CN111072744B - 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种熊去氧胆酸的合成方法，以植物源化合物BA为原料，经过乙二醇保护、氧化、延长侧链反应、脱乙二醇保护、还原、水解等步骤合成所述熊去氧胆酸。本发明合成熊去氧胆酸所用原料廉价易得，合成步骤操作简便、收率高、环境友好、便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成/药物合成技术领域，涉及一种熊去氧胆酸的合成方法，具体涉及一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)为原料合成熊去氧胆酸的方法。
背景技术
熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)(如式1所示)，化学名称3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(3α，7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid)，CAS号128-13-2，分子式C24H40O4，分子量392.56，白色粉末，无臭，味苦，熔点为203-204℃。熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要成分，是美国FDA批准的原发性胆汁性肝硬化(PBC)的一线治疗药物，在临床上还可以有效治疗胆结石类疾病和慢性肝病，具有广阔的市场前景。
目前，制备熊去氧胆酸主要有动物胆汁提取和人工合成两种方法，但动物胆汁提取来源有限，难以满足医疗需要，因此主要依赖人工合成。
熊去氧胆酸的合成报道主要有以下方法，(1)以猪去氧胆酸为原料，经7步反应，以总收率15％合成了熊去氧胆酸(如Scheme 1所示，Journal of the Chemical SocietyPerkin Transactions,1990,1:1-3.)。该路线所采用的原料廉价易得，但步骤繁琐、收率低，与此同时，最后一步反应采用了锂-液氨还原，危险性较大。
(2)以猪去氧胆酸为原料，经9步反应，以总收率16％合成了熊去氧胆酸(如Scheme2所示，Synthesis,2016,48:588-594.)。该路线所采用的原料廉价易得，但步骤过于繁琐、收率低。同样，在还原时使用了金属钠，反应剧烈，危险性较大。
(3)以胆酸为原料，经4步反应，以总收率53％合成了熊去氧胆酸(如Scheme 3所示，Steroids,2011,76:1397-1399.)。该路线较短，产率相对较高，但反应所使用的氧化剂IBX价格昂贵，还原时使用了金属钠，反应剧烈，危险性较大。
(4)以胆酸为原料，经10步反应，以总收率38％合成了熊去氧胆酸(如Scheme 4所示，WO2014020024 A1)。该路线所使用的原料廉价易得，产率尚可，但路线过长。
(5)以鹅去氧胆酸为原料，经4步反应，以总收率53％合成了熊去氧胆酸(如Scheme5所示，CN105503987 A)。该路线较短，收率尚可，但氢气还原时选择性较差。
(6)以鹅去氧胆酸为原料，经2步反应，以总收率64％合成了熊去氧胆酸(如Scheme6所示，Bioorganic&Medicinal Chemistry,2016,24:3986-3993.)。该路线较短，产率相对较高，但原料鹅去氧胆酸价格较贵。
目前已经报道的熊去氧胆酸合成路线不仅存在步骤过于繁琐、产率低、污染大、原料昂贵等问题，而且以上报道的现有熊去氧胆酸合成路线均以动物胆酸类物质(牛、羊胆酸、鹅去氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸)为起始原料，但由于禽流感、疯牛病、猪链球菌病和非洲猪瘟等疾病的出现，人们对于动物来源原料的安全性产生了怀疑，因此，研发一种基于植物源原料的，高效的熊去氧胆酸合成方法具有重要意义和工业化价值。
发明内容
本发明克服了现有技术的缺陷，以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮((20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-one)又称为BA(bisnoralcohol)为原料(其由植物甾醇经生物发酵所得)经过乙二醇保护、氧化、延长侧链反应、脱乙二醇保护、还原、水解等步骤合成所述熊去氧胆酸。本发明提供的高效、简便的化学合成熊去氧胆酸的方法，原料廉价易得、反应条件温和、后处理简便、环境友好、成本低、收率高、便于工业化生产。
本发明所使用的原料21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮((20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-one)又称为BA(bisnoralcohol)来源于油脂工艺下脚料植物甾醇的发酵，是一种植物源的绿色原料，目前年产量达千吨级，价格便宜，很好地避免了现有技术中致病菌和病毒的感染问题；本发明的合成路线，其合成步骤操作简便、收率高、环境友好、便于工业化生产。
本发明合成方法中，原料所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)包括但不限于通过植物甾醇经生物发酵得到，或由化学合成方法得到。
本发明提供的以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)原料合成熊去氧胆酸的方法，包括以下步骤：
(a)在第一溶剂中，式(1)所示的BA经乙二醇保护，得到式(2)化合物；
(b)在第二溶剂中，式(2)化合物经氧化反应，得到式(3)化合物；
(c)在第三溶剂中，式(3)化合物经延长侧链反应，得到式(6)化合物；
(d)在第四溶剂中，式(6)化合物经氧化反应，得到式(7)化合物；
(e)在第五溶剂中，式(7)化合物经酸发生水解反应，脱乙二醇保护，得到式(8)化合物；
(f)在第六溶剂中，在催化剂的作用下，在加压条件下，式(8)化合物与碱加热发生水解和还原反应，得到所述熊去氧胆酸，其结构如式(9)所示；
或，本发明提供的以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)原料合成熊去氧胆酸的方法，还包括以下步骤：
其中，所述式(6)化合物还可以经以下步骤得到；
(g)在第七溶剂中，式(1)所示的BA经氧化反应，得到式(4)化合物；
(h)在第八溶剂中，式(4)化合物经延长侧链反应，得到式(5)化合物；
(i)在第九溶剂中，式(5)化合物经乙二醇保护，得到式(6)化合物；
(d)在第四溶剂中，式(6)化合物经氧化反应，得到式(7)化合物；
(e)在第五溶剂中，式(7)化合物经酸发生水解反应，脱乙二醇保护，得到式(8)化合物；
(f)在第六溶剂中，在催化剂的作用下，在加压条件下，式(8)化合物与碱加热发生水解和还原反应，得到所述熊去氧胆酸，其结构如式(9)所示；
所述反应过程如路线(A)所示：
其中，R为烷基；优选地为C1～C20的烷基；进一步优选地，为C1、C2的烷基。
步骤(a)中，所述乙二醇保护反应是指：式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；或，式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；优选地，为式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；
步骤(a)中，所述第一溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为苯。
当步骤(a)中所述乙二醇保护反应为：式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物，其中，式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)，优选为1：10：0.01；所述乙二醇保护反应的温度为80～130℃，优选为90℃；所述乙二醇保护反应的时间为2～36h，优选为24h。
当步骤(a)中所述乙二醇保护反应为：式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；其中，式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)：(1-20)；优选地，为1：10：0.1：3；所述乙二醇保护反应的温度为0～50℃，优选为室温25℃；所述乙二醇保护反应的时间为2～36h，优选为8h。
