JP7365082B2 - Ｂａを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法 - Google Patents

Ｂａを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7365082B2
JP7365082B2 JP2022552994A JP2022552994A JP7365082B2 JP 7365082 B2 JP7365082 B2 JP 7365082B2 JP 2022552994 A JP2022552994 A JP 2022552994A JP 2022552994 A JP2022552994 A JP 2022552994A JP 7365082 B2 JP7365082 B2 JP 7365082B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
reaction
compound
solvent
ethylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022552994A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023500978A (ja
Inventor
文▲衛▼ 仇
杰 王
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP Ltd
Original Assignee
JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP Ltd filed Critical JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP Ltd
Publication of JP2023500978A publication Critical patent/JP2023500978A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7365082B2 publication Critical patent/JP7365082B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明は、有機化学合成／薬物合成の技術分野に属し、ウルソデオキシコール酸の合成方法に関し、特に２１－ヒドロキシ－２０－メチルプレグン－４－エン－３－オン（ＢＡ）を原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法に関する。
ウルソデオキシコール酸（Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ，ＵＤＣＡ）（式１に示す）は、化学名３α，７β－ジヒドロキシ－５β－コレスタン－２４－酸（３α，７β－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－５β－ｃｈｏｌａｎ－２４－ｏｉｃ ａｃｉｄ）、ＣＡＳ Ｎｏ． １２８－１３－２、分子式Ｃ２４Ｈ４０Ｏ４、分子量３９２．５６、白色粉末、無臭、苦味であり、融点は２０３－２０４℃である。ウルソデオキシコール酸は、貴重な漢方薬のクマ胆汁に含まれる主成分であり、米国ＦＤＡが承認した原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の第一選択治療薬であり、臨床で胆石症や慢性肝疾患を効果的に治療することもでき、幅広い市場の見通しを持つ。
現在、ウルソデオキシコール酸の調製方法には主に動物性胆汁抽出と人工合成の２つがあるが、動物性胆汁抽出源は限られており、医療ニーズへの対応が難しいため、主に人工合成に依存している。
Figure 0007365082000001
ウルソデオキシコール酸の合成報告には、主に以下の方法がある。（１）ヒオデオキシコール酸を原料として、７ステップの反応によりウルソデオキシコール酸を総収率１５％で合成した（スキーム１に示されるように、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ， １９９０， １： １－３．）。このスキームで使用される原料は安価で入手しやすいが、工程が煩雑で収率が低いと同時に、反応の最終工程でリチウム液アンモニア還元を採用しているため、危険である。
Figure 0007365082000002
（２）ヒオデオキシコール酸を原料として、９ステップの反応によりウルソデオキシコール酸を総収率１６％で合成した（スキーム２に示されるように、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１６、４８：５８８－５９４．）。このスキームで使用される原材料は安価で入手が容易だが、手順が煩雑で収率が低い。同様に、還元の時に金属ナトリウムが使用され、反応が激しく、危険である。
Figure 0007365082000003
（３）コール酸を原料として、４ステップの反応によりウルソデオキシコール酸を総収率５３％で合成した（スキーム３に示されるように、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２０１１，７６：１３９７－１３９９．）。このスキームは比較的短く、収率は比較的高いが、反応に使用される酸化剤ＩＢＸは高価であり、還元の時に金属ナトリウムが使用されるため、反応は激しく、危険である。
Figure 0007365082000004
（４）コール酸を原料として使用して、１０ステップの反応により、ウルソデオキシコール酸を総収率３８％で合成した（スキーム４に示されるように、ＷＯ２０１４０２００２４ Ａ１）。このスキームで使用される原材料は安価で入手しやすく、収率は許容範囲内であるが、スキームが長すぎである。
Figure 0007365082000005
（５）ケノデオキシコール酸を原料として、４ステップの反応によりウルソデオキシコール酸を総収率５３％で合成した（スキーム５に示されるように、ＣＮ１０５５０３９８７Ａ）。このスキームは短く、収率は許容範囲内であるが、水素還元の時に選択性は比較的低い。
Figure 0007365082000006
（６）ケノデオキシコール酸を原料とし、２ステップの反応により、ウルソデオキシコール酸を総収率６４％で合成した（スキーム６に示されるように、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１６， ２４： ３９８６－３９９３．）。このスキームは短く、収率は比較的高いが、原料のケノデオキシコール酸は高価である。
Figure 0007365082000007
現在報告されているウルソデオキシコール酸の合成スキームは、工程が煩雑すぎ、収率が低く、汚染が大きく、原料が高価であるなどの問題があるだけでなく、上記で報告されているウルソデオキシコール酸の既存の合成スキームはすべて動物コール酸類物質（ウシ、ヒツジコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ブタコール酸、ヒオデオキシコール酸）を出発物質としているが、鳥インフルエンザ、狂牛病、スイスストレプトコッカス症、アフリカ豚熱などの病気の出現により、人々は動物由来原料の安全性に疑いが生ずるため、植物由来原料に基づいて、高い効率でウルソデオキシコール酸を合成する方法を開発することは非常に重要であり、産業的価値がある。
本発明は、先行技術の欠陥を克服し、２１－ヒドロキシ－２０－メチルプレグン－４－エン－３－オン（（２０Ｓ）－２１－ｈｙｄｒｏｘｙ－２０－ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｇｎ－４－ｅｎ－３－ｏｎｅ）、別名ＢＡ（ｂｉｓｎｏｒａｌｃｏｈｏｌ）を原料として（フィトステロールの生物学的発酵によって得られる）、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護、酸化、Ｗｔｔｉｎｇ反応、脱保護、還元、加水分解などのステップを経由して、前記ウルソデオキシコール酸を合成した。本発明によって提供される効率的で簡単なウルソデオキシコール酸の化学合成方法は、原材料が安価で入手しやすく、反応条件が穏やかで、後処理が簡単で、環境に優しく、コストが低く、収率が高く、工業生産に便利である。
本発明で使用される原料２１－ヒドロキシ－２０－メチルプレグン－４－エン－３－オン（（２０Ｓ）－２１－ｈｙｄｒｏｘｙ－２０－ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｇｎ－４－ｅｎ－３－ｏｎｅ）、別名ＢＡ（ｂｉｓｎｏｒａｌｃｏｈｏｌ）は、石油プロセスの残り物であるフィトステロールの発酵に由来し、植物由来のグリーン原料であり、現在の年間生産量は１０００トンのレベルに達し、価格も安いため、従来技術の病原菌やウイルスの感染を防ぐことができる。本発明の合成スキームは、合成ステップの操作が簡便で、収率が高く、環境に優しく、工業生産に便利であるという利点を有する。
本発明の合成方法において、原料としての２１－ヒドロキシ－２０－メチルプレグン－４－エン－３－オン（ＢＡ）は、フィトステロールの生物学的発酵によって得られるもの、または化学合成によって得られるものを含むが、これらに限定されない。
本発明に提供される２１－ヒドロキシ－２０－メチルプレグン－４－エン－３－オン（ＢＡ）を原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法は、以下のステップを含む。
（ａ）第１の溶媒中で、式（１）で表されるＢＡをエチレングリコールで保護して、式（２）の化合物を得る；
（ｂ）第２の溶媒中で、式（２）の化合物を酸化反応に供して、式（３）の化合物を得る；
（ｃ）第３の溶媒中で、式（３）の化合物をＷｉｔｔｉｎｇ反応に供して、式（６）の化合物を得る；
（ｄ）第４の溶媒中で、式（６）の化合物を酸化反応に供して、式（７）の化合物を得る；
（ｅ）第５の溶媒中で、式（７）の化合物を、酸の作用下で加水分解反応させ、エチレングリコールの脱保護により、式（８）の化合物を得る；
（ｆ）第６の溶媒中で、触媒および水素の作用下で、加圧条件下で、式（８）の化合物と、アルカリとを加熱して加水分解および還元反応させて、式（９）で表される構造を有するウルソデオキシコール酸を得る。
或いは、本発明に提供される２１－ヒドロキシ－２０－メチルプレグン－４－エン－３－オン（ＢＡ）を原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法は、さらに以下のステップを含む。
ここで、前記式（６）の化合物は、以下のステップによっても得ることができる。
（ｇ）第７の溶媒中で、式（１）で表されるＢＡを酸化反応に供して、式（４）の化合物を得る；
（ｈ）第８の溶媒中で、式（４）の化合物をＷｉｔｔｉｎｇ反応に供して、式（５）の化合物を得る；
（ｉ）第９の溶媒中で、式（５）の化合物をエチレングリコールまたはネオペンチルグリコールで保護して、式（６）の化合物を得る；
（ｄ）第４の溶媒中で、式（６）の化合物を酸化反応に供して、式（７）の化合物を得る；
（ｅ）第５の溶媒中で、式（７）の化合物を、酸の作用下で加水分解反応させ、エチレングリコールの脱保護またはネオペンチルグリコールの脱保護により、式（８）の化合物を得る；
（ｆ）第６の溶媒中で、触媒および水素の作用下で、加圧条件下で、式（８）の化合物と、アルカリとを加熱して加水分解および還元反応させて、式（９）で表される構造を有するウルソデオキシコール酸を得る。
前記反応プロセスは、スキーム（Ａ）に示す。
Figure 0007365082000008
ここで、Ｒは、アルキル基であり、好ましくはＣ１～Ｃ２０のアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１、Ｃ２のアルキル基である。
Ｒ１は
Figure 0007365082000009
 である。
ステップ（ａ）において、前記エチレングリコール保護反応とは、式（１）で表されるＢＡ、エチレングリコール、およびｐ－トルエンスルホン酸を第１の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして式（２）の化合物を得る反応であり、或いは、式（１）で表されるＢＡ、エチレングリコール、ｐ－トルエンスルホン酸、トリエトキシメタンを第１の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして式（２）の化合物を得ることであり、好ましくは、式（１）で表されるＢＡ、エチレングリコール、およびｐ－トルエンスルホン酸を第１の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして式（２）の化合物を得ることである。
ステップ（ａ）において、前記第１の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンなどから選択される１種または複数種であり、好ましくは、ベンゼンである。
ステップ（ａ）における前記エチレングリコール保護反応が、式（１）で表されるＢＡ、エチレングリコール、ｐ－トルエンスルホン酸を第１の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして式（２）の化合物を得る反応であり、ここで、式（１）で表されるＢＡと、エチレングリコールと、ｐ－トルエンスルホン酸とのモル比は、１：（１～５０）：（０．０１～１）であり、好ましくは１：１０：０．０１であり、前記エチレングリコール保護反応の温度は８０～１３０℃であり、好ましくは９０℃であり、前記エチレングリコール保護反応の時間は２～３６時間であり、好ましくは２４時間である。
ステップ（ａ）における前記エチレングリコール保護反応が、式（１）で表されるＢＡ、エチレングリコール、ｐ－トルエンスルホン酸、トリエトキシメタンを第１の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして式（２）の化合物を得る反応であり、ここで、式（１）で表されるＢＡと、エチレングリコールと、ｐ－トルエンスルホン酸と、トリエトキシメタンとのモル比は、１：（１～５０）：（０．０１～１）：（１～２０）であり、好ましくは、１：１０：０．１：３であり、前記エチレングリコール保護反応の温度は０～５０℃であり、好ましくは室温２５℃であり、前記エチレングリコール保護反応の時間は２～３６時間であり、好ましくは８時間である。
一つの実施形態では、式（２）の化合物の合成ステップは、式（１）で表されるＢＡを第１の溶媒に溶解し、エチレングリコール、ｐ－トルエンスルホン酸と反応させ、式（１）で表されるＢＡの３位のカルボニル基を保護して、式（２）の化合物を得ることを含む。
ステップ（ｂ）において、前記酸化反応とは、式（２）の化合物、ＴＥＭＰＯ、重炭酸ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、酸化剤を第２の溶媒に溶解し、酸化反応を起こして式（３）の化合物を得る反応である。
ステップ（ｂ）において、前記酸化剤は、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、および２－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）などから選択される１種または複数種であり、好ましくはＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）である。
ステップ（ｂ）において、式（２）の化合物と、ＴＥＭＰＯと、重炭酸ナトリウムと、臭化テトラブチルアンモニウムと、酸化剤とのモル比は、１：（０～１）：（０～２０）：（０～１）：（１～５）であり、好ましくは、１：０．０１：１．３５：０．１：１．１５である。
ステップ（ｂ）において、前記第２の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、および水などから選択される１種または複数種であり、好ましくは、ジクロロメタンと水の混合溶媒である。
ステップ（ｂ）において、前記酸化反応の温度は０～３０℃であり、好ましくは０℃である。
ステップ（ｂ）において、前記酸化反応の時間は２～８時間であり、好ましくは５時間である。
一つの実施形態において、式（３）の化合物の合成ステップは、式（２）の化合物を第２の溶媒に溶解し、次いで、ＴＥＭＰＯ、重炭酸ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ＮＣＳを添加し、酸化反応を起こして、式（３）の化合物を得ることを含む。
ステップ（ｃ）において、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応とは、式（３）の化合物、（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（Ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｅ）を第３の溶媒に溶解し、Ｗｉｔｔｉｎｇ反応を起こして式（６）の化合物を得る反応である。
ここで、式（３）の化合物と（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホランとのモル比は１：（１～５）であり、好ましくは、１：２である。
ここで、前記第３の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサン等から選択される１種または複数種であり、好ましくはトルエンである。
ここで、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応の温度は８０～１３０℃であり、好ましくは１１０℃である。
ここで、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応の時間は２～８時間であり、好ましくは４時間である。
或いは、ステップ（ｃ）において、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応とは、式（３）の化合物、水素化ナトリウム、ホスホノ酢酸トリエチルを第３の溶媒に溶解し、Ｗｉｔｔｉｎｇ反応を起こして式（６）の化合物を得ることである。
ここで、式（３）の化合物と、水素化ナトリウムと、ホスホノ酢酸トリエチルとのモル比は、１：（１～５）：（１～５）であり、好ましくは１：１．５：１．５である。
ここで、前記第３の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサン等から選択される１種または複数種であり、好ましくは、テトラヒドロフランである。
ここで、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応の温度は０～３０℃であり、好ましくは０℃である。
ここで、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応の時間は２～８時間であり、好ましくは４時間である。
一つの実施形態では、式（６）の化合物の合成ステップは、式（３）の化合物、（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン、或いは式（３）の化合物、水素化ナトリウム、ホスホノ酢酸トリエチルを第３の溶媒に溶解し、Ｗｉｔｔｉｎｇ反応を起こして式（６）の化合物を得ることを含む。
ステップ（ｄ）において、前記酸化反応とは、式（６）の化合物、酸化剤、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰＩ）、酢酸を第４の溶媒に溶解し、酸化反応を起こして式（７）の化合物を得る反応である。
ステップ（ｄ）において、前記酸化剤は、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、ＰＤＣ、およびＢＰＯなどから選択される１種または複数種であり、好ましくは、ＰＤＣである。
ステップ（ｄ）において、式（６）の化合物と、酸化剤と、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰＩ）と、酢酸とのモル比は１：（１～５）：（１～５）：（０～５）であり、好ましくは、１：１．１：１．１：０である。
ステップ（ｄ）において、前記第４の溶媒は、トルエン、アセトン、アセトニトリル、水、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ｔｅｒｔ－ブタノール、およびＮ－メチルピロリドンなどから選択される１種または複数種であり、好ましくはアセトンと水の混合溶媒であり、より好ましくはアセトン：水（体積比）＝９：１の混合溶媒である。
ステップ（ｄ）において、前記酸化反応の温度は０～５０℃であり、好ましくは室温で２５℃である。
ステップ（ｄ）において、前記酸化反応の時間は１０～４８時間であり、好ましくは２０時間である。
一つの実施形態では、式（７）の化合物の合成ステップは、式（６）の化合物を第４の溶媒に溶解し、ＰＤＣ、ＮＨＰＩを添加し、酸化反応を起こして式（７）の化合物を得ることを含む。
ステップ（ｅ）において、前記エチレングリコールの脱保護反応とは、式（７）の化合物、酸を第５の溶媒に溶解し、前記エチレングリコール脱保護反応を起こして、式（８）の化合物を得る反応である。
ステップ（ｅ）において、式（７）の化合物と酸とのモル比は１：（１～５０）であり、好ましくは１：５である。
ステップ（ｅ）において、前記第５の溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、ジクロロメタン、エチルエーテル、水、トルエン、およびアセトンなどから選択される１種または複数種であり、好ましくは、テトラヒドロフランと水との混合溶媒であり、さらに好ましくは、テトラヒドロフラン：水（体積比）＝９：１の混合溶媒である。
ステップ（ｅ）において、前記酸は、濃硫酸、濃塩酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などから選択される１種または複数種であり、好ましくは濃硫酸である。
ステップ（ｅ）において、前記加水分解反応の温度は、０～５０℃であり、好ましくは、室温で２５℃である。
ステップ（ｅ）において、前記加水分解反応の時間は１～１０時間であり、好ましくは４時間である。
一つの実施形態では、式（８）の化合物の合成ステップは、式（７）の化合物を第５の溶媒に溶解し、濃硫酸を添加し、加水分解反応を起こして式（８）の化合物を得ることを含む。
ステップ（ｆ）において、式（８）の化合物とアルカリとのモル比は１：（１～５）であり、好ましくは１：２である。
ステップ（ｆ）において、式（８）の化合物とラネーニッケルとの質量比は、１：（０．１～５）であり、好ましくは１：１である。
ステップ（ｆ）において、前記第６の溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、メタノール、およびエタノールなどから選択される１種または複数種であり、好ましくは、テトラヒドロフランとイソプロパノールの混合溶媒であり、さらに好ましくは、テトラヒドロフラン：イソプロパノール（体積比）＝１：１の混合溶媒である。
ステップ（ｆ）において、前記アルカリは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどから選択される１種または複数種であり、好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
ステップ（ｆ）において、前記触媒は、およびラネーニッケル等から選択される１種または複数種であり、好ましくは、ラネーニッケルである。
ステップ（ｆ）において、前記加水分解および還元反応の温度は、２０～１００℃であり、好ましくは、９０℃である。
ステップ（ｆ）において、前記加水分解および還元反応の時間は２４～７２時間であり、好ましくは、４８時間である。
ステップ（ｆ）において、前記反応は水素加圧の条件下で行われ、前記水素の圧力範囲は０．１～１０ＭＰａであり、好ましくは４．０ＭＰａである。
一つの実施形態において、式（９）の化合物の合成ステップは、式（８）の化合物を第６の溶媒に溶解し、ラネーニッケルおよびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを順次に添加し、反応させて式（９）の化合物であるウルソデオキシコール酸を得ることを含む。
ステップ（ｇ）において、前記酸化反応とは、式（１）で表されるＢＡ、ＴＥＭＰＯ、重炭酸ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、酸化剤を第７の溶媒に溶解し、酸化反応を起こして式（４）の化合物を得ることである。
ステップ（ｇ）において、前記酸化剤は、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、および２－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）などから選択される１種または複数種であり、好ましくはＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）である。
ステップ（ｇ）において、式（１）で表されるＢＡと、ＴＥＭＰＯと、重炭酸ナトリウムと、臭化テトラブチルアンモニウムと、酸化剤とのモル比は、１：（０～１）：（０～２０）：（０～１）：（１～５）であり、好ましくは、１：０．０１：１．３５：０．１：１．１５である。
ステップ（ｇ）において、前記第７の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、および水などから選択される１種または複数種であり、好ましくは、ジクロロメタンと水の混合溶媒である。
ステップ（ｇ）において、前記酸化反応の温度は０～３０℃であり、好ましくは０℃である。
ステップ（ｇ）において、前記酸化反応の時間は２～８時間であり、好ましくは５時間である。
一つの実施形態において、式（４）の化合物の合成ステップは、式（１）で表されるＢＡを第７の溶媒に溶解し、次いで、ＴＥＭＰＯ、重炭酸ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ＮＣＳを添加し、酸化反応を起こして、式（４）の化合物を得ることを含む。
ステップ（ｈ）において、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応とは、式（４）の化合物、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（Ｍｅｔｈｙｌ （ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｅ）ａｃｅｔａｔｅ）または（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホランまたはカルブブトキシメチレン）トリフェニルホスホランを第８の溶媒に溶解し、Ｗｉｔｔｉｎｇ反応を起こして式（５）の化合物を得る反応である。
ここで、式（４）の化合物と、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートまたは（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホランまたはカルブブトキシメチレン）トリフェニルホスホランとのモル比は１：（１～５）であり、好ましくは１：２である。
ここで、前記第８の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサン等から選択される１種または複数種であり、好ましくはトルエンである。
ここで、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応の温度は８０～１３０℃であり、好ましくは１１０℃である。
ここで、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応の時間は２～８時間であり、好ましくは４時間である。
或いは、ステップ（ｈ）において、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応とは、式（４）の化合物、水素化ナトリウム、ジエチルホスホノ酢酸メチルまたはホスホノ酢酸トリエチルまたはホスホノ酢酸ジエチルを第８の溶媒に溶解して、Ｗｉｔｔｉｎｇ反応を起こして式（５）の化合物を得ることである。
ここで、前記第８の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサン等から選択される１種または複数種であり、好ましくは、テトラヒドロフランである。
ここで、式（４）の化合物と、水素化ナトリウムと、ジエチルホスホノ酢酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔａｔｅ）またはホスホノ酢酸トリエチルまたはジエチルホスホノ酢酸プロピルとのモル比は、１：（１～５）：（１～５）であり、好ましくは１：１．５：１．５である。
ここで、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応の温度は０～３０℃であり、好ましくは０℃である。
ここで、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応の時間は２～８時間であり、好ましくは４時間である。
一つの実施形態において、式（５）の化合物の合成ステップは、式（４）の化合物、（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン、或いは式（４）の化合物、水素化ナトリウム、ジエチルホスホノ酢酸メチルまたはホスホノ酢酸トリエチルまたはジエチルホスホノ酢酸プロピルを第８の溶媒に溶解して、Ｗｉｔｔｉｎｇ反応を起こして式（５）の化合物を得ることを含む。
ステップ（ｉ）では、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応とは、式（５）の化合物、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコール、およびｐ－トルエンスルホン酸を第９の溶媒に溶解し、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応を起こして式（６）の化合物を得る反応であり、或いは、式（５）の化合物、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコール、ｐ－トルエンスルホン酸、トリエトキシメタンを第９溶媒に溶解し、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応を起こして式（６）の化合物を得ることである。好ましくは、式（５）の化合物、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコール、およびｐ－トルエンスルホン酸を第９の溶媒に溶解し、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応を起こして式（６）の化合物を得る反応である。
ステップ（ｉ）において、前記第９の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンなどから選択される１種または複数種であり、好ましくは、トルエンである。
ステップ（ｉ）における前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応が、式（５）の化合物、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコール、およびｐ－トルエンスルホン酸を第９の溶媒に溶解し、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応を起こして、式（６）の化合物を得る反応である場合、ここで、式（５）の化合物と、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールと、ｐ－トルエンスルホン酸とのモル比は、１：（１～５０）：（０．０１～１）であり、好ましくは１：１０：０．０１であり、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の温度は、８０～１３０℃であり、好ましくは１１０℃であり、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の時間は、２～３６時間であり、好ましくは２４時間である。
ステップ（ｉ）における前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応が、式（５）の化合物、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコール、ｐ－トルエンスルホン酸、およびトリエトキシメタンを第９の溶媒に溶解し、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応を起こして、式（６）の化合物を得る場合、ここで、式（５）の化合物と、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールと、ｐ－トルエンスルホン酸と、トリエトキシメタンとのモル比は、１：（１～５０）：（０．０１～１）：（１～２０）であり、好ましくは１：１０：０．１：３であり、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の温度は０～５０℃、好ましくは室温で２５℃であり、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の時間は２～３６時間であり、好ましくは８時間である。
一つの実施形態において、式（６）の化合物の合成ステップは、式（５）の化合物を第９の溶媒に溶解し、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコール、ｐ－トルエンスルホン酸とを反応させて、式（５）の化合物の３位のカルボニル基を保護して、式（６）の化合物を得ることを含む。
本発明はさらに、式（６′）、式（６″）、式（７′）、式（７″）または式（８）で表される化合物を提供する。
Figure 0007365082000010
ここで、Ｒは、アルキル基であり、好ましくはＣ１～Ｃ２０のアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１、Ｃ２のアルキル基である。
本発明の式（６）で表される化合物は、式（６′）の化合物および式（６″）の化合物を含み、ここで、式（６′）の化合物は、式（６′－Ａ）の化合物、式（６′－Ｂ）の化合物、式（６′－Ｃ）の化合物などを含み、式（６″）の化合物は、式（６″－Ａ）の化合物、式（６″－Ｂ）の化合物、式（６″－Ｃ）の化合物などを含む。
本発明の式（７）で表される化合物は、式（７′）の化合物、式（７″）の化合物を含み、ここで、式（７′）の化合物は式（７′－Ｂ）の化合物などを含み、式（７″）の化合物は、式（７″－Ｂ）の化合物などを含む。
本発明の有益な効果には、以下が含まれる：本発明のウルソデオキシコール酸の製造方法において、使用される原料ＢＡが植物由来の原料であり、病原菌やウイルスの感染問題を回避し、安価で入手しやすく、当該ウルソデオキシコール酸の合成ステップは、操作が簡便で、収率が高く、環境に優しく、反応条件が穏やかで、後処理が簡単で、コストが低く、産業化生産に便利である。
図１は、比較例１において、ＰＤＣによって酸化された式（１０）の化合物のＴＬＣ検出結果を示している。 図１は、比較例１において、ＰＤＣによって酸化された式（１１）の化合物のＴＬＣ検出結果を示している。 図３は、比較例２において、Ｐｄ／Ｃ－Ｈ２によって還元された式（８）の化合物のＴＬＣ検出結果を示している。 図４は、比較例２において、ＮａＢＨ４によって還元された式（８）の化合物のＴＬＣ検出結果を示している。
以下、具体的な実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明し、本発明を実施するためのプロセス、条件、試薬、実験方法などは、以下に具体的に記載される内容を除いて、すべて当分野における一般的な知識および周知の常識であり、その内容が本発明で特に制限されない。
式（２）の化合物の調製
ＢＡ（１０．０ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１６．８ｍＬ、３０２．６０ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（１５．１ｍＬ、９０．７８ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン１５０ｍＬを、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で８時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（２）の化合物（５．０ｇ、白色固体）を得、モル収率が４４％であった。
ＢＡ（１０．０ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１６．８ｍＬ、３０２．６０ｍｍｏｌ）、およびベンゼン３００ｍＬを、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、還流下で、水を分離して２４時間反応させた。反応が完了し、冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍＬを加えて１０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、次に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）で精製して、式（２）の化合物（１０．０ｇ、白色固体）を得、モル収率が８８％であった。ｍｐ： １７５－１７７ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３６－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ２．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．０３－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９－１．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２－１．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．００－０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４０．２６， １２２．２５， １０９．６０， ６８．１２， ６４．５５， ６４．３４， ５６．５９， ５２．５２， ４９．７９， ４２．５５， ４１．９１， ３９．７４， ３８．９０， ３６．７３， ３６．４５， ３２．０４， ３１．８４， ３１．１９， ２７．８５， ２４．５１， ２１．１６， １９．００， １６．８９， １２．０７． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２４Ｈ３８ＮａＯ３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値３９７．２７１３， 実測値３９７．２７０４．
Figure 0007365082000011
式（３）の化合物の調製
式（２）の化合物（５．０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）、ＩＢＸ（７．５ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのＴＨＦおよび５０ｍＬのＤＭＳＯを、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で５時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後、水を加え、吸引濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）で精製して、式（３）の化合物（４．９ｇ、白色固体）を得、モル収率が９８％であった。
式（２）の化合物（１０．１ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのジクロロメタン、重炭酸ナトリウム（３．１ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ）、およびテトラブチル臭化アンモニウム（８７０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液、ＮＣＳ（４．１ｇ、３１．００ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、０℃で５時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後、チオ硫酸ナトリウム五水和物溶液（チオ硫酸ナトリウム五水和物１．３ｇ／水２５ｍＬ）を加え、５～１０℃で２０分間撹拌し、分液し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、１％水酸化ナトリウム溶液１２０ｍＬを加え、３０分間撹拌し、分液し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で１回逆抽出し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、式（３）の化合物（９．６ｇ、淡黄色の固体）を得、モル収率が９５％であった。ｍｐ： １６８－１７１ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９－１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０－１．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０５．２０， １４０．２６， １２２．１０， １０９．５４， ６４．５６， ６４．３５， ５６．１１， ５１．０８， ４９．７９， ４９．６１， ４３．０９， ４１．９０， ３９．５８， ３６．７４， ３６．４５， ３２．０１， ３１．８０， ３１．１９， ２７．１６， ２４．７８， ２１．１０， １９．００， １３．５９， １２．３７． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２４Ｈ３６ＮａＯ３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値３９５．２５５７， 実測値３９５．２５４２．
Figure 0007365082000012
式（６′）の化合物の調製
式（３）の化合物（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのトルエンを、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、４時間還流反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（６′－Ａ）の化合物（１．１３ｇ、白色固体）を得、モル収率が９８％であった。
水素化ナトリウム（１６１ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのテトラヒドロフランを、１００ｍＬの単口フラスコに加え、１５分間撹拌した後、ホスホノ酢酸トリメチル（０．６５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）、式（３）の化合物（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を順次に加え、０℃で４時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（６′－Ａ）の化合物（１．１２ｇ、白色固体）を得、モル収率が９７％であった。ｍｐ： １６１－１６２ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６－５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．６３－１．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２７－１．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．６１， １５５．１８， １４０．２４， １２２．２０， １１８．６５， １０９．５７， ６４．５６， ６４．３５， ５６．６２， ５４．９８， ５１．４９， ４９．７７， ４２．８０， ４１．９０， ３９．８８， ３９．７１， ３６．７５， ３６．４５， ３２．０２， ３１．８０， ３１．１９， ２８．２２， ２４．４２， ２１．１３， １９．３７， １９．００， １２．２５．
Figure 0007365082000013
