CN106046093A - 一种石胆酸的合成方法 - Google Patents

一种石胆酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106046093A
CN106046093A CN201610369086.4A CN201610369086A CN106046093A CN 106046093 A CN106046093 A CN 106046093A CN 201610369086 A CN201610369086 A CN 201610369086A CN 106046093 A CN106046093 A CN 106046093A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
acid
lithocholic acid
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610369086.4A
Other languages
English (en)
Inventor
仇文卫
何小龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
East China Normal University
Original Assignee
East China Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by East China Normal University filed Critical East China Normal University
Priority to CN201610369086.4A priority Critical patent/CN106046093A/zh
Publication of CN106046093A publication Critical patent/CN106046093A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种石胆酸的合成方法，采用脱氧胆酸为原料，经过甲酯化保护、醋酐保护3位羟基、脱水、加氢、水解等反应合成所述石胆酸。本发明石胆酸的合成方法，步骤简单，副反应少，收率高，原料易得，适用于工业化生产，解决了现有技术中合成成本太高、收率低、不太适合大规模工业化生产的问题。

Description

一种石胆酸的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种石胆酸的合成方法。
背景技术
石胆酸(3α-羟基-5β-胆烷酸)是一种胆汁酸，存在于人、牛、兔的胆汁及牛、猪的胆石中，其含量变化在肝脏病诊中具有重要的参考价值，此外还具有抑制肿瘤的效果。近年来，发现石胆酸能抑制DNA聚合酶β的突变，降低因DNA聚合酶β突变而导致肿瘤出现的几率；石胆酸可以增加蛋白酶体活性，蛋白酶体可以降低人体内异常蛋白的含量，从而可能减少阿尔兹海默病的出现几率；2011年，由Concordia大学领导，同时包括来自麦吉尔大学、蒙特利尔犹太总医院戴维斯研究所及Saskatchewan大学的科学家在Oncotarget期刊上发表了：石胆酸可以选择性杀死数种类型的癌细胞，如那些发现于脑肿瘤和乳腺癌中的癌细胞，同时对正常细胞毫发无损，预示着石胆酸用作化疗药物的巨大前景(Oncotarget 2011,2,761-782)。
Journal of Biological Chemistry,1946,162,555-563，报道用脱氧胆酸甲酯化后，用苯甲酰氯保护3位羟基，然后在用苯甲酰氯与7位羟基反应，然后依次进行碱性水解甲酯和3位上的苯甲酰基，甲酯化，高温热解脱水，碱性水解甲酯，氧化铂加氢反应，得到石胆酸。反应式如下：
此方法制备石胆酸过程中需要高温热解来脱掉苯甲酰基，路线太繁琐，收率太低，总收率只有23.5％，不适合用于大生产。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供一种石胆酸的合成方法，本发明的方法合成成本低、收率高、适合大规模工业化生产，为天然产物石胆酸的合成提供了一个全新的合成工艺路线，总收率达到34.1％～76.4％。
为实现上述目的，本发明石胆酸的半合成方法，包括：
步骤a)：以式(1)所示的脱氧胆酸(3α，5α-二羟基-5β-胆烷酸)为基本原料，与甲醇反应得到式(2)化合物；
步骤b)：式(2)化合物通过醋酐保护3位羟基得到式(3)化合物；
步骤c)：式(3)化合物与甲基磺酰氯反应得到式(4)化合物；
步骤d)：式(4)化合物通过碱性条件下脱水得到式(5)化合物；
步骤e)：式(5)化合物通过钯碳加氢反应得到式(6)化合物；
步骤f)：式(6)化合物再通过水解反应得到式(7)所示的石胆酸，
反应如反应式(i)所示：
本发明步骤a)中，上述脱氧胆酸(3α，5α-二羟基-5β-胆烷酸)与甲醇反应的条件为：脱氧胆酸溶解在反应物甲醇中，加入催化剂浓硫酸，加热回流反应，点板检测反应结束后得到式(2)化合物。
其中，所述反应的温度范围为25℃～78℃；优选地，为78℃。
所述反应的时间范围为0.5～24小时；优选地，为2小时。