在一具体实施方式中，式(2)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的BA溶解在第一溶剂中，和乙二醇、对甲苯磺酸反应，保护式(1)所示的BA的3位羰基，得到式(2)化合物。
步骤(b)中，所述氧化反应是指：式(2)化合物、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂溶解在第二溶剂中，发生氧化反应，得到式(3)化合物。
步骤(b)中，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)等中的一种或多种；优选地，为N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。
步骤(b)中，式(2)化合物、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0-1)：(0-20)：(0-1)：(1-5)；优选地，为1：0.01：1.35：0.1：1.15。
步骤(b)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷和水的混合溶剂。
步骤(b)中，所述氧化反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(b)中，所述氧化反应的时间为2～8h；优选地，为5h。
在一具体实施方式中，式(3)化合物的合成步骤包括：式(2)化合物溶解在第二溶剂中，然后加入TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、NCS，发生氧化反应，得到式(3)化合物。
步骤(c)中，所述延长侧链反应是指：式(3)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶解在第三溶剂中，发生延长侧链反应，得到式(6)化合物。
其中，式(3)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
其中，所述第三溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
其中，所述延长侧链反应的温度为80～130℃；优选地，为110℃。
其中，所述延长侧链反应的时间为2～8h；优选地，为4h。
或，步骤(c)中，所述延长侧链反应是指：式(3)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第三溶剂中，发生延长侧链反应，得到式(6)化合物。
其中，式(3)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地，为1：1.5：1.5。
其中，所述第三溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
其中，所述延长侧链反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
其中，所述延长侧链反应的时间为2～8h；优选地，为4h。
在一具体实施方式中，式(6)化合物的合成步骤包括：式(3)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或式(3)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第三溶剂中，发生延长侧链反应，得到式(6)化合物。
步骤(d)中，所述氧化反应是指：式(6)化合物、氧化剂、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、乙酸溶解在第四溶剂中，发生氧化反应，得到式(7)化合物。
步骤(d)中，所述氧化剂选自Na2Cr2O7、K2Cr2O7、PDC、BPO等中的一种或多种；优选地，为PDC。
步骤(d)中，式(6)化合物、氧化剂、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、乙酸的摩尔比为1：(1-5)：(1～5)：(0～5)；优选地，为1：1.1：1.1：0。
步骤(d)中，所述第四溶剂选自甲苯、丙酮、乙腈、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂；进一步优选地，为丙酮：水(体积比)＝9：1的混合溶剂。
步骤(d)中，所述氧化反应的温度为0～50℃；优选地，为室温25℃。
步骤(d)中，所述氧化反应的时间为10～48h；优选地，为20h。
在一具体实施方式中，式(7)化合物的合成步骤包括：式(6)化合物溶解在第四溶剂中，加入PDC、NHPI，发生氧化反应，得到式(7)化合物。
步骤(e)中，所述脱乙二醇保护反应是指：式(7)化合物、酸溶解在第五溶剂中，发生脱乙二醇保护反应，得到式(8)化合物。
步骤(e)中，式(7)化合物、酸的摩尔比为1：(1～50)；优选地，为1：5。
步骤(e)中，所述第五溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、乙醚、水、甲苯、丙酮等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃和水的混合溶剂；进一步优选地，为四氢呋喃：水(体积比)＝9：1的混合溶剂。
步骤(e)中，所述酸选自浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸等中的一种或多种；优选地，为浓硫酸。
步骤(e)中，所述水解反应的温度为0～50℃；优选地，为室温25℃。
步骤(e)中，所述水解反应的时间为1～10h；优选地，为4h。
在一具体实施方式中，式(8)化合物的合成步骤包括：式(7)化合物溶解在第五溶剂中，加入浓硫酸，发生水解反应，得到式(8)化合物。
步骤(f)中，式(8)化合物、碱的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
步骤(f)中，式(8)化合物、雷尼镍的质量比为1：(0.1～5)；优选地，为1：1。
步骤(f)中，所述第六溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃和异丙醇地混合溶剂；进一步优选地，为四氢呋喃：异丙醇(体积比)＝1：1的混合溶剂。
步骤(f)中，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇钠。
步骤(f)中，所述催化剂选自雷尼镍等中的一种或多种。优选地，为雷尼镍。
步骤(f)中，所述水解和还原反应的温度为20～100℃；优选地，为90℃。
步骤(f)中，所述水解和还原反应的时间为24～72h；优选地，为48h。
步骤(f)中，所述反应在氢气加压的条件下进行，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa；优选地，为4.0MPa。
在一具体实施方式中，式(9)化合物的合成步骤包括：式(8)化合物溶解在第六溶剂中，依次加入雷尼镍，叔丁醇钠，反应得到式(9)化合物熊去氧胆酸。
步骤(g)中，所述氧化反应是指：式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂溶解在第七溶剂中，发生氧化反应，得到式(4)化合物。
步骤(g)中，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)等中的一种或多种；优选地，为N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。
步骤(g)中，式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0-1)：(0-20)：(0-1)：(1-5)；优选地，为1：0.01：1.35：0.1：1.15。
步骤(g)中，所述第七溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷和水的混合溶剂。
步骤(g)中，所述氧化反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(g)中，所述氧化反应的时间为2～8h；优选地，为5h。
