CN117801044A - 黄体酮的连续生产方法和装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种黄体酮的连续生产方法和装置。该连续生产方法包括：将双降醇、哌啶氧化物类催化剂、溴盐、无机碱、次氯酸钠、水和第一有机溶剂通入连续化反应器内进行连续氧化反应，得到双降醛产物体系；将双降醛产物体系和还原性无机盐溶液通入连续淬灭装置进行连续淬灭处理，得到连续淬灭产物；将连续淬灭产物进行连续分液，得到连续分液产物；将连续分液产物、铜催化剂、配体、有机碱和含氧气体通入连续气液反应器进行连续气液氧化反应，得到黄体酮产物体系；将黄体酮产物体系通过连续提纯处理得到黄体酮产品。该连续化方法实现了黄体酮的连续化生产，实现精准控温，反应选择性高，得到的产品黄体酮的质量更为稳定均一。

Description

黄体酮的连续生产方法和装置

技术领域

本发明涉及药物及中间体合成技术领域，具体而言，涉及一种黄体酮的连续生产方法和装置。

背景技术

黄体酮（progesterone）又称孕酮、黄体激素，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，化学式为C₂₁H₃₀O₂。协同于雌性激素，黄体酮对子宫内膜的形态学发育起到非常重要的作用，在月经后期使子宫黏膜内腺体生长，内膜增厚，为受精卵植入做好准备。在临床上，黄体酮用于治疗月经不调、功能性子宫出血及先兆性或习惯性流产等症，还可用于治疗内科和外科中的数种疾病。此外，黄体酮作为皮质激素、雄性激素和雌性激素的前体，是合成类固醇激素的重要中间体。经过对其骨架结构或支链进行修饰，黄体酮可用于合成诸多甾体激素药物。由于从动物卵巢黄体中的黄体酮含量极低，且提纯难度大，黄体酮的合成工艺受到了相关化学从业者及探究者的广泛关注。

目前较为普遍采用的合成工艺是以薯蓣皂素经过铬酐氧化降解产物孕甾-5，16-二烯-20-酮-3-醇乙酸酯，即双烯醇酮醋酸酯，为原料经过氢化、水解和沃式氧化三步反应得到黄体酮；该工艺由《全国原料药工艺汇编》和专利CN102060901等报道。该工艺的短板在于，原料薯蓣皂素近年来价格不断攀升，且催化氢化和沃式氧化反应均容易产生难以除去的杂质，分离和纯化困难，因而导致工艺成本升高。

《甾体化学基础》、专利JP2014076066等报道了以豆甾醇、胆甾醇、麦角甾醇等为原料进行半合成制备黄体酮的路线，但因为合成路线步骤较多，工艺复杂，且涉及高毒性或高污染物料的使用，是其应用于工业化生产受限。

目前还有一些工艺报道了以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮（即双降醇，BA）为起始原料，比如公开号为CN110437295A和CN110776545A的专利申请，通过釜式批次反应，因换热效率差、物料混合效率低，而可能导致局部反应温度偏高或氧化剂局部过浓，从而使产物被过度氧化的杂质变多；涉及到气体的批次氧化反应，安全性差和气体分散效率低两方面因素导致放大受限；且不同批次之间的产品一致性控制难度大，造成后处理难度提升。