所述脱氧胆酸(3α，5α-二羟基-5β-胆烷酸)与甲醇的质量比为：1:6～1:25；优选地，为1:12。
以脱氧胆酸的用量为基准，当脱氧胆酸的质量为1g时，所述浓硫酸的用量为0.5mL，浓硫酸的作用是催化剂。
本发明步骤b)中，式(2)化合物通过醋酐保护3位羟基的反应条件为：式(2)化合物溶解在二氯甲烷中，依次加入乙酸酐、吡啶、DMAP，点板检测反应结束后得到式(3)化合物。
其中，所述反应的温度范围为0～80℃；优选地，为室温25℃。
所述反应的时间范围为0.5～8小时；优选地，为2小时。
所述式(2)化合物与乙酸酐、吡啶、DMAP的摩尔比为1:1～2:2～4:0.005～0.1；优选地，为1:1.2:2:0.05。
本发明步骤c)中，式(3)化合物与甲基磺酰氯的反应条件为：式(3)化合物溶解在二氯甲烷中，依次加入甲基磺酰氯、吡啶，氮气保护，点板检测反应结束后得到式(4)化合物。
其中，所述反应的温度范围为0～75℃；优选地，为室温25℃。
所述反应的时间范围为1～24小时；优选地，为5小时。
所述式(3)化合物、甲基磺酰氯、吡啶的摩尔比为1:1～12:2～12；优选地，为1:10:10。
本发明步骤d)中，式(4)化合物通过碱性条件下脱水的反应条件为：式(4)化合物溶解在N,N-二甲基丙烯基脲中，加入乙酸钾，氮气保护，加热至50～140℃，反应3～24小时点板检测反应结束后得到式(5)化合物。
所述式(4)化合物与乙酸钾的摩尔比为1:1～1:15；优选地，为1:10。
所述反应的温度优选地为130℃，所述反应的时间优选地为8小时。
本发明步骤e)中，式(5)化合物通过钯碳加氢的反应条件为：式(5)化合物溶解在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，加入钯碳，氢气加压，0～70℃温度下反应3～24小时，点板检测反应结束后得到式(6)化合物。
其中，所述式(5)化合物与钯碳的摩尔比1:0.5～1:1.5；优选地，为1:1。
所述反应的温度优选地为68℃，所述反应的时间优选地为8小时。
所述氢气加压压力范围为1MPa～10MPa；优选地，为5MPa。
本发明步骤f)中，式(6)化合物通过水解的反应条件为：式(6)化合物溶解在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，加入无水碳酸钾，氮气保护，加热至25～80℃温度下，反应3～72小时，点板检测反应结束后最终得到式(7)所示的石胆酸。
其中，所述式(6)化合物与无水碳酸钾的摩尔比为1:1～1:12；优选地，为1:10。
所述反应的温度优选地为78℃，所述反应的时间优选地为24小时。
本发明的有益效果在于：
1)本发明的合成方法设计新颖、独特，经醋酐保护羟基、与甲基磺酰氯反应、脱水、钯碳加氢、水解等反应合成一种天然产物石胆酸的合成路线，是一条全新的合成天然产物石胆酸的方法，至今未见文献报道。
2)采用的原料廉价易得，且反应过程条件温和，安全性高，副反应少，操作简单，收率高且重复性好，极大的降低了成本，方便实现工业化和产业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例中，化合物结构由核磁共振仪测定；试剂主要由上海国药化学试剂公司提供；产品纯化主要通过柱色谱，硅胶(200-300)由青岛海洋化工厂生产。
实施例一
1)式(2)化合物的合成
脱氧胆酸(1g，2.64mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入浓硫酸(0.5mL)，回流反应2小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，得白色固体式(2)化合物(1.07g)，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.75–4.67(m,1H),4.00(t,J＝2.4Hz,1H),2.45–2.38(m,1H),2.32–2.22(m,1H),2.02(s,3H),0.99(d,J＝18Hz,3H),0.92(s,3H),0.69(s,3H).
2)式(3)化合物的合成
式(2)化合物(500mg，1.23mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，依次加入乙酸酐(0.14mL，1.47mmol)，吡啶(0.2mL，2.46mmol)，DMAP(7.5mg，0.06mmol)，室温反应2小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5：1)纯化，得白色固体式(3)化合物(510mg)，收率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.72–4.64(m,1H),3.97(s,1H),3.64(s,3H),2.39–2.31(m,1H),2.25–2.16(m,1H),2.00(s,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(s,3H),0.66(s,3H).