在一具体实施方式中，式(4)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的BA溶解在第七溶剂中，然后加入TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、NCS，发生氧化反应，得到式(4)化合物。
步骤(h)中，所述延长侧链反应是指：式(4)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶解在第八溶剂中，发生延长侧链反应，得到式(5)化合物。
其中，式(4)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
其中，所述第八溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
其中，所述延长侧链反应的温度为80～130℃；优选地，为110℃。
其中，所述延长侧链反应的时间为2～8h；优选地，为4h。
或，步骤(h)中，所述延长侧链反应是指：式(4)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第八溶剂中，发生延长侧链反应，得到式(5)化合物。
其中，所述第八溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
其中，式(4)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地，为1：1.5：1.5。
其中，所述延长侧链反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
其中，所述延长侧链反应的时间为2～8h；优选地，为4h。
在一具体实施方式中，式(5)化合物的合成步骤包括：式(4)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或式(4)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第八溶剂中，发生延长侧链反应，得到式(5)化合物。
步骤(i)中，所述乙二醇保护反应是指：式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第九溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(6)化合物；或，式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第九溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(6)化合物；优选地，为式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第九溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(6)化合物；
步骤(i)中，所述第九溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
当步骤(i)中所述乙二醇保护反应为：式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第九溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(6)化合物，其中，式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)，优选为1：10：0.01；所述乙二醇保护反应的温度为80～130℃，优选为110℃；所述乙二醇保护反应的时间为2～36h，优选为24h。
当步骤(i)中所述乙二醇保护反应为：式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第九溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(6)化合物，其中，式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)：(1-20)；优选地，为1：10：0.1：3；所述乙二醇保护反应的温度为0～50℃，优选为室温25℃；所述乙二醇保护反应的时间为2～36h，优选为8h。
在一具体实施方式中，式(6)化合物的合成步骤包括：式(5)化合物溶解在第九溶剂中，和乙二醇、对甲苯磺酸反应，保护式(5)化合物的3位羰基，得到式(6)化合物。
本发明还提供了如式(6)、式(7)、式(8)所示的新化合物：
其中，R为烷基；优选地为C1～C20的烷基；进一步优选地，为C1、C2的烷基。
本发明的有益效果包括，本发明熊去氧胆酸的制备方法，所用原料BA为植物源原料，避免了致病菌和病毒的感染问题，廉价易得；该熊去氧胆酸合成步骤操作简便、收率高、环境友好、反应条件温和、后处理简便、成本低、便于工业化生产。
附图说明
图1为对比例一采用PDC氧化式(10)化合物的TLC检测结果。
图2为对比例一采用PDC氧化式(11)化合物的TLC检测结果。
图3为对比例二采用Pd/C-H2还原式(8)化合物的TLC检测结果。
图4为对比例二采用NaBH4还原式(8)化合物的TLC检测结果。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步详细说明，实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例一式(2)化合物的制备
于250mL单口烧瓶中依次加入BA(10.0g，30.26mmol)，对甲苯磺酸(57mg，0.30mmol)，乙二醇(16.8mL，302.60mmol)，原甲酸三乙酯(15.1mL，90.78mmol)和150mL四氢呋喃，室温反应8h。反应完毕后减压浓缩，加100mL水，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，水(50mL×2)洗，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(2)化合物(5.0g，白色固体)，摩尔收率44％。
于250mL单口烧瓶中依次加入BA(10.0g，30.26mmol)，对甲苯磺酸(57mg，0.30mmol)，乙二醇(16.8mL，302.60mmol)和300mL苯，回流分水反应24h。反应完毕冷却后加20mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌10min，减压浓缩后加100mL水，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，水(50mL×2)洗，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(2)化合物(10.0g，白色固体)，摩尔收率88％。mp:175-177℃。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.36-5.32(m,1H),3.97-3.90(m,4H),3.63(dd,J＝10.5,3.2Hz,1H),3.35(dd,J＝10.5,6.9Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),2.11(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H),2.03-1.91(m,2H),1.85-1.72(m,3H),1.69-1.58(m,3H),1.57-1.49(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.36-1.27(m,3H),1.22-1.15(m,2H),1.12-1.07(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),1.02(s,3H),1.00-0.97(m,1H),0.70(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ140.26,122.25,109.60,68.12,64.55,64.34,56.59,52.52,49.79,42.55,41.91,39.74,38.90,36.73,36.45,32.04,31.84,31.19,27.85,24.51,21.16,19.00,16.89,12.07.HRMS(ESI):calcd for C24H38NaO3[M+Na]+,397.2713,found 397.2704.
