JP2018523654A - 胆汁酸およびその誘導体の調製のための方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、
R1はH、α−OH、β−OHまたはオキソ基である。)を調製する方法であって、
(1)2を3に変換し
(2)3を選択的に酸化して4を生じさせ
(3)4を5に変換し
(4)5をオキシム6に変換し
(5)オキシム6を7に変換し
(6)7をケトン8に変換し
(7)ケトン8を脱保護してケトン9を形成させ
(8)9をオレフィン化して10を生じさせ
(9)オレフィン10を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して11を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHである。);
(10)11を変換して12を生じさせ
(式中、P2は保護基である。);
(11)12を位置選択的におよび立体選択的に還元して13を生じさせ
および
(12)13を脱保護し、選択的に還元して式(I)の化合物を生じさせる段階
を含む方法に関する。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製するための工程であって、
(1)13を立体選択的に還元して14を生じさせ
(式中、P1はHまたは保護基であり、P2は保護基である。);
(2)14を選択的に脱保護して14aを生じさせ
および
(3)14aを加水分解して式(Ia)の化合物を形成させる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製するための工程であって、
(1)13を位置選択的に酸化して15を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)15を立体選択的に還元して16Aを生じさせ
(3)16Aを立体選択的に還元して17を生じさせ
(4)17を選択的に脱保護して17Aを生じさせ
および
(5)17Aを加水分解して式(Ib)の化合物を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製するための工程であって、
(1)13を酸化して位置選択的に15を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)15を立体選択的に還元して16Bを生じさせ
(3)16Bを立体選択的に還元して18を生じさせ
(4)18を脱保護して18Aを生じさせ
および
(5)18Aを加水分解して式(Ic)の化合物を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はH、α−OH、β−OHまたはオキソ基である。)を調製するための工程であって、
13を立体選択的に還元して14を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
14を脱保護して式(I)の化合物を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はα−OHである。)を調製するための工程であって、
15を立体選択的に還元して16Aを生じさせる段階
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。)
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はα−OHである。)を調製するための工程であって、
16Aを立体選択的に還元して17を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
17を脱保護して式(I)の化合物(式中、R1はα−OHである。)を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はα−OHである。)を調製するための工程であって、
(1)15を立体選択的に還元して16Aを生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)16Aを立体選択的に還元して17を生じさせ
および17を脱保護して式(I)の化合物(式中、R1はα−OHである。)を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はα−OHである。)を調製するための工程であって、
(1)16Aを立体選択的に還元して17を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)17を選択的に脱保護して17Aを生じさせ
および(3)17Aを加水分解して式(I)の化合物(式中、R1はα−OHである。)を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はβ−OHである。)を調製するための工程であって、
15を立体選択的に還元して16Bを生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
16Bを脱保護して式(I)の化合物(式中、R1はβ−OHである。)を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はβ−OHである。)を調製するための工程であって、
16Bを立体選択的に還元して18を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
18を脱保護して式(I)の化合物(式中、R1はβ−OHである。)を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はβ−OHである。)を調製するための工程であって、
(1)15を立体選択的に還元して16Bを生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)16Bを立体選択的に還元して18を生じさせ
および18を脱保護して式(I)の化合物(式中、R1はβ−OHである。)を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はβ−OHである。)を調製するための工程であって、
(1)16Bを立体選択的に還元して18を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)選択的に18を脱保護して18Aを生じさせ
および(3)18Aを変換して式(I)の化合物を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はHである。)を調製するための工程であって、
(1)2を3に変換し
(2)3を選択的に酸化して4を生じさせ
(3)4を5に変換し
(4)5をオキシム6に変換し
(5)オキシム6を7に変換し
(6)7をケトン8に変換し
(7)ケトン8を脱保護してケトン9を形成させ
(8)9をオレフィン化して10を生じさせ