公开号为CN11430879A的专利申请公开了一种微通道反应器制备黄体酮中间体及黄体酮的方法，该方法利用微通道反应器技术制备黄体酮中间体及黄体酮，将反应物配成溶液后，控制加料泵和气体阀门，调节各反应液停留时间以及流速比例，控制微通道反应器温度和调节背压阀压力，收集反应液，反应液经分离纯化得到黄体酮。由于微通道形式的反应器由于流道狭窄、持液量较小、造价较高等原料，在实际使用中存在堵塞风险，应用于放大生产存在一定困难。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种黄体酮的连续生产方法和装置，以解决现有技术中黄体酮生产工艺复杂、效率低、成本高的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种黄体酮的连续生产方法，该连续生产方法包括：将双降醇、哌啶氧化物类催化剂、溴盐、无机碱、次氯酸钠、水和第一有机溶剂通入连续化反应器内进行连续氧化反应，得到双降醛产物体系；将双降醛产物体系和还原性无机盐溶液通入连续淬灭装置进行连续淬灭处理，得到连续淬灭产物；将连续淬灭产物进行连续分液，得到连续分液产物；将连续分液产物、铜催化剂、配体、有机碱和含氧气体通入连续气液反应器进行连续气液氧化反应，得到黄体酮产物体系；将黄体酮产物体系通过连续提纯处理得到黄体酮产品。

进一步地，连续氧化反应过程中，将双降醇和第一有机溶剂配制成第一溶液，将哌啶氧化物类催化剂、溴盐、无机碱和水配制成第二溶液，将次氯酸钠溶于水中配制成第三溶液，第一溶液、第二溶液和第三溶液经混合器混合后通入连续化反应器中；

优选的，第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种或者多种；优选第一有机溶剂与双降醇的体积质量比为3~15ml：1g；

和/或，溴盐为溴化钠、溴化钾、溴化铵和四丁基溴化铵中的任意一种或者多种；优选溴盐与双降醇的摩尔比为0.01~0.5:1；

和/或，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的任意一种或者多种；优选无机碱与双降醇的摩尔比为0.01~0.5:1；

和/或，第三溶液中次氯酸钠的质量含量为5~15%，优选的，次氯酸钠与双降醇的摩尔比为1~1.5:1；

和/或，哌啶氧化物类催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物-D18中的任意一种或多种；优选的，哌啶氧化物类催化剂与双降醇的摩尔比为0.001~0.1:1；和/或，第一溶液和第二溶液的体积流速比为1:0.1~5，第一溶液和第三溶液的体积流速比为1:0.1~10。

进一步地，连续氧化反应的反应温度为5~80℃，停留时间为2~60min。

进一步地，还原性无机盐溶液为硫代硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中任意一种或者多种的水溶液，还原性无机盐溶液中还原性无机盐的质量含量为2~50%；优选的，还原性无机盐与双降醇的摩尔比为0.02~0.5：1；

和/或，连续淬灭的装置的温度设置为0~50℃，停留时间为2~60min；

和/或，连续分液的停留时间为2~120min。

进一步地，连续气液氧化反应中，将铜催化剂、配体、有机碱和第二有机溶剂配制成第四溶液，将第四溶液和连续分液产物、含氧气体经混合器混合后进入连续化气液反应器；

和/或，铜催化剂为醋酸铜、一水合醋酸铜、硫酸铜、氯化铜、溴化铜和硝酸铜中的任意一种或者多种；优选的，铜催化剂与双降醇的摩尔比为0.001~0.2:1。

和/或，配体为2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉、N,N’-二甲基乙二胺、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶和四甲基乙二胺中的任意一种或者多种；优选的，配体与铜催化剂摩尔相等，与双降醇的摩尔比为0.001~0.2:1。

和/或，有机碱为三乙胺、DABCO、DBU、二异丙基乙胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、吡啶、吡咯、2-甲基吡啶、二甲胺和二乙胺中的任意一种或者多种；优选的，有机碱与双降醇的摩尔比为0.05~1.5:1。

和/或，第二有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种或者多种；优选的，第二有机溶剂与双降醇的体积质量比为0.2~15ml：1g；

和/或，含氧气体为氧气、氮氧混合气或压缩空气，连续气液氧化反应通过背压阀调节气体压力；优选的，背压阀的压力为0.05~1.5MPa。

进一步地，连续气液氧化反应的反应温度为5~120℃，停留时间为20~600min。

进一步地，连续提纯处理包括将黄体酮产物体系依次进行连续洗涤工序、连续浓缩工序、连续重结晶工序和过滤洗涤干燥工序得到黄体酮产品。

进一步地，连续洗涤工序中，通入酸的水溶液进行洗涤，收集有机相，优选的，酸为醋酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸中的任意一种或者多种，优选的，酸的水溶液中酸的质量含量为2~40%；

