CN112625079A - 一种以ba为原料合成石胆酸的方法 - Google Patents

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CN112625079A CN202011415144.5A CN202011415144A CN112625079A CN 112625079 A CN112625079 A CN 112625079A CN 202011415144 A CN202011415144 A CN 202011415144A CN 112625079 A CN112625079 A CN 112625079A
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仇文卫
顾向忠
李晨晨
叶如飞
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East China Normal University
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East China Normal University
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Abstract

本发明公开了一种石胆酸的合成方法：采用21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮(BA)为原料，经过氧化反应、Wittig反应，然后经还原反应合成石胆酸；或在氧化反应、Wittig反应后，经氢化还原反应、羰基还原反应和水解反应合成石胆酸。本发明石胆酸的合成方法，环境友好、步骤简单、副反应少、收率高，原料廉价易得，适用于工业化生产；本发明解决了现有技术中合成成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题。

Description

一种以BA为原料合成石胆酸的方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)为原料合成石胆酸的方法。
背景技术
石胆酸(3α-羟基-5β-胆烷酸，式(4))是一种次级胆汁酸，别名又叫胆石酸，存在于高等脊椎动物胆汁中，其含量变化在肝脏病诊中具有重要的参考价值。石胆酸具有广泛的生物活性，如激活维生素D受体(J.LipidRes.2005，46，46–57.)、抑制治疗糖尿病相关靶点PTP1B的活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012，22，7237–7242)、激活治疗糖尿病的相关靶点TGR5受体(J.Med.Chem.2008，51，1831–1841)、抗菌和抗真菌(Farmaco Sci.1984，39，305–315)、抗衰老活性(Int.J.Mol.Sci.2014，15，16522–16543)。特别是该化合物还具有抗肿瘤活性，近年来，发现石胆酸能抑制DNA聚合酶β的突变，降低因DNA聚合酶β突变而导致肿瘤出现的几率；2011年，由Concordia大学领导，同时包括来自麦吉尔大学、蒙特利尔犹太总医院戴维斯研究所及Saskatchewan大学的科学家在Oncotarget期刊上发表了：石胆酸可以选择性杀死数种类型的癌细胞，如那些发现于脑肿瘤和乳腺癌中的癌细胞，同时不影响正常细胞，预示着石胆酸用作化疗药物的巨大前景(Oncotarget 2011,2,761-782)。
Figure BDA0002819913280000011
式(4)石胆酸化学结构
Journal ofBiological Chemistry,1946,162,555-563，报道用脱氧胆酸甲酯化后，用苯甲酰氯保护3位羟基，然后在用苯甲酰氯与12位羟基反应，然后依次进行碱性水解甲酯和3位上的苯甲酰基，甲酯化，高温热解脱水，碱性水解甲酯，氧化铂加氢反应，得到石胆酸。反应式如下：
Figure BDA0002819913280000021
此方法制备石胆酸过程中需要高温热解来脱掉苯甲酰基，路线繁琐，收率低，总收率只有23.5％，不适合用于大生产。
2016年，本发明课题组申请的专利(CN201610369086.4)中报道了以脱氧胆酸为原料，经过甲酯化保护、醋酐保护3位羟基、脱水、加氢、水解等反应合成石胆酸。反应式如下：
Figure BDA0002819913280000022
虽然该方法原料易得、收率较高，总收率为76.3％，但是该路线仍比较长，在一定程度上限制了该路线的工业化应用。
目前已经报道的石胆酸合成路线不仅存在步骤过于繁琐、产率低、成本高等问题，而且以上报道的现有合成路线均以动物胆酸、脱氧胆酸为起始原料，但由于禽流感、疯牛病、猪链球菌病和非洲猪瘟等疾病的出现，人们对于动物来源原料的安全性产生了怀疑，因此，研发一种基于植物源为原料，高效合成石胆酸的方法具有重要意义和工业化价值。
发明内容
为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮((20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-one)为原料，经过氧化反应、Wittig反应、还原反应合成石胆酸LCA；或在氧化反应、Wittig反应后，经氢化还原反应、羰基还原反应、和水解反应合成石胆酸LCA。本发明石胆酸的合成方法，环境友好、步骤简单、副反应少、收率高，原料廉价易得，适用于工业化生产；本发明解决了现有技术中合成成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题。
本发明所使用的原料21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮((20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-one)又称为BA(bisnoralcohol)，来源于油脂工艺下脚料植物甾醇的发酵，是一种植物源的绿色原料，目前年产量达千吨级，价格便宜，能够很好避免现有技术中动物源原料可能存在致病菌和病毒的感染问题。
