CN107033208A - 一种7‑酮基石胆酸的合成方法 - Google Patents

一种7‑酮基石胆酸的合成方法 Download PDF

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CN107033208A CN201710224277.6A CN201710224277A CN107033208A CN 107033208 A CN107033208 A CN 107033208A CN 201710224277 A CN201710224277 A CN 201710224277A CN 107033208 A CN107033208 A CN 107033208A
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Abstract

本发明公开了一种奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸(3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。该方法采用胆酸为原料，经过7α‑羟基的选择性氧化、侧链羧基的酯化、3α‑羟基的酯化、12α‑羟基的甲磺酸酯化，消除、加氢、水解等反应，合成所述奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸。本发明方法采用廉价的胆酸为原料，合成方法新颖、成本低、收率高、环境友好，便于工业化生产。

Description

一种7-酮基石胆酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸(3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid)，化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，又名6-乙基鹅去氧胆酸或INT-747，是一种半合成的鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物。
奥贝胆酸是美国Intercept制药公司开发的法尼醇受体X(Farnesoid Xreceptor,FXR)的强效激动剂，可以抑制胆酸合成，具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。2016年5月，奥贝胆酸(商品名Ocaliva)获得了美国FDA的上市许可，用于治疗原发性胆汁性肝硬化。目前奥贝胆酸的化学合成主要采用7-酮基石胆酸为起始原料。因此，研发环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线就显得尤为重要。
7-酮基石胆酸的合成主要有两种方法。
其一是采用鹅去氧胆酸为原料，电解或氧化制备7-酮基石胆酸(CN1912192A，中国医药工业杂志，2015，46(10)：1058-1059等)。但是其合成原料鹅去氧胆酸价格昂贵，不便于工业化生产；
其二是采用胆酸为原料的化学合成方法，主要有以下几条合成路线：
路线一是用胆酸与氯甲酰乙酯反应选择性保护3a-羟基，NBS选择性氧化7a-羟基，三氯氧磷对12a-羟基进行脱水，氢氧化钠水解，二氧化铂加氢还原不饱和双键，得到7-酮基石胆酸(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1979,16(3):421-434.)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到较危险和昂贵的试剂(如POCl3、PtO2)，反应时间长，产率低(26％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：
路线二是胆酸进行甲酯化，3a-羟基和7a-羟基乙酰化保护，次氯酸钠氧化12a-羟基，黄鸣龙还原C-12位羰基，C-24位酯基水解，次溴酸钠氧化C-7位羟基为酮，得到7-酮基石胆酸(WO2014020024A1)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到高温的黄鸣龙反应，对设备要求较高，产率低(58.94％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明在现有技术(Tetrahedron:Asymmetry,2000,11(17):3463-3466)的基础上，优化其反应条件后，进一步进行12α-羟基的甲磺酸酯化，消除、加氢、水解等反应，合成7-酮基石胆酸。本发明旨在提供一种采用胆酸为原料，环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线。
本发明是通过以下技术方案实现的：
步骤a，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；
步骤b，在催化剂的作用下，式(2)化合物与醇发生酯化反应，得到式(3)化合物；
步骤c，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(3)化合物与酸酐发生酯化反应，得到式(4)化合物；
步骤d，在非质子溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；
步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在碱作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；
生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(9)化合物：
方法一：
步骤f，在溶剂中，在碱的作用下，式(6)化合物C-3位酯基水解，得到式(7)化合物；
步骤g，在有机溶剂中，式(7)化合物C-24位酯基在碱的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物；
步骤h，在溶剂中，在钯碳催化下，式(8)化合物发生氢化还原反应，得到式(9)化合物7-酮基石胆酸；
方法二：
步骤i，在溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(10)化合物；
步骤j：在溶剂中，式(10)化合物在碱的作用下发生水解反应，得到式(9)化合物7-酮基石胆酸。