和/或，连续浓缩工序使用的装置为连续降膜浓缩反应器、连续薄膜浓缩反应器中的任意一种，优选的，浓缩的温度为30℃~150℃，压力为-0.07MPa~ -0.09MPa；

和/或，连续重结晶工序中重结晶溶剂为纯水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸异丙酯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃和丙酮中的任意一种或者多种。

进一步地，根据本申请的另一个方面，提供了一种黄体酮的连续生产装置，包括：原料连续供应单元；连续氧化反应单元，具有原料入口和中间体产物出口，原料入口与原料供应单元相连通；连续淬灭单元，具有待淬灭产物入口、淬灭剂入口和淬灭产物出口，待淬灭产物入口与中间体产物出口相连通；连续分液单元，具有待分液产物入口和分液产物出口，待分液产物入口和分液产物出口相连通；连续气液氧化反应单元，具有中间体产物入口、催化剂入口和黄体酮产物体系出口，中间体产物入口与分液产物出口相连通；提纯单元，具有待提纯产物入口和提纯出产物出口，提纯产物入口与黄体酮产物出口相连通。

进一步地，连续淬灭单元为连续柱装反应器；

和/或，提纯单元包括依次设置的连续洗涤模块、连续浓缩模块、连续重结晶模块、洗涤过滤烘干模块；

连续洗涤模块，经设置通入酸性溶液洗涤待提纯物，并分出水相，得到有机相；

连续浓缩模块，经设置通入有机相，分离出有机溶剂，得到浓缩液；

连续重结晶模块，经设置通入浓缩液和重结晶溶剂，进行重结晶得到固液混合物；

洗涤过滤烘干模块，经设置通入固液混合物进行洗涤过滤烘干，得到黄体酮产品。

应用本发明的技术方案，将原料双降醇经氧化反应转化为中间体双降醛后，经过连续淬灭和分液之后，去掉第一步反应的氧化剂和水相部分，直接进行第二步气液氧化反应制备黄体酮，省去了中间体双降醛的分离和提纯工序，节省了物料成本，而且降低了中间体变质风险。该连续化方法实现了黄体酮的连续化生产，降低人工成本，而且采用连续化反应器具有较大的换热面积，可快速移出反应热，实现精准控温，反应选择性高；另一方面，连续气液反应器内气液固三相的接触界面大，反应速率快，相较于传统釜式反应器对氧气的利用率也有较大的改善，容易进行工艺放大。另外，不仅各反应单元，各辅助单元也易于实现自动化，反应条件稳定，因此，得到的产品黄体酮的质量更为稳定均一。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了根据本发明实施例1的黄体酮制备工艺流程示意图。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

如本申请背景技术所分析的，现有技术中存在黄体酮生产工艺复杂、效率低、成本高的问题，而且以21-羟基-20-甲基孕甾-4-3-酮（即双降醇，BA）为起始原料时，经过第一步氧化得到的中间体20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮（即双降醛），由于其带有醛基官能团，存在对水和空气敏感等特性，长时间放置或接触氧化剂会存在不稳定的风险。为了解决上述问题，本申请提供了一种黄体酮的连续生产方法和装置。

根据本申请的一种典型的实施方式，提供了一种黄体酮的连续生产方法，该连续生产方法包括：将双降醇（21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮）、哌啶氧化物类催化剂、溴盐、无机碱、次氯酸钠、水和第一有机溶剂通入连续化反应器内进行连续氧化反应，得到双降醛（20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮）产物体系；将双降醛产物体系和还原性无机盐溶液通入连续淬灭装置进行连续淬灭处理，得到连续淬灭产物；将连续淬灭产物进行连续分液，得到连续分液产物；将连续分液产物、铜催化剂、配体、有机碱和含氧气体通入连续气液反应器进行连续气液氧化反应，得到黄体酮产物体系；将黄体酮产物体系通过连续提纯处理得到黄体酮产品。