实施例二式(3)化合物的制备
于250mL单口烧瓶中依次加入式(2)化合物(5.0g，13.35mmol)，IBX(7.5g，26.70mmol)，50mLTHF和50mLDMSO，室温反应5h。TLC检测反应完毕后加入水，抽滤，二氯甲烷(50mL×3)萃取，水(50mL×2)洗，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(3)化合物(4.9g，白色固体)，摩尔收率98％。
于500mL单口烧瓶中依次加入式(2)化合物(10.1g，26.96mmol)，TEMPO(42mg，0.27mmol)，100mL二氯甲烷，碳酸氢钠(3.1g，36.40mmol)和四丁基溴化铵(870mg，2.70mmol)的水(40mL)溶液，NCS(4.1g，31.00mmol)，0℃反应5h。TLC检测反应完毕后加入五水合硫代硫酸钠溶液(1.3g五水合硫代硫酸钠/25mL水)，5-10℃搅拌20min，分液，二氯甲烷(50mL×3)萃取，加120mL1％氢氧化钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷(50mL)反萃一次，水洗，减压浓缩，得到式(3)化合物(9.6g，淡黄色固体)，摩尔收率95％。mp:168-171℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.56(d,J＝3.3Hz,1H),5.36-5.31(m,1H),3.97-3.90(m,4H),2.58-2.53(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.11(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H),2.00-1.93(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.81-1.73(m,2H),1.68-1.62(m,3H),1.59-1.53(m,1H),1.52-1.44(m,3H),1.40-1.29(m,2H),1.28-1.15(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.03(m,2H),1.02(s,3H),0.72(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ205.20,140.26,122.10,109.54,64.56,64.35,56.11,51.08,49.79,49.61,43.09,41.90,39.58,36.74,36.45,32.01,31.80,31.19,27.16,24.78,21.10,19.00,13.59,12.37.HRMS(ESI):calcd for C24H36NaO3[M+Na]+,395.2557,found 395.2542.
实施例三式(6)化合物的制备
于100mL单口烧瓶中依次加入式(3)化合物(1.0g，2.68mmol)，甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.7g，5.36mmol)和15mL甲苯，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6)化合物(1.13g，白色固体)，摩尔收率98％。
于100mL单口烧瓶中氢化钠(161mg，4.02mmol)和10mL四氢呋喃，搅拌15min后依次加入膦酰基乙酸三甲酯(0.65mL，4.02mmol)，式(3)化合物(1.0g，2.68mmol)，0℃下反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6)化合物(1.12g，白色固体)，摩尔收率97％。mp:161-162℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.83(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.36-5.30(m,1H),3.97-3.90(m,4H),3.71(s,3H),2.62-2.51(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.13-2.08(m,1H),2.01-1.91(m,2H),1.81-1.64(m,5H),1.63-1.51(m,3H),1.51-1.41(m,2H),1.36-1.29(m,1H),1.27-1.20(m,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.04(dd,J＝11.0,4.0Hz,2H),1.02(s,3H),0.71(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.61,155.18,140.24,122.20,118.65,109.57,64.56,64.35,56.62,54.98,51.49,49.77,42.80,41.90,39.88,39.71,36.75,36.45,32.02,31.80,31.19,28.22,24.42,21.13,19.37,19.00,12.25.
于500mL单口烧瓶中依次加入式(3)化合物(9.6g，25.77mmol)，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(18.0g，51.54mmol)和150mL甲苯，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6)化合物(11.2g，白色固体)，摩尔收率98％。
于250mL单口烧瓶中氢化钠(805mg，20.13mmol)和50mL四氢呋喃，搅拌15min后依次加入膦酰基乙酸三乙酯(4.0mL，20.13mmol)，式(3)化合物(5.0g，13.42mmol)，0℃下反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，甲醇打浆，得到式(6)化合物(5.65g，白色固体)，摩尔收率95％。mp:122-124℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),5.72(d,J＝15.6Hz,1H),5.39-5.28(m,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.97-3.90(m,4H),2.58-2.53(m,1H),2.26(d,J＝6.7Hz,1H),2.11(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H),2.00-1.92(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.72-1.61(m,3H),1.60-1.52(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.37-1.30(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.25-1.18(m,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H),1.04-1.06(m,2H),1.02(s,3H),1.00-0.97(m,1H),0.71(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.20,154.84,140.24,122.20,119.07,109.57,64.56,64.35,60.22,56.63,55.01,49.78,42.79,41.91,39.85,39.72,36.75,36.45,32.02,31.80,31.20,28.25,24.42,21.14,19.38,19.00,14.42,12.24.HRMS(ESI):calcd for C28H42NaO4[M+Na]+,465.2975,found 465.2990.
于100mL单口烧瓶中依次加入式(3)化合物(1.0g，2.68mmol)，丙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.85g，5.36mmol)和15mL甲苯，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6)化合物(1.2g，白色固体)，摩尔收率98％。mp:108-110℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.40-5.30(m,1H),4.07(t,J＝6.7Hz,,2H),3.97-3.89(m,4H),2.55(dd,J＝14.2,2.6Hz,1H),2.30-2.23(m,1H),2.11(dd,J＝14.2,2.8Hz,1H),2.01-1.92(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.70-1.62(m,5H),1.60-1.52(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.36-1.18(m,5H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),1.02(s,3H),1.01-0.97(m,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.71(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.30,154.82,140.24,122.20,119.06,109.57,65.88,64.56,64.35,56.63,55.02,49.78,42.79,41.91,39.84,39.72,36.75,36.45,32.02,31.80,31.20,28.24,24.42,22.18,21.14,19.37,19.00,12.24,10.58.