3)式(4)化合物的合成
式(3)化合物(3.9g，8.7mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)中，依次加入MsCl(6.76mL，87mmol)，吡啶(8mL)，氮气保护，室温反应5个小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2：1)纯化，得白色固体式(4)化合物((4.56g)，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.74–4.66(m,1H),3.66(s,3H),3.06(s,3H),2.41–2.33(m,1H),2.27–2.17(m,1H),2.02(s,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(s,3H),0.76(s,3H).
4)式(5)化合物的合成
式(4)化合物(3g，5.7mmol)溶解在N,N-二甲基丙烯基脲(50mL)中，加入乙酸钾(5.6g，57mmol)，氮气保护，加热至130℃，反应8个小时。TLC检测反应完全后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)纯化，得白色固体式(5)化合物(2.28g)，收率93％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.09(d,J＝10Hz,1H),5.40(d,J＝10.4Hz,1H),4.75–4.68(m,1H),3.64(s,3H),2.38–2.30(m,1H),2.00(s,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(s,3H),0.71(s,3H).
5)式(6)化合物的合成
式(5)化合物(2g，4.6mmol)溶解在甲醇(16mL)和四氢呋喃(4mL)的混合溶剂中，加入钯碳(500mg)，氢气加压(5MPa)，加热至70℃反应8个小时。高锰酸钾显色检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2：1)纯化，得白色固体式(6)化合物(2g)，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73–4.69(m,1H),3.65(s,3H),2.37–2.30(m,1H),2.24–2.16(m,1H),2.01(s,3H),1.96(d,J＝11.6Hz,1H),0.91(d,J＝8.8Hz,6H),0.63(s,3H).
6)式(7)化合物的合成
式(6)化合物(200mg，0.46mmol)溶解在甲醇(10mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，加入无水碳酸钾(630mg，4.6mmol)，氮气保护，加热至70℃，反应24小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(10mL)，稀盐酸调pH小于7，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL×3)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40：1)纯化，得白色固体式(7)化合物(160mg)，收率92％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.58–3.50(m,1H),2.37–2.29(m,1H),2.24–2.16(m,1H),0.96(d,J＝4.8Hz,6H),0.94(s,3H),0.70(s,3H).
实施例二
1)式(2)化合物的合成
脱氧胆酸(1g，2.64mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入浓硫酸(0.5mL)，50℃反应8小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，得白色固体式(2)化合物(1.07g)，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.75–4.67(m,1H),4.00(t,J＝2.4Hz,1H),2.45–2.38(m,1H),2.32–2.22(m,1H),2.02(s,3H),0.99(d,J＝18Hz,3H),0.92(s,3H),0.69(s,3H).
2)式(3)化合物的合成
式(2)化合物(500mg，1.23mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，依次加入乙酸酐(0.23mL，2.46mmol)，吡啶(0.2mL，2.46mmol)，DMAP(7.5mg，0.06mmol)，40℃下反应1.5小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5：1)纯化，得白色固体式(3)化合物(510mg)，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.72–4.64(m,1H),3.97(s,1H),3.64(s,3H),2.39–2.31(m,1H),2.25–2.16(m,1H),2.00(s,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(s,3H),0.66(s,3H).
3)式(4)化合物的合成
式(3)化合物(1g，2.2mmol)溶解在二氯甲烷30mL)中，依次加入MsCl(0.26mL，3.3mmol)，吡啶(2mL)，氮气保护，40℃下反应8个小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2：1)纯化，得白色固体式(4)化合物((1.02g)，产率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.74–4.66(m,1H),3.66(s,3H),3.06(s,3H),2.41–2.33(m,1H),2.27–2.17(m,1H),2.02(s,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(s,3H),0.76(s,3H).
4)式(5)化合物的合成
式(4)化合物(1g，1.9mmol)溶解在N,N-二甲基丙烯基脲(20mL)中，加入乙酸钾(0.93g，9.5mmol)，氮气保护，回流，反应15个小时。TLC检测反应完全后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)纯化，得白色固体式(5)化合物(0.69g)，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.09(d,J＝10Hz,1H),5.40(d,J＝10.4Hz,1H),4.75–4.68(m,1H),3.64(s,3H),2.38–2.30(m,1H),2.00(s,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(s,3H),0.71(s,3H).