本申请的黄体酮的连续生产方法，将原料双降醇经氧化反应转化为中间体双降醛后，经过连续淬灭和分液之后，去掉第一步反应的氧化剂和水相部分，直接进行第二步气液氧化反应制备黄体酮，省去了中间体双降醛的分离和提纯工序，节省了物料成本，而且降低了中间体变质风险。该连续化方法实现了黄体酮的连续化生产，降低人工成本，而且采用连续化反应器具有较大的换热面积，可快速移出反应热，实现精准控温，反应选择性高；另一方面，连续气液反应器内气液固三相的接触界面大，反应速率快，相较于传统釜式反应器对氧气的利用率也有较大的改善，容易进行工艺放大。另外，不仅各反应单元，各辅助单元也易于实现自动化，反应条件稳定，因此，得到的产品黄体酮的质量更为稳定均一。

本申请涉及的主要化学反应的反应方程式如下：

在本申请的一些典型的实施例中，为了简化流程，同时提高反应的安全性和反应效率，在连续氧化反应过程中，将双降醇和第一有机溶剂配制成第一溶液，将哌啶氧化物类催化剂、溴盐、无机碱和水配制成第二溶液，将次氯酸钠溶于水中配制成第三溶液，第一溶液、第二溶液和第三溶液经混合器混合后通入上述连续化反应器中。

上述连续化反应器可以从现有技术中进行选择，在本申请的一些实施例中，连续化反应器含有连续高效混合模块，通过增强传质传热效率，抑制副反应，提高选择性。优选的，连续化反应器包括微通道反应器和管式反应器中的任意一种，传质混合效果较好，有利于进一步提高产品的收率。

在传统间歇投料过程中，由于人工加料存在波动大从而引起反应杂质多、反应效果不好的问题。在本申请的一些优选的实施例中，连续反应器包括连续打料系统、连续流量传感器、连续温度压力控制系统，通过改用连续打料系统能精确调整物料进料比例，实现有效的混合从而进一步提高产品品质。

由于上述第一溶剂不仅要参与双降醇氧化为双降醛的反应，在后续的连续淬灭和连续分液处理之后，还会随中间体产物双降醛一同进入第二步氧化，即连续气液氧化反应体系中，因此，其不仅需要对于第一步氧化反应的原料有较好的溶液作用以及对反应的促进作用，而且不能对第二步氧化反应产生不良影响。在本申请的一些优选的实施例中，第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种或者多种，在本申请的连续化生产工艺下，结合适宜的反应条件和处理过程，有助于进一步提高产物的收率。优选的，第一有机溶剂与双降醇的体积质量比为3~15ml：1g，不仅能够使双降醇充分溶解，且有利于氧化反应的高效进行。

上述第二溶液的成分为第一步氧化反应的催化剂或者助剂，为由哌啶氧化物类催化剂、溴盐、无机碱和水配制成的均相溶液，其中的水，能够溶解其中的各组分即可，不宜过多，避免对其中的组分过分稀释。

上述溴盐可以从现有技术中进行选择，本申请没有特殊要求，比如溴化钠、溴化钾、溴化铵和四丁基溴化铵中的任意一种或者多种；优选溴盐与双降醇的摩尔比为0.01~0.5:1，在本申请的连续化反应条件下催化效果较为显著。

在本申请的一些实施例中，上述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的任意一种或者多种；优选无机碱与双降醇的摩尔比为0.01~0.5:1。

在本申请的一些实施例中，上述哌啶氧化物类催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物-D18中的任意一种或多种；哌啶氧化物类催化剂与双降醇的摩尔比为0.001~0.1:1，具有较好的催化效果。