实施例四式(4)化合物的制备
于250mL单口烧瓶中依次加入BA(5.0g，15.13mmol)，IBX(8.5g，30.26mmol)，50mLTHF和50mLDMSO，室温反应5h。TLC检测反应完毕后加入水，抽滤，二氯甲烷(50mL×3)萃取，水(50mL×2)洗，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(3)化合物(4.9g，白色固体)，摩尔收率98％。
于500mL单口烧瓶中依次加入BA(10.0g，30.26mmol)，TEMPO(47mg，0.30mmol)，100mL二氯甲烷，碳酸氢钠(3.43g，40.85mmol)和四丁基溴化铵(977mg，3.03mmol)的水(40mL)溶液，NCS(4.65g，34.80mmol)，0℃反应5h。TLC检测反应完毕后加入五水合硫代硫酸钠溶液(1.5g五水合硫代硫酸钠/30mL水)，5-10℃搅拌20min，分液，二氯甲烷(50mL×3)萃取，加135mL1％氢氧化钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷(50mL)反萃一次，水洗，减压浓缩，得到式(4)化合物(9.5g，淡黄色固体)，摩尔收率95％。mp:155-157℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),5.71(s,1H),2.45-2.23(m,5H),1.99(t,J＝13.7Hz,2H),1.91-1.78(m,2H),1.68(t,J＝10.2Hz,2H),1.43(m,5H),1.30-1.19(m,2H),1.17(s,3H),1.11(d,J＝5.5Hz,3H),1.06-0.89(m,3H),0.75(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ205.00,199.65,171.31,123.99,55.25,53.84,51.04,49.54,43.10,39.39,38.68,35.80,35.68,34.06,32.93,32.05,27.11,24.64,21.06,17.48,13.53,12.44.HRMS(ESI):calcd forC22H32NaO2[M+Na]+,351.2295,found 351.2292.
实施例五式(5)化合物的制备
于100mL单口烧瓶中依次加入式(4)化合物(1.0g，3.04mmol)，甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.92g，6.08mmol)和15mL甲苯，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(5)化合物(1.15g，白色固体)，摩尔收率98％。
于100mL单口烧瓶中氢化钠(182mg，4.56mmol)和10mL四氢呋喃，搅拌15min后依次加入膦酰基乙酸三甲酯(0.75mL，4.56mmol)，式(4)化合物(1.0g，3.04mmol)，0℃下反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(5)化合物(1.14g，白色固体)，摩尔收率97％。mp:142-144℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.73(d,J＝15.8Hz,1H),5.71(s,1H),3.70(s,3H),2.43-2.23(m,5H),2.04-1.97(m,2H),1.82(ddd,J＝11.3,6.5,4.1Hz,1H),1.69(ddd,J＝14.3,9.1,3.7Hz,2H),1.60(ddd,J＝11.8,5.8,2.7Hz,1H),1.53(ddd,J＝14.1,6.9,3.7Hz,2H),1.50-1.38(m,1H),1.28-1.19(m,3H),1.17(s,3H),1.15-1.09(m,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H),1.05-0.97(m,2H),0.96-0.88(m,1H),0.73(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.63,171.43,167.53,154.86,123.94,118.80,55.77,54.97,53.85,51.51,42.83,39.81,39.54,38.69,35.81,35.70,34.08,32.98,32.06,28.17,24.28,21.10,19.32,17.49,12.33.
于500mL单口烧瓶中依次加入式(4)化合物(9.5g，28.92mmol)，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(20.2g，57.84mmol)和150mL甲苯，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(5)化合物(11.3g，白色固体)，摩尔收率98％。
于250mL单口烧瓶中氢化钠(913mg，22.83mmol)和50mL四氢呋喃，搅拌15min后依次加入膦酰基乙酸三乙酯(4.5mL，22.83mmol)，式(3)化合物(5.0g，15.22mmol)，0℃下反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，甲醇打浆，得到式(6)化合物(5.6g，白色固体)，摩尔收率92％。mp:160-162℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝15.3,9.0Hz,1H),5.71(d,J＝13.4Hz,2H),4.24-4.09(m,2H),2.45-2.21(m,5H),2.00(d,J＝12.6Hz,2H),1.80(m,1H),1.76-1.33(m,7H),1.26(m,6H),1.17(s,3H),1.08(d,J＝6.2Hz,3H),1.05-0.86(m,3H),0.73(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.70,171.51,167.16,154.56,123.94,119.21,60.27,55.78,54.98,53.84,42.82,39.80,39.54,38.69,35.80,35.70,34.08,32.98,32.06,28.19,24.28,21.10,19.31,17.49,14.40,12.32.HRMS(ESI):calcd for C26H38NaO3[M+Na]+,421.2713,found 421.2708.
于100mL单口烧瓶中依次加入式(4)化合物(1.0g，3.04mmol)，丙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.1g，6.08mmol)和15mL甲苯，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(5)化合物(1.23g，白色固体)，摩尔收率98％。mp:144-146℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),5.73(d,J＝16.3Hz,1H),5.71(s,1H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),2.44-2.22(m,5H),2.03-1.97(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.74-1.64(m,4H),1.63-1.57(m,1H),1.57-1.50(m,2H),1.48-1.39(m,1H),1.29-1.20(m,3H),1.17(s,3H),1.15-1.09(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.06-0.97(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.93-0.89(m,1H),0.74(s,3H).
实施例六式(6)化合物的制备
于250mL单口烧瓶中依次加入式(5)化合物(5.0g，12.54mmol)，对甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)，乙二醇(7.0mL，125.40mmol)，原甲酸三乙酯(6.3mL，37.62mmol)和150mL四氢呋喃，室温反应8h。反应完毕后减压浓缩，加100mL水，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，水(50mL×2)洗，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6)化合物(3.0g，白色固体)，摩尔收率54％。
于250mL单口烧瓶中依次加入式(5)化合物(5.0g，12.54mmol)，对甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)，乙二醇(7.0mL，125.40mmol)和150mL甲苯，回流分水反应24h。反应完毕冷却后加20mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌10min，减压浓缩后加100mL水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，水(50mL×2)洗，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6)化合物(4.9g，白色固体)，摩尔收率88％。mp:122-124℃。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),5.72(d,J＝15.6Hz,1H),5.39-5.28(m,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.97-3.90(m,4H),2.58-2.53(m,1H),2.26(d,J＝6.7Hz,1H),2.11(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H),2.00-1.92(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.72-1.61(m,3H),1.60-1.52(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.37-1.30(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.25-1.18(m,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H),1.04-1.06(m,2H),1.02(s,3H),1.00-0.97(m,1H),0.71(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.20,154.84,140.24,122.20,119.07,109.57,64.56,64.35,60.22,56.63,55.01,49.78,42.79,41.91,39.85,39.72,36.75,36.45,32.02,31.80,31.20,28.25,24.42,21.14,19.38,19.00,14.42,12.24.HRMS(ESI):calcd forC28H42NaO4[M+Na]+,465.2975,found 465.2990.