反应过程如路线(1)所示：
其中，R1为C1～C20的烷基；R2为C1～C20烷基酰基。
优选地，R1为C1-C8的烷基；R2为C1～C8烷基酰基。
进一步优选地，R1选自甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、丁基(-CH2CH2CH2CH3)；R2选自乙酰基(-COCH3)、丙酰基(-COCH2CH3)、丁酰基(-COCH2CH2CH3)。
进一步优选地，R1是甲基(-CH3)；R2是乙酰基(-COCH3)。
(采用胆酸为原料，优化Tetrahedron:Asymmetry11(2000)3463–34663中3α-乙酰氧基-7-酮-12α–羟基胆酸甲酯的合成方法，合成化合物(4))。
步骤a中，所述式(1)化合物和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：1.6。
步骤a中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂；进一步优选地，为丙酮：水(体积比)＝3：1。
步骤a中，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤a中，所述选择性氧化反应的时间为1～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为室温25℃反应2h。
在一个具体实施方式中，所述步骤a包括：取式(1)所示的胆酸溶解在溶剂中，然后加入NBS，得到式(2)化合物。
步骤b中，所述醇同时起到溶剂的作用，选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等中的一种或多种，优选地，为甲醇。
步骤b中，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸中的一种或两种；优选地，为浓硫酸。
步骤b中，所述酯化反应的温度为0～70℃；优选地，为70℃。
步骤b中，所述酯化反应的时间为2～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为70℃反应2h。
在一个具体实施方式中，所述步骤b包括：取式(2)化合物溶解在甲醇中，加入浓硫酸，得到式(3)化合物。
步骤c中，所述酸酐选自甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等，优选地，为乙酸酐。
步骤c中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃等，优选地，为二氯甲烷。
步骤c中，所述催化剂选自吡啶、DMAP、三乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶和DMAP。
步骤c中，所述酯化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤c中，所述酯化反应的时间为1～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为室温25℃反应2h。
在一个具体实施方式中，所述步骤c包括：取式(3)化合物溶解在溶剂中，加入乙酸酐、吡啶、DMAP，得到式(4)化合物。
步骤d中，所述式(4)化合物与MsCl和有机碱的摩尔比为：1：(1～20)：(2～20)；优选地，为1：(1～10)：(2～10)；进一步优选地，为1：5：5。
步骤d中，所述非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二氯乙烷等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤d中，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、DMAP等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
步骤d中，所述缩合反应的温度为20～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤d中，所述缩合反应的时间为5～10h；优选地，8h；进一步优选地，为室温25℃反应8h。
步骤d中，所述缩合反应优选在氮气保护下进行。
步骤d中，所述MsCl的作用为反应物。
在一个具体实施方式中，所述步骤d包括：取式(4)化合物溶解在非质子溶剂中，依次加入MsCl，催化剂，在氮气保护下，发生缩合反应，得到式(5)化合物。
步骤e中，所述碱选自乙酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠等中的一种或多种；优选地，为乙酸钾。
步骤e中，所述式(5)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；优选地，为1：(1～10)；进一步优选地为1：10。
步骤e中，所述有机溶剂为高沸点溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种；优选地，为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
步骤e中，所述消除反应的温度为100～130℃；优选地，为130℃。
步骤e中，所述消除反应的时间为5～10h；优选地，为8h；进一步优选地，为130℃反应8h。
步骤e中，所述碱的作用为使MsO-脱掉形成双键。
步骤e中，所述消除反应优选在氮气保护下进行。
在一个具体实施方式中，所述步骤e包括：取式(5)化合物溶解在溶剂中，加入乙酸钾，在氮气保护下，发生消除反应，得到式(6)化合物。
生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(9)化合物：
方法一：
步骤f中，所述碱优选为无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
步骤f中，所述式(6)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；优选地，为1：(1～5)；优选地为1：1.5。
步骤f中，所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂，其中，当为混合溶剂时，甲醇与四氢呋喃的体积比为(1～10)：1，优选地为4：1。