在本申请的一些实施例中，第三溶液中次氯酸钠的质量含量为5~15%，优选的，次氯酸钠与双降醇的摩尔比为1~1.5:1，作为氧化剂的次氯酸钠稍微过量，有助于提高原料双降醇的转化率和反应速度。

在本申请的一些实施例中，为了进一步提高反应速率和双降醛的收率，第一溶液和第二溶液的体积流速比为1:0.1~5，第一溶液和第三溶液的体积流速比为1:0.1~10。

在本申请的一些实施例中，连续氧化反应的反应温度为5~80℃，优选为5~20℃，停留时间为2~60min，优选为6~15min，采用本申请的连续化反应器可以在更容易实现的温度范围内以较快的速率实现第一步氧化反应，有效的节省了能源消耗，提高了生产效率。

由于上述连续氧化反应中的氧化剂次氯酸钠是过量的，从连续化反应器中流出的双降醛产物体系中还有未反应的次氯酸钠，为了防止次氯酸钠进一步氧化双降醛生成杂质，需要向体系中加入还原性无机盐将剩余的次氯酸钠进行淬灭。

在本申请的一些实施例中，上述还原性无机盐溶液为硫代硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中任意一种或者多种的水溶液，优选的，还原性无机盐溶液中所含的还原性无机盐的质量含量为2~50%；优选的，还原性无机盐与双降醇的摩尔比为0.02~0.5：1。

上述淬灭反应为放热反应，常规的淬灭方法放热较为严重，容易导致中间体双降醛变质，在本申请的一些实施例中，上述连续淬灭装置为连续柱装反应器，采用该类型反应器能够避免淬灭阶段因蓄热导致的中间体变质，从而有效控制杂质，提升产品质量。

优选的，连续淬灭的装置的温度设置为0~50℃，停留时间为2~60min；

上述连续分液过程是将连续淬灭后的产物中的水相包括其中的盐、无机碱等分离出来，得到有机相以进行第二步氧化反应，即连续气液氧化反应。

在本申请的一些实施例中，连续分液的装置为连续液液分离器，该工序能够高效实现水相和有机相的分离，提高生产效率。

在本申请的一些实施例中，连续分液的停留时间为2~120min，实现水相与有机相在线充分分离，并除去其中的盐、无机碱等物质。

在第二步氧化反应，即连续气液氧化反应中，在催化剂作用下，以氧气作为氧化剂将双降醛氧化为黄体酮。

在本申请的一些实施例中，连续气液氧化反应中，将铜催化剂、配体、有机碱和第二有机溶剂配制成第四溶液，将第四溶液和连续分液产物、含氧气体经混合器混合后进入连续气液反应器，先经混合器混匀，再进入连续气液反应器，有利于加快反应速率，减少停留时间。上述混合器优选为管式高效混合器，可以将气体和液体充分混合。

在本申请的一些实施例中，铜催化剂为醋酸铜、一水合醋酸铜、硫酸铜、氯化铜、溴化铜和硝酸铜中的任意一种或者多种，铜催化剂与双降醇的摩尔比为0.001~0.2:1配体可以根据现有技术进行选择，比如2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉、N,N’-二甲基乙二胺、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶和四甲基乙二胺中的任意一种或者多种，优选的，配体与铜催化剂的摩尔量相等，与双降醇的摩尔比为0.001~0.2:1。

在本申请的一些实施例中，有机碱为三乙胺、DABCO、DBU、二异丙基乙胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、吡啶、吡咯、2-甲基吡啶、二甲胺和二乙胺中的任意一种或者多种；优选的，有机碱与双降醇的摩尔比为0.05~1.5:1。

上述第二有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种或者多种，第二有机溶剂和第一溶剂可以相同，也可以不同，优选第二有机溶剂与双降醇的体积质量比为0.2~15ml：1g。

上述第四溶液中以上组分的比例根据上述用量进行调整，并进一步调整第四溶液与上述连续分液产物的流量比。

在本申请的一些实施例中，含氧气体为氧气、氮氧混合气或压缩空气，连续气液氧化反应通过背压阀调节气体压力，背压阀的压力为0.05~1.5MPa，优选为0.1~0.3MPa。