实施例七式(7)化合物的制备
式(7)化合物的制备，本发明试验了多种氧化反应条件(如表1所示)，获得了最佳的氧化反应条件(如表1，Entry23)。
表1
式(6)化合物的氧化.a
a所有反应时间均为20h，氧化剂/化合物6＝1.1:1(mol:mol).
b未反应.
由表1可知，通过对溶剂、氧化剂、反应温度的筛选优化，得到了最佳反应条件，即最佳反应溶剂为丙酮/水(9：1)，最佳氧化剂为PDC，最佳反应温度为25℃，反应收率达到了85％。
其中部分实施例如下所示：
于250mL单口烧瓶中依次加入式(6)化合物(1.0g，2.26mmol)，20mL丙酮，NHPI(400mg，2.49mmol)，PDC(940mg，2.49mmol)，室温反应20h。TLC检测反应完全后硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(7)化合物(743mg，白色固体)，摩尔收率72％。
于250mL单口烧瓶中依次加入式(6)化合物(1.0g，2.26mmol)，20mL乙腈，NHPI(400mg，2.49mmol)，PDC(940mg，2.49mmol)，室温反应20h。TLC检测反应完全后硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(7)化合物(722mg，白色固体)，摩尔收率70％。
于250mL单口烧瓶中依次加入式(6)化合物(1.0g，2.26mmol)，20mL丙酮，NHPI(400mg，2.49mmol)，Na2Cr2O7·2H2O(742mg，2.49mmol)，AcOH(0.4mL，6.78mmol)，室温反应20h。TLC检测反应完全后硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(7)化合物(640mg，白色固体)，摩尔收率62％。
于250mL单口烧瓶中依次加入式(6)化合物(5.0g，11.30mmol)，90mL丙酮，10mL水，NHPI(2.0g，12.43mmol)，PDC(4.7g，12.43mmol)，室温反应20h。TLC检测反应完全后硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(7)化合物(4.4g，白色固体)，摩尔收率85％。mp:139-141℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.72(d,J＝15.6Hz,1H),5.65(d,J＝1.7Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.98-3.90(m,4H),2.66(dd,J＝14.7,1.8Hz,1H),2.44-2.36(m,1H),2.34-2.18(m,3H),2.02-1.95(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.64-1.52(m,3H),1.52-1.43(m,1H),1.27(m,8H),1.19(s,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.70(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ201.52,167.11,164.66,154.53,126.73,119.23,108.98,64.70,64.62,60.24,53.82,50.01,49.65,45.41,43.58,41.84,39.59,38.65,38.35,35.73,31.16,28.34,26.44,21.25,19.58,17.08,14.40,12.40.HRMS(ESI):calcd for C28H40NaO5[M+Na]+,479.2768,found 479.2770.
实施例八式(8)化合物的制备
于100mL单口烧瓶中依次加入式(7)化合物(4.4g，9.64mmol)，45mL四氢呋喃，5mL水，2mL浓硫酸，滴加完毕室温搅拌反应4h。TLC检测反应完全后加80mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(8)化合物(3.9g，白色固体)，摩尔收率98％。mp:167-169℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),6.74(dd,J＝15.4,9.0Hz,1H),5.78(d,J＝15.5Hz,1H),5.29(s,1H),5.27(s,1H),4.09(dd,J＝13.2,6.4Hz,2H),2.37-2.13(m,5H),1.94-1.85(m,2H),1.58-1.42(m,4H),1.34-1.25(m,3H),1.20(m,6H),1.05(d,J＝7.0Hz,6H),0.69(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ198.89,165.98,165.30,164.15,154.50,118.79,117.65,99.83,59.69,53.03,50.42,48.87,44.90,43.47,38.80,38.27,35.45,32.49,27.95,26.30,25.43,21.04,19.19,16.91,14.17,12.09.HRMS(ESI):calcd for C26H36NaO4[M+Na]+,435.2506,found 435.2501.
实施例九式(9)化合物熊去氧胆酸的制备
式(9)化合物的制备，本发明试验了多种还原、水解反应条件(如表2所示)，获得了最佳的还原、水解反应条件(如表2，Entry 12)。
表2
式(8)化合物的还原、水解.a
a所有反应时间均为48h，Raney-Ni/化合物8＝1:1(m:m)；
b溶剂和碱一起加(其余分开加)；
c无UDCA.