式（３）の化合物（９．６ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）、（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１８．０ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬのトルエンを、５００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、４時間還流反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（６′－Ｂ）の化合物（１１．２ｇ、白色固体）を得、モル収率が９８％であった。
水素化ナトリウム（８０５ｍｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５０ｍＬを加え、１５分間撹拌した後、ホスホノ酢酸トリエチル（４．０ｍＬ、２０．１３ｍｍｏｌ）、式（３）の化合物（５．０ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、０℃で４時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、メタノールでスラリー化して、式（６′－Ｂ）の化合物（５．６５ｇ、白色固体）を得、モル収率が９５％であった。ｍｐ： １２２－１２４ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５－１．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４－１．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．００－０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．２０， １５４．８４， １４０．２４， １２２．２０， １１９．０７， １０９．５７， ６４．５６， ６４．３５， ６０．２２， ５６．６３， ５５．０１， ４９．７８， ４２．７９， ４１．９１， ３９．８５， ３９．７２， ３６．７５， ３６．４５， ３２．０２， ３１．８０， ３１．２０， ２８．２５， ２４．４２， ２１．１４， １９．３８， １９．００， １４．４２， １２．２４． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２８Ｈ４２ＮａＯ４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値４６５．２９７５， 実測値４６５．２９９０．
Figure 0007365082000014
式（３）の化合物（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、（カルブブトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１．８５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのトルエンを、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、４時間還流反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（６′－Ｃ）の化合物（１．２ｇ、白色固体）を得、モル収率が９８％であった。ｍｐ： １０８－１１０ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０－５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，， ２Ｈ）， ３．９７－３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ －１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．１８ （ｍ， ５Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６－１．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１－０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．３０， １５４．８２， １４０．２４， １２２．２０， １１９．０６， １０９．５７， ６５．８８， ６４．５６， ６４．３５， ５６．６３， ５５．０２， ４９．７８， ４２．７９， ４１．９１， ３９．８４， ３９．７２， ３６．７５， ３６．４５， ３２．０２， ３１．８０， ３１．２０， ２８．２４， ２４．４２， ２２．１８， ２１．１４， １９．３７， １９．００， １２．２４， １０．５８．
Figure 0007365082000015
式（４）の化合物の調製
ＢＡ（５．０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）、ＩＢＸ（８．５ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのＴＨＦおよび５０ｍＬのＤＭＳＯを、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で５時間反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後、水を加え、吸引濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（３）の化合物（４．９ｇ、白色固体）を得、モル収率が９８％であった。
ＢＡ（１０．０ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのジクロロメタン、重炭酸ナトリウム（３．４３ｇ、４０．８５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（９７７ｍｇ、３．０３ｇ）の水（４０ｍＬ）溶液、ＮＣＳ（４．６５ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、０℃で５時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、チオ硫酸ナトリウム五水和物溶液（チオ硫酸ナトリウム五水和物１．５ｇ／水３０ｍＬ）を加え、５～１０℃で２０分間撹拌し、分液し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、１％水酸化ナトリウム溶液１３５ｍＬを加え、３０分間撹拌し、分液し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で１回逆抽出し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、式（４）の化合物（９．５ｇ、淡黄色の固体）を得、モル収率が９５％であった。ｍｐ： １５５－１５７ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５－２．２３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６－０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０５．００， １９９．６５， １７１．３１， １２３．９９， ５５．２５， ５３．８４， ５１．０４， ４９．５４， ４３．１０， ３９．３９， ３８．６８， ３５．８０， ３５．６８， ３４．０６， ３２．９３， ３２．０５， ２７．１１， ２４．６４， ２１．０６， １７．４８， １３．５３， １２．４４． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ３２ＮａＯ２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値３５１．２２９５， 実測値３５１．２２９２．
Figure 0007365082000016
式（５）の化合物の調製
式（４）の化合物（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．９２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのトルエンを、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、４時間還流反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（５－Ａ）の化合物（１．１５ｇ、白色固体）を得、モル収率が９８％であった。
水素化ナトリウム（１８２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｍＬを加え、１５分間撹拌した後、ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．７５ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）、式（４）の化合物（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、０℃で４時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（５－Ａ）の化合物（１．１４ｇ、白色固体）を得、モル収率が９７％であった。ｍｐ： １４２－１４４ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３－２．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．１， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．９， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０－１．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．２８－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６－０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９９．６３， １７１．４３， １６７．５３， １５４．８６， １２３．９４， １１８．８０， ５５．７７， ５４．９７， ５３．８５， ５１．５１， ４２．８３， ３９．８１， ３９．５４， ３８．６９， ３５．８１， ３５．７０， ３４．０８， ３２．９８， ３２．０６， ２８．１７， ２４．２８， ２１．１０， １９．３２， １７．４９， １２．３３．
Figure 0007365082000017
式（４）の化合物（９．５ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）、（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２０．２ｇ、５７．８４ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬのトルエンを、５００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、４時間還流反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（５－Ｂ）の化合物（１１．３ｇ、白色固体）を得、モル収率が９８％であった。
水素化ナトリウム（９１３ｍｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５０ｍＬを、２５０ｍＬの単口フラスコに加え、１５分間撹拌した後、ホスホノ酢酸トリエチル（４．５ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ）、式（３）の化合物（５．０ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、０℃で４時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、メタノールでスラリー化して、式（５－Ｂ）の化合物（５．６ｇ、白色固体）を得、モル収率が９２％であった。ｍｐ： １６０－１６２ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．３３ （ｍ， ７Ｈ）， １．２６ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５－０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９９．７０， １７１．５１， １６７．１６， １５４．５６， １２３．９４， １１９．２１， ６０．２７， ５５．７８， ５４．９８， ５３．８４， ４２．８２， ３９．８０， ３９．５４， ３８．６９， ３５．８０， ３５．７０， ３４．０８， ３２．９８， ３２．０６， ２８．１９， ２４．２８， ２１．１０， １９．３１， １７．４９， １４．４０， １２．３２． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２６Ｈ３８ＮａＯ３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値４２１．２７１３， 実測値４２１．２７０８．
Figure 0007365082000018
式（４）の化合物（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、（カルブブトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２．１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのトルエンを、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、４時間還流反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（５－Ｃ）の化合物（１．２３ｇ、白色固体）を得、モル収率が９８％であった。ｍｐ： １４４－１４６ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４－２．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３－１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２９－１．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３－０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 0007365082000019
式（６′－Ｂ）の化合物の調製
式（５－Ｂ）の化合物（５．０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（７．０ｍＬ、１２５．４０ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（６．３ｍＬ、３７．６２ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬのテトラヒドロフランを、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で８時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（６′－Ｂ）の化合物（３．０ｇ、白色固体）を得、モル収率が５４％であった。
式（５－Ｂ）の化合物（５．０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（７．０ｍＬ、１２５．４０ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬのトルエンを、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、還流下で、水を分離して２４時間反応させた。反応が完了し、冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍＬを加えて１０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、次に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して式（６′－Ｂ）の化合物（４．９ｇ、白色固体）を得、モル収率が８８％であった。ｍｐ： １２２－１２４℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５－１．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４－１．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．００－０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．２０， １５４．８４， １４０．２４， １２２．２０， １１９．０７， １０９．５７， ６４．５６， ６４．３５， ６０．２２， ５６．６３， ５５．０１， ４９．７８， ４２．７９， ４１．９１， ３９．８５， ３９．７２， ３６．７５， ３６．４５， ３２．０２， ３１．８０， ３１．２０， ２８．２５， ２４．４２， ２１．１４， １９．３８， １９．００， １４．４２， １２．２４． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２８Ｈ４２ＮａＯ４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値４６５．２９７５， 実測値４６５．２９９０．
Figure 0007365082000020
式（６″－Ｂ）の化合物の調製
式（５－Ｂ）の化合物（１０．０ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）、ネオペンチルグリコール（６．３３ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）、トリエトキシメタン（７．５ｍＬ、４５．１６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で２時間反応させた。原料が基本的に反応完了したことをＴＬＣにより検出した後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ３ ３０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、水１００ｍＬを加え、有機酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得た。当該淡黄色の固体を２５ｍＬのエタノールに加え、室温で１２時間スラリー化し、吸引濾過して、化合物６″－Ｂ（９ｇ、白色固体）を得、モル収率が７４％であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ - ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ - ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ - １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．０， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ - １．３８ （ｍ， ８Ｈ）， １．３４ - １．１５ （ｍ， ７Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ - ０．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．１１， １５４．７５， １３９．６１， １２２．０７， １１８．９３， ９８．４０， ７０．２１， ６９．８８， ６０．１１， ５６．５１， ５４．８９， ４９．６０， ４２．６７， ３９．９７， ３９．７４， ３９．６０， ３６．８８， ３４．９７， ３１．８９， ３１．６９， ３０．１２， ２８．１３， ２７．６６， ２４．２９， ２２．７９， ２２．６５， ２０．９８， １９．２４， １９．０５， １４．２９， １２．１１．
Figure 0007365082000021
式（７′－Ｂ）の化合物の調製
式（７′－Ｂ）の化合物を調製するために、本発明は、様々な酸化反応条件（表１に示される）を試験し、そして最適な酸化反応条件（表１、Ｅｎｔｒｙ２３に示される）を得た。
ａ すべての反応時間は２０時間であり、酸化剤／化合物６′－Ｂ＝１．１：１（ｍｏｌ：ｍｏｌ）である；
ｂ 反応しなかった。
表１から、溶媒、酸化剤、反応温度をスクリーニングおよび最適化することにより、最適な反応条件が得られ、即ち、最適な反応溶媒はアセトン／水（９：１）であり、最適な酸化剤はＰＤＣであり、最適な反応温度は２５℃であり、反応収率は８５％に達したことが分かる。
ここで、いくつかの実施例は以下の通りである。
式（６′－Ｂ）の化合物（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのアセトン、ＮＨＰＩ（４００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、およびＰＤＣ（９４０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で２０時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、珪藻土により吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（７′－Ｂ）の化合物（７４３ｍｇ、白色固体）を得、モル収率が７２％であった。
式（６′－Ｂ）の化合物（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのアセトニトリル、ＮＨＰＩ（４００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、およびＰＤＣ（９４０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で２０時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、珪藻土により吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（７′－Ｂ）の化合物（７２２ｍｇ、白色固体）を得、モル収率が７０％であった。
式（６′－Ｂ）の化合物（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのアセトン、ＮＨＰＩ（４００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７・２Ｈ２Ｏ（７４２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で２０時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、珪藻土により吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（７′－Ｂ）の化合物（６４０ｍｇ、白色固体）を得、モル収率が６２％であった。
式（６′－Ｂ）の化合物（５．０ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）、９０ｍＬのアセトン、１０ｍＬの水、ＮＨＰＩ（２．０ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）、ＰＤＣ（４．７ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で２０時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、珪藻土により吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（７′－Ｂ）の化合物（４．４ｍｇ、白色固体）を得、モル収率が８５％であった。ｍｐ： １３９－１４１ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝１４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｍ， ８Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０１．５２， １６７．１１， １６４．６６， １５４．５３， １２６．７３， １１９．２３， １０８．９８， ６４．７０， ６４．６２， ６０．２４， ５３．８２， ５０．０１， ４９．６５， ４５．４１， ４３．５８， ４１．８４， ３９．５９， ３８．６５， ３８．３５， ３５．７３， ３１．１６， ２８．３４， ２６．４４， ２１．２５， １９．５８， １７．０８， １４．４０， １２．４０． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２８Ｈ４０ＮａＯ５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値４７９．２７６８， 実測値４７９．２７７０．
Figure 0007365082000023
式（７″－Ｂ）の化合物の調製
式（６″－Ｂ）の化合物（２．１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、３３．５ｍＬのアセトン、３．７ｍＬの水、ＮＨＰＩ（１．３８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、およびＰＤＣ（３．１７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で２４時間反応させた。後処理：ＴＬＣにより原料の反応が完了したことを検出した後、溶媒を回転乾燥で除去した。その後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて撹拌して溶解し、珪藻土を使用して吸引濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。上記の粗生成物をエタノール（５ｍＬ＋０．０５ｍＬ ＴＥＡ）に加えて室温で１２時間スラリー化し、吸引濾過して、化合物７″－Ｂ（１．５ｇ、淡黄色の固体）を得、モル収率が７０％であった。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．９， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ - ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｑ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ - ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ - １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ - １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ - １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｍ， ７Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０１．５９， １６７．０５， １６４．５２， １５４．４７， １２６．８１， １１９．１２， ９８．０７， ７０．３９， ７０．０１， ６０．１５， ５３．７３， ４９．８９， ４９．６０， ４５．３７， ４３．４９， ３９．５０， ３９．２８， ３８．５４， ３８．５２， ３４．４４， ３０．０８， ２８．４２， ２８．２５， ２６．３３， ２２．６２， ２１．１３， １９．４６， １７．１２， １４．２９， １２．２８．
Figure 0007365082000024
式（８）の化合物の調製
式（７′－Ｂ）の化合物（４．４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、４５ｍＬのテトラヒドロフラン、５ｍＬの水、および２ｍＬの濃硫酸を、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、添加完了後、室温で４時間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、式（８）の化合物（３．９ｇ、白色固体）を得、モル収率が９８％であった。
Figure 0007365082000025
式（７″－Ｂ）の化合物（５．７０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、５１ｍＬのＴＨＦ、５．８ｍＬの水を、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、氷浴中で２．３ｍＬの濃硫酸を滴下し、滴下完了後、室温で１２時間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより原料の反応が完了したことを検出した後、８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カーキ色の固体を得た。当該固体を石油エーテルと酢酸エチルの混合溶液（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）１６ｍＬに加え、室温で１２時間スラリー化し、吸引濾過して化合物８（３．７ｇ、白色固体）を得、モル収率が８１％であった。ｍｐ： １６７－１６９ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７－２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４－１．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １９８．８９， １６５．９８，１６５．３０， １６４．１５， １５４．５０， １１８．７９， １１７．６５， ９９．８３， ５９．６９， ５３．０３， ５０．４２， ４８．８７， ４４．９０， ４３．４７， ３８．８０， ３８．２７， ３５．４５， ３２．４９， ２７．９５， ２６．３０， ２５．４３， ２１．０４， １９．１９， １６．９１， １４．１７， １２．０９． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２６Ｈ３６ＮａＯ４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値４３５．２５０６， 実測値４３５．２５０１．
Figure 0007365082000026
式（９）の化合物のウルソデオキシコール酸の調製
式（９）の化合物を調製するために、本発明は、様々な還元反応条件（表２に示される）を試験し、そして最適な還元、加水分解反応条件（表２、Ｅｎｔｒｙ１２に示される）を得た。
Figure 0007365082000027
 ａ すべての反応時間は４８時間であり、ラネーニッケル／化合物８＝１：１（ｍ：ｍ）である；
ｂ 溶媒とアルカリが一緒に添加された（残りは別々に添加された）；
ｃ ＵＤＣＡなし。
表２から、溶媒、アルカリ、反応温度をスクリーニングして最適化することにより、最適な反応条件が得られ、即ち、最適な反応溶媒は２－メチルテトラヒドロフラン／イソプロパノール（１：１、ｖ／ｖ）であり、最適なアルカリはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、最適な反応温度は９０℃であり、反応収率は８７％に達したことがわかる。
ここで、いくつかの実施例は以下の通りである。
式（８）の化合物（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのイソプロパノール、１．０ｇのラネーニッケル、Ｈ２（４．０ＭＰａ）をオートクレーブに順次に加え、９０℃で２４時間反応させた後に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５４３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃でさらに２４時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、酢酸を加えてｐＨを５に調整し、珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ウルソデオキシコール酸（５８０ｍｇ、白色固体）を得、モル収率は６１％であった。
式（８）の化合物（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのイソプロパノール、１．０ｇのラネーニッケル、Ｈ２（４．０ＭＰａ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をオートクレーブに順次に加え、９０℃で４８時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、酢酸を加えてｐＨを５に調整し、珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ウルソデオキシコール酸（５７１ｍｇ、白色固体））を得、モル収率は６０％であった。
式（８）の化合物（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのイソプロパノール、１．０ｇのラネーニッケル、Ｈ２（４．０ＭＰａ）をオートクレーブに順次に加え、９０℃で２４時間反応させた後に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃でさらに２４時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、酢酸を加えてｐＨを５に調整し、珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ウルソデオキシコール酸（６８５ｍｇ、白色固体））を得、モル収率は７２％であった。
式（８）の化合物（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン、１．０ｇのラネーニッケル、Ｈ２（４．０ＭＰａ）、２０ｍＬのイソプロパノール、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を、オートクレーブに順次に加え、９０℃で４８時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、酢酸を加えてｐＨを５に調整し、珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ウルソデオキシコール酸（６４６ｍｇ、白色固体））を得、モル収率は６８％であった。
式（８）の化合物（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン、１．０ｇのラネーニッケル、Ｈ２（４．０ＭＰａ）を、オートクレーブに順次に加え、９０℃で２４時間反応させた後に、２０ｍＬのイソプロパノール、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃でさらに２４時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、酢酸を加えてｐＨを５に調整し、珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ウルソデオキシコール酸（８２７ｍｇ、白色固体））を得、モル収率は８７％であった。
式（８）の化合物（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのテトラヒドロフラン、１．０ｇのラネーニッケル、Ｈ２（４．０ＭＰａ）、２０ｍＬのイソプロパノール、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をオートクレーブに順次加え、９０℃で４８時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、酢酸を加えてｐＨを５に調整し、珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ウルソデオキシコール酸（６１８ｍｇ、白色固体））を得、モル収率は６５％であった。
式（８）の化合物（２．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのテトラヒドロフラン、２．０ｇのラネーニッケル、Ｈ２（４．０ＭＰａ）を、オートクレーブに順次に加え、９０℃で２４時間反応させた後に、２０ｍＬのイソプロパノール、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９３２ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃でさらに２４時間反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を検出した後、酢酸を加えてｐＨを５に調整し、珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で溶解し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して、ウルソデオキシコール酸（１．５４ｇ、白色固体））を得、モル収率は８１％であった。ｍｐ： ２００－２０２ °Ｃ．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１－１．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１－１．２８ （ｍ， ７Ｈ）， １．２３－１．０８ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７４．９３， ６９．７５， ６９．４６， ５５．８７， ５４．７０， ４３．１１， ４３．０２， ４２．２０， ３９．９４， ３９．８４， ３９．７３， ３８．７５， ３７．７５， ３７．２８， ３４．８８， ３３．７８， ３０．７８， ３０．２６， ２８．２１， ２６．７５， ２３．３４， ２０．８９， １８．３２， １２．０６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２４Ｈ４０ＮａＯ４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， 計算値４１５．２８１９， 実測値４１５．２８３４．
Figure 0007365082000028
比較例１
式（５－Ｂ）の化合物の３位のカルボニル基を保護することにより、アルケニルエーテルおよびアルケニルエステル構造（その構造はそれぞれ式（１０）、式（１１）で表される）を合成する場合、得られた式（１０）、式（１１）の化合物は安定性が低く、劣化しやすくなり、また、ＰＤＣとＮＨＰＩをさらに使用して式（１０）、式（１１）の化合物を７位で酸化すると、反応結果が複雑になり、分離して標的の式（１２）の化合物と式（１３）の化合物を得ることができなかった（反応式は次のとおりである）。
Figure 0007365082000029
式（５－Ｂ）の化合物（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および２０ｍＬの１．５Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液を、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、減圧下で濃縮して、式（１０）の化合物（１．１ｇ、白色の固体）を得て、そのまま次のステップで使用した。
式（１０）の化合物（１．１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、１８ｍＬのアセトン、２ｍＬの水、ＮＨＰＩ（４４４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、およびＰＤＣ（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で２０時間反応させた。ＴＬＣの検出結果は図１（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）に示されるように、アルケニルエーテル化合物は安定性が低く、反応結果は複雑であり、分離して式（１２）の化合物を得ることができなかった。
Figure 0007365082000030
式（５－Ｂ）の化合物（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、１０ｍＬの塩化アセチルおよび１０ｍＬの無水酢酸を、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、４時間還流して反応させた。反応完了後、減圧下で濃縮して、式（１１）の化合物（１．１ｇ、白色固体）を得て、そのまま次のステップで使用した。
式（１１）の化合物（１．１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、１８ｍＬのアセトン、２ｍＬの水、ＮＨＰＩ（４４４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、およびＰＤＣ（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で２０時間反応させた。ＴＬＣの検出結果は図２（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）に示されるように、アルケニルエステル化合物は安定性が低く、反応結果は複雑であり、分離して式（１３）の化合物を得ることができなかった。
当該比較例１から、アルケニルエーテルおよびアルケニルエステル構造の化合物は安定性が低く劣化しやすく、かつＰＤＣおよびＮＨＰＩを使用して７位の酸化を行うと、反応結果が複雑になり、分離して標的の式（１２）の化合物および式（１３）の化合物を得ることができなかったことがわかる。
比較例２
化合物（８）をＰｄ／Ｃ－Ｈ２、ＮａＢＨ４などで還元する場合、反応結果が複雑になり、分離して標的の式（１４）の化合物および式（１５）の化合物を得ることができなかった（反応式は次の通りである）。
Figure 0007365082000031
式（８）の化合物（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのメタノール、０．１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（４．０ＭＰａ）を、オートクレーブに順次み加え、６０℃で２４時間反応させた。ＴＬＣの検出結果は、図３（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）に示されるように、化合物（８）をＰｄ／Ｃ－Ｈ２で還元すると、反応結果が複雑になり、分離して式（１４）の化合物を得ることができなかった。
Figure 0007365082000032
式（８）の化合物（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのメタノール、およびＮａＢＨ４（４５８ｍｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの単口フラスコに順次に加え、室温で撹拌して４時間反応させた。ＴＬＣの検出結果は、図４（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ｖ／ｖ）に示されるように、化合物（８）をＮａＢＨ４で還元すると、反応結果が複雑になり、分離して式（１５）の化合物を得ることができなかった。
この比較例２から、Ｐｄ／Ｃ－Ｈ２、ＮａＢＨ４などを使用して還元する場合、反応結果が複雑になり、分離して標的の式（１４）の化合物および式（１５）の化合物を得ることができなかったことが分かる。
本発明の保護内容は、上記の実施例に限定されない。本発明の思想および範囲から逸脱することなく当業者が想到しうる変形および利点はすべて本発明に含まれ、かつ添付の特許請求の範囲を保護の範囲とする。

Claims (17)

  1. ＢＡを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法であって、
    前記方法は、
    （ａ）第１の溶媒中で、式（１）で表されるＢＡをエチレングリコールで保護して、式（２）の化合物を得るステップ；
    （ｂ）第２の溶媒中で、式（２）の化合物を酸化反応に供して、式（３）の化合物を得るステップ；
    （ｃ）第３の溶媒中で、式（３）の化合物をＷｉｔｔｉｇ反応に供して、式（６）の化合物を得るステップ；
    （ｄ）第４の溶媒中で、式（６）の化合物を酸化反応に供して、式（７）の化合物を得るステップ；
    （ｅ）第５の溶媒中で、式（７）の化合物を、酸の作用下で加水分解反応させ、エチレングリコールの脱保護により、式（８）の化合物を得るステップ；
    （ｆ）第６の溶媒中で、触媒および水素の作用下で、加圧条件下で、式（８）の化合物
    と、アルカリとを加熱して加水分解および還元反応させて、式（９）で表されるウルソデオキシコール酸を得るステップを含み、
    或いは、前記方法は、
    （ｇ）第７の溶媒中で、式（１）で表されるＢＡを酸化反応に供して、式（４）の化合
    物を得るステップ；
    （ｈ）第８の溶媒中で、式（４）の化合物をＷｉｔｔｉｇ反応に供して、式（５）の化合物を得るステップ；
    （ｉ）第９の溶媒中で、式（５）の化合物をエチレングリコールまたはネオペンチルグリコールで保護して、式（６）の化合物を得るステップ；
    （ｄ）第４の溶媒中で、式（６）の化合物を酸化反応に供して、式（７）の化合物を得るステップ；
    （ｅ）第５の溶媒中で、式（７）の化合物を、酸の作用下で加水分解反応させ、エチレングリコールの脱保護またはネオペンチルグリコールの脱保護により、式（８）の化合物を得るステップ；
    （ｆ）第６の溶媒中で、触媒および水素の作用下で、加圧条件下で、式（８）の化合物と、アルカリとを加熱して加水分解および還元反応させて、式（９）で表されるウルソデオキシコール酸を得るステップを含み、
    ここで、前記方法の反応プロセスは、スキーム（Ａ）に示されたとおりであり、
    Figure 0007365082000033
     前記スキーム（Ａ）において、Ｒはアルキル基であり、Ｒ１は
    Figure 0007365082000034
     である、ことを特徴とする方法。
  2. ＲはＣ１～Ｃ２０のアルキル基であり、Ｒ１は
    Figure 0007365082000035
     である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. ステップ（ａ）において、前記エチレングリコール保護反応とは、式（１）で表されるＢＡ、エチレングリコール、ｐ－トルエンスルホン酸を第１の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして式（２）の化合物を得る反応であり、ここで、式（１）で表されるＢＡと、エチレングリコールと、ｐ－トルエンスルホン酸とのモル比は、１：（１～５０）：（０．０１～１）であり、および／または、前記第１の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される１種または複数種であり、および／または、前記エチレングリコール保護反応の温度は８０～１３０℃であり、および／または、前記エチレングリコール保護反応の時間は２～３６時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  4. ステップ（ａ）において、前記エチレングリコール保護反応とは、式（１）で表されるＢＡ、エチレングリコール、ｐ－トルエンスルホン酸、トリエトキシメタンを第１の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして式（２）の化合物を得る反応であり、ここで、式（１）で表されるＢＡと、エチレングリコールと、ｐ－トルエンスルホン酸と、トリエトキシメタンとのモル比は、１：（１～５０）：（０．０１～１）：（１～２０）であり、および／または、前記第１の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される１種または複数種であり、および／または、前記エチレングリコール保護反応の温度は０～５０℃であり、および／または、前記エチレングリコール保護反応の時間は２～３６時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  5. ステップ（ｂ）において、前記酸化反応とは、式（２）の化合物、ＴＥＭＰＯ、重炭酸ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、酸化剤を第２の溶媒に溶解し、酸化反応を起こして、式（ｂ）の化合物を得る反応であり、ここで、式（２）の化合物と、ＴＥＭＰＯと、重炭酸ナトリウムと、臭化テトラブチルアンモニウムと、酸化剤とのモル比は、１：（０～１）：（０～２０）：（０～１）：（１～５）であり、および／または、前記酸化反応は、酸化剤の作用下で実施され、ここで、前記酸化剤は、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、および２－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）から選択される１種または複数種であり、および／または、前記第２の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、および水から選択される１種または複数種であり、および／または、前記酸化反応の温度は０～３０℃であり、および／または、前記酸化反応の反応時間は２～８時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  6. ステップ（ｃ）において、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応とは、式（３）の化合物、（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホランを第３の溶媒に溶解し、Ｗｉｔｔｉｇ反応を起こして式（６）の化合物を得る反応であり、ここで、式（３）の化合物と（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホランとのモル比は１：（１～５）であり、および／または、前記第３の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される１種または複数種であり、および／または、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応の温度は８０～１３０℃であり、および／または、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応の時間は２～８時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  7. ステップ（ｃ）において、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応とは、式（３）の化合物、水素化ナトリウム、ホスホノ酢酸トリエチルを第３の溶媒に溶解し、Ｗｉｔｔｉｇ反応を起こして式（６）の化合物を得る反応であり、ここで、式（３）の化合物と、水素化ナトリウムと、ホスホノ酢酸トリエチルとのモル比は、１：（１～５）：（１～５）であり、および／または、前記第３の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される１種または複数種であり、および／または、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応の温度は０～３０℃であり、および／または、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応の時間は２～８時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  8. ステップ（ｇ）において、前記酸化反応とは、式（１）で表されるＢＡ、ＴＥＭＰＯ、重炭酸ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、酸化剤を第７の溶媒に溶解し、酸化反応を起こして式（４）の化合物を得る反応であり、ここで、式（１）で表されるＢＡと、ＴＥＭＰＯと、重炭酸ナトリウムと、臭化テトラブチルアンモニウムと、酸化剤とのモル比は、１：（０～１）：（０～２０）：（０～１）：（１～５）であり、および／または、前記酸化反応は、酸化剤の作用下で実施され、ここで、前記酸化剤は、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、および２－ヨードキシ
    安息香酸（ＩＢＸ）から選択される１種または複数種であり、および／または、前記第７の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、および水から選択される１種または複数種であり、および／または、前記酸化反応の温度は０～３０℃であり、および／または、前記酸化反応の反応時間は２～８時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  9. ステップ（ｈ）において、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応とは、式（４）の化合物、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートまたは（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホランまたは（カルブブトキシメチレン）トリフェニルホスホランを第８の溶媒に溶解し、Ｗｉｔｔｉｇ反応を起こして式（５）の化合物を得る反応であり、ここで、式（４）の化合物と、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートまたは（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホランまたは（カルブブトキシメチレン）トリフェニルホスホランとのモル比は１：（１～５）であり、および／または、前記第８の溶媒
    は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される１種または複数種であり、および／または、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応の温度は８０～１３０℃であり、および／または、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応の時間は２～８時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  10. ステップ（ｈ）において、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応とは、式（４）の化合物、水素化ナトリウム、ジエチルホスホノ酢酸メチルまたはホスホノ酢酸トリエチルまたはジエチルホスホノ酢酸プロピルを第８の溶媒に溶解し、Ｗｉｔｔｉｇ反応を起こして、式（５）の化合物を得る反応であり、ここで、前記第８の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される１種または複数種であり、および／または、式（４）の化合物と、水素化ナトリウムと、ジエチルホスホノ酢酸メチルまたはホスホノ酢酸トリエチルまたはジエチルホスホノ酢酸プロピルとのモル比は、１：（１～５）：（１～５）であり、および／または、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応の温度は０～３０℃であり、および／または、前記Ｗｉｔｔｉｇ反応の時間は２～８時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  11. ステップ（ｉ）において、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応とは、式（５）の化合物、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコール、およびｐ－トルエンスルホン酸を第９の溶媒に溶解し、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応を起こして、式（６）の化合物を得る反応であり、ここで、式（５）の化合物と、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールと、ｐ－トルエンスルホン酸とのモル比は、１：（１～５０）：（０．０１～１）であり、および／または、前記第９の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される１種または複数種であり、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の温度は、８０～１３０℃であり、および／または、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の時間は、２～３６時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  12. ステップ（ｉ）において、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応とは、式（５）の化合物、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコール、ｐ－トルエンスルホン酸、トリエトキシメタンを第９の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして、式（６）の化合物を得る反応であり、ここで、式（５）の化合物と、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールと、ｐ－トルエンスルホン酸と、トリエトキシメタンとのモル比は、１：（１～５０）：（０．０１～１）：（１～２０）であり、および／または、前記第９の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒ
    ドロフラン、およびヘキサンから選択される１種または複数種であり、および／または、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の温度は０～５０℃であり、および／または、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の時間は２～３６時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  13. ステップ（ｄ）において、前記酸化反応とは、式（６）の化合物、酸化剤、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド、酢酸を第４の溶媒に溶解し、酸化反応を起こして式（７）の化合物を得る反応であり、ここで、式（６）の化合物と、酸化剤と、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰＩ）と、酢酸とのモル比は、１：（１～５）：（１～５）：（０～５）であり、および／または、前記酸化剤は、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、ＰＤＣ、およびＢＰＯから選択される１種または複数種であり、および／または、前記第４の溶媒は、トルエン、アセトン、アセトニトリル、水、ジクロロメタン、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド
    、酢酸エチル、ｔｅｒｔ－ブタノール、およびＮ－メチルピロリドンから選択される１種または複数種であり、および／または、前記酸化反応の温度は０～５０℃であり、および／または、前記酸化反応の時間は１０～４８時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  14. ステップ（ｅ）において、前記エチレングリコールの脱保護またはネオペンチルグリコールの脱保護反応とは、式（７）の化合物、酸を第５の溶媒に溶解し、エチレングリコールの脱保護反応またはネオペンチルグリコールの脱保護反応を起こして、式（８）の化合物を得る反応であり、ここで、式（７）の化合物と酸のモル比は１：（１～５０）であり、および／または、前記第５の溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、ジクロロメタン、エチルエーテル、水、トルエン、およびアセトンから選択される１種または複数種であり、および／または、前記酸は、濃硫酸、濃塩酸、およびｐ－トルエンス
    ルホン酸から選択される１種または複数種であり、および／または、前記加水分解反応の温度は０～５０℃であり、および／または、加水分解反応の時間は１～１０時間である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  15. ステップ（ｆ）において、式（８）の化合物とアルカリとのモル比は１：（１～５）であり、および／または、式（８）の化合物とラネーニッケルとの質量比は１：（０．１～５）であり、および／または、前記第６の溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、メタノール、およびエタノールから選択される１種または複数種であり、および／または、前記アルカリは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムから選択される１種または複数種であり、前記触媒は、ラネーニッケルから選択される１種または複数種であり、および／または、前記加水分解および還元反応の温度は２０～１００℃であり、および／または、前記加水分解および還元反応の時間は２４～７２時間であり、および／または、前記加水分解および還元反応は水素加圧の条件下で行われ、前記水素の圧力範囲は０．１～１０ＭＰａである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  16. 式（６″）、式（７′）、式（７″）または式（８）で表される構造を有する化合物。
    Figure 0007365082000036
     （ただし、Ｒはアルキル基である。）
  17. ＲはＣ１～Ｃ２０のアルキル基である、ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
JP2022552994A 2019-12-03 2020-11-06 Ｂａを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法 Active JP7365082B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911222943.8 2019-12-03
CN201911222943.8A CN111072744B (zh) 2019-12-03 2019-12-03 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法
PCT/CN2020/126922 WO2021109791A1 (zh) 2019-12-03 2020-11-06 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023500978A JP2023500978A (ja) 2023-01-11
JP7365082B2 true JP7365082B2 (ja) 2023-10-19