步骤f中，所述酯基水解反应的温度为20～40℃；优选地，为25℃。
步骤f中，所述酯基水解反应的时间为10～100min；优选地，为30min；进一步优选地，为25℃条件下，搅拌反应30min。
步骤f中，所述碱的作用为水解3位的酯基。
在一个具体实施方式中，所述步骤f包括：取式(6)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中，加入无机碱，反应得到式(7)化合物。
步骤g中，所述碱优选为无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
步骤g中，所述式(7)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；优选地，为1：(1～5)；进一步优选地，为1：4。
步骤g中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂，其中，当为混合溶剂时，甲醇与四氢呋喃的体积比为(1～10)：1，优选地，为4：1。
步骤g中，所述水解反应的温度为20～80℃；优选地，为80℃。
步骤g中，所述水解反应的时间为2～10h；优选地，为3h。
步骤g中，所述碱的作用为水解式(7)化合物C-24位的酯基。
步骤g中，所述水解反应优选在回流状态下进行。
在一个具体实施方式中，所述步骤g包括：取式(7)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中，加入无机碱反应，得到式(8)化合物。
步骤h中，所述式(8)化合物与钯碳(质量百分数5％)的重量比为1：(0.01～0.4)；优选地为1：0.1。
步骤h中，所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂，其中，当为混合溶剂时，甲醇与四氢呋喃的体积比为(1～10)：1，优选地，4：1。
步骤h中，所述氢化还原反应的压力条件为：氢气压力范围为0.1～10MPa；优选地，为4MPa。
步骤h中，所述氢化还原反应的温度为60～80℃；优选地为70℃。
步骤h中，所述氢化还原反应的时间为4～15h；优选地，为8h；进一步优选地，为70℃反应8h。
步骤h中，所述氢化还原反应优选在回流状态下进行。
在一个具体实施方式中，所述步骤h包括：取式(8)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中，加入钯碳，保持氢气加压，发生氢化还原反应，得到式(9)化合物(7-酮基石胆酸)。
方法二：
步骤i中，所述式(6)化合物与钯碳(质量百分数5％)的重量比为1：(0.01～0.4)；优选地为1：0.1。
步骤i中，所述氢化还原反应的条件为：氢气的压力范围为0.1～10MPa，优选地，为4MPa。
步骤i中，所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂，其中，当为混合溶剂时，甲醇与四氢呋喃的体积比为(1～10：1)；优选地，为4：1。
步骤i中，所述氢化还原反应的温度为60～80℃；优选地，为70℃。
步骤i中，所述氢化还原反应的时间为4～15h；优选地，为8h；进一步优选地，为70℃反应8h。
在一个具体实施方式中，所述步骤i包括：取式(6)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中，加入钯碳，保持氢气加压，反应得到式(10)化合物。
步骤j中，所述碱优选为无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
步骤j中，所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂，其中，当为混合溶剂时，甲醇与四氢呋喃的体积比为(1～10)：1，优选地，为4：1。
步骤j中，所述式(10)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；优选地，为1：(1～5)；进一步优选地为1：4。
步骤j中，所述水解反应的温度为20～80℃；优选地，为70℃。
步骤j中，所述水解反应的时间为2～10h；优选地，为4h。
步骤j中，所述水解反应在回流状态下进行。
在一个具体实施方式中，所述步骤j包括：取式(10)化合物溶解在甲醇或四氢呋喃或其混合溶剂中，加入无机碱，回流反应得到式(9)化合物(7-酮基石胆酸)。
本发明还提出了3-烷酰氧基-7-羰基-12-甲磺酰氧基-5β-胆酸酯和3-烷酰氧基-7-羰基-5β-11-胆烯酸酯化合物，其结构分别如式(5)、(6)所示：
其中，R1为C1～C20的烷基，且R1不等于甲基；R2为C1～C20烷基酰基。
优选地，R1为C1-C8的烷基，且R1不等于甲基；R2为C1～C8烷基酰基。
进一步优选地，R1选自乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、丁基(-CH2CH2CH2CH3)；R2选自乙酰基(-COCH3)、丙酰基(-COCH2CH3)、丁酰基(-COCH2CH2CH3)。
本发明的有益效果在于，本发明合成奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸采用廉价的胆酸为原料，经过7α-羟基的选择性氧化、侧链羧基的酯化、3α-羟基的酯化、12α-羟基的甲磺酸酯化，消除、加氢、水解等反应合成所述奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸，操作步骤简单，环境友好，收率高(55％-60％)，低成本，适合产业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实施方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例一
1、式(2)化合物的合成：将胆酸(9g，22.0mmol)溶解在200mL丙酮/水(v/v＝3:1)中，避光，缓慢加入NBS(5.7g，31.9mmol)，室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入100mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，减压除去溶剂至出现白色固体时停止，倒入1L水中后析出大量白色固体，静置析晶，抽滤烘干，得式(2)化合物(8.5g白色固体,产率95％)。直接用于下一步。
2、式(3-1)化合物的合成：将式(2)化合物(8.5g,20.8mmol)溶解在100mL甲醇中，逐滴加入浓硫酸1mL，加热回流2h,减压除去甲醇，加入水30mL，用二氯甲烷(30mL×3)萃取水相。合并有机相，分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到式(3-1)化合物(8.7g白色固体，产率99％)。直接用于下一步。
3、式(4-1)化合物的合成：将式(3-1)化合物(8.7g，20.6mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(2.5mL，26.78mmol)，吡啶(3.3mL，41.2mmol)和DMAP(125.8mg，1.03mmol)，室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)水相，合并有机相，分别用2M盐酸(50mL)，水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)得到式(4-1)化合物(8.6g白色固体，产率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.15–5.07(m,2H),4.68(s,1H),3.99(s,1H),2.00(s,3H),1.19(s,3H),0.96(d,J＝3.6Hz,3H),0.65(s,3H).
4、式(5-1)化合物的合成：将式(4-1)化合物(8.6g，18.5mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，氮气保护，依次滴加MsCl(7.2mL，93mmol)，吡啶(7.4mL，93mmol)，室温25℃反应8h。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)水相，合并有机相，分别用2M盐酸(50mL)，水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得到式(5-1)化合物(9.5g白色固体，产率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.70–4.62(m,1H),3.66(s,3H),3.06(s,3H),1.99(s,3H),1.20(s,3H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(s,3H).
5、式(6-1)化合物的合成：将式(5-1)化合物(9.5g，17.6mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(80mL)中，加入乙酸钾(17.2g，176mmol)，氮气保护，加热至130℃反应8h。TLC检测反应完全后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得式(6-1)化合物(7.04g白色固体，产率90％)。。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.33(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),4.74–4.67(m,1H),3.66(s,3H),1.99(s,3H),1.14(s,3H),1.01(d,J＝5.2Hz,3H),0.74(s,3H).
6、式(7-1)化合物的合成：将式(6-1)化合物(7.04g，15.84mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(950mg，23.76mmol)，室温25℃搅拌30分钟。TLC检测反应完全后，加入2M盐酸调pH为5，减压除去溶剂，加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)水相，合并有机相，分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)得式(7-1)化合物(6.1g白色固体，收率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(d,J＝10.0Hz,1H),5.35(d,J＝10.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.62(s,1H),1.13(s,3H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H),0.74(s,3H).
7、式(8)化合物的合成：将式(7-1)化合物(6.1g，15.05mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(2.4g,60.2mmol)，加热回流反应3h。TLC检测反应完全后，加入2M盐酸调pH为5左右，减压除去溶剂，加入水(80mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得式(8)化合物(5.8g白色固体，收率92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(d,J＝10.4Hz,1H),5.35(d,J＝10.0Hz,1H),3.62(s,1H),1.13(s,3H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H),0.74(s,3H).
8、式(9)化合物的合成：将式(8)化合物(5.8g，13.8mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中，加入钯碳(580mg)，氢气加压至4MPa，加热至70℃反应8h。TLC检测反应完全后，抽滤，减压浓缩后硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)，得式(9)化合物(7-酮基石胆酸)(5.12g白色固体，收率95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.64–3.57(m,1H),1.19(s,3H),0.93(d,J＝5.2Hz,3H),0.65(s,3H).
实施例二
1、式(2)化合物的合成：将胆酸(9g，22.0mmol)溶解在200mL丙酮/水(v/v＝3:1)中，避光搅拌，缓慢加入NBS(5.7g，31.9mmol)，室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入100mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩至出现白色固体时，倒入1L水中后析出大量白色固体，静置析晶，抽滤烘干，得式(2)化合物(8.5g白色固体,产率95％)。直接用于下一步。
2、式(3-1)化合物的合成：将式(2)化合物(8.5g,20.8mmol)溶解在100mL甲醇中，逐滴加入浓硫酸1mL，加热回流2h,减压除去甲醇，加入水30mL，用二氯甲烷(30mL×3)萃取水相。合并有机相，分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到式(3-1)化合物(8.7g白色固体，产率99％)。直接用于下一步。
3、式(4-1)化合物的合成：将式(3-1)化合物(8.7g，20.6mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，依次加入2.5mL乙酸酐(26.78mmol)，3.3mL吡啶(41.2mmol)和125.8mg DMAP(1.03mmol)，室温25℃反应2h。旋蒸溶剂，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，稀盐酸洗，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化，得8.6g式(4-1)化合物，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.15–5.07(m,2H),4.68(s,1H),3.99(s,1H),2.00(s,3H),1.19(s,3H),0.96(d,J＝3.6Hz,3H),0.65(s,3H).
4、式(5-1)化合物的合成：将式(4-1)化合物(8.6g，18.5mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，依次加入MsCl(7.2mL，93mmol)，吡啶(7.4mL，93mmol)，氮气保护，室温25℃反应8h。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，稀盐酸洗，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得式(5-1)化合物(9.5g白色固体，产率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.70–4.62(m,1H),3.66(s,3H),3.06(s,3H),1.99(s,3H),1.20(s,3H),0.98(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(s，3H).
5、式(6-1)化合物的合成：将式(5-1)化合物(9.5g，17.6mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(80mL)中，加入乙酸钾(17.2g，176mmol)，氮气保护，加热至130℃反应8h。TLC检测反应完全后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得式(6-1)化合物(7.04g白色固体，产率90％)。。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.33(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),4.74–4.67(m,1H),3.66(s,3H),1.99(s,3H),1.14(s,3H),1.01(d,J＝5.2Hz,3H),0.74(s,3H).
6、式(10-1)化合物的合成：将式(6-1)化合物(7.04g，15.84mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中，加入钯碳(704mg)，氢气加压至4MPa，加热至70℃反应8个小时。TLC检测反应完全后，硅藻土抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)，得式(10-1)化合物(5.7g白色固体，产率80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.70–4.66(m,1H),3.66(s,3H),1.99(s,3H),1.20(s,3H),0.91(d,J＝5.2Hz,3H),0.65(s,3H).
7、式(9)化合物的合成：将式(10-1)化合物(5.7g，15.78mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(2.5g，63.12mmol)，加热回流3h。TLC检测反应完全后，加入2M盐酸调pH为5左右，减压除去溶剂，加入水(80mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)，得式(9)化合物(7-酮基石胆酸)(4.73g白色固体，产率95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.64–3.57(m,1H),1.19(s,3H),0.93(d,J＝5.2Hz,3H),0.65(s,3H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (13)

1.一种7-酮基石胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤a，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与NBS发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；
步骤b，在催化剂的作用下，式(2)化合物与醇发生酯化反应，得到式(3)化合物；
步骤c，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(3)化合物与酸酐发生酯化反应，得到式(4)化合物；
步骤d，在非质子溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；
步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在碱作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(9)化合物：
方法一：
步骤f，在溶剂中，在碱的作用下，式(6)化合物C-3位酯基水解，得到式(7)化合物；
步骤g，在有机溶剂中，式(7)化合物C-24位酯基在碱的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物；
步骤h，在溶剂中，在钯碳催化下，式(8)化合物发生氢化还原反应，得到式(9)化合物7-酮基石胆酸；
方法二：
步骤i，在溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(10)化合物；
步骤j：在溶剂中，式(10)化合物在碱的作用下发生水解反应，得到式(9)化合物7-酮基石胆酸；
反应过程如路线(1)所示：
其中，R1为C1～C20的烷基；R2为C1～C20烷基酰基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1选自甲基、乙基、丙基、丁基；R2选自乙酰基、丙酰基、丁酰基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述式(1)化合物和NBS的摩尔比为1：(1～5)；所述选择性氧化反应的温度为0～40℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸中的一种或两种；所述酯化反应的温度为0～70℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，所述酸酐为甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐；所述催化剂选自吡啶、DMAP、三乙胺等中的一种或多种；所述酯化反应的温度为0～40℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d中，所述式(4)化合物与MsCl和有机碱的摩尔比为：1：(1～20)：(2～20)；和/或，步骤d中，所述缩合反应的温度为20～40℃；和/或，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、DMAP等中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e中，所述碱选自乙酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠等中的一种或多种；和/或，所述式(5)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；和/或，所述消除反应的温度为100～130℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤f中，所述碱为无机碱；和/或，所述式(6)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；和/或，所述酯基水解反应的温度为20～40℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤g中，所述碱为无机碱；和/或，所述式(7)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；和/或，所述水解反应的温度为20～80℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤h中，所述式(8)化合物与质量百分数5％的钯碳的重量比为1：(0.01～0.4)；和/或，所述氢化还原反应的压力条件为：氢气压力范围为0.1～10MPa；和/或，所述氢化还原反应的温度为60～80℃。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤i中，所述式(6)化合物与质量百分数5％的钯碳的重量比为1：(0.01～0.4)；和/或，所述氢化还原反应的条件为：氢气的压力范围为0.1～10MPa；和/或，所述氢化还原反应的温度为60～80℃。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤j中，所述碱为无机碱；和/或，所述式(10)化合物与碱的摩尔比为1：(1～20)；和/或，所述水解反应的温度为20～80℃。
13.3-烷酰氧基-7-羰基-12-甲磺酰氧基-5β-胆酸酯和3-烷酰氧基-7-羰基-5β-11-胆烯酸酯化合物，其特征在于，其结构分别如式(5)、(6)所示：
其中，R1为C1～C20的烷基，且R1不等于甲基；R2为C1～C20烷基酰基。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108676049A (zh) * 2017-11-02 2018-10-19 华东师范大学 一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法
CN110423261A (zh) * 2019-09-04 2019-11-08 成都百途医药科技有限公司 一种7-酮基石胆酸中间体及其制备工艺、应用
WO2022228080A1 (zh) * 2021-04-27 2022-11-03 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成7-酮基石胆酸的方法
CN115536719A (zh) * 2022-09-16 2022-12-30 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种高纯度植物源7-酮基石胆酸的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6461496A (en) * 1987-08-28 1989-03-08 Adeka Argus Chemical Co Ltd Production of 5'-ursodeoxycholic acid
US4921848A (en) * 1987-10-20 1990-05-01 Gipharmex S.P.A. Biliary acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CN103319560A (zh) * 2013-01-04 2013-09-25 华东理工大学 一种熊去氧胆酸的制备方法
CN106046093A (zh) * 2016-05-30 2016-10-26 华东师范大学 一种石胆酸的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6461496A (en) * 1987-08-28 1989-03-08 Adeka Argus Chemical Co Ltd Production of 5'-ursodeoxycholic acid
US4921848A (en) * 1987-10-20 1990-05-01 Gipharmex S.P.A. Biliary acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CN103319560A (zh) * 2013-01-04 2013-09-25 华东理工大学 一种熊去氧胆酸的制备方法
CN106046093A (zh) * 2016-05-30 2016-10-26 华东师范大学 一种石胆酸的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GERALD L.CARLSON ET AL.: "PREPARATION OF RADIOLABELLED 3a-HYDROXY-7-KETO-5B-CHOLANIC ACID AND ITS GLYCINE AND TAURINE CONJUGATES", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108676049A (zh) * 2017-11-02 2018-10-19 华东师范大学 一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法
CN110423261A (zh) * 2019-09-04 2019-11-08 成都百途医药科技有限公司 一种7-酮基石胆酸中间体及其制备工艺、应用
CN110423261B (zh) * 2019-09-04 2021-09-14 成都百途医药科技有限公司 一种7-酮基石胆酸中间体及其制备工艺、应用
WO2022228080A1 (zh) * 2021-04-27 2022-11-03 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成7-酮基石胆酸的方法
CN115536719A (zh) * 2022-09-16 2022-12-30 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种高纯度植物源7-酮基石胆酸的合成方法
CN115536719B (zh) * 2022-09-16 2024-02-09 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种高纯度植物源7-酮基石胆酸的合成方法

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