5)式(6)化合物的合成
式(5)化合物(1g，2.3mmol)溶解在甲醇(10mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，加入钯碳(500mg)，氢气加压(10MPa)，加热至60℃反应5个小时。高锰酸钾显色检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2：1)纯化，得白色固体式(6)化合物(1g)，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73–4.69(m,1H),3.65(s,3H),2.37–2.30(m,1H),2.24–2.16(m,1H),2.01(s,3H),1.96(d,J＝11.6Hz,1H),0.91(d,J＝8.8Hz,6H),0.63(s,3H).
6)式(7)化合物的合成
式(6)化合物(1g，2.3mmol)溶解在甲醇(16mL)和四氢呋喃(4mL)的混合溶剂中，加入无水碳酸钾(1.6g，11.6mmol)，氮气保护，加热至50℃，反应24小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，稀盐酸调pH小于7，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL×3)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40：1)纯化，得白色固体式(7)化合物(0.76g)，收率87％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.58–3.50(m,1H),2.37–2.29(m,1H),2.24–2.16(m,1H),0.96(d,J＝4.8Hz,6H),0.94(s,3H),0.70(s,3H).
实施例三
1)式(2)化合物的合成
脱氧胆酸(1g，2.64mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入浓硫酸(0.5mL)，25℃下反应24小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，得白色固体式(2)化合物(1.02g)，收率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.75–4.67(m,1H),4.00(t,J＝2.4Hz,1H),2.45–2.38(m,1H),2.32–2.22(m,1H),2.02(s,3H),0.99(d,J＝18Hz,3H),0.92(s,3H),0.69(s,3H).
2)式(3)化合物的合成
式(2)化合物(500mg，1.23mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，依次加入乙酸酐(0.23mL，2.46mmol)，吡啶(0.4mL，4.92mmol)，DMAP(15mg，0.1mmol)，室温反应0.5小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5：1)纯化，得白色固体式(3)化合物(447mg)，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.72–4.64(m,1H),3.97(s,1H),3.64(s,3H),2.39–2.31(m,1H),2.25–2.16(m,1H),2.00(s,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(s,3H),0.66(s,3H).
3)式(4)化合物的合成
式(3)化合物(1g，2.2mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，依次加入MsCl(0.026mL，0.33mmol)，吡啶(0.4mL)，氮气保护，40℃下反应24个小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2：1)纯化，得白色固体式(4)化合物((937mg)，产率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.74–4.66(m,1H),3.66(s,3H),3.06(s,3H),2.41–2.33(m,1H),2.27–2.17(m,1H),2.02(s,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(s,3H),0.76(s,3H).
4)式(5)化合物的合成
式(4)化合物(1g，1.9mmol)溶解在N,N-二甲基丙烯基脲(20mL)中，加入乙酸钾(0.19g，1.9mmol)，氮气保护，回流，反应24个小时。TLC检测反应完全后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)纯化，得白色固体式(5)化合物(0.57g)，收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.09(d,J＝10Hz,1H),5.40(d,J＝10.4Hz,1H),4.75–4.68(m,1H),3.64(s,3H),2.38–2.30(m,1H),2.00(s,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(s,3H),0.71(s,3H).
5)式(6)化合物的合成
式(5)化合物(1g，2.3mmol)溶解在甲醇(8mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，加入钯碳(245mg)，氢气加压(1MPa)，加热至70℃反应24个小时。高锰酸钾显色检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝2：1)纯化，得白色固体式(6)化合物(0.93g)，收率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73–4.69(m,1H),3.65(s,3H),2.37–2.30(m,1H),2.24–2.16(m,1H),2.01(s,3H),1.96(d,J＝11.6Hz,1H),0.91(d,J＝8.8Hz,6H),0.63(s,3H).