Family

ID=70312828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022552994A Active JP7365082B2 (ja) 2019-12-03 2020-11-06 Ｂａを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230039886A1 (ja)
EP (1) EP4071161A4 (ja)
JP (1) JP7365082B2 (ja)
KR (1) KR20220088765A (ja)
CN (1) CN111072744B (ja)
WO (1) WO2021109791A1 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111072744B (zh) * 2019-12-03 2021-09-14 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法
CN113024624A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海科胜药物研发有限公司 一种去氧胆酸的合成方法
CN111560045A (zh) * 2020-06-23 2020-08-21 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成石胆酸的方法
CA3190433A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Sandhill One, Llc Methods of making cholic acid derivatives and starting materials therefor
CN113248557A (zh) * 2021-04-09 2021-08-13 华东师范大学 一种以ba为原料合成胆固醇的方法
CN115246867A (zh) * 2021-04-27 2022-10-28 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成7-酮基石胆酸的方法
CN113651866B (zh) * 2021-08-02 2023-07-04 王涛 一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料合成胆固醇的新方法
WO2023081657A2 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Sandhill One, Llc High purity non-animal derived udca
WO2023081658A2 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Sandhill One, Llc High purity non-animal derived tudca
CN113968890A (zh) * 2021-11-15 2022-01-25 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法
CN116836214A (zh) * 2022-03-25 2023-10-03 苏州恩泰新材料科技有限公司 一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用
CN115286675B (zh) * 2022-08-30 2024-02-27 湖北共同生物科技有限公司 一种黄体酮中间体的制备方法
CN115536719B (zh) * 2022-09-16 2024-02-09 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种高纯度植物源7-酮基石胆酸的合成方法
CN115521964B (zh) * 2022-09-19 2024-04-12 湖北共同生物科技有限公司 一种甾体激素药物中间体的制备方法
CN115594728B (zh) * 2022-10-28 2024-01-26 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014020024A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Erregierre S.P.A. Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid
CN106749469A (zh) 2016-12-08 2017-05-31 青州市欣泰生物制品有限公司 一种熊去氧胆酸的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002300302B2 (en) * 1996-12-06 2006-08-10 Genaera Corporation Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds
JP4438308B2 (ja) * 2003-04-07 2010-03-24 三菱化学株式会社 ステロイド化合物の製造方法
EP1775304A4 (en) * 2004-07-13 2010-04-28 Mitsubishi Chem Corp PROCESS FOR THE PRODUCTION OF STEROIDS
CN103319560A (zh) * 2013-01-04 2013-09-25 华东理工大学 一种熊去氧胆酸的制备方法
EP3328817A4 (en) * 2015-07-30 2019-04-03 Intercept Pharmaceuticals, Inc. PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GALLENIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF
CN105503987B (zh) 2015-12-28 2017-05-31 成都市新功生物科技有限公司 一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法
GB201608779D0 (en) * 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Methods and compounds
GB201608777D0 (en) * 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Compounds
CN111072744B (zh) * 2019-12-03 2021-09-14 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014020024A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Erregierre S.P.A. Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid
CN106749469A (zh) 2016-12-08 2017-05-31 青州市欣泰生物制品有限公司 一种熊去氧胆酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Gisela A. Samaja et al.，Bioorganic & Medical Chemistry Letters，2013年，第２３巻、第１０号，p.2893-2896

Also Published As

Publication number Publication date
US20230039886A1 (en) 2023-02-09
JP2023500978A (ja) 2023-01-11
EP4071161A4 (en) 2024-04-10
KR20220088765A (ko) 2022-06-28
CN111072744B (zh) 2021-09-14
WO2021109791A1 (zh) 2021-06-10
EP4071161A1 (en) 2022-10-12
CN111072744A (zh) 2020-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7365082B2 (ja) Ｂａを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法
CA2851399C (en) Ulipristal acetate preparation method and intermediate thereof
CN114524856B (zh) 一种高纯度植物源胆固醇的合成方法
JP2015533852A5 (ja)
WO2022213480A1 (zh) 一种以ba为原料合成胆固醇的方法
CN114874277B (zh) 一种胆固醇的合成方法
WO2022228080A1 (zh) 一种以ba为原料合成7-酮基石胆酸的方法
CN115181150A (zh) 一种由植物甾醇降解物合成熊去氧胆酸的方法
CN115536719B (zh) 一种高纯度植物源7-酮基石胆酸的合成方法
CN115884978A (zh) 制备胆酸衍生物的方法及其原料
NO140978B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater
WO2018010651A1 (zh) 一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法
CN107298694A (zh) 奥贝胆酸的合成方法及其中间体
Wilmouth et al. Synthesis of 18, 18-difluoro-or 18, 18, 18-trifluoro-3-methoxy-12-oxaestra-1, 3, 5 (10)-trienes
CN115466300A (zh) 一种胆酸中间体a7及其合成方法
JPH04288096A (ja) ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン　１７β−ケトンの新製造方法
CN109232222B (zh) 一种(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法
CN108409561B (zh) 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法
CN111704645A (zh) 戴斯马丁试剂在合成Ocotillol型皂苷衍生物关键中间体中的应用
US4163744A (en) Synthesis of steroids
CN110669089A (zh) 一种6-酮雌二醇的合成方法
AU3434793A (en) Process for preparing 3-acylestratrienes and acylbenzenes
JP7344983B2 (ja) ケノデオキシコール酸誘導体の調製方法
WO2023179724A1 (zh) 一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用
CN115716859A (zh) 一种脑甾醇中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220511

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230418

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230420

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230705

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230808

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230831

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230912

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230929

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7365082

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150