CN115246867A - 一种以ba为原料合成7-酮基石胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑酮基石胆酸(3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸)的化学合成方法，属于有机化学合成领域。以植物源化合物BA为原料，经过乙二醇或新戊二醇保护、氧化、Wittig反应、脱保护、还原、水解等步骤合成所述7‑酮基石胆酸。本发明合成7‑酮基石胆酸所用原料廉价易得，合成步骤操作简便、收率高、环境友好、便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成/药物合成技术领域，涉及一种7-酮基石胆酸的合成方法，具体涉及一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)为原料合成7-酮基石胆酸的方法。
背景技术
奥贝胆酸(商品名Ocaliva)是美国Intercept制药公司开发的法尼醇受体X(FarnesoidX receptor，FXR)的强效激动剂，用于治疗原发性胆汁性肝硬化。此外，奥贝胆酸还是治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的候选药物，目前处于III期临床试验阶段。熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)是美国FDA批准的原发性胆汁性肝硬化(PBC)的一线治疗药物，在临床上还可以有效治疗胆结石类疾病和慢性肝病，具有广阔的市场前景。
7-酮基石胆酸是奥贝胆酸、熊去氧胆酸化学合成的重要中间体。因此，研发环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线就显得尤为重要。
7-酮基石胆酸的合成主要有两种方法：
其一是采用鹅去氧胆酸为原料，电解或氧化制备7-酮基石胆酸(CN 1912192A，中国医药工业杂志，2015，46(10)：1058-1059等)。但是产物需柱层析纯化，不适合工业化生产；
其二是采用胆酸为原料的化学合成方法，主要有以下几条合成路线。
路线一是用胆酸与氯甲酰乙酯反应选择性保护3α-羟基，NBS选择性氧化7α-羟基，然后与三氯氧磷对12α-羟基进行脱水，氢氧化钠水解，二氧化铂加氢还原不饱和双键，得到7-酮基石胆酸(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1979,16(3):421-434.)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到较危险和昂贵的试剂(如POCl3、PtO2)，反应时间长，产率低(26％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：
路线二是胆酸进行甲酯化后，3α-羟基和7α-羟基乙酰化保护，次氯酸钠氧化12α-羟基，黄鸣龙还原C-12位羰基，C-24的酯基水解，次溴酸钠氧化C-7位羟基为酮，得到7-酮基石胆酸(WO2014020024A1)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到高温的黄鸣龙反应，对设备要求较高，产率低(58.94％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：
目前已经报道的7-酮基石胆酸合成路线不仅存在步骤过于繁琐、产率低、污染大、原料昂贵等问题，而且以上报道的现有7-酮基石胆酸合成路线均以动物胆酸类物质(鹅去氧胆酸、胆酸)为起始原料，但由于禽流感、疯牛病、猪链球菌病和非洲猪瘟等疾病的出现，人们对于动物来源原料的安全性产生了怀疑，因此，研发一种基于植物源原料的、高效的7-酮基石胆酸合成方法具有重要意义和工业化价值。
发明内容
本发明克服了现有技术的缺陷，以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮((20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-one)又称为BA(bisnoralcohol)为原料(其由植物甾醇经生物发酵所得)经过乙二醇或新戊二醇保护、氧化、Wittig反应、脱保护、还原等步骤合成所述7-酮基石胆酸。本发明提供的高效、简便的化学合成7-酮基石胆酸的方法，植物源原料BA廉价易得，安全性高，反应条件温和，后处理简便，生产成本低，便于工业化生产。
本发明所使用的原料21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮((20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-one)又称为BA(bisnoralcohol)来源于油脂工艺下脚料植物甾醇的发酵，是一种植物源的绿色原料，目前年产量达千吨级，价格便宜，很好地避免了现有技术中致病菌和病毒的感染问题；本发明的合成路线，其合成步骤操作简便、收率高、环境友好、便于工业化生产。
本发明合成方法中，原料所述21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)包括但不限于通过植物甾醇经生物发酵得到，或由化学合成方法得到。
本发明提供的以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)原料合成7-酮基石胆酸的方法，包括以下步骤：
(a)在第一溶剂中，式(1)所示的BA经乙二醇保护，得到式(2)化合物；
(b)在第二溶剂中，式(2)化合物经氧化反应，得到式(3)化合物；
(c)在第三溶剂中，式(3)化合物经Wittig反应，得到式(6)化合物；
(d)在第四溶剂中，式(6)化合物经氧化反应，得到式(7)化合物；
(e)在第五溶剂中，式(7)化合物在酸作用下脱除乙二醇或新戊二醇保护，得到式(8)化合物；
(f)在第六溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，在加压条件下，式(8)化合物发生还原反应，得到如式(9)化合物；
(g)在第七溶剂中，在碱的作用下，式(9)化合物发生水解反应，得到如式(10)所示的7-酮基石胆酸；
或，本发明提供的以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)原料合成7-酮基石胆酸的方法，还包括以下步骤：
其中，所述式(8)化合物还可以经以下步骤得到；
(h)在第八溶剂中，式(1)所示的BA经氧化反应，得到式(4)化合物；
(i)在第九溶剂中，式(4)化合物经Wittig反应，得到式(5)化合物；
(j)在第十溶剂中，式(5)化合物经乙二醇或新戊二醇保护，得到式(6)化合物；
(d)在第四溶剂中，式(6)化合物经氧化反应，得到式(7)化合物；
(e)在第五溶剂中，式(7)化合物在酸作用下发生脱乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(8)化合物；
(f)在第六溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，在加压条件下，式(8)化合物发生还原反应，得到如式(9)化合物；
(g)在第七溶剂中，在碱的作用下，式(9)化合物发生水解反应，得到如式(10)所示的7-酮基石胆酸；
所述反应过程如路线(A)所示：
路线(A)
其中，R为烷基；优选地为C1～C20的烷基；进一步优选地，为C1、C2的烷基。
R1为
步骤(a)中，所述乙二醇保护反应是指：式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；或，式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；优选地，为式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；
步骤(a)中，所述第一溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为苯。
当步骤(a)中所述乙二醇保护反应为：式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物，其中，式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)，优选为1：10：0.01；所述乙二醇保护反应的温度为50～130℃，优选为90℃；所述乙二醇保护反应的时间为2～36h，优选为24h。
当步骤(a)中所述乙二醇保护反应为：式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；其中，式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)：(1-20)；优选地，为1：10：0.1：3；所述乙二醇保护反应的温度为0～50℃，优选为25℃；所述乙二醇保护反应的时间为2～36h，优选为8h。
在一具体实施方式中，式(2)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的BA溶解在第一溶剂中，和乙二醇、对甲苯磺酸反应，保护式(1)所示的BA的3位羰基，得到式(2)化合物。
步骤(b)中，所述氧化反应是指：式(2)化合物、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂溶解在第二溶剂中，发生氧化反应，得到式(3)化合物。
步骤(b)中，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)等中的一种或多种；优选地，为N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。
步骤(b)中，式(2)化合物、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0-1)：(0-20)：(0-1)：(1-5)；优选地，为1：0.01：1.35：0.1：1.15。
步骤(b)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷和水的混合溶剂。
步骤(b)中，所述氧化反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(b)中，所述氧化反应的时间为2～8h；优选地，为5h。
在一具体实施方式中，式(3)化合物的合成步骤包括：式(2)化合物溶解在第二溶剂中，然后加入TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、NCS，发生氧化反应，得到式(3)化合物。
步骤(c)中，所述Wittig反应是指：式(3)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶解在第三溶剂中，发生Wittig反应，得到式(6)化合物。
其中，式(3)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
其中，所述第三溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
其中，所述Wittig反应的温度为50～130℃；优选地，为110℃。
其中，所述Wittig反应的时间为2～8h；优选地，为4h。
或，步骤(c)中，所述Wittig反应是指：式(3)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第三溶剂中，发生Wittig反应，得到式(6)化合物。
其中，式(3)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地，为1：1.5：1.5。
其中，所述第三溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
其中，所述Wittig反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
其中，所述Wittig反应的时间为2～8h；优选地，为4h。
在一具体实施方式中，式(6)化合物的合成步骤包括：式(3)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或式(3)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第三溶剂中，发生Wittig反应，得到式(6)化合物。
步骤(d)中，所述氧化反应是指：式(6)化合物、氧化剂、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、乙酸溶解在第四溶剂中，发生氧化反应，得到式(7)化合物。
步骤(d)中，所述氧化剂选自Na2Cr2O7、K2Cr2O7、PDC、BPO等中的一种或多种；优选地，为PDC。
步骤(d)中，式(6)化合物、氧化剂、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、乙酸的摩尔比为1：(1-5)：(1～5)：(0～5)；优选地，为1：1.1：1.1：0。
步骤(d)中，所述第四溶剂选自甲苯、丙酮、乙腈、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂；进一步优选地，为丙酮：水(体积比)＝9：1的混合溶剂。
步骤(d)中，所述氧化反应的温度为0～50℃；优选地，为25℃。
步骤(d)中，所述氧化反应的时间为10～48h；优选地，为20h。
在一具体实施方式中，式(7)化合物的合成步骤包括：式(6)化合物溶解在第四溶剂中，加入PDC、NHPI，发生氧化反应，得到式(7)化合物。
步骤(e)中，所述脱乙二醇保护反应是指：式(7)化合物、酸溶解在第五溶剂中，发生脱乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(8)化合物。
步骤(e)中，式(7)化合物、酸的摩尔比为1：(1～50)；优选地，为1：5。
步骤(e)中，所述第五溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、乙醚、水、甲苯、丙酮等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃和水的混合溶剂；进一步优选地，为四氢呋喃：水(体积比)＝9：1的混合溶剂。
步骤(e)中，所述酸选自浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸等中的一种或多种；优选地，为浓硫酸。
步骤(e)中，所述脱乙二醇或新戊二醇保护反应的温度为0～50℃；优选地，为25℃。
步骤(e)中，所述脱乙二醇或新戊二醇保护反应的时间为1～10h；优选地，为4h。
在一具体实施方式中，式(8)化合物的合成步骤包括：式(7)化合物溶解在第五溶剂中，加入浓硫酸，发生脱保护反应，得到式(8)化合物。
步骤(f)中，式(8)化合物、催化剂的质量比为1：(0.1～5)；优选地，为1：1。
步骤(f)中，所述第六溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、叔丁醇等中的一种或多种；优选地，为1,4-二氧六环。
步骤(f)中，所述催化剂选自雷尼镍。
步骤(f)中，所述还原反应的温度为20～100℃；优选地，为70℃。
步骤(f)中，所述还原反应的时间为3～24h；优选地，为6h。
步骤(f)中，所述反应在氢气加压的条件下进行，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa；优选地，为1.0MPa。
在一具体实施方式中，式(9)化合物的合成步骤包括：式(8)化合物溶解在第六溶剂中，加入雷尼镍，调节氢气压力，反应得到式(9)化合物。
步骤(g)中，式(9)化合物、碱的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
步骤(g)中，所述第七溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤(g)中，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；优选地，为氢氧化锂。
步骤(g)中，所述水解反应的温度为20～80℃；优选地，为20℃。
步骤(g)中，所述水解反应的时间为3～24h；优选地，为12h。
在一具体实施方式中，7-酮基石胆酸的合成步骤包括：式(9)化合物溶解在第七溶剂中，加入碱，反应得到7-酮基石胆酸。
步骤(h)中，所述氧化反应是指：式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂溶解在第八溶剂中，发生氧化反应，得到式(4)化合物。
步骤(h)中，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)等中的一种或多种；优选地，为N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。
步骤(h)中，式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0-1)：(0-20)：(0-1)：(1-5)；优选地，为1：0.01：1.35：0.1：1.15。
步骤(h)中，所述第八溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷和水的混合溶剂。
步骤(h)中，所述氧化反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(h)中，所述氧化反应的时间为2～8h；优选地，为5h。
在一具体实施方式中，式(4)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的BA溶解在第八溶剂中，然后加入TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、NCS，发生氧化反应，得到式(4)化合物。
步骤(i)中，所述Wittig反应是指：式(4)化合物、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦或乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或丙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶解在第九溶剂中，发生Wittig反应，得到式(5)化合物。
其中，式(4)化合物、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦或乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或丙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
其中，所述第九溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
其中，所述Wittig反应的温度为50～130℃；优选地，为110℃。
其中，所述Wittig反应的时间为2～8h；优选地，为4h。
或，步骤(i)中，所述Wittig反应是指：式(4)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸甲酯二乙酯或膦酰基乙酸三乙酯或膦酰基乙酸丙酯二乙酯溶解在第九溶剂中，发生Wittig反应，得到式(5)化合物。
其中，所述第九溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
其中，式(4)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸甲酯二乙酯或膦酰基乙酸三乙酯或膦酰基乙酸丙酯二乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地，为1：1.5：1.5。
其中，所述Wittig反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
其中，所述Wittig反应的时间为2～8h；优选地，为4h。
在一具体实施方式中，式(5)化合物的合成步骤包括：式(4)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或式(4)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸甲酯二乙酯或膦酰基乙酸三乙酯或膦酰基乙酸丙酯二乙酯溶解在第九溶剂中，发生Wittig反应，得到式(5)化合物。
步骤(j)中，所述乙二醇或新戊二醇保护反应是指：式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸溶解在第十溶剂中，发生乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(6)化合物；或，式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第十溶剂中，发生乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(6)化合物；优选地，为式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸溶解在第十溶剂中，发生乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(6)化合物；
步骤(j)中，所述第十溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
当步骤(j)中所述乙二醇或新戊二醇保护反应为：式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸溶解在第十溶剂中，发生乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(6)化合物，其中，式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)，优选为1：10：0.01；所述乙二醇或新戊二醇保护反应的温度为50～130℃，优选为110℃；所述乙二醇或新戊二醇保护反应的时间为2～36h，优选为24h。
当步骤(j)中所述乙二醇或新戊二醇保护反应为：式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第十溶剂中，发生乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(6)化合物，其中，式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)：(1-20)；优选地，为1：10：0.1：3；所述乙二醇或新戊二醇保护反应的温度为0～50℃，优选为25℃；所述乙二醇或新戊二醇保护反应的时间为2～36h，优选为8h。
在一具体实施方式中，式(6)化合物的合成步骤包括：式(5)化合物溶解在第十溶剂中，和乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸反应，保护式(5)化合物的3位羰基，得到式(6)化合物。
本发明还提供了如式(6′)、式(6")、式(7′)、式(7")或式(8)所示的化合物：
其中，R为烷基；优选地为C1～C20的烷基；进一步优选地，为C1、C2的烷基。
本发明式(6)所示的化合物包括式(6′)化合物、式(6")化合物，其中，式(6′)化合物包括式(6′-A)化合物、式(6′-B)化合物、式(6′-C)化合物等；式(6")化合物包括式(6"-A)化合物、式(6"-B)化合物、式(6"-C)化合物等。
本发明式(7)所示的化合物包括式(7′)化合物、式(7")化合物，其中，式(7′)化合物包括式(7′-B)化合物等；式(7")化合物包括式(7"-B)化合物等。
本发明的有益效果包括，本发明7-酮基石胆酸的制备方法，所用原料BA为植物源原料，避免了致病菌和病毒的感染问题，廉价易得；该7-酮基石胆酸合成步骤操作简便、收率高、环境友好、反应条件温和、后处理简便、成本低、便于工业化生产。
附图说明
图1为对比例一采用PDC氧化式(11-A)化合物的TLC检测结果。
图2为对比例一采用PDC氧化式(11-B)化合物的TLC检测结果。
图3为对比例二采用Pd/C-H2还原式(8)化合物的TLC检测结果。
图4为对比例二采用NaBH4还原式(8)化合物的TLC检测结果。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步详细说明，实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例一式(2)化合物的制备
于250mL单口烧瓶中依次加入BA(10.0g，30.26mmol)、对甲苯磺酸(57mg，0.30mmol)、乙二醇(16.8mL，302.60mmol)、原甲酸三乙酯(15.1mL，90.78mmol)和四氢呋喃(150mL)，室温反应8h。反应完毕后减压浓缩，加水(100mL)和乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(2)化合物(5.0g，白色固体)，摩尔收率44％。
于250mL单口烧瓶中依次加入BA(10.0g，30.26mmol)、对甲苯磺酸(57mg，0.30mmol)、乙二醇(16.8mL，302.60mmol)和苯(300mL)，回流分水反应24h。反应完毕冷却后加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)搅拌10min，减压浓缩后加水(100mL)，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，水(50mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(2)化合物(10.0g，白色固体)，摩尔收率88％。mp:175-177℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.36-5.32(m,1H),3.97-3.90(m,4H),3.63(dd,J＝10.5,3.2Hz,1H),3.35(dd,J＝10.5,6.9Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),2.11(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H),2.03-1.91(m,2H),1.85-1.72(m,3H),1.69-1.58(m,3H),1.57-1.49(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.36-1.27(m,3H),1.22-1.15(m,2H),1.12-1.07(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),1.02(s,3H),1.00-0.97(m,1H),0.70(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ140.26,122.25,109.60,68.12,64.55,64.34,56.59,52.52,49.79,42.55,41.91,39.74,38.90,36.73,36.45,32.04,31.84,31.19,27.85,24.51,21.16,19.00,16.89,12.07.HRMS(ESI):calcdfor C24H38NaO3[M+Na]+,397.2713,found 397.2704.
实施例二式(3)化合物的制备
于250mL单口烧瓶中依次加入式(2)化合物(5.0g，13.35mmol)、IBX(7.5g，26.70mmol)、THF(50mL)和DMSO(50mL)，室温反应5h。TLC检测反应完毕后加入水淬灭反应，抽滤，滤液用二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(3)化合物(4.9g，白色固体)，摩尔收率98％。
于500mL单口烧瓶中依次加入式(2)化合物(10.1g，26.96mmol)、TEMPO(42mg，0.27mmol)、二氯甲烷(100mL)、碳酸氢钠(3.1g，36.40mmol)、四丁基溴化铵(870mg，2.70mmol)的水(40mL)溶液和NCS(4.1g，31.00mmol)，0℃反应5h。TLC检测反应完毕后加入五水合硫代硫酸钠溶液(1.3g五水合硫代硫酸钠/25mL水)，5-10℃搅拌20min，分液，二氯甲烷(50mL×3)萃取，加1％氢氧化钠溶液(120mL)，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷(50mL)反萃一次，水洗，减压浓缩，得到式(3)化合物(9.6g，淡黄色固体)，摩尔收率95％。mp:168-171℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.56(d,J＝3.3Hz,1H),5.36-5.31(m,1H),3.97-3.90(m,4H),2.58-2.53(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.11(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H),2.00-1.93(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.81-1.73(m,2H),1.68-1.62(m,3H),1.59-1.53(m,1H),1.52-1.44(m,3H),1.40-1.29(m,2H),1.28-1.15(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.03(m,2H),1.02(s,3H),0.72(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ205.20,140.26,122.10,109.54,64.56,64.35,56.11,51.08,49.79,49.61,43.09,41.90,39.58,36.74,36.45,32.01,31.80,31.19,27.16,24.78,21.10,19.00,13.59,12.37.HRMS(ESI):calcd for C24H36NaO3[M+Na]+,395.2557,found 395.2542.
实施例三式(6′)化合物的制备
于单口烧瓶中依次加入式(3)化合物(1.0g，2.68mmol)、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.7g，5.36mmol)和甲苯(15mL)，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6′-A)化合物(1.13g，白色固体)，摩尔收率98％。
于100mL单口烧瓶中加入氢化钠(161mg，4.02mmol)和10mL四氢呋喃，搅拌15min后依次加入膦酰基乙酸三甲酯(0.65mL，4.02mmol)、式(3)化合物(1.0g，2.68mmol)，0℃下反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6′-A)化合物(1.12g，白色固体)，摩尔收率97％。mp:161-162℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.83(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.36-5.30(m,1H),3.97-3.90(m,4H),3.71(s,3H),2.62-2.51(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.13-2.08(m,1H),2.01-1.91(m,2H),1.81-1.64(m,5H),1.63-1.51(m,3H),1.51-1.41(m,2H),1.36-1.29(m,1H),1.27-1.20(m,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.04(dd,J＝11.0,4.0Hz,2H),1.02(s,3H),0.71(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.61,155.18,140.24,122.20,118.65,109.57,64.56,64.35,56.62,54.98,51.49,49.77,42.80,41.90,39.88,39.71,36.75,36.45,32.02,31.80,31.19,28.22,24.42,21.13,19.37,19.00,12.25.
于500mL单口烧瓶中依次加入式(3)化合物(9.6g，25.77mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(18.0g，51.54mmol)和甲苯(150mL)，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6′-B)化合物(11.2g，白色固体)，摩尔收率98％。
于250mL单口烧瓶中加入氢化钠(805mg，20.13mmol)和四氢呋喃(50mL)，搅拌15min后依次加入膦酰基乙酸三乙酯(4.0mL，20.13mmol)、式(3)化合物(5.0g，13.42mmol)，0℃下反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，甲醇打浆，得到式(6′-B)化合物(5.65g，白色固体)，摩尔收率95％。mp:122-124℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),5.72(d,J＝15.6Hz,1H),5.39-5.28(m,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.97-3.90(m,4H),2.58-2.53(m,1H),2.26(d,J＝6.7Hz,1H),2.11(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H),2.00-1.92(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.72-1.61(m,3H),1.60-1.52(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.37-1.30(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.25-1.18(m,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H),1.04-1.06(m,2H),1.02(s,3H),1.00-0.97(m,1H),0.71(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.20,154.84,140.24,122.20,119.07,109.57,64.56,64.35,60.22,56.63,55.01,49.78,42.79,41.91,39.85,39.72,36.75,36.45,32.02,31.80,31.20,28.25,24.42,21.14,19.38,19.00,14.42,12.24.HRMS(ESI):calcd for C28H42NaO4[M+Na]+,465.2975,found 465.2990.
于100mL单口烧瓶中依次加入式(3)化合物(1.0g，2.68mmol)、丙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.85g，5.36mmol)和甲苯(15mL)，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6′-C)化合物(1.2g，白色固体)，摩尔收率98％。mp:108-110℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.40-5.30(m,1H),4.07(t,J＝6.7Hz,,2H),3.97-3.89(m,4H),2.55(dd,J＝14.2,2.6Hz,1H),2.30-2.23(m,1H),2.11(dd,J＝14.2,2.8Hz,1H),2.01-1.92(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.70-1.62(m,5H),1.60-1.52(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.36-1.18(m,5H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.06-1.04(m,1H),1.02(s,3H),1.01-0.97(m,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.71(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.30,154.82,140.24,122.20,119.06,109.57,65.88,64.56,64.35,56.63,55.02,49.78,42.79,41.91,39.84,39.72,36.75,36.45,32.02,31.80,31.20,28.24,24.42,22.18,21.14,19.37,19.00,12.24,10.58.
实施例四式(4)化合物的制备
于250mL单口烧瓶中依次加入BA(5.0g，15.13mmol)、IBX(8.5g，30.26mmol)，THF(50mL)和DMSO(50mL)，室温反应5h。TLC检测反应完毕后加入水淬灭反应，抽滤，二氯甲烷(50mL×3)萃取，依次加入水(50mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(4)化合物(4.9g，白色固体)，摩尔收率98％。
于500mL单口烧瓶中依次加入BA(10.0g，30.26mmol)、TEMPO(47mg，0.30mmol)，二氯甲烷(100mL)、碳酸氢钠(3.43g，40.85mmol)、四丁基溴化铵(977mg，3.03mmol)的水(40mL)溶液和NCS(4.65g，34.80mmol)，0℃反应5h。TLC检测反应完毕后加入五水合硫代硫酸钠溶液(1.5g五水合硫代硫酸钠/30mL水)，5-10℃搅拌20min，分液，二氯甲烷(50mL×3)萃取，加1％氢氧化钠溶液(135mL)，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷(50mL)反萃一次，水洗，减压浓缩，得到式(4)化合物(9.5g，淡黄色固体)，摩尔收率95％。mp:155-157℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),5.71(s,1H),2.45-2.23(m,5H),1.99(t,J＝13.7Hz,2H),1.91-1.78(m,2H),1.68(t,J＝10.2Hz,2H),1.43(m,5H),1.30-1.19(m,2H),1.17(s,3H),1.11(d,J＝5.5Hz,3H),1.06-0.89(m,3H),0.75(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ205.00,199.65,171.31,123.99,55.25,53.84,51.04,49.54,43.10,39.39,38.68,35.80,35.68,34.06,32.93,32.05,27.11,24.64,21.06,17.48,13.53,12.44.HRMS(ESI):calcd forC22H32NaO2[M+Na]+,351.2295,found 351.2292.
实施例五式(5)化合物的制备
于100mL单口烧瓶中依次加入式(4)化合物(1.0g，3.04mmol)、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.92g，6.08mmol)和甲苯(15mL)，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(5-A)化合物(1.15g，白色固体)，摩尔收率98％。
于100mL单口烧瓶中加入氢化钠(182mg，4.56mmol)和四氢呋喃(10mL)，搅拌15min后依次加入膦酰基乙酸甲酯二乙酯(0.75mL，4.56mmol)、式(4)化合物(1.0g，3.04mmol)，0℃下反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(5-A)化合物(1.14g，白色固体)，摩尔收率97％。mp:142-144℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.73(d,J＝15.8Hz,1H),5.71(s,1H),3.70(s,3H),2.43-2.23(m,5H),2.04-1.97(m,2H),1.86-1.82(m,1H),1.67-1.70(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.51-1.54(m,2H),1.50-1.38(m,1H),1.28-1.19(m,3H),1.17(s,3H),1.15-1.09(m,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H),1.05-0.97(m,2H),0.96-0.88(m,1H),0.73(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.63,171.43,167.53,154.86,123.94,118.80,55.77,54.97,53.85,51.51,42.83,39.81,39.54,38.69,35.81,35.70,34.08,32.98,32.06,28.17,24.28,21.10,19.32,17.49,12.33.
于500mL单口烧瓶中依次加入式(4)化合物(9.5g，28.92mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(20.2g，57.84mmol)和甲苯(150mL)，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(5-B)化合物(11.3g，白色固体)，摩尔收率98％。
于250mL单口烧瓶中加入氢化钠(913mg，22.83mmol)和四氢呋喃(50mL)，搅拌15min后依次加入膦酰基乙酸三乙酯(4.5mL，22.83mmol)、式(3)化合物(5.0g，15.22mmol)，0℃下反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，甲醇打浆，得到式(5-B)化合物(5.6g，白色固体)，摩尔收率92％。mp:160-162℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝15.3,9.0Hz,1H),5.71(d,J＝13.4Hz,2H),4.24-4.09(m,2H),2.45-2.21(m,5H),2.00(d,J＝12.6Hz,2H),1.80(m,1H),1.76-1.33(m,7H),1.26(m,6H),1.17(s,3H),1.08(d,J＝6.2Hz,3H),1.05-0.86(m,3H),0.73(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.70,171.51,167.16,154.56,123.94,119.21,60.27,55.78,54.98,53.84,42.82,39.80,39.54,38.69,35.80,35.70,34.08,32.98,32.06,28.19,24.28,21.10,19.31,17.49,14.40,12.32.HRMS(ESI):calcdfor C26H38NaO3[M+Na]+,421.2713,found 421.2708.
于100mL单口烧瓶中依次加入式(4)化合物(1.0g，3.04mmol)、丙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.1g，6.08mmol)和甲苯(15mL)，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(5-C)化合物(1.23g，白色固体)，摩尔收率98％。mp:144-146℃。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),5.73(d,J＝16.3Hz,1H),5.71(s,1H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),2.44-2.22(m,5H),2.03-1.97(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.74-1.64(m,4H),1.63-1.57(m,1H),1.57-1.50(m,2H),1.48-1.39(m,1H),1.29-1.20(m,3H),1.17(s,3H),1.15-1.09(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.06-0.97(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.93-0.89(m,1H),0.74(s,3H).
实施例六式(6′-B)化合物的制备
于250mL单口烧瓶中依次加入式(5-B)化合物(5.0g，12.54mmol)、对甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)、乙二醇(7.0mL，125.40mmol)、原甲酸三乙酯(6.3mL，37.62mmol)和四氢呋喃(150mL)，室温反应8h。反应完毕后减压浓缩，加水(100mL)和乙酸乙酯(60mL×3)萃取，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6′-B)化合物(3.0g，白色固体)，摩尔收率54％。
于250mL单口烧瓶中依次加入式(5-B)化合物(5.0g，12.54mmol)、对甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)、乙二醇(7.0mL，125.40mmol)和甲苯(150mL)，回流分水反应24h。反应完毕冷却后加20mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌10min，减压浓缩后加水(100mL)和乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相再依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(6′-B)化合物(4.9g，白色固体)，摩尔收率88％。mp:122-124℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),5.72(d,J＝15.6Hz,1H),5.39-5.28(m,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.97-3.90(m,4H),2.58-2.53(m,1H),2.26(d,J＝6.7Hz,1H),2.11(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H),2.00-1.92(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.72-1.61(m,3H),1.60-1.52(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.37-1.30(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.25-1.18(m,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H),1.04-1.06(m,2H),1.02(s,3H),1.00-0.97(m,1H),0.71(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.20,154.84,140.24,122.20,119.07,109.57,64.56,64.35,60.22,56.63,55.01,49.78,42.79,41.91,39.85,39.72,36.75,36.45,32.02,31.80,31.20,28.25,24.42,21.14,19.38,19.00,14.42,12.24.HRMS(ESI):calcd for C28H42NaO4[M+Na]+,465.2975,found 465.2990.
实施例七式(6"-B)化合物的制备
于100mL单口烧瓶中依次加入式(5-B)化合物(10.0g,25.09mmol)、新戊二醇(6.33g,60.7mmol)、对甲基苯磺酸一水化合物(215mg,1.13mmol)和甲苯(25mL)，滴加原甲酸三乙酯(7.5mL,45.16mmol)，室温反应2h。TLC检测原料基本反应完全后，反应液加入饱和NaHCO3(30mL)搅拌10min，加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体。将该淡黄色固体加入乙醇(25mL)，室温打浆12h，抽滤，得化合物6"-B(9g,白色固体)，摩尔收率为74％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.83(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.41–5.16(m,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(m,4H),2.56(dd,J＝14.3,2.8Hz,1H),2.37–2.13(m,3H),2.03–1.85(m,2H),1.67(dd,J＝21.0,8.2Hz,2H),1.57–1.38(m,8H),1.34–1.15(m,7H),1.08(t,J＝7.7Hz,3H),1.04–0.94(m,7H),0.91(s,3H),0.71(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.11,154.75,139.61,122.07,118.93,98.40,70.21,69.88,60.11,56.51,54.89,49.60,42.67,39.97,39.74,39.60,36.88,34.97,31.89,31.69,30.12,28.13,27.66,24.29,22.79,22.65,20.98,19.24,19.05,14.29,12.11.
实施例八式(7′-B)化合物的制备
式(7′-B)化合物的制备，本发明试验了多种氧化反应条件(如表1所示)，获得了最佳的氧化反应条件(如表1，Entry 23)。
表1
式(6′-B)化合物的氧化a
a所有反应时间均为20h，氧化剂/化合物6′-B＝1.1:1(mol:mol).
b未反应.
由表1可知，通过对溶剂、氧化剂、反应温度的筛选优化，得到了最佳反应条件，即最佳反应溶剂为丙酮/水(9：1)，最佳氧化剂为PDC，最佳反应温度为25℃，反应收率达到了85％。
其中部分实施例如下所示：
于250mL单口烧瓶中依次加入式(6′-B)化合物(1.0g，2.26mmol)、丙酮(20mL)、NHPI(400mg，2.49mmol)、PDC(940mg，2.49mmol)，室温反应20h。TLC检测反应完全后硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(7′-B)化合物(743mg，白色固体)，摩尔收率72％。
于250mL单口烧瓶中依次加入式(6′-B)化合物(1.0g，2.26mmol)、乙腈(20mL)、NHPI(400mg，2.49mmol)、PDC(940mg，2.49mmol)，室温反应20h。TLC检测反应完全后硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(7′-B)化合物(722mg，白色固体)，摩尔收率70％。
于250mL单口烧瓶中依次加入式(6′-B)化合物(1.0g，2.26mmol)、20mL丙酮、NHPI(400mg，2.49mmol)、Na2Cr2O7·2H2O(742mg，2.49mmol)、AcOH(0.4mL，6.78mmol)，室温反应20h。TLC检测反应完全后硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(7′-B)化合物(640mg，白色固体)，摩尔收率62％。
于250mL单口烧瓶中依次加入式(6′-B)化合物(5.0g，11.30mmol)、丙酮(90mL)、水(10mL)、NHPI(2.0g，12.43mmol)、PDC(4.7g，12.43mmol)，室温反应20h。TLC检测反应完全后硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(7′-B)化合物(4.4g，白色固体)，摩尔收率85％。mp:139-141℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.72(d,J＝15.6Hz,1H),5.65(d,J＝1.7Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.98-3.90(m,4H),2.66(dd,J＝14.7,1.8Hz,1H),2.44-2.36(m,1H),2.34-2.18(m,3H),2.02-1.95(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.64-1.52(m,3H),1.52-1.43(m,1H),1.27(m,8H),1.19(s,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.70(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ201.52,167.11,164.66,154.53,126.73,119.23,108.98,64.70,64.62,60.24,53.82,50.01,49.65,45.41,43.58,41.84,39.59,38.65,38.35,35.73,31.16,28.34,26.44,21.25,19.58,17.08,14.40,12.40.HRMS(ESI):calcd for C28H40NaO5[M+Na]+,479.2768,found 479.2770.
实施例九式(7"-B)化合物的制备
于250mL单口烧瓶中依次加入式(6"-B)化合物(2.1g,4.21mmol)、丙酮(33.5mL)、H2O(3.7mL)、NHPI(1.38g,8.42mmol)和PDC(3.17g,8.42mmol)，室温反应24h。后处理：TLC检测原料反应完全后，减压旋蒸除去溶剂，然后加入DCM(50mL)搅拌溶解，硅藻土抽滤，滤饼用DCM洗涤(20mL*3)，滤液减压浓缩，得到浅棕色固体。将上述粗品加入乙醇(5mL+0.05mLTEA)室温打浆12h，抽滤，得化合物7"-B(1.5g,淡黄色固体)，摩尔收率为70％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.83(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.70(dd,J＝24.9,8.5Hz,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.65–3.50(m,2H),3.41(q,J＝11.5Hz,2H),2.83(dd,J＝14.8,3.0Hz,1H),2.50–2.33(m,2H),2.25(m,3H),1.98(d,J＝12.9Hz,1H),1.81–1.69(m,3H),1.68–1.52(m,4H),1.47–1.31(m,3H),1.25(m,7H),1.18(s,3H),1.17(d,J＝12.9Hz,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(d,J＝11.1Hz,6H),0.70(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ201.59,167.05,164.52,154.47,126.81,119.12,98.07,70.39,70.01,60.15,53.73,49.89,49.60,45.37,43.49,39.50,39.28,38.54,38.52,34.44,30.08,28.42,28.25,26.33,22.62,21.13,19.46,17.12,14.29,12.28.
实施例十式(8)化合物的制备
于100mL单口烧瓶中依次加入式(7′-B)化合物(4.4g，9.64mmol)、四氢呋喃(45mL)、水(5mL)，冰浴条件下滴加浓硫酸(2mL)，滴加完毕室温搅拌反应4h。TLC检测反应完全后加饱和碳酸氢钠溶液(80mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(8)化合物(3.9g，白色固体)，摩尔收率98％。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(7"-B)化合物(5.70g,11.1mmol)、THF(51mL)、H2O(5.8mL)，冰浴条件下滴加浓硫酸(2.3mL)，滴加完毕室温搅拌反应12h。TLC检测原料反应完全后，加饱和碳酸氢钠溶液(80mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(35mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到土黄色固体。将该固体加入石油醚/乙酸乙酯的混合溶液16mL(PE:EA＝3:1)，室温打浆12h，抽滤，得化合物8(3.7g,白色固体)，摩尔收率为81％。mp:167-169℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),6.74(dd,J＝15.4,9.0Hz,1H),5.78(d,J＝15.5Hz,1H),5.29(s,1H),5.27(s,1H),4.09(dd,J＝13.2,6.4Hz,2H),2.37-2.13(m,5H),1.94-1.85(m,2H),1.58-1.42(m,4H),1.34-1.25(m,3H),1.20(m,6H),1.05(d,J＝7.0Hz,6H),0.69(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ198.89,165.98,165.30,164.15,154.50,118.79,117.65,99.83,59.69,53.03,50.42,48.87,44.90,43.47,38.80,38.27,35.45,32.49,27.95,26.30,25.43,21.04,19.19,16.91,14.17,12.09.HRMS(ESI):calcd for C26H36NaO4[M+Na]+,435.2506,found 435.2501.
实施例十一式(9)化合物的制备
式(9)化合物的制备，本发明试验了多种还原反应条件(如表2所示)，获得了最佳的还原反应条件(如表2，Entry 12)。
表2
式(9)化合物的制备
由表2可知，通过对反应温度、雷尼镍用量、时间的筛选优化，得到了最佳反应条件，即最佳反应溶剂为1,4-二氧六环，最佳反应温度为70℃，雷尼镍的最佳用量为1倍量，最佳反应时间为6h，反应收率达到了90％。
其中部分实施例如下所示：
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(4.0g,9.68mmol)、1,4-二氧六环(20mL)、Raney Ni(4.0g)、H2(1.0MPa)，70℃下反应6h。TLC检测反应完全后，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(9)化合物(3.6g，白色固体)，摩尔收率90％。
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(4.0g,9.68mmol)、1,4-二氧六环(20mL)、Raney Ni(4.0g)、H2(1.0MPa)，60℃下反应12h。硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后，得到化合物9的粗品，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到式(9)化合物(3.2g，白色固体)，摩尔收率80％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.66–3.53(m,1H),2.85(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),2.41–2.29(m,2H),2.23–2.17(m,2H),2.00–1.77(m,7H),1.70(t,J＝11.1Hz,2H),1.53–1.38(m,5H),1.35–1.24(m,6H),1.22–1.17(m,3H),1.16–1.09(m,2H),0.99–0.90(m,4H),0.65(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ211.94,174.27,70.94,60.21,54.77,49.53,48.91,46.09,45.41,42.72,42.65,38.96,37.42,35.22,35.16,34.16,31.34,31.00,29.91,28.28,24.84,23.06,21.69,18.39,14.27,12.06.
实施例十二7-酮基石胆酸(化合物10)的制备
将氢氧化锂(0.82g，19.36mmol)加入到化合物9(4.04g,9.68mmol)的甲醇(20mL)溶液中，室温反应12h。TLC检测原料反应完全后，减压旋蒸除去甲醇，加入水(20mL)溶解，然后加入2mol/L的盐酸调节上述水溶液的PH至4-5，有大量白色固体产生，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干，得到7-酮基石胆酸(3.59g，白色固体)，摩尔收率95％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.33–3.29(m,1H),2.91(dd,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.45(t,J＝11.3Hz,1H),2.27–2.22(m,1H),2.13–2.04(m,2H),1.93(d,J＝12.7Hz,1H),1.81(dd,J＝16.9,11.0Hz,2H),1.73–1.67(m,4H),1.49(dd,J＝22.1,10.5Hz,2H),1.43–1.28(m,4H),1.24–1.21(m,2H),1.15(s,3H),1.13–1.00(m,5H),0.95–0.85(m,4H),0.62(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ175.34,69.55,54.79,49.26,49.04,45.85,45.54,42.65,39.04,37.89,35.23,35.20,34.33,31.20,31.18,30.29,28.31,24.87,23.25,21.68,18.69,12.36.
对比例一
通过对式(5-B)化合物3位羰基的保护，合成烯醚和烯酯结构(其结构分别如式(11-A)、(11-B)所示)时，得到的式(11-A)、(11-B)化合物稳定性差，容易变质；且在进一步使用PDC和NHPI分别对式(11-A)、(11-B)化合物进行7位氧化时，反应结果复杂，未能分离得到目标式(12)化合物和式(13)化合物(反应式如下)。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(5-B)化合物(1.0g，2.51mmol)、1.5M HCl/EtOH(20mL)溶液，室温反应4h。反应完毕后减压浓缩，得到式(11-A)化合物(1.1g，白色固体)，直接用于下一步。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(11-A)化合物(1.1g，2.51mmol)、丙酮(18mL)、水(2mL)、NHPI(444mg，2.76mmol)、PDC(1.0g，2.76mmol)，室温反应20h。TLC检测结果如图1所示(PE/EA＝3/1,v/v)，烯醚类化合物稳定性差，反应结果复杂，未分离得到式(12)化合物。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(5-B)化合物(1.0g，2.51mmol)、乙酰氯(10mL)、乙酸酐(10mL)，回流反应4h。反应完毕后减压浓缩，得到式(11-B)化合物(1.1g，白色固体)，直接用于下一步。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(11-B)化合物(1.1g，2.51mmol)、丙酮(18mL)、水(2mL)、NHPI(444mg，2.76mmol)、PDC(1.0g，2.76mmol)，室温反应20h。TLC检测结果如图2所示(PE/EA＝3/1,v/v)，烯酯类化合物稳定性差，反应结果复杂，未分离得到式(13)化合物。
由该对比例一可知，烯醚和烯酯结构的化合物稳定性差，容易变质且在使用PDC和NHPI进行7位氧化时，反应结果复杂，未能分离得到目标式(12)化合物和式(13)化合物。
对比例二
采用Pd/C-H2、NaBH4等对化合物(8)进行还原时，反应结果复杂，未分离得到目标式(9)化合物和式(14)化合物(反应式如下)。
于高压反应釜中依次加入式(8)化合物(1.0g，2.42mmol)、甲醇(20mL)、0.1g 10％Pd/C、H2(1.0MPa)，70℃下反应24h。TLC检测结果如图3所示(PE/EA＝1/1,v/v)，采用Pd/C-H2对化合物(8)进行还原时，反应结果复杂，未分离得到式(9)化合物。
于100mL单口烧瓶中依次加入式(8)化合物(1.0g，2.42mmol)、甲醇(20mL)、NaBH4(458mg，12.10mmol)，室温搅拌反应4h。TLC检测结果如图4所示(PE/EA＝1/1,v/v)，采用NaBH4对化合物(8)进行还原时，反应结果复杂，未分离得到式(14)化合物。
由该对比例二可知，在使用Pd/C-H2、NaBH4等还原时，反应结果复杂，未分离得到目标式(9)化合物、式(14)化合物。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (16)
1.一种以BA为原料合成7-酮基石胆酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)在第一溶剂中，式(1)所示的BA经乙二醇保护，得到式(2)化合物；
(b)在第二溶剂中，式(2)化合物经氧化反应，得到式(3)化合物；
(c)在第三溶剂中，式(3)化合物经Wittig反应，得到式(6)化合物；
(d)在第四溶剂中，式(6)化合物经氧化反应，得到式(7)化合物；
(e)在第五溶剂中，式(7)化合物在酸作用下发生脱乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(8)化合物；
(f)在第六溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，在加压条件下，式(8)化合物发生还原反应，得到如式(9)化合物；
(g)在第七溶剂中，在碱的作用下，式(9)化合物发生水解反应，得到如式(10)所示的7-酮基石胆酸；
或，所述方法包括以下步骤：
(h)在第八溶剂中，式(1)所示的BA经氧化反应，得到式(4)化合物；
(i)在第九溶剂中，式(4)化合物经Wittig反应，得到式(5)化合物；
(j)在第十溶剂中，式(5)化合物经乙二醇或新戊二醇保护，得到式(6)化合物；
(d)在第四溶剂中，式(6)化合物经氧化反应，得到式(7)化合物；
(e)在第五溶剂中，式(7)化合物在酸作用下发生脱乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(8)化合物；
(f)在第六溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，在加压条件下，式(8)化合物发生还原反应，得到如式(9)化合物；
(g)在第七溶剂中，在碱的作用下，式(9)化合物发生水解反应，得到如式(10)所示的7-酮基石胆酸；
其中，所述方法的反应过程如路线(A)所示：
所述路线(A)中，R为烷基；R1为
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R为C1～C20的烷基；R1为
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述乙二醇保护反应是指：式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；其中，式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)；和/或，所述第一溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；和/或，所述乙二醇保护反应的温度为50～130℃；和/或，所述乙二醇保护反应的时间为2～36h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述乙二醇保护反应是指：式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第一溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(2)化合物；其中，式(1)所示的BA、乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)：(1-20)；和/或，所述第一溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；和/或，所述乙二醇保护反应的温度为0～50℃；和/或，所述乙二醇保护反应的时间为2～36h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述氧化反应是指：式(2)化合物、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂溶解在第二溶剂中，发生氧化反应，得到式(3)化合物；其中，式(2)化合物、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0-1)：(0-20)：(0-1)：(1-5)；和/或，所述氧化反应在氧化剂的作用下进行，其中，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、2-碘酰基苯甲酸中的一种或多种；和/或，所述第二溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水中的一种或多种；和/或，所述氧化反应的温度为0～30℃；和/或，所述氧化反应的时间为2～8h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述Wittig反应是指：式(3)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶解在第三溶剂中，发生Wittig反应，得到式(6)化合物；其中，式(3)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述第三溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；和/或，所述Wittig反应的温度为50～130℃；和/或，所述Wittig反应的时间为2～8h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述Wittig反应是指：式(3)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第三溶剂中，发生Wittig反应，得到式(6)化合物；其中，式(3)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；和/或，所述第三溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；和/或，所述Wittig反应的温度为0～30℃；和/或，所述Wittig反应的时间为2～8h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)中，所述氧化反应是指：式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂溶解在第八溶剂中，发生氧化反应，得到式(4)化合物；其中，式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0-1)：(0-20)：(0-1)：(1-5)；和/或，所述氧化反应在氧化剂的作用下进行，其中，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、2-碘酰基苯甲酸中的一种或多种；和/或，所述第八溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水中的一种或多种；和/或，所述氧化反应的温度为0～30℃；和/或，所述氧化反应的时间为2～8h。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述Wittig反应是指：式(4)化合物、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦或乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或丙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶解在第九溶剂中，发生Wittig反应，得到式(5)化合物；其中，式(4)化合物、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦或乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或丙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述第九溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；和/或，所述Wittig反应的温度为50～130℃；和/或，所述Wittig反应的时间为2～8h。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述Wittig反应是指：式(4)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸甲酯二乙酯或膦酰基乙酸三乙酯或膦酰基乙酸丙酯二乙酯溶解在第九溶剂中，发生Wittig反应，得到式(5)化合物；其中，所述第九溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；和/或，式(4)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸甲酯二乙酯或膦酰基乙酸三乙酯或膦酰基乙酸丙酯二乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；和/或，所述Wittig反应的温度为0～30℃；和/或，所述Wittig反应的时间为2～8h。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(j)中，所述乙二醇或新戊二醇保护反应是指：式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸溶解在第十溶剂中，发生乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(6)化合物；其中，式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)；和/或，所述第十溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；和/或，所述乙二醇或新戊二醇保护反应的温度为50～130℃；和/或，所述乙二醇或新戊二醇保护反应的时间为2～36h。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(j)中，所述乙二醇或新戊二醇保护反应是指：式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯溶解在第十溶剂中，发生乙二醇保护反应，得到式(6)化合物；其中，式(5)化合物、乙二醇或新戊二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(1-50)：(0.01-1)：(1-20)；和/或，所述第十溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；和/或，所述乙二醇或新戊二醇保护反应的温度为0～50℃；和/或，所述乙二醇或新戊二醇保护反应的时间为2～36h。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述氧化反应是指：式(6)化合物、氧化剂、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、乙酸溶解在第四溶剂中，发生氧化反应，得到式(7)化合物；其中，式(6)化合物、氧化剂、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、乙酸的摩尔比为1：(1-5)：(1～5)：(0～5)；和/或，其中，所述氧化剂选自Na2Cr2O7、K2Cr2O7、PDC、BPO中的一种或多种；和/或，所述第四溶剂选自甲苯、丙酮、乙腈、水、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；和/或，所述氧化反应的温度为0～50℃；和/或，所述氧化反应的时间为10～48h。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述脱乙二醇或新戊二醇保护反应是指：式(7)化合物、酸溶解在第五溶剂中，发生脱乙二醇或新戊二醇保护反应，得到式(8)化合物；其中，式(7)化合物、酸的摩尔比为1：(1～50)；和/或，所述第五溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、乙醚、水、甲苯、丙酮中的一种或多种；和/或，所述酸选自浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；和/或，所述脱乙二醇或新戊二醇保护反应的温度为0～50℃；和/或，所述脱乙二醇或新戊二醇保护反应的时间为1～10h。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述催化剂选自雷尼镍；和/或，式(8)化合物、催化剂的质量比为1：(0.1～5)；和/或，所述第六溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种；和/或，所述还原反应的温度为20～100℃；和/或，所述还原反应的时间为3～24h；和/或，所述反应在氢气加压的条件下进行，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)中，式(9)化合物、碱的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述第七溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；和/或，所述水解反应的温度为20～80℃；和/或，所述水解反应的时间为3～24h。
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