本发明提供的以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)原料合成石胆酸的方法，包括以下步骤：
步骤(a)：在第一溶剂中，式(1)所示的BA经氧化反应，得到式(2)化合物；
步骤(b)：在第二溶剂中，式(2)化合物经Wittig反应，得到式(3)化合物；
步骤(c)：在第三溶剂中，式(3)化合物经还原反应，得到式(4)化合物石胆酸；
步骤(d)：在第四溶剂中，式(3)化合物经氢化还原反应，得到式(5)化合物；
步骤(e)：在第五溶剂中，式(5)化合物经羰基还原反应，得到式(6)化合物；
步骤(f)：在第六溶剂中，式(6)化合物经水解反应，得到式(4)化合物石胆酸；
所述反应过程如下反应式(i)所示：
Figure BDA0002819913280000031
反应式(i)
本发明步骤(a)中，所述氧化反应具体为：在第一溶剂中，式(1)所示的BA、TEMP O(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂发生氧化反应，得到式(2)化合物。
步骤(a)中，所述氧化反应在氧化剂的作用下进行，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)等中的一种或多种；优选地，为N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。
步骤(a)中，式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0～1)：(0～20)：(0～1)：(1～5)；优选地，为1：(0.01～1)：(1.35～20)：(0.1～1)：(1.15～5)；进一步优选地，为1：0.01：1.35：0.1：1.15。
步骤(a)中，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷和水的混合溶剂。
步骤(a)中，所述氧化反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(a)中，所述氧化反应的时间为2～8h；优选地，为5h。
在一具体实施方式中，式(2)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的BA溶解在第一溶剂中，然后加入TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、NCS，发生氧化反应，得到式(2)化合物。
步骤(b)中，所述Wittig反应具体为：在第二溶剂中，式(2)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应，得到式(3)化合物。
其中，式(2)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
其中，所述第二溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
其中，所述Wittig反应的温度为80～130℃；优选地，为110℃。
其中，所述Wittig反应的时间为2～8h；优选地，为4h。
或，步骤(b)中，所述Wittig反应具体为：在第二溶剂中，式(2)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯发生Wittig反应，得到式(3)化合物。
其中，所述第二溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
其中，式(2)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地，为1：1.5：1.5。
其中，所述Wittig反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
其中，所述Wittig反应的时间为2～8h；优选地，为4h。
在一具体实施方式中，式(3)化合物的合成步骤包括：式(2)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或式(2)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第二溶剂中，发生Wittig反应，得到式(3)化合物。
步骤(c)中，所述还原反应具体为：式(3)化合物、叔丁醇钠、雷尼镍(Raney Ni)在第三溶剂中，H2置换后加压，发生还原反应，得到式(4)化合物石胆酸。
其中，式(3)化合物、叔丁醇钠的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。
其中，式(3)化合物、雷尼镍的质量比为1：(0.1～5)；优选地，为1：1。
其中，所述第三溶剂选自异丙醇、正丁醇、乙醇、甲醇、叔丁醇等中的一种或多种；优选地，为异丙醇。
其中，所述还原反应的压强为1～10MPa；优选地，为4MPa。
其中，所述还原反应的温度为40～120℃；优选地，为90℃。
其中，所述还原反应的时间为5～48h；优选地，为24h。
步骤(d)中，所述氢化还原反应具体为：所述式(3)化合物、Pd/C、碱在所述第四溶剂中，H2置换后，发生氢化还原反应，得到式(5)化合物。
其中，所述第四溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，体积比为1：20。
其中，所述Pd/C选自5％Pd/C、10％Pd/C等中的一种或多种；优选地，为10％Pd/C。
其中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、4-甲氧基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