6)式(7)化合物的合成
式(6)化合物(200mg，0.46mmol)溶解在甲醇(10mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，加入无水碳酸钾(64mg，0.46mmol)，氮气保护，加热至70℃，反应72小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(10mL)，稀盐酸调pH小于7，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL×3)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40：1)纯化，得白色固体式(7)化合物(146mg)，收率84％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.58–3.50(m,1H),2.37–2.29(m,1H),2.24–2.16(m,1H),0.96(d,J＝4.8Hz,6H),0.94(s,3H),0.70(s,3H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (13)

1.一种石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤a)：以式(1)所示的3α，5α-二羟基-5β-胆烷酸为基本原料，与甲醇反应得到式(2)化合物；步骤b)：式(2)化合物通过醋酐保护3位羟基得到式(3)化合物；步骤c)：式(3)化合物与甲基磺酰氯反应得到式(4)化合物；步骤d)：式(4)化合物通过碱性条件下脱水得到式(5)化合物；步骤e)：式(5)化合物通过钯碳加氢反应得到式(6)化合物；步骤f)：式(6)化合物通过水解反应得到式(7)所示的石胆酸；
反应如反应式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤a)中，3α，5α-二羟基-5β-胆烷酸与甲醇反应的条件为：将3α，5α-二羟基-5β-胆烷酸溶解在甲醇中，加入浓硫酸，在25℃～78℃条件下，加热回流反应0.5～24小时，得到式(2)化合物。
3.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述脱氧胆酸(3α，5α-二羟基-5β-胆烷酸)与甲醇的质量比为：1:6～1:25。
4.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤b)中，式(2)化合物通过醋酐保护3位羟基的反应条件为：式(2)化合物溶解在二氯甲烷中，依次加入乙酸酐、吡啶、DMAP，在0～80℃条件下，反应0.5～8小时，得到式(3)化合物。
5.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤b)中，所述式(2)化合物与乙酸酐、吡啶、DMAP的摩尔比为1:1～2:2～4:0.005～0.1。
6.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤c)中，式(3)化合物与甲基磺酰氯反应的条件为：式(3)化合物溶解在二氯甲烷中，依次加入甲基磺酰氯、吡啶，氮气保护，0～75℃下反应1～24个小时，得到式(4)化合物。
7.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤c)中，所述式(3)化合物、甲基磺酰氯、吡啶的摩尔比为1:1～12:2～12。
8.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤d)中，式(4)化合物通过碱性条件下脱水的反应条件为：式(4)化合物溶解在N,N-二甲基丙烯基脲中，加入乙酸钾，氮气保护，加热至50～140℃，反应3～24个小时，得到式(5)化合物。
9.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤d)中，所述式(4)化合物与乙酸钾的摩尔比为1:1～1:15。
10.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤e)中，式(5)化合物通过钯碳加氢反应的条件为：式(5)化合物溶解在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，加入钯碳，氢气加压，0～70℃条件下反应3～24个小时，得到式(6)化合物。
11.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤e)中，所述式(5)化合物与钯碳的摩尔比1:0.5～1:1.5。
12.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤f)中，式(6)化合物水解反应的条件为：式(6)化合物溶解在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，加入无水碳酸钾，氮气保护，25～80℃条件下，反应3～72小时，得到式(7)所示的石胆酸。
13.根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤f)中，所述式(6)化合物与无水碳酸钾的摩尔比为1:1～1:12。
CN201610369086.4A 2016-05-30 2016-05-30 一种石胆酸的合成方法 Pending CN106046093A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610369086.4A CN106046093A (zh) 2016-05-30 2016-05-30 一种石胆酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610369086.4A CN106046093A (zh) 2016-05-30 2016-05-30 一种石胆酸的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106046093A true CN106046093A (zh) 2016-10-26

Family

ID=57171340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610369086.4A Pending CN106046093A (zh) 2016-05-30 2016-05-30 一种石胆酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106046093A (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106939030A (zh) * 2017-04-07 2017-07-11 华东师范大学 一种奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸的合成方法
CN106995478A (zh) * 2017-04-07 2017-08-01 华东师范大学 一种熊去氧胆酸的中间体7‑酮基石胆酸的合成方法
CN107021994A (zh) * 2017-04-07 2017-08-08 华东师范大学 一种奥贝胆酸的中间体3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸的合成方法
CN107033208A (zh) * 2017-04-07 2017-08-11 华东师范大学 一种7‑酮基石胆酸的合成方法