在本申请的一些实施例中，连续气液氧化反应的反应温度为5~120℃，优选为45~60℃，停留时间为20~600min，优选为200~240min，黄体酮具有较高的收率，且反应速度较快。

将上述气液氧化反应得到的黄体酮进行连续提纯处理即得黄体酮产品，在本申请的一些实施例中，连续提纯处理包括将黄体酮产物体系依次进行连续洗涤工序、连续浓缩工序、连续重结晶工序和过滤洗涤干燥工序得到黄体酮产品。

上述连续洗涤工序中，分离除去体系中的铜催化剂和有机碱等易溶于水的物质，在本申请的一些实施例中，连续洗涤工序中，通入酸的水溶液进行洗涤，收集有机相，优选的，酸为醋酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸中的任意一种或者多种，有机碱去除的较为彻底，且便于与有机相分离。酸的水溶液中酸的质量含量为2~40%，优选为5~15%，作用效果较为显著。优选的，连续洗涤停留时间10~30min，洗涤效果较好。

在连续浓缩工序，将通过连续洗涤后的有机相进行连续浓缩，分离出其中的有机溶剂，分离出的有机溶剂可以进行回收利用。

在本申请的一些典型的实施例中，连续浓缩工序使用的装置为连续降膜浓缩反应器、连续薄膜浓缩反应器中的任意一种，优选的，浓缩的温度为30℃~150℃，压力为-0.07MPa~ -0.09MPa。

在连续重结晶工序中，将连续浓缩工序得到的浓缩液加入溶剂进行连续重结晶，获得高纯度黄体酮产品。通过重结晶处理之后，得到的滤饼用溶剂洗涤后过滤，烘干即得到高纯度黄体酮产品。

在本申请的一些实施例中，重结晶工序中重结晶溶剂为纯水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸异丙酯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃和丙酮中的任意一种或者多种，具有较好的重结晶效果。

根据本申请的另一种典型的实施方式，提供了一种黄体酮的连续生产装置，该连续生产装置包括：原料连续供应单元；连续氧化反应单元，具有原料入口和中间体产物出口，原料入口与原料供应单元相连通；连续淬灭单元，具有待淬灭产物入口、淬灭剂入口和淬灭产物出口，待淬灭产物入口与中间体产物出口相连通；连续分液单元，具有待分液产物入口和分液产物出口，待分液产物入口和淬灭产物出口相连通；连续气液氧化反应单元，具有中间体产物入口、催化剂入口和黄体酮产物出口，中间体产物入口与分液产物出口相连通；提纯单元，具有待提纯产物入口和提纯产物出口，提纯产物入口与黄体酮产物出口相连通。

上述黄体酮的连续生产装置可以实现黄体酮的连续化生产，将原料双降醇经氧化反应转化为中间体双降醛后，经过连续淬灭和分液之后，去掉第一步反应的氧化剂和水相部分，直接进行第二步气液氧化反应制备黄体酮，省去了中间体双降醛的分离和提纯工序，节省了物料成本，而且降低了中间体变质风险。该连续化方法实现了黄体酮的连续化生产，降低人工成本，而且采用连续化反应器具有较大的换热面积，可快速移出反应热，实现精准控温，反应选择性高；另一方面，连续气液反应器内气液固三相的接触界面大，反应速率快，容易进行工艺放大。另外，不仅各反应单元，各辅助单元也易于实现自动化，反应条件稳定，因此，得到的产品黄体酮的质量更为稳定均一。

