틸 3α-벤조일옥시-7-케토-콜-5-엔-24-오에이트(15)(300 ㎎, 0.576 mmol)의 용액에, THF 중의 케이-설렉트라이드의 1M 용액(4 ㎖, 4 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 10분에 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 이후 3N HCl을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 의해 추출하고, 유기 층을 H2O, 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 100:0 v/v 내지 70:30 v/v의 석유 에테르/AcOEt)에 의해 정제하여 에틸 3α-벤조일옥시-7α-하이드록시-콜-5-엔-24-오에이트(16A)(192 ㎎, 0.368 mmol, 64%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (s, 3H, 18-CH 3), 0.96 (d, J= 6.2 Hz, 3H, 21-CH 3), 1.09 (s, 3H, 19-CH 3), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H, CO2CH2CH 3 ), 3.94 (brs, 1H, 7β-CH), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 3H, CO2CH 2 CH3), 5.24 (m, 1H, 3β-CH), 5.60 (d, J= 2 Hz, 1H, 6-CH), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 2H, m-C6 H 5 ), 7.56 (t, J= 7.4 Hz, 1H, p-C6 H 5 ), 7.98 (d, J= 7.3 Hz, 2H, o-C6 H 5 ). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz): 11.8, 14.2, 18.4, 18.7, 20.8, 26.2, 26.3, 28.4, 31.0, 31.3, 33.6, 35.3, 36.1, 37.0, 39.5, 40.7, 42.9, 48.3, 55.1, 55.9, 60.2, 70.7, 73.1, 126.2, 128.3, 129.5, 130.9, 132.7, 141.3, 165.8, 174.3.
3α,7α
-
디하이드록시
-
5β
-콜란-24-오산(
CDCA
)
EtOH/AcOH(7 ㎖, 50:1 v/v) 중의 에틸 3α-벤조일옥시-7α-하이드록시-콜-5-엔-24-오에이트(16A)(150 ㎎, 0.287 mmol)의 용액을 Parr 장치에서 55 psi에서 24시간 동안 10% Pd/C(30 ㎎) 위에서 수소첨가하였다. 현탁액을 셀라이트 패드에서 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 메탄올 중의 5%(w/v) NaOH(5 ㎖)에 의해 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 3N HCl(pH 2)에 의해 산성화시키고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 100:0(v/v) 내지 93:7(v/v)의 CHCl3/MeOH + 0.1% AcOH)에 의해 정제하여 3α,7α-디하이드록시-5β-콜란-24-오산(CDCA)(92 ㎎, 0.234 mmol, 82%)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.70 (s, 3H, 18-CH 3), 0.93 (s, 3H, 19-CH 3), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H, 21-CH 3), 3.35-3.38 (m, 1H, 3β-CH), 3.80 (s, 1H, 7β-CH). 13C-NMR (CD3OD, 100.6 MHz): 10.7, 17.4, 20.4, 22.0, 23.2, 27.8, 29.9, 30.5, 30.9, 32.6, 34.4, 34.8, 35.1, 35.4, 39.0, 39.3, 39.6, 41.8, 42.2, 50.1, 55.9, 67.6, 71.4, 176.8.
실시예
3: 3α,7β
-
디하이드록시
-
5β
-콜란-24-오산(
UDCA
)의 합성
에틸 3α-벤조일옥시-7-케토-콜-5-엔-24-오에이트(15)를 실시예 2에 따라 제조하였다.
에틸
3α
-
벤조일옥시
-
7β
-
하이드록시
-콜-5-엔-24-오에이트(16B)
MeOH/CH2Cl2(3:1 v/v, 3 ㎖) 중의 에틸 3α-벤조일옥시-7-케토-콜-5-엔-24-오에이트(15)(200 ㎎, 0.384 mmol)의 용액에, CeCl3 7H2O(15 ㎕, 0.384 mmol) 및 NaBH4(59 ㎎, 1.536 mmol)를 0℃에서 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 의해 급냉시키고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 상을 H2O, 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 짧은 실리카 패드(용리제: 100:0(v/v) 내지 70:30(v/v)의 석유 에테르/AcOEt)에서 여과시켜 에틸 3α-벤조일옥시-7β-하이드록시-콜-5-엔-24-오에이트(16B)(184 ㎎, 0.351 mmol, 92%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.71 (s, 3H, 18-CH 3), 0.94 (d, J= 6.2 Hz, 3H, 21-CH 3), 1.09 (s, 3H, 19-CH 3), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H, CO2CH2CH 3 ), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H, 7α-CH), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 3H, CO2CH 2 CH3), 5.28 (s, 2H, 3β-CH + 6-CH), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 2H, m-C6 H 5 ), 7.56 (t, J= 7.4 Hz, 1H, p-C6 H 5 ), 7.98 (d, J= 7.3 Hz, 2H, o-C6 H 5 ). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz): 11.8, 14.2, 18.4, 18.7, 20.8, 26.2, 26.3, 28.4, 31.0, 31.3, 33.6, 35.3, 36.1, 37.0, 39.5, 40.7, 42.9, 48.3, 55.1, 55.9, 60.2, 70.7, 73.1, 126.2, 128.3, 129.5, 130.9, 132.7, 141.3, 165.8, 174.3.