CN107298694A (zh) * 2017-04-21 2017-10-27 华东师范大学 奥贝胆酸的合成方法及其中间体
CN107383137A (zh) * 2017-05-11 2017-11-24 华东师范大学 一种鹅去氧胆酸的合成方法
CN107417757A (zh) * 2017-04-21 2017-12-01 华东师范大学 一种熊去氧胆酸的合成方法
CN112625079A (zh) * 2020-06-23 2021-04-09 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成石胆酸的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040634A1 (de) * 1980-10-29 1982-05-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 3 (alpha) -hydroxy-5- (beta) -pregnan-11,20-dion
CN101967172A (zh) * 2010-09-15 2011-02-09 东北林业大学 喜树碱10位偶合胆酸的新衍生物
CN102812035A (zh) * 2009-12-18 2012-12-05 凯瑟拉生物制药有限公司 脱氧胆酸的纯化方法
WO2016079520A1 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Dextra Laboratories Limited 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040634A1 (de) * 1980-10-29 1982-05-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 3 (alpha) -hydroxy-5- (beta) -pregnan-11,20-dion
CN102812035A (zh) * 2009-12-18 2012-12-05 凯瑟拉生物制药有限公司 脱氧胆酸的纯化方法
CN101967172A (zh) * 2010-09-15 2011-02-09 东北林业大学 喜树碱10位偶合胆酸的新衍生物
WO2016079520A1 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Dextra Laboratories Limited 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106939030A (zh) * 2017-04-07 2017-07-11 华东师范大学 一种奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸的合成方法
CN106995478A (zh) * 2017-04-07 2017-08-01 华东师范大学 一种熊去氧胆酸的中间体7‑酮基石胆酸的合成方法
CN107021994A (zh) * 2017-04-07 2017-08-08 华东师范大学 一种奥贝胆酸的中间体3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸的合成方法
CN107033208A (zh) * 2017-04-07 2017-08-11 华东师范大学 一种7‑酮基石胆酸的合成方法
CN107298694A (zh) * 2017-04-21 2017-10-27 华东师范大学 奥贝胆酸的合成方法及其中间体
CN107417757A (zh) * 2017-04-21 2017-12-01 华东师范大学 一种熊去氧胆酸的合成方法
CN107383137A (zh) * 2017-05-11 2017-11-24 华东师范大学 一种鹅去氧胆酸的合成方法
CN112625079A (zh) * 2020-06-23 2021-04-09 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成石胆酸的方法
WO2021258723A1 (zh) * 2020-06-23 2021-12-30 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成石胆酸的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106046093A (zh) 一种石胆酸的合成方法
WO2021258723A1 (zh) 一种以ba为原料合成石胆酸的方法
CN104892623B (zh) 一种5‑单硝酸异山梨酯的制备方法
CN108017583A (zh) 一种可博美的制备方法
CN110330500B (zh) 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法
CN104045669A (zh) 一种适合工业化生产的化学合成红景天苷的分离方法
CN106749446A (zh) 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅴ
CN103524595A (zh) 公斤级新方法合成伪二肽Fmoc-Gly-Thr(ψMe, Me pro)-OH的方法
CN105713063A (zh) 一种阿比特龙乙酸酯的制备方法
CN104311518B (zh) 一种6-甲基灯盏乙素苷元的制备方法
CN107880063B (zh) 一种山豆根碱的合成方法
CN105367508A (zh) 一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法
CN103351291A (zh) 一种天然根皮苷半合成制备根皮素工艺
CN109678919B (zh) 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法
CN107383137A (zh) 一种鹅去氧胆酸的合成方法
CN101792451A (zh) 4″,5″-二羟基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮的全合成方法
CN107200763A (zh) 一种以鹅去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
CN101525310B (zh) 1-苯甲酰基-3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲的合成方法
CN107163049B (zh) 一种恩替卡韦的制备方法
CN113045583A (zh) 唑啉草酯代谢物的制备方法
CN106748853B (zh) 一种（s）-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法
CN111116597A (zh) 一种纳布啡游离碱的制备方法
CN113831387B (zh) 非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法
CN106928244B (zh) 一种2-氮-叔丁氧羰基-8-(羟甲基)-5-氧-螺[3.4]辛烷的制备方法
CN103193720B (zh) 一种抗蚜威的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20161026

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication