CN107033208A - 一种7‑酮基石胆酸的合成方法 - Google Patents

一种7‑酮基石胆酸的合成方法 Download PDF

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CN107033208A CN201710224277.6A CN201710224277A CN107033208A CN 107033208 A CN107033208 A CN 107033208A CN 201710224277 A CN201710224277 A CN 201710224277A CN 107033208 A CN107033208 A CN 107033208A
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Abstract

本发明公开了一种奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸(3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸)的化学合成方法,属有机化学合成领域。该方法采用胆酸为原料,经过7α‑羟基的选择性氧化、侧链羧基的酯化、3α‑羟基的酯化、12α‑羟基的甲磺酸酯化,消除、加氢、水解等反应,合成所述奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸。本发明方法采用廉价的胆酸为原料,合成方法新颖、成本低、收率高、环境友好,便于工业化生产。

Description

一种7-酮基石胆酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸(3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)的化学合成方法,属有机化学合成领域。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid),化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸,又名6-乙基鹅去氧胆酸或INT-747,是一种半合成的鹅去氧胆酸,是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物。
奥贝胆酸是美国Intercept制药公司开发的法尼醇受体X(Farnesoid Xreceptor,FXR)的强效激动剂,可以抑制胆酸合成,具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。2016年5月,奥贝胆酸(商品名Ocaliva)获得了美国FDA的上市许可,用于治疗原发性胆汁性肝硬化。目前奥贝胆酸的化学合成主要采用7-酮基石胆酸为起始原料。因此,研发环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线就显得尤为重要。
7-酮基石胆酸的合成主要有两种方法。
其一是采用鹅去氧胆酸为原料,电解或氧化制备7-酮基石胆酸(CN1912192A,中国医药工业杂志,2015,46(10):1058-1059等)。但是其合成原料鹅去氧胆酸价格昂贵,不便于工业化生产;
其二是采用胆酸为原料的化学合成方法,主要有以下几条合成路线:
路线一是用胆酸与氯甲酰乙酯反应选择性保护3a-羟基,NBS选择性氧化7a-羟基,三氯氧磷对12a-羟基进行脱水,氢氧化钠水解,二氧化铂加氢还原不饱和双键,得到7-酮基石胆酸(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1979,16(3):421-434.)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到较危险和昂贵的试剂(如POCl3、PtO2),反应时间长,产率低(26%),不适合用于大生产,反应式如下所示:
路线二是胆酸进行甲酯化,3a-羟基和7a-羟基乙酰化保护,次氯酸钠氧化12a-羟基,黄鸣龙还原C-12位羰基,C-24位酯基水解,次溴酸钠氧化C-7位羟基为酮,得到7-酮基石胆酸(WO2014020024A1)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到高温的黄鸣龙反应,对设备要求较高,产率低(58.94%),不适合用于大生产,反应式如下所示:
发明内容
为了克服现有技术的缺陷,本发明在现有技术(Tetrahedron:Asymmetry,2000,11(17):3463-3466)的基础上,优化其反应条件后,进一步进行12α-羟基的甲磺酸酯化,消除、加氢、水解等反应,合成7-酮基石胆酸。本发明旨在提供一种采用胆酸为原料,环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线。
本发明是通过以下技术方案实现的:
步骤a,在溶剂中,式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应,得到式(2)化合物;
步骤b,在催化剂的作用下,式(2)化合物与醇发生酯化反应,得到式(3)化合物;
步骤c,在溶剂中,在催化剂的作用下,式(3)化合物与酸酐发生酯化反应,得到式(4)化合物;
步骤d,在非质子溶剂中,在催化剂的作用下,式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应,得到式(5)化合物;
步骤e,在有机溶剂中,式(5)化合物在碱作用下发生消除反应,得到式(6)化合物;
生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(9)化合物:
方法一:
步骤f,在溶剂中,在碱的作用下,式(6)化合物C-3位酯基水解,得到式(7)化合物;
步骤g,在有机溶剂中,式(7)化合物C-24位酯基在碱的作用下发生水解反应,得到式(8)化合物;