3α,7β
-
디하이드록시
-
5β
-콜란-24-오산(
UDCA
)
EtOH/AcOH(7 ㎖, 50:1 v/v) 중의 에틸 3α-벤조일옥시-7α-하이드록시-콜-5-엔-24-오에이트(16B)(150 ㎎, 0.287 mmol)의 용액을 Parr 장치에서 55 psi에서 24시간 동안 10% Pd/C(30 ㎎) 위에서 수소첨가하였다. 현탁액을 셀라이트 패드에서 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 메탄올 중의 5%(w/v) NaOH(5 ㎖)에 의해 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 3N HCl(pH 2)에 의해 산성화시키고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: CHCl3/MeOH + 0.1% AcOH)에 의해 정제하여 3α,7β-디하이드록시-5β-콜란-24-오산(UDCA)(78 ㎎, 0.20 mmol, 71%)을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.72 (s, 3H, 18-CH 3), 0.96-0.98 (m, 6H, 19-CH 3 + 21-CH 3), 3.46-3.51 (m, 2H, 3β-CH + 7α-CH). 13C-NMR (CD3OD, 100.6 MHz): 11.3, 17.5, 21.0, 22.6, 26.5, 28.2, 30.6, 31.0, 32.2, 33.8, 34.7, 35.3, 37.2, 38.0, 39.3, 40.2, 42.6, 43.1, 43.4, 55.1, 56.1, 70.5, 70.7, 176.8.
실시예
4: 3α
-
하이드록시
-7-
케토
-
5β
-콜란-24-오산(7-
KLCA
)의 합성
에틸 3α-벤조일옥시-7-케토-콜-5-엔-24-오에이트(15)를 실시예 2에 따라 제조하였다.
3α
-
하이드록시
-7-
케토
-
5β
-콜란-24-오산(7-
KLCA
)
i-PrOH(30 ㎖) 중의 에틸 3α-벤조일옥시-7-케토-콜-5-엔-24-오에이트(15)(650 ㎎, 1.3 mmol)의 용액을 6시간 동안 PtO2(65 ㎎)에 걸쳐 수소첨가하였다. 현탁액을 셀라이트 패드에서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실온에서 밤새 MeOH 중의 5% w/v NaOH(10 ㎖)에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 ㎖)에 의해 희석하고, Et2O(2 x 100 ㎖)에 의해 세척하였다. 수성 상을 3N HCl(pH= 4)에 의해 산성화시키고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 상을 H2O, 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 460 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.71 (s, 3H, 18-CH 3), 0.97 (d, J= 6.49 Hz, 2H, 21-CH 3), 1.22 (s, 3H, 18-CH 3), 2.54 (t, J= 11.39 Hz, 1H, 6-CH a ), 2.98 (dd, J 1 = 5.97, J 2 = 12.38, 6-CH b ), 3.52 (brm, 1H, 3-CH). 13C-NMR (CD3OD, 100.6 MHz): δ 11.1, 17.4, 21.4, 22.1, 24.4, 27.9, 29.2, 30.6, 30.9, 33.7, 34.9, 35.2, 36.8, 38.9, 42.4, 43.0, 45.0, 46.1, 49.0, 49.2, 54.8, 70.0, 176.7, 213.7.
균등물
당업자는, 단지 일상적 실험을 이용하여, 본원에 구체적으로 기재된 구체적인 구현예에 대한 다양한 균등물을 인식하거나 확신할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구항의 범위에 포함되도록 의도된다.
Claims (39)
- 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 H, α-OH, β-OH 또는 옥소 기임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법으로서,
(1) 2를 3으로 전환하는 단계:
;
(2) 3을 선택적으로 산화시켜 4를 생성하는 단계:
;
(3) 4를 5로 전환하는 단계:
;
(4) 5를 옥심 6으로 전환하는 단계:
;
(5) 옥심 6을 7로 전환하는 단계:
;
(6) 7을 케톤 8로 전환하는 단계:
;
(7) 케톤 8을 탈보호화하여 케톤 9를 형성하는 단계:
;
(8) 9를 올레핀화하여 10을 생성하는 단계:
;
(9) 올레핀 10을 위치선택적으로 및 입체선택적으로 알킬화하여 11을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H임);
(10) 11을 전환하여 12를 생성하는 단계:
(식 중, P2는 보호기임);
(11) 12를 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시켜 13을 생성하는 단계:
; 및
(12) 13을 탈보호하고 선택적으로 환원시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법. - 제2항에 있어서, 단계 2에서의 탈보호화 및 단계 3에서의 가수분해는 단일 단계에서 발생하는, 방법.
- 화학식 (Ib)의 화합물:
[화학식 Ib]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법으로서,
(1) 13을 위치선택적으로 산화시켜 15를 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H이고, P2는 보호기임);
(2) 15를 입체선택적으로 환원시켜 16A를 생성하는 단계:
;
(3) 16A를 입체선택적으로 환원시켜 17을 생성하는 단계:
;
(4) 17을 선택적으로 탈보호화하여 17A를 생성하는 단계:
, 및
(5) 17A를 가수분해하여 화학식 (Ib)의 화합물을 생성하는 단계:
를 포함하는, 방법. - 제4항 또는 제5항에 있어서, 단계 4에서의 탈보호화 및 단계 5에서의 가수분해는 단일 단계에서 발생하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 입체선택적 환원은 수소첨가를 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 수소첨가는 촉매 및 수소 기체에 의해 실행되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 입체선택적 환원은 수소첨가를 포함하는, 방법.
- 제11항에 있어서, 수소첨가는 촉매 및 수소 기체에 의해 실행되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 입체선택적 환원은 수소첨가를 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 수소첨가는 촉매 및 수소 기체에 의해 실행되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 15의 16A로의 입체선택적 환원은 15를 케이-설렉트라이드(K-Selectride)와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제18항에 있어서, 16A의 17로의 입체선택적 환원은 수소첨가를 포함하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 수소첨가는 16A를 촉매 및 수소 기체와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제22항에 있어서, 16B의 18로의 입체선택적 환원은 수소첨가를 포함하는, 방법.
- 제24항에 있어서, 수소첨가는 16B를 촉매 및 수소 기체와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 H임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법으로서,
(1) 2를 3으로 전환하는 단계:
;
(2) 3을 선택적으로 산화시켜 4를 생성하는 단계:
;
(3) 4를 5로 전환하는 단계:
;
(4) 5를 옥심 6으로 전환하는 단계:
;
(5) 옥심 6을 7로 전환하는 단계:
;
(6) 7을 케톤 8로 전환하는 단계:
;
(7) 케톤 8을 탈보호화하여 케톤 9를 형성하는 단계:
;
(8) 9를 올레핀화하여 10을 생성하는 단계:
;
(9) 올레핀 10을 위치선택적으로 및 입체선택적으로 알킬화하여 11을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H임);
(10) 11을 전환하여 12를 생성하는 단계:
(식 중, P2는 보호기임);
(11) 12를 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시켜 13을 생성하는 단계:
;
(12) 13을 입체선택적으로 환원시켜 14를 생성하는 단계:
;
(13) 14를 선택적으로 탈보호하여 14a를 생성하는 단계:
; 및
(14) 14a를 가수분해하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
를 포함하는, 방법. - 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 α-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법으로서,
(1) 2를 3으로 전환하는 단계:
;
(2) 3을 선택적으로 산화시켜 4를 생성하는 단계:
;
(3) 4를 5로 전환하는 단계:
;
(4) 5를 옥심 6으로 전환하는 단계:
;
(5) 옥심 6을 7로 전환하는 단계:
;
(6) 7을 케톤 8로 전환하는 단계:
;
(7) 케톤 8을 탈보호화하여 케톤 9를 형성하는 단계;
;
(8) 9를 올레핀화하여 10을 생성하는 단계:
;
(9) 올레핀 10을 위치선택적으로 및 입체선택적으로 알킬화하여 11을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H임);
(10) 11을 보호하여 12를 생성하는 단계:
(식 중, P2는 보호기임);
(11) 12를 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시켜 13을 생성하는 단계:
;
(12) 13을 위치선택적으로 산화시켜 15를 생성하는 단계:
;
(13) 15를 입체선택적으로 환원시켜 16A를 생성하는 단계:
;
(14) 16A를 입체선택적으로 환원시켜 17을 생성하는 단계:
;
(15) 17을 선택적으로 탈보호하여 17A를 생성하는 단계:
; 및
(16) 17A를 전환하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 α-OH임)을 생성하는 단계:
를 포함하는, 방법. - 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
(식 중, R1은 β-OH임), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법으로서,
(1) 2를 3으로 전환하는 단계:
;
(2) 3을 선택적으로 산화시켜 4를 생성하는 단계:
;
(3) 4를 5로 전환하는 단계:
;
(4) 5를 옥심 6으로 전환하는 단계:
;