在本申请的一些实施例中，连续淬灭单元采用连续柱装反应器，采用该类型反应器能够避免淬灭阶段因蓄热导致的中间体变质，从而有效控制杂质，提升产品质量。

在本申请的一些典型的实施例中，提纯单元包括依次设置的连续洗涤模块、连续浓缩模块、连续重结晶模块和洗涤过滤烘干模块；其中，连续洗涤模块，经设置通入酸性溶液洗涤待提纯物，并分出水相，得到有机相；连续浓缩模块，经设置通入有机相，分离出有机溶剂，得到浓缩液；连续重结晶模块，经设置通入浓缩液和重结晶溶剂，进行重结晶，得到固液混合物；洗涤过滤烘干模块，经设置通入固液混合物进行洗涤过滤烘干，得到黄体酮产品。

下面将结合实施例和对比例进一步说明本申请可以实现的有益效果。

实施例1

本实施例按照如附图1所示的工艺流程制备黄体酮产品。

（1）将双降醇500g和二氯甲烷1.2L配置成均相溶液，标记为溶液A；将TEMPO 1.5g、溴化钾20g与无机碱碳酸氢钠35g，和纯水750ml配置成均相溶液，标记为溶液B；将有效氯10%的次氯酸钠溶液标记为溶液C；将硫代硫酸钠50g与纯水配置成10%的硫代硫酸钠溶液，标记为溶液D；将一水合醋酸铜7.6g、2,2’-联吡啶6g与DBU190g，溶解在2000ml二氯甲烷中，配置成均相溶液，标记为 溶液E；将醋酸75g与纯水500ml配置成均相溶液，标记为溶液F；搅拌溶清后备用。

（2）将溶液A、溶液B和溶液C泵入连续反应器中，溶液A、溶液B和溶液C对应的加料泵流速设置分别为38.4g/min、6.9g/min和11.5g/min，停留时间300秒，连续反应器温度设置为5-10℃，流出的反应液进入下一工序的连续淬灭模块。

（3）开启溶液D对应的加料泵，流速设置为25.6g/min，连续淬灭模块温度设置为10~15℃，观察到（2）反应液溢流后开始打料，连续淬灭模块停留时间30分钟；

（4）工序（3）流出的反应液检测水相没有氧化性后，溢流入连续分液模块，停留时间20分钟，分出水相，有机相下出口溢流，输送至下一工序的连续气液反应器；

（5）开启溶液E对应的加料泵，流速设置为25.6g/min，连续气液反应器温度设置为45~55℃，背压阀压力调节为0.18~0.22MPa，空气流速调节至370ml/min，观察到工序（4）有机相溢流后开始打料，连续气液反应器停留时间230分钟，流出的反应液进入下一工序的连续洗涤模块；

（6）开启溶液F对应的加料泵，流速设置为6.4g/min，连续洗涤模块温度设置为10~15℃，分出水相，有机相在下出口溢流，输送至连续浓缩模块；

（7）工序（6）有机相溢流进入连续降膜浓缩反应器，设置连续浓缩模块温度为40℃，压力为-0.09MPa，将有机溶剂二氯甲烷蒸出；

（8）收集连续浓缩得到的黄体酮粗品，即连续浓缩重相。重相与乙醇同时转移进连续结晶模块A进行升温溶解，乙醇对应的加料泵流速设置为9.3g/min，加热温度为55~60℃，在结晶模块A中的保留时间为60min；后溢流至连续结晶模块B进行降温析晶，在结晶模块B中的保留时间为60~90min，连续结晶模块B的温度设置为5-10℃。

将溢流出的固液混合物过滤并使用预冷过的250ml无水乙醇洗涤滤饼，60℃真空干燥12h得到黄体酮产品465g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为97.4%，纯度为99.7%。

实施例2

与实施例1的不同之处在于，工序（2）中，连续反应器温度设置为25-30℃。得到黄体酮产品423g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为87.3%，纯度为98.3%。

实施例3

与实施例1的不同之处在于，工序（2）中，连续反应器温度设置为15-20℃。得到黄体酮产品452g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为93.9%，纯度为98.9%。

实施例4

与实施例1的不同之处在于，工序（4）中，连续分液的停留时间为10分钟。得到黄体酮产品466g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为95.2%，纯度为97.2%。