其中，氢化还原反应的压强为0.1～4MPa；优选地，为0.3MPa。
其中，氢化还原反应的温度为0～40℃；优选地，为20℃。
其中，所述氢化还原反应的时间为1～48h；优选地，为8h。
其中，式(3)化合物、碱的摩尔比为1：(0.01～5)；优选地，为1：0.2。
其中，式(3)化合物、Pd/C的质量比为1：(0.02～0.3)；优选地，为1：0.05。
在一具体实施方式中，式(5)化合物的合成步骤包括：式(3)化合物溶解在第四溶剂中，然后加入Pd/C、碱、置换氢气，发生氢化还原反应，得到式(5)化合物。
步骤(e)中，所述羰基还原反应具体为：所述式(5)化合物、七水合三氯化铈在所述第五溶剂中，分批加入还原剂，发生羰基还原反应，得到化合物(6)。
由于还原剂加入过快，导致反应液局部过热，影响反应的选择性；另外，还原剂加入过快，反应液会产生大量气泡，导致有反应液会溢出。因此，本发明选择分批加入还原剂。
其中，所述第五溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，体积比为9：1。
其中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾等中的一种或多种；优选地，为硼氢化钾。
其中，羰基还原反应的温度为-40～30℃；优选地为-40℃。
其中，羰基还原反应的时间为0.1～8h，优选地，为4h。
其中，式(5)化合物、七水合三氯化铈、还原剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～5)；优选地，为1：1.1：1.5。
在一具体实施方式中，式(6)化合物的合成步骤包括：式(5)化合物、七水合三氯化铈溶解在第五溶剂中，然后分批加入还原剂，发生羰基还原反应，得到式(6)化合物。
步骤(f)中，所述水解反应具体为：所述式(6)化合物、碱溶解在所述第六溶剂中，发生水解反应，得到化合物(4)。
其中，第六溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃的混合溶剂，体积比为5：1。
其中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠等中的一种或多种；优选地，为氢氧化锂。
其中，所述水解反应的温度为0～40℃；优选地，为20℃。
其中，所述水解反应的时间为6～48h；优选地，为24h。
其中，所述式(6)化合物、碱的摩尔比为1：(0.1～5)；优选地，为1：1.5。
本发明的有益效果包括，本发明石胆酸的制备方法，所用原料BA为植物源原料，避免了动物源原料可能存在致病菌和病毒的感染问题，廉价易得；该石胆酸的合成步骤操作简便、副反应少、收率高，对环境友好，方便实现工业化和产业化生产；解决了现有技术中合成成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题。
附图说明
图1为对比例一中，反应液TLC点板情况。
图2为对比例二中，反应液TLC点板情况。
图3为对比例三中，反应液TLC点板情况。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例中，化合物结构由核磁共振仪测定；试剂主要由上海国药化学试剂公司提供；产品纯化主要通过柱色谱，硅胶(200-300)由青岛海洋化工厂生产。
实施例一式(2)化合物的制备
(1-1)于500mL单口烧瓶中依次加入BA(10.00g,30.26mmol)、TEMPO(47mg,0.30mmol)、100mLDCM、NaHCO3(3.43g,40.85mmol)、四丁基溴化铵(977mg,3.03mmol)的H2O(40mL)溶液和NCS(4.65g，34.80mmol)，0℃下反应5h。TLC检测原料反应完全后，加入五水合硫代硫酸钠溶液(1.3g五水合硫代硫酸钠/25mLH2O)，10℃下搅拌20min，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，加120mL 1％氢氧化钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷(50mL)反萃一次，水洗，减压浓缩，得到化合物2(淡黄色固体，9.50g，摩尔收率95％)。
(1-2)于250mL单口烧瓶中依次加入BA(5.0g，15.13mmol)，IBX(8.5g，30.26mmol)，50mLTHF和50mL DMSO，室温反应5h。TLC检测反应完毕后加入水，抽滤，二氯甲烷(50mL×3)萃取，水(50mL×2)洗，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到化合物2(4.9g，白色固体，摩尔收率98％)。mp:155-157℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),5.71(s,1H),2.45-2.23(m,5H),1.99(t,J＝13.7Hz,2H),1.91-1.78(m,2H),1.68(t,J＝10.2Hz,2H),1.43(m,5H),1.30-1.19(m,2H),1.17(s,3H),1.11(d,J＝5.5Hz,3H),1.06-0.89(m,3H),0.75(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ205.00,199.65,171.31,123.99,55.25,53.84,51.04,49.54,43.10,39.39,38.68,35.80,35.68,34.06,32.93,32.05,27.11,24.64,21.06,17.48,13.53,12.44.HRMS(ESI):calcdfor C22H32NaO2[M+Na]+,351.2295,found 351.2292.