由表2可知，通过对溶剂、碱、反应温度的筛选优化，得到了最佳反应条件，即最佳反应溶剂为2-甲基四氢呋喃/异丙醇(1:1,v/v)，最佳碱为叔丁醇钠，最佳反应温度为90℃，反应收率达到了87％。
其中部分实施例如下所示：
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(1.0g，2.42mmol)，20mL异丙醇，1.0gRaney Ni，H2(4.0MPa)，90℃下反应24小时后加入叔丁醇钾(543mg，4.84mmol)，90℃下继续反应24小时。TLC检测反应完全后加乙酸调pH至5，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(580mg，白色固体)，摩尔收率61％。
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(1.0g，2.42mmol)，20mL异丙醇，1.0gRaney Ni，H2(4.0MPa)，叔丁醇钠(465mg，4.84mmol)，90℃下反应48小时。TLC检测反应完全后加乙酸调pH至5，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(571mg，白色固体)，摩尔收率60％。
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(1.0g，2.42mmol)，20mL异丙醇，1.0gRaneyNi，H2(4.0MPa)，90℃下反应24小时后加入叔丁醇钠(465mg，4.84mmol)，90℃下继续反应24小时。TLC检测反应完全后加乙酸调pH至5，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(685mg，白色固体)，摩尔收率72％。
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(1.0g，2.42mmol)，20mL2-甲基四氢呋喃，1.0g Raney Ni，H2(4.0MPa)，20mL异丙醇，叔丁醇钠(465mg，4.84mmol)，90℃下反应48小时。TLC检测反应完全后加乙酸调pH至5，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(646mg，白色固体)，摩尔收率68％。
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(1.0g，2.42mmol)，20mL2-甲基四氢呋喃，1.0g Raney Ni，H2(4.0MPa)，90℃下反应24小时后加入20mL异丙醇，叔丁醇钠(465mg，4.84mmol)，90℃下继续反应24小时。TLC检测反应完全后加乙酸调pH至5，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(827mg，白色固体)，摩尔收率87％。
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(1.0g，2.42mmol)，20mL四氢呋喃，1.0gRaney Ni，H2(4.0MPa)，20mL异丙醇，叔丁醇钠(465mg，4.84mmol)，90℃下反应48小时。TLC检测反应完全后加乙酸调pH至5，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(618mg，白色固体)，摩尔收率65％。
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(2.0g，4.85mmol)，20mL四氢呋喃，2.0gRaney Ni，H2(4.0MPa)，90℃下反应24小时后加入20mL异丙醇，叔丁醇钠(932mg，9.70mmol)，90℃下继续反应24小时。TLC检测反应完全后加乙酸调pH至5，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(1.54g，白色固体)，摩尔收率81％。mp:200-202℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.HRMS(ESI):calcd forC24H40NaO4[M+Na]+,415.2819,found 415.2834.
对比例一
通过对式(5)化合物3位羰基的保护，合成烯醚和烯酯结构(其结构分别如式(10)、(11)所示)时，得到的式(10)、(11)化合物稳定性差，容易变质；且在进一步使用PDC和NHPI分别对式(10)、(11)化合物进行7位氧化时，反应结果复杂，未能分离得到目标式(12)化合物和式(13)化合物(反应式如下)。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(5)化合物(1.0g，2.51mmol)和20mL 1.5M HCl/EtOH溶液，室温反应4h。反应完毕后减压浓缩，得到式(10)化合物(1.1g，白色固体)，直接用于下一步。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(10)化合物(1.1g，2.51mmol)，18mL丙酮，2mL水，NHPI(444mg，2.76mmol)，PDC(1.0g，2.76mmol)，室温反应20h。TLC检测结果如图1所示(PE/EA＝3/1,v/v)，烯醚化合物稳定性，反应结果复杂，未分离得到式(12)化合物。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(5)化合物(1.0g，2.51mmol)，10mL乙酰氯和10mL乙酸酐，回流反应4h。反应完毕后减压浓缩，得到式(11)化合物(1.1g，白色固体)，直接用于下一步。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(11)化合物(1.1g，2.51mmol)，18mL丙酮，2mL水，NHPI(444mg，2.76mmol)，PDC(1.0g，2.76mmol)，室温反应20h。TLC检测结果如图2所示(PE/EA＝3/1,v/v)，烯酯化合物稳定性，反应结果复杂，未分离得到式(13)化合物。
由该对比例一可知，烯醚和烯酯结构的化合物稳定性差，容易变质且在使用PDC和NHPI进行7位氧化时，反应结果复杂，未能分离得到目标式(12)化合物和式(13)化合物。
对比例二
采用Pd/C-H2、NaBH4等对化合物(8)进行还原时，反应结果复杂，未分离得到目标式(14)化合物和式(15)化合物(反应式如下)。
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(1.0g，2.42mmol)，20mL甲醇，0.1g10％Pd/C，H2(4.0MPa)，60℃下反应24小时。TLC检测结果如图3所示(PE/EA＝1/1,v/v)，采用Pd/C-H2对化合物(8)进行还原时，反应结果复杂，未分离得到式(14)化合物。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(8)化合物(1.0g，2.42mmol)，20mL甲醇，NaBH4(458mg，12.10mmol)，室温搅拌反应4h。TLC检测结果如图4所示(PE/EA＝1/1,v/v)，采用NaBH4对化合物(8)进行还原时，反应结果复杂，未分离得到式(15)化合物。
由该对比例二可知，在使用Pd/C-H2、NaBH4等还原时，反应结果复杂，未分离得到目标式(14)化合物、式(15)化合物。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (17)
1.一种以BA为原料合成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)在第一溶剂中，式(1)所示的BA经乙二醇保护，得到式(2)化合物；
所述乙二醇保护反应是指：式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；或，所述乙二醇保护反应是指：式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；
其中，所述第一溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；
(b)在第二溶剂中，式(2)化合物经氧化反应，得到式(3)化合物；
所述氧化反应是指：式(2)化合物、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂溶解在第二溶剂中，发生氧化反应，得到式(3)化合物；
其中，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺NCS、N-溴代琥珀酰亚胺NBS、2-碘酰基苯甲酸IBX中的一种或多种；
所述第二溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水中的一种或多种；
(c)在第三溶剂中，式(3)化合物经延长侧链反应，得到式(6)化合物；
所述延长侧链反应是指：式(3)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶解在第三溶剂中，发生延长侧链反应，得到式(6)化合物；或，所述延长侧链反应是指：式(3)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第三溶剂中，发生延长侧链反应，得到式(6)化合物；
其中，所述第三溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；
(d)在第四溶剂中，式(6)化合物经氧化反应，得到式(7)化合物；
所述氧化反应是指：式(6)化合物、氧化剂、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、乙酸溶解在第四溶剂中，发生氧化反应，得到式(7)化合物；
其中，所述氧化剂选自Na2Cr2O7、K2Cr2O7、PDC、BPO中的一种或多种；
所述第四溶剂选自甲苯、丙酮、乙腈、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
(e)在第五溶剂中，式(7)化合物经酸发生水解反应，脱乙二醇保护，得到式(8)化合物；
所述酸选自浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；
所述第五溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、乙醚、水、甲苯、丙酮中的一种或多种；
(f)在第六溶剂中，在催化剂的作用下，在加压条件下，式(8)化合物与碱加热发生水解和还原反应，得到如式(9)所示的所述熊去氧胆酸；
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；
所述反应在氢气加压的条件下进行，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa；
所述第六溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；
或，所述方法包括以下步骤：
(g)在第七溶剂中，式(1)所示的BA经氧化反应，得到式(4)化合物；
所述氧化反应是指：式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂溶解在第七溶剂中，发生氧化反应，得到式(4)化合物；
其中，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺NCS、N-溴代琥珀酰亚胺NBS、2-碘酰基苯甲酸IBX中的一种或多种；
所述第七溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水中的一种或多种；
(h)在第八溶剂中，式(4)化合物经延长侧链反应，得到式(5)化合物；
所述延长侧链反应是指：式(4)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶解在第八溶剂中，发生延长侧链反应，得到式(5)化合物；或，所述延长侧链反应是指：式(4)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第八溶剂中，发生延长侧链反应，得到式(5)化合物；
其中，所述第八溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；
(i)在第九溶剂中，式(5)化合物经乙二醇保护，得到式(6)化合物；
所述乙二醇保护反应是指：式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第九溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(6)化合物；或，所述乙二醇保护反应是指：式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第九溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(6)化合物；
其中，所述第九溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；
(d)在第四溶剂中，式(6)化合物经氧化反应，得到式(7)化合物；
所述氧化反应是指：式(6)化合物、氧化剂、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、乙酸溶解在第四溶剂中，发生氧化反应，得到式(7)化合物；
其中，所述氧化剂选自Na2Cr2O7、K2Cr2O7、PDC、BPO中的一种或多种；
所述第四溶剂选自甲苯、丙酮、乙腈、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
(e)在第五溶剂中，式(7)化合物经酸发生水解反应，脱乙二醇保护，得到式(8)化合物；
所述酸选自浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；
所述第五溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、乙醚、水、甲苯、丙酮中的一种或多种；
(f)在第六溶剂中，在催化剂的作用下，在加压条件下，式(8)化合物与碱加热发生水解和还原反应，得到如式(9)所示的所述熊去氧胆酸；
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；
所述反应在氢气加压的条件下进行，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa；
所述第六溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；
其中，所述方法的反应过程如路线(A)所示：
所述路线(A)中，R为烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R为C1～C20的烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)；和/或，所述乙二醇保护反应的温度为80～130℃；和/或，所述乙二醇保护反应的时间为2～36h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)：(1-20)；和/或，所述乙二醇保护反应的温度为0～50℃；和/或，所述乙二醇保护反应的时间为2～36h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，式(2)化合物、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0-1)：(0-20)：(0-1)：(1-5)；和/或，所述氧化反应的温度为0～30℃；和/或，所述氧化反应的时间为2～8h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，式(3)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述延长侧链反应的温度为80～130℃；和/或，所述延长侧链反应的时间为2～8h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，式(3)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；和/或，所述延长侧链反应的温度为0～30℃；和/或，所述延长侧链反应的时间为2～8h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)中，式(1)化合物、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0-1)：(0-20)：(0-1)：(1-5)；和/或，所述氧化反应的温度为0～30℃；和/或，所述氧化反应的时间为2～8h。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)中，式(4)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述延长侧链反应的温度为80～130℃；和/或，所述延长侧链反应的时间为2～8h。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)中，式(4)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；和/或，所述延长侧链反应的温度为0～30℃；和/或，所述延长侧链反应的时间为2～8h。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)；和/或，所述乙二醇保护反应的温度为80～130℃；和/或，所述乙二醇保护反应的时间为2～36h。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，式(5)化合物、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)：(1-20)；和/或，所述乙二醇保护反应的温度为0～50℃；和/或，所述乙二醇保护反应的时间为2～36h。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，式(6)化合物、氧化剂、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、乙酸的摩尔比为1：(1-5)：(1～5)：(0～5)；和/或，所述氧化反应的温度为0～50℃；和/或，所述氧化反应的时间为10～48h。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述脱乙二醇保护反应是指：式(7)化合物、酸溶解在第五溶剂中，发生脱乙二醇保护反应，得到式(8)化合物；其中，式(7)化合物、酸的摩尔比为1：(1～50)；和/或，所述水解反应的温度为0～50℃；和/或，所述水解反应的时间为1～10h。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，式(8)化合物、碱的摩尔比为1：(1～5)；和/或，式(8)化合物、雷尼镍的质量比为1：(0.1～5)；所述催化剂选自雷尼镍；和/或，所述水解和还原反应的温度为20～100℃；和/或，所述水解和还原反应的时间为24～72h。
16.结构分别如式(7)、或式(8)所示的化合物：
其中，R为烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R为C1～C20的烷基。
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