步骤h,在溶剂中,在钯碳催化下,式(8)化合物发生氢化还原反应,得到式(9)化合物7-酮基石胆酸;
方法二:
步骤i,在溶剂中,式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应,得到式(10)化合物;
步骤j:在溶剂中,式(10)化合物在碱的作用下发生水解反应,得到式(9)化合物7-酮基石胆酸。
反应过程如路线(1)所示:
其中,R1为C1~C20的烷基;R2为C1~C20烷基酰基。
优选地,R1为C1-C8的烷基;R2为C1~C8烷基酰基。
进一步优选地,R1选自甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、丁基(-CH2CH2CH2CH3);R2选自乙酰基(-COCH3)、丙酰基(-COCH2CH3)、丁酰基(-COCH2CH2CH3)。
进一步优选地,R1是甲基(-CH3);R2是乙酰基(-COCH3)。
(采用胆酸为原料,优化Tetrahedron:Asymmetry11(2000)3463–34663中3α-乙酰氧基-7-酮-12α–羟基胆酸甲酯的合成方法,合成化合物(4))。
步骤a中,所述式(1)化合物和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1:(1~5);优选地,为1:1.6。
步骤a中,所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水等中的一种或多种;优选地,为丙酮和水的混合溶剂;进一步优选地,为丙酮:水(体积比)=3:1。
步骤a中,所述选择性氧化反应的温度为0~40℃;优选地,为室温25℃。
步骤a中,所述选择性氧化反应的时间为1~4h;优选地,为2h;进一步优选地,为室温25℃反应2h。
在一个具体实施方式中,所述步骤a包括:取式(1)所示的胆酸溶解在溶剂中,然后加入NBS,得到式(2)化合物。
步骤b中,所述醇同时起到溶剂的作用,选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等中的一种或多种,优选地,为甲醇。
步骤b中,所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸中的一种或两种;优选地,为浓硫酸。
步骤b中,所述酯化反应的温度为0~70℃;优选地,为70℃。
步骤b中,所述酯化反应的时间为2~4h;优选地,为2h;进一步优选地,为70℃反应2h。
在一个具体实施方式中,所述步骤b包括:取式(2)化合物溶解在甲醇中,加入浓硫酸,得到式(3)化合物。
步骤c中,所述酸酐选自甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等,优选地,为乙酸酐。
步骤c中,所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃等,优选地,为二氯甲烷。
步骤c中,所述催化剂选自吡啶、DMAP、三乙胺等中的一种或多种;优选地,为吡啶和DMAP。
步骤c中,所述酯化反应的温度为0~40℃;优选地,为室温25℃。
步骤c中,所述酯化反应的时间为1~4h;优选地,为2h;进一步优选地,为室温25℃反应2h。
在一个具体实施方式中,所述步骤c包括:取式(3)化合物溶解在溶剂中,加入乙酸酐、吡啶、DMAP,得到式(4)化合物。
步骤d中,所述式(4)化合物与MsCl和有机碱的摩尔比为:1:(1~20):(2~20);优选地,为1:(1~10):(2~10);进一步优选地,为1:5:5。
步骤d中,所述非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二氯乙烷等中的一种或多种;优选地,为二氯甲烷。
步骤d中,所述催化剂为有机碱,选自吡啶、三乙胺、二乙胺、DMAP等中的一种或多种;优选地,为吡啶。
步骤d中,所述缩合反应的温度为20~40℃;优选地,为室温25℃。
步骤d中,所述缩合反应的时间为5~10h;优选地,8h;进一步优选地,为室温25℃反应8h。
步骤d中,所述缩合反应优选在氮气保护下进行。
步骤d中,所述MsCl的作用为反应物。
在一个具体实施方式中,所述步骤d包括:取式(4)化合物溶解在非质子溶剂中,依次加入MsCl,催化剂,在氮气保护下,发生缩合反应,得到式(5)化合物。
步骤e中,所述碱选自乙酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠等中的一种或多种;优选地,为乙酸钾。
步骤e中,所述式(5)化合物与碱的摩尔比为1:(1~20);优选地,为1:(1~10);进一步优选地为1:10。
步骤e中,所述有机溶剂为高沸点溶剂,选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种;优选地,为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
步骤e中,所述消除反应的温度为100~130℃;优选地,为130℃。
步骤e中,所述消除反应的时间为5~10h;优选地,为8h;进一步优选地,为130℃反应8h。
步骤e中,所述碱的作用为使MsO-脱掉形成双键。
步骤e中,所述消除反应优选在氮气保护下进行。
在一个具体实施方式中,所述步骤e包括:取式(5)化合物溶解在溶剂中,加入乙酸钾,在氮气保护下,发生消除反应,得到式(6)化合物。
生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(9)化合物:
方法一:
步骤f中,所述碱优选为无机碱,选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或多种;优选地,为氢氧化钠。
步骤f中,所述式(6)化合物与碱的摩尔比为1:(1~20);优选地,为1:(1~5);优选地为1:1.5。
步骤f中,所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种;优选地,为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂,其中,当为混合溶剂时,甲醇与四氢呋喃的体积比为(1~10):1,优选地为4:1。
步骤f中,所述酯基水解反应的温度为20~40℃;优选地,为25℃。
步骤f中,所述酯基水解反应的时间为10~100min;优选地,为30min;进一步优选地,为25℃条件下,搅拌反应30min。
步骤f中,所述碱的作用为水解3位的酯基。
在一个具体实施方式中,所述步骤f包括:取式(6)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中,加入无机碱,反应得到式(7)化合物。
步骤g中,所述碱优选为无机碱,选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或多种;优选地,为氢氧化钠。
步骤g中,所述式(7)化合物与碱的摩尔比为1:(1~20);优选地,为1:(1~5);进一步优选地,为1:4。
步骤g中,所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种;优选地,为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂,其中,当为混合溶剂时,甲醇与四氢呋喃的体积比为(1~10):1,优选地,为4:1。
步骤g中,所述水解反应的温度为20~80℃;优选地,为80℃。
步骤g中,所述水解反应的时间为2~10h;优选地,为3h。
步骤g中,所述碱的作用为水解式(7)化合物C-24位的酯基。
步骤g中,所述水解反应优选在回流状态下进行。
在一个具体实施方式中,所述步骤g包括:取式(7)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中,加入无机碱反应,得到式(8)化合物。
步骤h中,所述式(8)化合物与钯碳(质量百分数5%)的重量比为1:(0.01~0.4);优选地为1:0.1。
步骤h中,所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种;优选地,为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂,其中,当为混合溶剂时,甲醇与四氢呋喃的体积比为(1~10):1,优选地,4:1。
步骤h中,所述氢化还原反应的压力条件为:氢气压力范围为0.1~10MPa;优选地,为4MPa。
步骤h中,所述氢化还原反应的温度为60~80℃;优选地为70℃。
步骤h中,所述氢化还原反应的时间为4~15h;优选地,为8h;进一步优选地,为70℃反应8h。
步骤h中,所述氢化还原反应优选在回流状态下进行。
在一个具体实施方式中,所述步骤h包括:取式(8)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中,加入钯碳,保持氢气加压,发生氢化还原反应,得到式(9)化合物(7-酮基石胆酸)。
方法二:
步骤i中,所述式(6)化合物与钯碳(质量百分数5%)的重量比为1:(0.01~0.4);优选地为1:0.1。
步骤i中,所述氢化还原反应的条件为:氢气的压力范围为0.1~10MPa,优选地,为4MPa。
步骤i中,所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种;优选地,为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂,其中,当为混合溶剂时,甲醇与四氢呋喃的体积比为(1~10:1);优选地,为4:1。
步骤i中,所述氢化还原反应的温度为60~80℃;优选地,为70℃。
步骤i中,所述氢化还原反应的时间为4~15h;优选地,为8h;进一步优选地,为70℃反应8h。
在一个具体实施方式中,所述步骤i包括:取式(6)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中,加入钯碳,保持氢气加压,反应得到式(10)化合物。
步骤j中,所述碱优选为无机碱,选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠等中的一种或多种;优选地,为氢氧化钠。
步骤j中,所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种;优选地,为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂,其中,当为混合溶剂时,甲醇与四氢呋喃的体积比为(1~10):1,优选地,为4:1。
步骤j中,所述式(10)化合物与碱的摩尔比为1:(1~20);优选地,为1:(1~5);进一步优选地为1:4。
步骤j中,所述水解反应的温度为20~80℃;优选地,为70℃。
步骤j中,所述水解反应的时间为2~10h;优选地,为4h。
步骤j中,所述水解反应在回流状态下进行。
在一个具体实施方式中,所述步骤j包括:取式(10)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中,加入无机碱,回流反应得到式(9)化合物(7-酮基石胆酸)。
本发明还提出了3-烷酰氧基-7-羰基-12-甲磺酰氧基-5β-胆酸酯和3-烷酰氧基-7-羰基-5β-11-胆烯酸酯化合物,其结构分别如式(5)、(6)所示:
其中,R1为C1~C20的烷基,且R1不等于甲基;R2为C1~C20烷基酰基。
优选地,R1为C1-C8的烷基,且R1不等于甲基;R2为C1~C8烷基酰基。
进一步优选地,R1选自乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、丁基(-CH2CH2CH2CH3);R2选自乙酰基(-COCH3)、丙酰基(-COCH2CH3)、丁酰基(-COCH2CH2CH3)。
本发明的有益效果在于,本发明合成奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸采用廉价的胆酸为原料,经过7α-羟基的选择性氧化、侧链羧基的酯化、3α-羟基的酯化、12α-羟基的甲磺酸酯化,消除、加氢、水解等反应合成所述奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸,操作步骤简单,环境友好,收率高(55%-60%),低成本,适合产业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实施方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
实施例一
1、式(2)化合物的合成:将胆酸(9g,22.0mmol)溶解在200mL丙酮/水(v/v=3:1)中,避光,缓慢加入NBS(5.7g,31.9mmol),室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后,加入100mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应,减压除去溶剂至出现白色固体时停止,倒入1L水中后析出大量白色固体,静置析晶,抽滤烘干,得式(2)化合物(8.5g白色固体,产率95%)。直接用于下一步。
2、式(3-1)化合物的合成:将式(2)化合物(8.5g,20.8mmol)溶解在100mL甲醇中,逐滴加入浓硫酸1mL,加热回流2h,减压除去甲醇,加入水30mL,用二氯甲烷(30mL×3)萃取水相。合并有机相,分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得到式(3-1)化合物(8.7g白色固体,产率99%)。直接用于下一步。
3、式(4-1)化合物的合成:将式(3-1)化合物(8.7g,20.6mmol)溶解在80mL二氯甲烷中,加入乙酸酐(2.5mL,26.78mmol),吡啶(3.3mL,41.2mmol)和DMAP(125.8mg,1.03mmol),室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后,减压除去溶剂,加入50mL水,用乙酸乙酯萃取(50mL×3)水相,合并有机相,分别用2M盐酸(50mL),水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA=3:1)得到式(4-1)化合物(8.6g白色固体,产率90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.15–5.07(m,2H),4.68(s,1H),3.99(s,1H),2.00(s,3H),1.19(s,3H),0.96(d,J=3.6Hz,3H),0.65(s,3H).
4、式(5-1)化合物的合成:将式(4-1)化合物(8.6g,18.5mmol)溶解在80mL二氯甲烷中,氮气保护,依次滴加MsCl(7.2mL,93mmol),吡啶(7.4mL,93mmol),室温25℃反应8h。TLC检测反应完全后,减压除去溶剂,加入50mL水,用乙酸乙酯萃取(50mL×3)水相,合并有机相,分别用2M盐酸(50mL),水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA=5:1)得到式(5-1)化合物(9.5g白色固体,产率95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.70–4.62(m,1H),3.66(s,3H),3.06(s,3H),1.99(s,3H),1.20(s,3H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.76(s,3H).
5、式(6-1)化合物的合成:将式(5-1)化合物(9.5g,17.6mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(80mL)中,加入乙酸钾(17.2g,176mmol),氮气保护,加热至130℃反应8h。TLC检测反应完全后,加入水(150mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥,浓缩,硅胶柱层析(PE:EA=10:1)纯化,得式(6-1)化合物(7.04g白色固体,产率90%)。。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.33(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),4.74–4.67(m,1H),3.66(s,3H),1.99(s,3H),1.14(s,3H),1.01(d,J=5.2Hz,3H),0.74(s,3H).
6、式(7-1)化合物的合成:将式(6-1)化合物(7.04g,15.84mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中,加入氢氧化钠(950mg,23.76mmol),室温25℃搅拌30分钟。TLC检测反应完全后,加入2M盐酸调pH为5,减压除去溶剂,加入水(80mL),用乙酸乙酯萃取(30mL×3)水相,合并有机相,分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA=2:1)得式(7-1)化合物(6.1g白色固体,收率95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(d,J=10.0Hz,1H),5.35(d,J=10.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.62(s,1H),1.13(s,3H),1.01(d,J=6.0Hz,3H),0.74(s,3H).