实施例二式(3)化合物的制备
(2-1)于100mL单口烧瓶中依次加入化合物2(1.0g，3.04mmol)，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.12g，6.08mmol)和甲苯(15mL)，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到化合物3(1.15g，白色固体，摩尔收率98％)。
(2-2)于250mL单口烧瓶中依次加入氢化钠(913mg,22.83mmol)和50mL THF，搅拌15min后依次加入膦酰基乙酸三乙酯(4.5mL,22.83mmol)，化合物2(5.00g,15.22mmol)，0℃下反应4h。TLC检测原料反应完全后，减压浓缩，甲醇打浆，得到化合物3(白色固体,5.76g,摩尔收率95％)。
(2-3)于100mL单口烧瓶中依次加入化合物2(1.0g，3.04mmol)，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.12g，6.08mmol)和THF(15mL)，回流反应4h。TLC检测反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)纯化，得到化合物3(1.10g，白色固体，摩尔收率94％)。
(2-4)于250mL单口烧瓶中依次加入氢化钠(913mg,22.83mmol)和50mL甲苯，搅拌15min后依次加入膦酰基乙酸三乙酯(4.5mL,22.83mmol)，化合物2(5.00g,15.22mmol)，0℃下反应4h。TLC检测原料反应完全后，减压浓缩，甲醇打浆，得到化合物3(白色固体，5.64g，摩尔收率93％)。mp:160-162℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝15.3,9.0Hz,1H),5.71(d,J＝13.4Hz,2H),4.24-4.09(m,2H),2.45-2.21(m,5H),2.00(d,J＝12.6Hz,2H),1.80(m,1H),1.76-1.33(m,7H),1.26(m,6H),1.17(s,3H),1.08(d,J＝6.2Hz,3H),1.05-0.86(m,3H),0.73(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.70,171.51,167.16,154.56,123.94,119.21,60.27,55.78,54.98,53.84,42.82,39.80,39.54,38.69,35.80,35.70,34.08,32.98,32.06,28.19,24.28,21.10,19.31,17.49,14.40,12.32.HRMS(ESI):calcd forC26H38NaO3[M+Na]+,421.2713,found 421.2708.
实施例三式(4)化合物的制备
(3-1)于高压反应釜中依次加入化合物3(1.0g，2.51mmol)，20mL异丙醇，1.0gRaney Ni，叔丁醇钠(482mg,5.02mmol)，H2置换后加压至4.0MPa，90℃下反应48小时。TLC检测反应完全后加乙酸调pH至5，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解，依次用水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝2:1)，得到石胆酸(841mg，白色固体，摩尔收率89％)。
(3-2)于高压反应釜中依次加入化合物3(1.0g,2.51mmol)、20mL异丙醇、1.0gRaney Ni，叔丁醇钠(482mg,5.02mmol)和H2置换后加压至4.0MPa，90℃下反应24h。TLC检测原料反应完全后，加入乙酸调pH至5，使用硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(30mL)溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝2:1)，得到石胆酸(白色固体，860mg，摩尔收率91％)。mp:185-186.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),4.42(d,J＝3.6Hz,1H),3.41-3.33(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.92(d,J＝10.8Hz,1H),1.83-1.74(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.56-1.46(m,2H),1.39-1.29(m,7H),1.25-1.12(m,6H),1.11-1.00(m,4H),0.94-0.88(m,1H),0.87(t,J＝3.1Hz,6H),0.61(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ175.28,70.32,56.51,56.01,42.73,42.01,40.44,40.15,36.74,35.85,35.62,35.30,34.66,31.18,31.14,30.83,28.18,27.37,26.63,24.31,23.73,20.89,18.58,12.32.HRMS(ESI):calcd for C24H40NaO4[M+Na]+,399.2870,found 399.2885.
实施例四式(5)化合物的制备
该氢化还原反应有异构体5′(5α-H)的生成，本发明试验了多种加氢反应条件(如表1所示)，获得了最佳的反应条件，使得目标中间体5(5β-H)的比例最高(如表1)。
Figure BDA0002819913280000091
表1式(3)化合物的加氢还原a
Figure BDA0002819913280000092
Figure BDA0002819913280000101
a所有反应时间均为12h，氢气压力0.3MPa，10％Pd/化合物3＝0.05:1(m:m)，20℃反应；b摩尔当量；c从H1 NMR判断异构体的比例；d反应时间24h，10％Pd/化合物3＝0.1:1；e反应时间48h，10％Pd/化合物3＝0.1:1,氢气压力2MPa。
反应溶剂只用二氯甲烷时，催化剂Pd/C易在反应体系中结块，导致氢化反应速度减慢，反应不完全，加入少量甲醇会改善，并且会增加反应的选择性。由表1可知，通过对溶剂、碱、碱的用量的筛选优化，得到了最佳反应条件，即最佳反应溶剂为二氯甲烷/甲醇(20：1)，最佳碱为吡啶，最佳碱的用量为0.2N，从H1 NMR分析产物中，目标物5的含量最高可达92％。
其中部分实施例如下所示：
(4-1)于500mL单口烧瓶中加入原料3(15.00g,37.7mmol)、二氯甲烷和甲醇(DCM:MeOH＝20:1)的混合溶剂375mL，加入吡啶(744mg，9.4mmol)，10％Pd/C 750mg，置换氢气三次，氢气压力0.3MPa，20℃反应。TLC监测反应完全完毕后，抽滤Pd/C，将滤液旋干，得到淡黄色固体。将上述淡黄色固体加入石油醚40mL，25℃打浆12h，抽滤，得到化合物5(12.8g，白色固体，摩尔收率85％)。
(4-2)于500mL单口烧瓶中加入原料3(15.00g,37.7mmol)、乙酸乙酯375mL，加入吡啶(744mg，9.4mmol)，10％Pd/C 750mg，置换氢气三次，氢气压力0.3MPa，20℃反应。TLC监测反应完全完毕后，抽滤Pd/C，将滤液旋干，得到淡黄色固体。将上述淡黄色固体加入石油醚45mL，25℃打浆12h，抽滤，得到化合物5(12g，白色固体，摩尔收率80％)。
(4-3)于500mL单口烧瓶中加入原料3(15.00g,37.7mmol)、二氯甲烷和甲醇(DCM:MeOH＝1:1)的混合溶剂375mL，加入4-甲氧基吡啶(0.82g，7.5mmol)，10％Pd/C750mg，置换氢气三次，0.3MPa，20℃反应。TLC监测反应完全完毕后，抽滤Pd/C，将滤液旋干，得到淡黄色固体。将上述淡黄色固体加入石油醚45mL，25℃打浆12h，抽滤，得到化合物5(12.1g，白色固体，摩尔收率81％)。
(4-4)于500mL单口烧瓶中加入原料3(15.00g,37.7mmol)、二氯甲烷和甲醇(DCM:MeOH＝20:1)的混合溶剂375mL，加入吡啶(1.49g，18.8mmol)，10％Pd/C 1.5g，置换氢气三次，氢气压力2MPa，20℃反应。TLC监测反应完全完毕后，抽滤Pd/C，将滤液旋干，得到淡黄色固体。将上述淡黄色固体加入石油醚45mL，25℃打浆12h，抽滤，得到化合物5(12.1g，白色固体，摩尔收率81％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.74–2.62(m,1H),2.37–2.27(m,2H),2.24–2.11(m,2H),2.05–1.96(m,3H),1.92–1.82(m,3H),1.82–1.75(m,2H),1.60(dd,J＝4.9,3.2Hz,1H),1.51–1.42(m,4H),1.38–1.27(m,4H),1.24(dd,J＝8.8,5.5Hz,4H),1.19(d,J＝4.1Hz,1H),1.14–1.04(m,4H),1.00(s,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H),0.67(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ213.46,174.31,60.20,56.44,55.99,44.34,42.78,42.37,40.73,40.05,37.22,37.02,35.53,35.34,34.89,31.32,30.97,28.15,26.62,25.77,24.16,22.66,21.19,18.29,14.27,12.07.HRMS(ESI):calcd for C26H42NaO3[M+Na]+425.3026,found425.3028.
实施例五式(6)化合物的制备
该羰基还原反应有异构体6′(3β-OH)的生成，本发明试验了多种羰基还原反应的溶剂及还原剂(如表1所示)，获得了最佳的反应条件，使得目标中间体6(3α-OH)的比例最高(如表2)。
Figure BDA0002819913280000111
表2式(5)化合物的还原a
Figure BDA0002819913280000112
Figure BDA0002819913280000121
a所有反应的还原剂用量为1.5N，-40℃反应，1.1N CeCl3.7H2O；b反应液未加入CeCl3.7H2O；c从产物的H1 NMR判断化合物6:6′的比例.
由表2可知，通过对溶剂、还原剂的筛选优化，得到了最佳反应条件，即最佳反应溶剂为四氢呋喃/甲醇(9:1,v/v)的混合溶剂，最佳还原剂为硼氢化钾，从产物的H1 NMR可知，化合物6:6′的比例最高可达到95:5。
(5-1)于500mL单口烧瓶中加入原料5(10.00g,24.8mmol)、CeCl3.7H2O(10.18g，27.28mmol)，四氢呋喃和甲醇(四氢呋喃：甲醇＝1：3)的混合溶剂80mL，-40℃分批加入NaBH4(1.13g，29.8mmol)，-40℃反应。TLC监测反应完全完毕后，加入丙酮(2mL)淬灭反应。将溶剂旋干，加入EA溶液，再加入10％的乙酸水溶液至溶液澄清，分液，有机相用水洗，饱和NaCl的水溶液干燥，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品化合物6，直接用于下一步。
化合物6：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.72–3.52(m,1H),2.30-2.36(m,5.2Hz,1H),2.24–2.13(m,1H),1.95(dt,J＝12.2,2.9Hz,1H),1.81-1.86(m,,5H),1.65(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),1.59–1.47(m,3H),1.43–1.35(m,6H),1.34–1.20(m,8H),1.16–0.95(m,6H),0.90(d,J＝5.8Hz,6H),0.63(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.39,71.88,60.19,56.50,55.97,42.74,42.11,40.44,40.18,36.46,35.86,35.36,34.58,31.34,31.01,30.55,28.19,27.20,26.42,24.21,23.38,20.83,18.28,14.27,12.04.
化合物6′：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.12(q,J＝7.1Hz,3H),2.34(m,1H),2.26–2.16(m,1H),2.03–1.94(m,2H),1.94–1.75(m,3H),1.73(s,1H),1.63–1.54(m,5H),1.53–1.47(m,2H),1.39-1.42(m,5H),1.29-1.38(m,4H),1.27–1.24(m,4H),1.19–1.13(m,2H),1.13–1.02(m,4H),0.96(s,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H),0.65(d,J＝3.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.36,67.19,60.18,56.64,56.03,42.79,40.24,39.74,36.59,35.65,35.37,35.14,33.54,31.35,31.02,29.94,28.20,27.86,26.65,26.27,24.20,23.91,21.10,18.29,14.27,12.07.
将上述化合物6粗品，加入四氢呋喃与甲醇的混合溶剂(60mL,THF/MeOH＝1:5)中，搅拌至溶清，0℃滴加1.2N LiOH.H2O的水溶液(1.25g in 5mL H2O)，室温反应过夜。TLC监测反应完全完毕后，将反应液的溶剂旋干，加入水溶解，稀盐酸调节PH值至4-5左右，有大量白色固体析出，抽滤，得到化合物4的粗品。将粗品加入乙酸乙酯(30mL)打浆过夜，抽滤，得到石胆酸(7.5g，白色固体，摩尔收率81％)。
(5-2)于500mL单口烧瓶中加入原料5(10.00g,24.8mmol)、CeCl3.7H2O(10.18g，27.28mmol)，四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(四氢呋喃：甲醇＝9：1)80mL，-40℃分批加入KBH4(1.6g，29.8mmol)。TLC监测反应完全完毕后，加入丙酮(2mL)淬灭反应。将溶剂旋干，加入EA溶液，再加入10％的乙酸水溶液至溶液澄清，分液，有机相用水洗，饱和NaCl的水溶液干燥，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品化合物6，直接用于下一步。
将上述化合物6粗品，加入四氢呋喃与甲醇的混合溶剂(60mL,THF/MeOH＝1:5)中，搅拌至溶清，0℃滴加1.2N LiOH.H2O的水溶液(1.25g in 5mL H2O)，室温反应过夜。TLC监测反应完全完毕后，将反应液的溶剂旋干，加入水溶解，稀盐酸调节PH值至4-5左右，有大量白色固体析出，抽滤，得化合物4的粗品。将粗品加入乙酸乙酯(30mL)打浆过夜，抽滤，得到石胆酸(7.96g，白色固体，摩尔收率86％)。
(5-3)于500mL单口烧瓶中加入原料5(10.00g,24.8mmol)、CeCl3.7H2O(10.18g，27.28mmol)，四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(四氢呋喃：甲醇＝5：1)80mL，-40℃分批加入KBH4(1.6g，29.8mmol)。TLC监测反应完全完毕后，加入丙酮(2mL)淬灭反应。将溶剂旋干，加入EA溶液，再加入10％的乙酸水溶液至溶液澄清，分液，有机相用水洗，饱和NaCl的水溶液干燥，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品化合物6，直接用于下一步。
将上述化合物6粗品，加入四氢呋喃与甲醇的混合溶剂(60mL,THF/MeOH＝1:5)中，搅拌至溶清，0℃滴加1.5NNaOH的水溶液(1.49g in 5mLH2O)，室温反应过夜。TLC监测反应完全完毕后，将反应液的溶剂旋干，加入水溶解，稀盐酸调节PH值至4-5左右，有大量白色固体析出，抽滤，得到化合物4的粗品。将粗品加入乙酸乙酯(30mL)打浆过夜，抽滤，得到石胆酸(7.7g，白色固体，摩尔收率83％)。
对比例一
文献路线及方法：(Organic Letters 2018,20,946-949)
Figure BDA0002819913280000131
该文献以4-甲氧基吡啶为溶剂，在Pd/C的催化下，10bar H2还原A环4，5位的双键为5β-H，反应48h，该反应不仅选择性很好，收率也很高，可达到94％。
因此，本发明按照上述参考文献所提供的实验方法尝试化合物3的氢化还原。以4-甲氧基吡啶为溶剂，Pd/C为催化剂，H2压力为10bar，反应48h，并没有检测到还原产物的生成。因此，本发明在该条件下进一步优化反应条件，即以DCM/MeOH的混合溶液(v/v＝1：1)为反应溶剂，加入0.2N的4-甲氧基吡啶，H2压力为0.3MPa，Pd/C为催化剂，20℃反应8h，原料转化完全。从产物的1H NMR判断，原料虽然转化完全，但是产物中有异构体5′产生，目标化合物5与异构体化合物5′的比例约为86：14。该反应在文献条件下，反应结果不理想。文献中的原料与化合物3母核结构相同，但是侧链不相同。也就是说，类似的结构，在相同的反应条件下，反应结果也会大不相同。
Figure BDA0002819913280000141
实验方法：见实施例(4-3)，反应液TLC点板情况如图1。
对比例二
文献路线及方法：(Synthesis,2003(13):2023-2026.)
Figure BDA0002819913280000142
该文献以甲酸铵为氢源，甲醇为溶剂，在Pd/C的催化下，还原A环4，5位的双键为5β-H，回流反应1h，原料完全转化。该反应不仅选择性很好，收率也很高，可达到95％。
按照上述参考文献所提供的实验方法尝试化合物3的氢化还原。以甲酸铵为氢源，Pd/C为催化剂，回流反应1h，仍然有大量的原料剩余，当反应至4h左右，原料转化完全。从产物的1H NMR判断，原料虽然转化完全，但是产物中有异构体8产生。目标化合物7与异构体化合物8的比例大概等于1：1。该反应在文献条件下，立体选择性很差，反应结果不理想。
Figure BDA0002819913280000143
实验方法：于100mL单口烧瓶中依次加入式(3)化合物(0.8g，2mmol)、20mLMeOH溶液、10％Pd/C 20mg，甲酸铵(1g,16mmol)，回流反应4h。TLC监测反应完全完毕后(如图2)，减压浓缩，柱层析(PE/EA＝3/1,v/v)，得到白色固体。从产物的1HNMR判断，目标化合物7与异构体化合物8的比例大概等于1：1。
对比例三
文献路线及方法：(Steroids,2011,76(10-11),1043-1050)
Figure BDA0002819913280000151
该文献以甲醇和乙酸乙酯的混合溶液(v/v＝1:1)为溶剂，在CeCl3.7H2O、NaBH4的作用下，室温还原羰基，得到3α-OH为主的目标物质。该反应不仅选择性很好，收率也很高，可达到81％。
本发明按照上述参考文献所提供的实验方法尝试化合物5的3位羰基还原反应。式(5)化合物、CeCl3.7H2O溶解在EA/MeOH＝1：3的混合溶剂中，分批加入NaBH4，室温反应0.5h，原料转化完全。从产物的1H NMR判断，原料虽然转化完全，但是产物中有较多3β-OH异构体6′产生，并且还有少量极性小的副产物生成。从产物的1H NMR的结果判断，目标化合物6与异构体化合物6′的比例为89:11。该反应在文献条件下，立体选择性较差，反应结果不理想。
Figure BDA0002819913280000152
实验方法：于100mL单口烧瓶中加入原料5(1.00g,2.48mmol)、CeCl3.7H2O(1.02g，2.73mmol)，乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂(乙酸乙酯：甲醇＝1：3)10mL，-40℃分批加入NaBH4(140mg，3.72mmol)。TLC监测反应完全完毕后(如图3)，加入丙酮(2mL)淬灭反应。将溶剂旋干，加入EA溶液，再加入10％的乙酸水溶液至溶液澄清，分液，有机相用水洗，饱和NaCl的水溶液干燥，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体。从产物的1H NMR的结果判断，目标化合物6与异构体化合物6′的比例为89:11，并且还有少量极性小的副产物生成。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (15)

1.一种石胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤(a)：在第一溶剂中，以式(1)所示的BA为原料经氧化反应，得到式(2)化合物；
步骤(b)：在第二溶剂中，式(2)化合物经Wittig反应，得到式(3)化合物；
步骤(c)：在第三溶剂中，式(3)化合物经还原反应，得到式(4)化合物石胆酸；
步骤(d)：在第四溶剂中，式(3)化合物经氢化还原反应，得到式(5)化合物；
步骤(e)：在第五溶剂中，式(5)化合物经羰基还原反应，得到式(6)化合物；
步骤(f)：在第六溶剂中，式(6)化合物经水解反应，得到式(4)化合物石胆酸；
所述反应过程如反应式(i)所示：
Figure FDA0002819913270000011