(9)オレフィン10を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して11を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHである。);
(10)11を変換して12を生じさせ
(式中、P2は保護基である。);
(11)12を位置選択的におよび立体選択的に還元して13を生じさせ
(12)13を立体選択的に還元して14を生じさせ
(13)14を選択的に脱保護して14aを生じさせ
および(14)14aを加水分解して式(I)の化合物を形成させる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はα−OHである。)を調製するための工程であって、
(1)2を3に変換し
(2)3を選択的に酸化して4を生じさせ
(3)4を5に変換し
(4)5をオキシム6に変換し
(5)オキシム6を7に変換し
(6)7をケトン8に変換し
(7)ケトン8を脱保護してケトン9を形成させ
(8)9をオレフィン化して10を生じさせ
(9)オレフィン10を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して11を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHである。);
(10)11を変換して12を生じさせ
(式中、P2は保護基である。);
(11)12を位置選択的におよび立体選択的に還元して13を生じさせ
(12)13を位置選択的に酸化して15を生じさせ
(13)15を立体選択的に還元して16Aを生じさせ
(14)16Aを立体選択的に還元して17を生じさせ
(15)17を選択的に脱保護して17Aを生じさせ
および(16)17Aを変換して式(I)の化合物(式中、R1はα−OHである。)を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はβ−OHである。)を調製するための工程であって、
(1)2を3に変換し
(2)3を選択的に酸化して4を生じさせ
(3)4を5に変換し
(4)5をオキシム6に変換し
(5)オキシム6を7に変換し
(6)7をケトン8に変換し
(7)ケトン8を脱保護してケトン9を形成させ
(8)9をオレフィン化して10を生じさせ
(9)オレフィン10を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して11を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHである。);
(10)11を変換して12を生じさせ
(式中、P2は保護基である。);
(11)12を位置選択的におよび立体選択的に還元して13を生じさせ
(12)13を位置選択的に酸化して15を生じさせ
(13)15を立体選択的に還元して16Bを生じさせ
(14)16Bを立体選択的に還元して18を生じさせ
(15)18を脱保護して18Aを生じさせ
および(16)18Aを加水分解して式(I)の化合物を生じさせる段階
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はH、α−OH、β−OHまたはオキソ基である。)を調製するための工程であって、
(1)2を3に変換し
(2)3を選択的に酸化して4を生じさせ
(3)4を5に変換し
(4)5をオキシム6に変換し
および(5)オキシム6を7に変換する段階
を含む工程を対象とする。
を含む工程を対象とする。
を含む工程を対象とする。
を含む工程を対象とする。
を含む工程を対象とする。
を含む工程を対象とする。
を含む工程を対象とする。
を含む工程を対象とする。
を含む工程を対象とする。
を含む工程を対象とする。
を含む工程を対象とする。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体からなる群から選択される。
本願は、化合物2(ジオスゲニン)
から、式(I)の化合物
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1は、H、α−OH、β−OHまたはオキソ基である。)を合成する方法を提供する。
を含む。
によって達成される。
をさらに含む。
をさらに含む。
(式中、P1はHまたは保護基である。)、続いてアルキル化することをさらに含む。保護基P1は、酸官能基を遮蔽するための適切な部分であり、例えばアルキル、ベンジル、トリアルキルシリルであり得るか、またはP1は、カルボニルを伴うオキサゾリン環または合成のさらなる段階と反応性がない何らかの他の基を形成する。当業者は、別の官能基、例えばヒドロキシルの代わりにカルボン酸を保護するために使用される特定の部分を認識するであろう。保護基は、反応条件下で安定/非反応性である(例えば反応で使用される薬剤と非反応性である)あらゆる保護基であり得る。一実施形態において、保護基はアルキル、ベンジルおよびトリアルキルシリルから選択される。一実施形態において、トリアルキルシリルは、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)およびtert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)から選択される。一実施形態において、保護基はベンジルまたはエチルである。
を含む工程が提供される。
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体からなる群から選択される。
で示す。
本願は、経口投与のための式(I)の化合物を提供する。一実施形態において、本処方は、FXRおよび/またはTGR5介在性疾患および状態の予防および処置のための経口投与である。
式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は、様々な医学的目的に有用である。式(I)の化合物は、FXRおよび/またはTGR5介在性疾患および状態の予防または処置のための方法において使用し得る。一実施形態において、疾患または状態は、胆道閉鎖、胆汁うっ滞性肝臓疾患、慢性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎感染、アルコール性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、進行性の線維症による肝損傷、肝線維症およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症を含む心血管系疾患から選択される。一実施形態において、式(I)の化合物は、トリグリセリド低下および/またはHDL上昇のための方法において使用され得る。式(I)の化合物の他の効果としては、アルカリホスファターゼ(ALP)、ビリルビン、ALT、ASTおよびGGTを低下させることが挙げられる。一実施形態において、本願は、1つ以上の式(I)の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関し、ここで1つ以上の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は本願の方法により作製される。