7、式(8)化合物的合成:将式(7-1)化合物(6.1g,15.05mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中,加入氢氧化钠(2.4g,60.2mmol),加热回流反应3h。TLC检测反应完全后,加入2M盐酸调pH为5左右,减压除去溶剂,加入水(80mL),用二氯甲烷萃取(30mL×3),合并有机相,分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩后硅胶柱层析(DCM:MeOH=20:1)纯化,得式(8)化合物(5.8g白色固体,收率92%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(d,J=10.4Hz,1H),5.35(d,J=10.0Hz,1H),3.62(s,1H),1.13(s,3H),1.02(d,J=6.0Hz,3H),0.74(s,3H).
8、式(9)化合物的合成:将式(8)化合物(5.8g,13.8mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中,加入钯碳(580mg),氢气加压至4MPa,加热至70℃反应8h。TLC检测反应完全后,抽滤,减压浓缩后硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1),得式(9)化合物(7-酮基石胆酸)(5.12g白色固体,收率95%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.64–3.57(m,1H),1.19(s,3H),0.93(d,J=5.2Hz,3H),0.65(s,3H).
实施例二
1、式(2)化合物的合成:将胆酸(9g,22.0mmol)溶解在200mL丙酮/水(v/v=3:1)中,避光搅拌,缓慢加入NBS(5.7g,31.9mmol),室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后,加入100mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应,减压浓缩至出现白色固体时,倒入1L水中后析出大量白色固体,静置析晶,抽滤烘干,得式(2)化合物(8.5g白色固体,产率95%)。直接用于下一步。
2、式(3-1)化合物的合成:将式(2)化合物(8.5g,20.8mmol)溶解在100mL甲醇中,逐滴加入浓硫酸1mL,加热回流2h,减压除去甲醇,加入水30mL,用二氯甲烷(30mL×3)萃取水相。合并有机相,分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,得到式(3-1)化合物(8.7g白色固体,产率99%)。直接用于下一步。
3、式(4-1)化合物的合成:将式(3-1)化合物(8.7g,20.6mmol)溶解在80mL二氯甲烷中,依次加入2.5mL乙酸酐(26.78mmol),3.3mL吡啶(41.2mmol)和125.8mg DMAP(1.03mmol),室温25℃反应2h。旋蒸溶剂,加入30mL水,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,稀盐酸洗,水洗,饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥,浓缩,硅胶柱层析(PE:EA=3:1)纯化,得8.6g式(4-1)化合物,收率90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.15–5.07(m,2H),4.68(s,1H),3.99(s,1H),2.00(s,3H),1.19(s,3H),0.96(d,J=3.6Hz,3H),0.65(s,3H).
4、式(5-1)化合物的合成:将式(4-1)化合物(8.6g,18.5mmol)溶解在80mL二氯甲烷中,依次加入MsCl(7.2mL,93mmol),吡啶(7.4mL,93mmol),氮气保护,室温25℃反应8h。TLC检测反应完全后,减压除去溶剂,加入50mL水,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,稀盐酸洗,水洗,饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥,浓缩,硅胶柱层析(PE:EA=5:1)纯化,得式(5-1)化合物(9.5g白色固体,产率95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.70–4.62(m,1H),3.66(s,3H),3.06(s,3H),1.99(s,3H),1.20(s,3H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.76(s,3H).
5、式(6-1)化合物的合成:将式(5-1)化合物(9.5g,17.6mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(80mL)中,加入乙酸钾(17.2g,176mmol),氮气保护,加热至130℃反应8h。TLC检测反应完全后,加入水(150mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩,硅胶柱层析(PE:EA=10:1)纯化,得式(6-1)化合物(7.04g白色固体,产率90%)。。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.33(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),4.74–4.67(m,1H),3.66(s,3H),1.99(s,3H),1.14(s,3H),1.01(d,J=5.2Hz,3H),0.74(s,3H).
6、式(10-1)化合物的合成:将式(6-1)化合物(7.04g,15.84mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中,加入钯碳(704mg),氢气加压至4MPa,加热至70℃反应8个小时。TLC检测反应完全后,硅藻土抽滤,减压浓缩,硅胶柱层析(DCM:MeOH=10:1),得式(10-1)化合物(5.7g白色固体,产率80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.70–4.66(m,1H),3.66(s,3H),1.99(s,3H),1.20(s,3H),0.91(d,J=5.2Hz,3H),0.65(s,3H).