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氧化反应具体为：在所述第一溶剂中，式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂发生氧化反应，得到式(2)化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0-1)：(0-20)：(0-1)：(1-5)；和/或，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺NCS、N-溴代琥珀酰亚胺NBS、2-碘酰基苯甲酸IBX中的一种或多种；和/或，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水中的一种或多种；和/或，所述氧化反应的温度为0～30℃；和/或，所述氧化反应的时间为2～8h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述Wittig反应具体为：在所述第二溶剂中，式(2)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应，得到式(3)化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式(2)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述第二溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；和/或，所述Wittig反应的温度为80～130℃；和/或，所述Wittig反应的时间为2～8h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述Wittig反应具体为：在所述第二溶剂中，式(2)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯发生Wittig反应，得到式(3)化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷中的一种或多种；和/或，所述式(2)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；和/或，所述Wittig反应的温度为0～30℃；和/或，所述Wittig反应的时间为2～8h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述还原反应具体为：所述式(3)化合物、叔丁醇钠、雷尼镍在所述第三溶剂中，H2置换后加压，发生还原反应，得到石胆酸。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述式(3)化合物、叔丁醇钠的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述式(3)化合物、雷尼镍的质量比为1：(0.1～5)；和/或，所述第三溶剂选自异丙醇、正丁醇、乙醇、甲醇、叔丁醇中的一种或多种；和/或，所述还原反应的压强为1～10MPa；和/或，所述还原反应的温度为40～120℃；和/或，所述还原反应的时间为5～48h。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述氢化还原反应具体为：所述式(3)化合物、Pd/C、碱在所述第四溶剂中，H2置换后，发生还原反应，得到式(5)化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述式(3)化合物、碱的摩尔比为1：(0.01～5)；和/或，所述式(3)化合物、Pd/C的质量比为1：(0.02～0.3)；和/或，所述第四溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述Pd/C选自5％Pd/C、10％Pd/C中的一种或两种；和/或，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、4-甲氧基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；和/或，所述氢化还原反应的压强为0.1～4MPa；和/或，所述氢化还原反应的温度为0～40℃；和/或，所述氢化还原反应的时间为1～48h。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述羰基还原反应具体为：所述式(5)化合物、七水合三氯化铈在所述第五溶剂中，分批加入还原剂，发生羰基还原反应，得到式(6)化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述式(5)化合物、七水合三氯化铈、还原剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～5)；和/或，所述第五溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两种；和/或，所述羰基还原反应的温度为-40～30℃；和/或，所述羰基还原反应的时间为0.1～8h。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述水解反应具体为：所述式(6)化合物、碱在所述第六溶剂中，发生水解反应，得到式(4)化合物石胆酸。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式(6)化合物、碱的摩尔比为1：(0.1～5)；和/或，所述第六溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、水中的一种或多种；和/或，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的一种或多种；和/或，所述水解反应的温度为0～40℃；和/或，所述水解反应的时间为6～48h。
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