「処置すること」は、例えば、状態、疾患、障害などを、和らげる、軽減する、調節する、または排除し、その結果として改善する何らかの効果を含む。疾患状態を「処置すること」または疾患状態の「処置」としては、疾患状態を阻害すること、すなわち疾患状態またはその臨床症状の発現を停止させること;または疾患状態を緩和すること、すなわち一時的または永久的な疾患状態もしくはその臨床症状の退行を引き起こすことが挙げられる。
3β−アセトキシ−5,16−プレグナジエン−20−オン(5)
無水酢酸(Ac2O)(100mL)中のジオスゲニン2(22g、53.06mmol)の懸濁液を2時間還流させた。沈殿物をろ過し、メタノールから再結晶化させた。このようにして得た黄色の固形物を無水酢酸(100mL)中で溶解し、水(8mL)および酢酸(75mL)で希釈した。混合物を0℃に冷却し、次いで酢酸(50mL)中のCrO3(15.9g、159mmol)の溶液を1時間滴加した。添加後、溶液を室温まで温め、さらに5時間撹拌した。次いで、水(50mL)中のAcONa(13g、159mmol)を添加し、混合物を3時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いで粘着性の固形物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/AcOEt、100:0(v/v)〜80:20(v/v)によって精製し、3β−アセトキシ−5,16−プレグナジエン−20−オン(5)(12.86g、36.08mmol、68%)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.99(s,3H,18−CH3),1.19(s,3H,19−CH3),2.01(s,3H,3−CO2CH3),4.54−4.56(m,1H,3α−CH),5.38(d,1H,6−CH),6.4(m,1H,16−CH).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz):12.8,15.2,16.7,20.9,21.3,29.0,32.0,34.2,34.7,35.1,35.4,35.5,39.5,40.5,46.2,55.4,78.6,122.9,142.3,144.5,170.5,196.3.
エタノール(15mL)中の化合物5(2.50g、7.0mmol)の懸濁液に、ジイソプロピルアミン(DIPA、5.2mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.98g、14.0mmol)を連続的に添加し、得られた混合物を1.5時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2中で溶解させ、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を短いシリカパッド上でろ過して(溶出液:石油エーテル/Et2O、100:0v/v〜80:20v/v)、白色の固形物として3β−アセトキシ−5,16−プレグナジエン−20−オキシム(6)(11.35g、30.55mmol、87%)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.63(s,3H,18−CH3),1.02(s,3H,19−CH3),2.02(s,3H,3−CO2CH3),2.19(s,3H,21−CH3),4.61(m,1H,3α−CH),5.38(d,1H,6−CH),6.4(m,1H,16−CH).
新鮮蒸留ピリジン(250mL)中の3β−アセトキシ−5,16−プレグナジエン−20−オキシム(6)(10g、26.92mmol)の溶液に、POCl3(10g、65.22mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で3時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた橙色の懸濁液をCH2Cl2で抽出した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得た黄色の固形物をメタノール中NaOH5%(w/v)(100mL)中で12時間還流させた。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/Et2O、100:0(v/v)〜70:30(v/v)により精製して、白色固形物としてデヒドロエピアンドロステロン(9)(5.01g、17.37mmol、64%)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.90(s,3H,18−CH3),1.04(s,3H,19−CH3),3.52−3.54(m,1H,3α−CH),5.38(d,1H,6−CH).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz):13.2,19.4,20.4,21.8,30.8,37.2,31.5(2x),31.6,35.8,36.7,42.2,47.5,50.3,51.8,71.4,120.8,141.3,221.3.
新鮮蒸留THF(100mL)中のエチルトリフェニル臭化ホスホニウム(26.07g、70.21mmol)の懸濁液に、ドライTHF中のt−BuOKの1M溶液(65mL、65mmol)を室温にてアルゴン雰囲気下において15分で滴加した。橙色の懸濁液を室温で3時間撹拌し、次いで新鮮蒸留THF(50mL)中のデヒドロエピアンドロステロン(9)(5g、17.34mmol)の溶液を15分で滴加し、混合物を5時間還流させた。反応混合物を250mLの3N HClで処理し、CH2Cl2で抽出した。有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製褐色油状物質をシリカパッド上でろ過し(溶出液:石油エーテル/Et2O、100:0(v/v)〜70:30(v/v)、白色の非晶質固形物として(Z)−3β−ヒドロキシ−プレグナ−5,17(20)−ジエン(10)(4.79g、15.95mmol、92%)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.90(s,3H,18−CH3),1.03(s,3H,19−CH3),3.51−3.54(m,1H,3−CH),5.14(q,J=7.2Hz,1H,20−CH),5.36(d,J=4.9Hz,1H,6−CH).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz):13.1,16.6,19.3,21.2,24.4,31.4(2x),31.6,31.7,36.5,37.0,37.2,42.2,44.0,50.1,56.5,71.7,113.4,121.5,140.7,150.2.
新鮮蒸留CH2Cl2(100mL)中のアクリル酸エチル(2.4mL、22.96mmol)の溶液に、トルエン中のエチルアルミニウムジクロリドの1.8M溶液(16.6mL、49.94mmol)を−10℃にてアルゴン雰囲気下において15分で滴加した。15分後、(Z)−3β−ヒドロキシ−プレグナ−5,17(20)−ジエン(10)の溶液(新鮮蒸留CH2Cl2(30mL)中、3g、9.98mmol)を−10℃にて15分で滴加した。30分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をH2Oで不活性化し、CH2Cl2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(溶出液:石油エーテル/Et2O、100:0v/v〜80:20v/v)、エチル3β−ヒドロキシ−コラ−5,16−ジエン−24−オアート(11)(3.2g、7.98mmol、80%)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.78(s,3H,18−CH3),0.98−1.06(m,6H,19−CH3+21−CH3),1.23(t,J=7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),3.50−3.54(m,1H,3α−CH),4.12(q,J=7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),5.33(s,1H,16−CH),5.36(d,J=4.9Hz,1H,6−CH).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz):14.2,16.0,19.3,20.8,21.9,30.6,31.1,31.2,31.6(2x),31.9,32.5,35.0,36.7,37.2,42.3,46.9,50.7,57.3,60.2,71.7,121.3,121.5,141.0,159.4,174.0.
新鮮蒸留THF(60mL)中のPPh3(2.0g、7.6mmol)の懸濁液に、DIAD(1.7mL、7.6mmol)を0℃でアルゴン雰囲気下において添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで新鮮蒸留THF(30mL)中の3β−ヒドロキシ−コラ−5,16−ジエン−24−オアート(11)(2g、5mmol)の溶液を10分で滴加した。15分後、新鮮蒸留THF(50mL)中の安息香酸(1.6g、13.11mmol)の溶液を0℃で10分間にわたり滴加した。溶液が薄黄色から変色した。反応混合物を室温まで温め、さらに6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2中で溶解させ、H2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗製油状物質をAcOEt(100mL)中で溶解させ、5%Pt/C(700mg)の存在下で2時間、Parr装置中、25psiで水素付加した。反応混合物をセライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(シクロヘキサン/Et2O、100:0〜80:20v/v)、無色の油状物質としてエチル3α−ベンゾイルオキシ−コラ−5−エン−24−オアート(13)(2.9g、5.07mmol、収率66%)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.68(s,3H,18−CH3),0.92(d,J=6.4Hz,3H,21−CH3),1.05(s,3H,19−CH3),1.23(t,J=7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),2.19−2.23(m,1H),2.31−2.36(m,2H),2.53−2.61(m,1H),4.11(q,J=7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),5.24(s,1H,3β−CH),5.31(d,J=5Hz,1H,6−CH),7.41(t,J=7.8Hz,2H,m−C6H5),7.52(t,J=7.4Hz,1H,p−C6H5),7.98(d,J=7.3Hz,2H,o−C6H5).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz):11.8,14.2,15.2,18.2,18.9,20.7,24.1,26.3,28.0,30.9(2x),31.2,31.7,31.8,33.9,35.3,36.5,37.0,39.6,42.3,50.1,55.7,56.6,60.1,65.8,71.1,122.2,128.2,129.4,129.5,129.9,131.0,132.6,138.3,165.9,174.3.
EtOH/AcOH(5mL、50:1 v/v)中のエチル3α−ベンゾイルオキシ−コラ−5−エン−24−オアート(13)(100mg、0.197mmol)の溶液にParr装置中、55psiで24時間、10%Pd/C(20mg)で水素付加した。懸濁液をセライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮し、メタノール中の5%(w/v)NaOH(5mL)とともに18時間還流させた。反応混合物を3N HClで酸性化し(pH2)、CH2Cl2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3/iPrOH、100:0(v/v)〜95:5(v/v)+0.1%AcOH)によって精製し、3α−ヒドロキシ−5β−コラン−24−オイン酸(LCA)(54mg、0.142mmol、68%)を得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ0.70(s,3H,18−CH3),0.93(s,3H,19−CH3),0.96(d,J=6.5Hz,3H,21−CH3),3.31−3.37(m,1H,3β−CH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz):10.7,17.4,20.3,22.0,23.2,27.8,29.9,30.5,30.8,30.9,32.6,34.4,34.8,35.1,35.3,39.0,39.3,39.6,41.7,42.2,50.1,55.9,71.4176.7.
実施例1に従い、エチル3α−ベンゾイルオキシ−コラ−5−エン−24−オアート(13)を調製した。
EtOAc(3mL)中のエチル3α−ベンゾイルオキシ−コラ−5−エン−24−オアート(7)(300mg、0.60mmol)の溶液に、t−BuOOH(水溶液80%w/w、0.93mL)およびNaClO(水溶液8%w/w、1.5mL)を−5℃で連続的に添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(20mL)で粗製物を不活性化し、EtOAc(3x10mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/Et2O、100:0(v/v)〜85:15(v/v)によって精製し、エチル3α−ベンゾイルオキシ−7−ケト−コラ−5−エン−24−オアート(9)(222mg、0.43mmol、72%)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.70(s,3H,18−CH3),0.94(d,J=6.4Hz,3H,21−CH3),1.06(s,3H,19−CH3),1.23(t,J=7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),4.11(q,J=7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),5.24(s,1H,3β−CH),5.45−5.75(m,1H,6−CH),7.40(t,J=7.8Hz,2H,m−C6H5),7.53(t,J=7.4Hz,1H,p−C6H5),7.97(d,J=7.3Hz,2H,o−C6H5).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz):11.8,14.2,15.2,18.2,18.9,20.7,24.1,26.3,28.0,30.9(2x),31.2,31.7,31.8,33.9,35.3,36.5,37.0,39.6,42.3,50.1,55.7,56.6,60.1,65.8,70.9,122.2,128.2,129.4,129.5,129.9,131.2,132.8,138.1,165.6,174.3,202.8.
新鮮蒸留THF(8mL)中のエチル3α−ベンゾイルオキシ−7−ケト−コラ−5−エン−24−オアート(15)(300mg、0.576mmol)の溶液に、THF中のK−セレクトリドの1M溶液(4mL、4mmol)を−78℃にてアルゴン雰囲気下において10分で滴加した。反応混合物を−78℃で4時間撹拌し、次いで3N HClをゆっくりと添加した。反応混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/AcOEt、100:0v/v〜70:30v/v)によって精製し、エチル3α−ベンゾイルオキシ−7α−ヒドロキシ−コラ−5−エン−24−オアート(16A)(192mg、0.368mmol、64%)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.70(s,3H,18−CH3),0.96(d,J=6.2Hz,3H,21−CH3),1.09(s,3H,19−CH3),1.25(t,J=7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),3.94(brs,1H,7β−CH),4.12(q,J=7.2Hz,3H,CO2CH2CH3),5.24(m,1H,3β−CH),5.60(d,J=2Hz,1H,6−CH),7.42(t,J=7.8Hz,2H,m−C6H5),7.56(t,J=7.4Hz,1H,p−C6H5),7.98(d,J=7.3Hz,2H,o−C6H5).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz):11.8,14.2,18.4,18.7,20.8,26.2,26.3,28.4,31.0,31.3,33.6,35.3,36.1,37.0,39.5,40.7,42.9,48.3,55.1,55.9,60.2,70.7,73.1,126.2,128.3,129.5,130.9,132.7,141.3,165.8,174.3.
Parr装置中、55psiで24時間、EtOH/AcOH(7mL、50:1 v/v)中のエチル3α−ベンゾイルオキシ−7α−ヒドロキシ−コラ−5−エン−24−オアート(16A)(150mg、0.287mmol)の溶液に10%Pd/C(30mg)で水素付加した。懸濁液をセライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮し、メタノール中の5%(w/v)NaOH(5mL)とともに18時間還流させた。反応混合物を3N HClで酸性化し(pH2)、CH2Cl2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3/MeOH、100:0(v/v)〜93:7(v/v)+0.1%AcOH)によって精製し、3α,7α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−オイン酸(CDCA)(92mg、0.234mmol、82%)を得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ0.70(s,3H,18−CH3),0.93(s,3H,19−CH3),0.96(d,J=6.6Hz,3H,21−CH3),3.35−3.38(m,1H,3β−CH),3.80(s,1H,7β−CH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz):10.7,17.4,20.4,22.0,23.2,27.8,29.9,30.5,30.9,32.6,34.4,34.8,35.1,35.4,39.0,39.3,39.6,41.8,42.2,50.1,55.9,67.6,71.4,176.8.
実施例2に従い、エチル3α−ベンゾイルオキシ−7−ケト−コラ−5−エン−24−オアート(15)を調製した。
MeOH/CH2Cl2(3:1v/v、3mL)中のエチル3α−ベンゾイルオキシ−7−ケト−コラ−5−エン−24−オアート(15)(200mg、0.384mmol)の溶液に、CeCl3・7H2O(15μL、0.384mmol)およびNaBH4(59mg、1.536mmol)を0℃で連続的に添加し、反応混合物を0℃で2時間、室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物をH2Oで不活性化し、CH2Cl2で抽出した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を短いシリカパッド上でろ過し(溶出液:石油エーテル/AcOEt、100:0(v/v)〜70:30(v/v)、エチル3α−ベンゾイルオキシ−7β−ヒドロキシ−コラ−5−エン−24−オアート(16B)(184mg、0.351mmol、92%)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.71(s,3H,18−CH3),0.94(d,J=6.2Hz,3H,21−CH3),1.09(s,3H,19−CH3),1.25(t,J=7.1Hz,3H,CO2CH2CH3),2.56−2.65(m,1H),3.90(d,J=7.6Hz,1H,7α−CH),4.12(q,J=7.2Hz,3H,CO2CH2CH3),5.28(s,2H,3β−CH+6−CH),7.42(t,J=7.8Hz,2H,m−C6H5),7.56(t,J=7.4Hz,1H,p−C6H5),7.98(d,J=7.3Hz,2H,o−C6H5).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz):11.8,14.2,18.4,18.7,20.8,26.2,26.3,28.4,31.0,31.3,33.6,35.3,36.1,37.0,39.5,40.7,42.9,48.3,55.1,55.9,60.2,70.7,73.1,126.2,128.3,129.5,130.9,132.7,141.3,165.8,174.3.
Parr装置中、55psiで24時間、EtOH/AcOH(7mL、50:1 v/v)中のエチル3α−ベンゾイルオキシ−7α−ヒドロキシ−コラ−5−エン−24−オアート(16B)(150mg、0.287mmol)の溶液に10%Pd/C(30mg)で水素付加した。懸濁液をセライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮し、メタノール中の5%(w/v)NaOH(5mL)とともに18時間還流させた。反応混合物を3N HClで酸性化し(pH2)、CH2Cl2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3/MeOH+0.1%AcOH)により精製し、3α,7β−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−オイン酸(UDCA)(78mg、0.20mmol、71%)を得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ0.72(s,3H,18−CH3),0.96−0.98(m,6H,19−CH3+21−CH3),3.46−3.51(m,2H,3β−CH+7α−CH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz):11.3,17.5,21.0,22.6,26.5,28.2,30.6,31.0,32.2,33.8,34.7,35.3,37.2,38.0,39.3,40.2,42.6,43.1,43.4,55.1,56.1,70.5,70.7,176.8.
実施例2に従い、エチル3α−ベンゾイルオキシ−7−ケト−コラ−5−エン−24−オアート(15)を調製した。
i−PrOH(30mL)中のエチル3α−ベンゾイルオキシ−7−ケト−コラ−5−エン−24−オアート(15)(650mg、1.3mmol)の溶液にPtO2(65mg)で6時間、水素付加した。懸濁液をセライトパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をMeOH中の5%w/v NaOH(10mL)で室温にて一晩処理した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、Et2O(2x100mL)で洗浄した。水相を3N HClで酸性化し(pH=4)、CH2Cl2で抽出した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、460mgの所望の生成物を得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ0.71(s,3H,18−CH3),0.97(d,J=6.49Hz,2H,21−CH3),1.22(s,3H,18−CH3),2.54(t,J=11.39Hz,1H,6−CHa),2.98(dd,J1=5.97,J2=12.38,6−CHb),3.52(brm,1H,3−CH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz):δ11.1,17.4,21.4,22.1,24.4,27.9,29.2,30.6,30.9,33.7,34.9,35.2,36.8,38.9,42.4,43.0,45.0,46.1,49.0,49.2,54.8,70.0,176.7,213.7.