7、式(9)化合物的合成:将式(10-1)化合物(5.7g,15.78mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中,加入氢氧化钠(2.5g,63.12mmol),加热回流3h。TLC检测反应完全后,加入2M盐酸调pH为5左右,减压除去溶剂,加入水(80mL),用二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,硅胶柱层析(DCM:MeOH=20:1),得式(9)化合物(7-酮基石胆酸)(4.73g白色固体,产率95%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.64–3.57(m,1H),1.19(s,3H),0.93(d,J=5.2Hz,3H),0.65(s,3H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (13)

1.一种7-酮基石胆酸的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
步骤a,在溶剂中,式(1)所示的胆酸与NBS发生选择性氧化反应,得到式(2)化合物;
步骤b,在催化剂的作用下,式(2)化合物与醇发生酯化反应,得到式(3)化合物;
步骤c,在溶剂中,在催化剂的作用下,式(3)化合物与酸酐发生酯化反应,得到式(4)化合物;
步骤d,在非质子溶剂中,在催化剂的作用下,式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应,得到式(5)化合物;
步骤e,在有机溶剂中,式(5)化合物在碱作用下发生消除反应,得到式(6)化合物;生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(9)化合物:
方法一:
步骤f,在溶剂中,在碱的作用下,式(6)化合物C-3位酯基水解,得到式(7)化合物;
步骤g,在有机溶剂中,式(7)化合物C-24位酯基在碱的作用下发生水解反应,得到式(8)化合物;
步骤h,在溶剂中,在钯碳催化下,式(8)化合物发生氢化还原反应,得到式(9)化合物7-酮基石胆酸;
方法二:
步骤i,在溶剂中,式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应,得到式(10)化合物;
步骤j:在溶剂中,式(10)化合物在碱的作用下发生水解反应,得到式(9)化合物7-酮基石胆酸;
反应过程如路线(1)所示:
其中,R1为C1~C20的烷基;R2为C1~C20烷基酰基。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述R1选自甲基、乙基、丙基、丁基;R2选自乙酰基、丙酰基、丁酰基。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a中,所述式(1)化合物和NBS的摩尔比为1:(1~5);所述选择性氧化反应的温度为0~40℃。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b中,所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸中的一种或两种;所述酯化反应的温度为0~70℃。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c中,所述酸酐为甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐;所述催化剂选自吡啶、DMAP、三乙胺等中的一种或多种;所述酯化反应的温度为0~40℃。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤d中,所述式(4)化合物与MsCl和有机碱的摩尔比为:1:(1~20):(2~20);和/或,步骤d中,所述缩合反应的温度为20~40℃;和/或,所述催化剂为有机碱,选自吡啶、三乙胺、二乙胺、DMAP等中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤e中,所述碱选自乙酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠等中的一种或多种;和/或,所述式(5)化合物与碱的摩尔比为1:(1~20);和/或,所述消除反应的温度为100~130℃。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤f中,所述碱为无机碱;和/或,所述式(6)化合物与碱的摩尔比为1:(1~20);和/或,所述酯基水解反应的温度为20~40℃。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤g中,所述碱为无机碱;和/或,所述式(7)化合物与碱的摩尔比为1:(1~20);和/或,所述水解反应的温度为20~80℃。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤h中,所述式(8)化合物与质量百分数5%的钯碳的重量比为1:(0.01~0.4);和/或,所述氢化还原反应的压力条件为:氢气压力范围为0.1~10MPa;和/或,所述氢化还原反应的温度为60~80℃。
11.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤i中,所述式(6)化合物与质量百分数5%的钯碳的重量比为1:(0.01~0.4);和/或,所述氢化还原反应的条件为:氢气的压力范围为0.1~10MPa;和/或,所述氢化还原反应的温度为60~80℃。
12.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤j中,所述碱为无机碱;和/或,所述式(10)化合物与碱的摩尔比为1:(1~20);和/或,所述水解反应的温度为20~80℃。
13.3-烷酰氧基-7-羰基-12-甲磺酰氧基-5β-胆酸酯和3-烷酰氧基-7-羰基-5β-11-胆烯酸酯化合物,其特征在于,其结构分别如式(5)、(6)所示:
其中,R1为C1~C20的烷基,且R1不等于甲基;R2为C1~C20烷基酰基。
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