(5) 옥심 6을 7로 전환하는 단계:
;
(6) 7을 케톤 8로 전환하는 단계:
;
(7) 케톤 8을 탈보호화하여 케톤 9를 형성하는 단계;
;
(8) 9를 올레핀화하여 10을 생성하는 단계:
;
(9) 올레핀 10을 위치선택적으로 및 입체선택적으로 알킬화하여 11을 생성하는 단계:
(식 중, P1은 보호기 또는 H임);
(10) 11을 전환하여 12를 생성하는 단계:
(식 중, P2는 보호기임);
(11) 12를 위치선택적으로 및 입체선택적으로 환원시켜 13을 생성하는 단계:
;
(12) 13을 위치선택적으로 산화시켜 15를 생성하는 단계:
;
(13) 15를 입체선택적으로 환원시켜 16B를 생성하는 단계:
;
(14) 16B를 입체선택적으로 환원시켜 18을 생성하는 단계:
;
(15) 18을 탈보호하여 18A를 생성하는 단계:
; 및
(16) 18A를 가수분해하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 β-OH임)을 생성하는 단계:
를 포함하는, 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562198733P | 2015-07-30 | 2015-07-30 | |
US62/198,733 | 2015-07-30 | ||
PCT/US2016/043611 WO2017019524A1 (en) | 2015-07-30 | 2016-07-22 | Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180030204A true KR20180030204A (ko) | 2018-03-21 |
Family
ID=57885146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187005202A KR20180030204A (ko) | 2015-07-30 | 2016-07-22 | 담즙산 및 이의 유도체를 제조하는 방법 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10414791B2 (ko) |
EP (1) | EP3328817A4 (ko) |
JP (1) | JP6830096B2 (ko) |
KR (1) | KR20180030204A (ko) |
CN (1) | CN108025994A (ko) |
AR (1) | AR105555A1 (ko) |
AU (1) | AU2016297821B2 (ko) |
BR (1) | BR112018001869A2 (ko) |
CA (1) | CA2993540A1 (ko) |
IL (1) | IL256971A (ko) |
MA (1) | MA43066A (ko) |
MX (1) | MX2018001145A (ko) |
NZ (1) | NZ739219A (ko) |
TW (1) | TW201710280A (ko) |
WO (1) | WO2017019524A1 (ko) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3305799A3 (en) * | 2016-10-07 | 2018-06-20 | Lupin Limited | Salts of obeticholic acid |
WO2018194426A1 (ko) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | 대웅바이오 주식회사 | 연속흐름반응을 이용한 담즙산 유도체의 제조 방법 |
CN107200763B (zh) * | 2017-06-01 | 2019-05-03 | 江苏佳尔科药业集团有限公司 | 一种以鹅去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 |
GB201812382D0 (en) | 2018-07-30 | 2018-09-12 | Nzp Uk Ltd | Compounds |
CN111072744B (zh) * | 2019-12-03 | 2021-09-14 | 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 | 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法 |
CA3190433A1 (en) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Sandhill One, Llc | Methods of making cholic acid derivatives and starting materials therefor |
CN112220792A (zh) * | 2020-09-30 | 2021-01-15 | 浙江大学 | 石胆酸用于制备缓解肝纤维化的药物中的应用 |
CA3235506A1 (en) * | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Sandhill One, Llc | High purity non-animal derived udca |
CA3235515A1 (en) * | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Sandhill One, Llc | High purity non-animal derived tudca |
CN114276397A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-05 | 湖北武当安泰药业有限公司 | 醋酸去氢表雄酮的制备方法 |
WO2023187398A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | NZP UK Limited | 7-ketolithocholic acid for use in the treatment of gut dysbiosis and as a prebiotic |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4360470A (en) * | 1980-10-22 | 1982-11-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process and intermediates for the synthesis of Vitamin D3 metabolites and chenodeoxycholic acid |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
WO2008130449A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-10-30 | Satori Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of amyloid-beta production |
US20080318870A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
ES2550504T3 (es) | 2007-06-19 | 2015-11-10 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Preparación de ácido biliar sintético |
WO2012047495A2 (en) * | 2010-09-27 | 2012-04-12 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing synthetic bile acids and compositions comprising the same |