当業者は、本明細書中に具体的に記載される具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識するかまたは通常の実験を超えない実験を使用して確認可能であろう。かかる同等物は、続く特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (39)
- 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、
R1は、H、α−OH、β−OHまたはオキソ基である。)を調製する方法であって、
(1)2を3に変換し
(2)3を選択的に酸化して4を生じさせ
(3)4を5に変換し
(4)5をオキシム6に変換し
(5)オキシム6を7に変換し
(6)7をケトン8に変換し
(7)ケトン8を脱保護して、ケトン9を形成させ
(8)9をオレフィン化して10を生じさせ
(9)オレフィン10を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して11を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHである。);
(10)11を変換して12を生じさせ
(式中、P2は保護基である。);
(11)12を位置選択的におよび立体選択的に還元して13を生じさせ
および(12)13を脱保護し、選択的に還元して式(I)の化合物を生じさせる段階
を含む、方法。 - 式(Ia)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
(1)13を立体選択的に還元して14を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)14を選択的に脱保護して14aを生じさせ
および(3)14aを加水分解して式(Ia)の化合物を形成させる段階
を含む、方法。 - 請求項2に記載の方法であって、段階2の脱保護および段階3の加水分解が1段階で起こる、方法。
- 式(Ib)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
(1)13を位置選択的に酸化して15を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)15を立体選択的に還元して16Aを生じさせ
(3)16Aを立体選択的に還元して17を生じさせ
(4)17を選択的に脱保護して17Aを生じさせ
および(5)17Aを加水分解して式(Ib)の化合物を生じさせる段階
を含む、方法。 - 式(Ic)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
(1)13を位置選択的に酸化して15を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)15を立体選択的に還元して16Bを生じさせ
(3)16Bを立体選択的に還元して18を生じさせ
(4)18を脱保護して18Aを生じさせ
および(5)18Aを加水分解して式(Ic)の化合物を生じさせる段階
を含む、方法。 - 請求項4または5に記載の方法であって、段階4の脱保護および段階5の加水分解が1段階で起こる、方法。
- 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1は、H、α−OH、β−OHまたはオキソ基である。)を調製する方法であって、
13を立体選択的に還元して14を生じさせ
(式中、P1は保護基であり、P2は保護基である。);
14を脱保護して式(I)の化合物を生じさせる段階
を含む、方法。 - 請求項7に記載の方法であって、前記立体選択的な還元が水素付加を含む、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記水素付加が触媒および水素ガスを用いて行われる、方法。
- 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はα−OHである。)を調製する方法であって、
16Aを立体選択的に還元して17を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);17を脱保護して式(I)の化合物(式中、R1はα−OHである。)を生じさせる段階
を含む、方法。 - 請求項10に記載の方法であって、前記立体選択的な還元が水素付加を含む、方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記水素付加が触媒および水素ガスを用いて行われる、方法。
- 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はβ−OHである。)を調製する方法であって、
16Bを立体選択的に還元して18を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
18を脱保護して式(I)の化合物(式中、R1はβ−OHである。)を生じさせる段階
を含む、方法。 - 請求項13に記載の方法であって、前記立体選択的な還元が水素付加を含む、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記水素付加が触媒および水素ガスを用いて行われる、方法。
- 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はα−OHである。)を調製する方法であって、
(1)16Aを立体選択的に還元して17を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)17を選択的に脱保護して17Aを生じさせ
および(3)17Aを加水分解して式(I)の化合物(式中、R1はα−OHである。)を生じさせる段階
を含む、方法。 - 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はβ−OHである。)を調製する方法であって、
(1)16Bを立体選択的に還元して18を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)選択的に18を脱保護して18Aを生じさせ
および(3)18Aを加水分解して式(I)の化合物(式中、R1はβ−OHである。)を生じさせる段階
を含む、方法。 - 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はα−OHである。)を調製する方法であって、
(1)15を立体選択的に還元して16Aを生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)16Aを立体選択的に還元して17を生じさせ
および(3)17を脱保護して式(I)の化合物(式中、R1はα−OHである。)生じさせる段階
を含む、方法。 - 請求項18に記載の方法であって、15から16Aへの前記立体選択的な還元が、15をK−セレクトリドと反応させることを含む、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、16Aから17への前記立体選択的な還元が水素付加を含む、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記水素付加が16Aを触媒および水素ガスと反応させることを含む、方法。
- 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はβ−OHである。)を調製する方法であって、
(1)15を立体選択的に還元して16Bを生じさせ
(式中、P1は保護基またはHであり、P2は保護基である。);
(2)16Bを立体選択的に還元して18を生じさせ
および(3)18を脱保護して式(I)の化合物(式中、R1はβ−OHである。)を生じさせる段階
を含む、方法。 - 請求項22に記載の方法であって、15から16Bへの前記立体選択的な還元が、15をNaBH4およびCeCl3・7H2Oと反応させることを含む、方法。
- 請求項22に記載の方法であって、16Bから18への前記立体選択的な還元が水素付加を含む、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記水素付加が、16Bを触媒および水素ガスと反応させることを含む、方法。
- 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はHである。)を調製する方法であって、
(1)2を3に変換し
(2)3を選択的に酸化して4を生じさせ
(3)4を5に変換し
(4)5をオキシム6に変換し
(5)オキシム6を7に変換し
(6)7をケトン8に変換し
(7)ケトン8を脱保護して、ケトン9を形成させ
(8)9をオレフィン化して10を生じさせ
(9)オレフィン10を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して11を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHである。);
(10)11を保護して12を生じさせ
(式中、P2は保護基である。);
(11)12を位置選択的におよび立体選択的に還元して13を生じさせ
(12)13を立体選択的に還元して14を生じさせ
(13)14を選択的に脱保護して14aを生じさせ
および(14)14aを加水分解して式(I)の化合物を形成させる段階
を含む、方法。 - 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はα−OHである。)を調製する方法であって、
(1)2を3に変換し
(2)3を選択的に酸化して4を生じさせ
(3)4を5に変換し
;
(4)5をオキシム6に変換し
(5)オキシム6を7に変換し
(6)7をケトン8に変換し
(7)ケトン8を脱保護して、ケトン9を形成させ
(8)9をオレフィン化して10を生じさせ
(9)オレフィン10を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して11を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHである。);
(10)11を保護して12を生じさせ
(式中、P2は保護基である。);
(11)12を位置選択的におよび立体選択的に還元して13を生じさせ
(12)13を位置選択的に酸化して15を生じさせ
(13)15を立体選択的に還元して16Aを生じさせ
(14)16Aを立体選択的に還元して17を生じさせ
(15)17を選択的に脱保護して17Aを生じさせ
および(16)17Aを変換して式(I)の化合物(式中、R1はα−OHである。)を生じさせる段階
を含む、方法。 - 式(I)の化合物:
または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体(式中、R1はβ−OHである。)を調製する方法であって、
(1)2を3に変換し
(2)3を選択的に酸化して4を生じさせ
(3)4を5に変換し
;
;
(4)5をオキシム6に変換し
(5)オキシム6を7に変換し
(6)7をケトン8に変換し
(7)ケトン8を脱保護して、ケトン9を形成させ
(8)9をオレフィン化して10を生じさせ
(9)オレフィン10を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して11を生じさせ
(式中、P1は保護基またはHである。);
(10)11を変換して12を生じさせ
(式中、P2は保護基である。);
(11)12を位置選択的におよび立体選択的に還元して13を生じさせ
(12)13を位置選択的に酸化して15を生じさせ
(13)15を立体選択的に還元して16Bを生じさせ
(14)16Bを立体選択的に還元して18を生じさせ
(15)18を脱保護して18Aを生じさせ
および(16)18Aを加水分解して式(I)の化合物(式中、R1はβ−OHである。)を生じさせる段階
を含む、方法。 - 化合物7:
(式中、R1はH、α−OH、β−OHまたはオキソ基である。)を調製する方法であって、
(1)2を3に変換し
(2)3を選択的に酸化して4を生じさせ
(3)4を5に変換し
(4)5をオキシム6に変換し
および(5)オキシム6を7に変換する段階
を含む、方法。 - 化合物4(式中、R1は、H、α−OH、β−OHまたはオキソ基である。)を調製する方法であって、選択的に3を4に酸化すること
を含む、方法。 - 化合物5(式中、R1は、H、α−OH、β−OHまたはオキソ基である。)を調製する方法であって、4を5に変換すること
を含む、方法。 - 化合物8(式中、R1は、H、α−OH、β−OHまたはオキソ基である。)を調製する方法であって、7を8に変換すること
を含む、方法。 - 化合物11(式中、R1はH、α−OH、β−OHまたはオキソ基であり;P1はHまたは保護基である。)を調製する方法であって、オレフィン10を位置選択的におよび立体選択的にアルキル化して11を生じさせること
を含む、方法。 - 化合物13(式中、P1はHまたは保護基であり、P2は保護基である。)を調製する方法であって、12を位置選択的におよび立体選択的に13に還元すること
を含む、方法。 - 化合物14(式中、P1はHまたは保護基であり、P2は保護基である。)を調製する方法であって、13を14に酸化すること
を含む、方法。 - 化合物15(式中、P1はHまたは保護基であり、P2は保護基である。)を調製する方法であって、選択的に13を15に酸化すること
を含む、方法。 - 化合物16Aまたは16B(式中、P1はHまたは保護基であり、P2は保護基である。)を調製する方法であって、選択的に15を16Aまたは16Bに還元すること
を含む、方法。 - 化合物18(式中、P1はHまたは保護基であり、P2は保護基である。)を調製する方法であって、選択的に16Bを18に還元すること
を含む、方法。 - 化合物19(式中、P1はHまたは保護基であり、P2は保護基である。)を調製する方法であって、選択的に15を19に還元すること
を含む、方法。
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