DK2753632T3 (da) * | 2011-09-08 | 2023-07-10 | Sage Therapeutics Inc | Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelse heraf |
CN102746356B (zh) * | 2012-07-17 | 2014-03-05 | 湖北芳通药业股份有限公司 | 均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法 |
JP2016514967A (ja) | 2013-03-13 | 2016-05-26 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 神経刺激性ステロイド、組成物およびそれらの使用 |
CN103145784B (zh) | 2013-03-25 | 2015-03-11 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 醋酸去氢表雄酮的制备方法 |
CN104045676A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-09-17 | 成都丽璟科技有限公司 | 一种生产双烯醇酮醋酸酯的方法 |
-
2016
- 2016-07-22 KR KR1020187005202A patent/KR20180030204A/ko unknown
- 2016-07-22 WO PCT/US2016/043611 patent/WO2017019524A1/en active Application Filing
- 2016-07-22 NZ NZ739219A patent/NZ739219A/en not_active IP Right Cessation
- 2016-07-22 MA MA043066A patent/MA43066A/fr unknown
- 2016-07-22 CA CA2993540A patent/CA2993540A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-22 US US15/748,716 patent/US10414791B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-22 MX MX2018001145A patent/MX2018001145A/es unknown
- 2016-07-22 CN CN201680053880.6A patent/CN108025994A/zh active Pending
- 2016-07-22 EP EP16831137.1A patent/EP3328817A4/en not_active Withdrawn
- 2016-07-22 JP JP2018504706A patent/JP6830096B2/ja active Active
- 2016-07-22 AU AU2016297821A patent/AU2016297821B2/en not_active Ceased
- 2016-07-22 BR BR112018001869A patent/BR112018001869A2/pt active Search and Examination
- 2016-07-26 TW TW105123574A patent/TW201710280A/zh unknown
- 2016-08-01 AR ARP160102334A patent/AR105555A1/es unknown
-
2018
- 2018-01-17 IL IL256971A patent/IL256971A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2018523654A (ja) | 2018-08-23 |
CN108025994A (zh) | 2018-05-11 |
WO2017019524A1 (en) | 2017-02-02 |
NZ739219A (en) | 2019-03-29 |
BR112018001869A2 (pt) | 2018-09-18 |
MA43066A (fr) | 2018-06-06 |
US20190010184A1 (en) | 2019-01-10 |
CA2993540A1 (en) | 2017-02-02 |
AR105555A1 (es) | 2017-10-18 |
MX2018001145A (es) | 2018-06-15 |
TW201710280A (zh) | 2017-03-16 |
US10414791B2 (en) | 2019-09-17 |
AU2016297821B2 (en) | 2020-03-12 |
AU2016297821A1 (en) | 2018-02-15 |
JP6830096B2 (ja) | 2021-02-17 |
EP3328817A4 (en) | 2019-04-03 |
EP3328817A1 (en) | 2018-06-06 |
IL256971A (en) | 2018-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20180030204A (ko) | 담즙산 및 이의 유도체를 제조하는 방법 | |
AU2018288883B2 (en) | Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives | |
AU2016350690B2 (en) | Methods for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof | |
CA2994687A1 (en) | Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof | |
EP0312867B1 (en) | Billiary acid derivatives, processes for the preparation thereof and phamaceutical compositions containing them | |
BR112019020780A2 (pt) | processo para preparação de derivados de ácido biliar de carbamato de sulfonila | |
Sepe et al. | Investigation on bile acid receptor regulators. Discovery of cholanoic acid derivatives with dual G-protein coupled bile acid receptor 1 (GPBAR1) antagonistic and farnesoid X receptor (FXR) modulatory activity | |
AU2017254480A1 (en) | Methods for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof | |
EP3013845B1 (en) | Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17b-hydroxysteroid dehydrogenase, type 1 | |
WO2024083775A1 (en) | Process for the preparation of nor-ursodeoxycholic acid | |
Gobbini et al. | Synthesis and biological evaluation of 2-Hydroxy derivatives of digitoxigenin and 3-Epidigitoxigenin | |
CN102093455A (zh) | 16-取代-3杂环-5α雄甾烷衍生物及其制备方法和应用 | |
JP2004323360A (ja) | 高コレステロール血症治療剤 | |
JP2002030097A (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 |