实施例5

与实施例1的不同之处在于，工序（4）中，连续分液的停留时间为6分钟。得到黄体酮产品454g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为91.2%，纯度为95.6%。

实施例6

与实施例1的不同之处在于，工序（4）中，连续分液的停留时间为40分钟。得到黄体酮产品468g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为97.9%，纯度为99.5%。

实施例7

与实施例1的不同之处在于，连续气液反应器温度设置为5~15℃，背压阀压力调节为0.18~0.22MPa。得到黄体酮产品458g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为89.8%，纯度为93.3%。

实施例8

与实施例1的不同之处在于，连续气液反应器温度设置为20~30℃，背压阀压力调节为0.18~0.22MPa。得到黄体酮产品460g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为92.6%，纯度为95.7%。

实施例9

与实施例1的不同之处在于，连续气液反应器温度设置为45~55℃，背压阀压力调节为0.06~0.08MPa。得到黄体酮产品433g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为83.2%，纯度为91.4%。

实施例10

与实施例1的不同之处在于，工序（2）中，溶液A、溶液B和溶液C对应的加料泵流速设置分别为38.4g/min、3.5g/min和11.5g/min。得到黄体酮产品447g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为93.2%，纯度为99.1%。

实施例11

与实施例1的不同之处在于，工序（2）中，溶液A、溶液B和溶液C对应的加料泵流速设置分别为38.4g/min、6.9g/min和9.1g/min。得到黄体酮产品427g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为83.2%，纯度为92.6%。

实施例12

与实施例1的不同之处在于，工序（3）中，连续淬灭的停留时间为15分钟。得到黄体酮产品465g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为96.8%，纯度为99.1%。

实施例13

与实施例1的不同之处在于，工序（3）中，连续淬灭的停留时间为3分钟。得到黄体酮产品460g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为92.3%，纯度为95.4%。

对比例1

与实施例1的不同之处在于，在相同反应条件下，通过批次形式进行反应。

具体工艺流程如下：在一个带有温度计、恒压滴液漏斗、控温外浴和机械搅拌的四口瓶中，依次投入100g双降醇、4g溴化钾、0.3g TEMPO和7g碳酸氢钠之后，分别加入600ml二氯甲烷和150ml纯水。开启搅拌使固体完全溶解，并使用冰水浴使该溶液冷却至5-10℃。向其中缓慢滴加20.9g的有效氯10%的次氯酸钠溶液，在不少于30min的时间下滴完次氯酸钠溶液，滴加期间控制滴加速率，使体系温度不超过25℃。滴毕后，控温5-10℃反应约1h，使用薄层色谱监测原料完全消耗。在搅拌状态下向四口瓶中滴加100g的10%硫代硫酸钠溶液，使用淀粉-碘化钾试纸测试无氧化性后，将反应体系转移至分液漏斗中。分液得到有机相，加入适量无水硫酸钠干燥并过滤得到滤液。使用旋转蒸发仪将滤液浓缩，得到残留混合物。使用1L二氯甲烷溶解该混合物后，将溶液转移至一个带有温度计、控温外浴、磁力搅拌和背压阀的压力反应罐中，向其中投入1.52g一水硫酸铜、38g DBU和1.2g 2,2’-联吡啶，搅拌至完全溶解。关闭反应罐，向其中通入氧气至背压阀显示压力为0.18~0.22MPa。在体系温度45~55℃下反应48h，得到气液氧化反应体系。将体系转移至分液漏斗中，加入115g 13%的醋酸溶液，振荡后分液得到有机相，加入适量无水硫酸钠干燥并过滤得到滤液。使用旋转蒸发仪将滤液浓缩，得到残留混合物。将混合物转移至带有冷凝的圆底烧瓶中，向其中加入400ml乙醇，加热至回流使混合物充分溶解于乙醇中。保持回流2h后，关闭加热，将溶液缓慢冷却至5-10℃，并在该温度下保温24h，直至没有新的固体生成。将得到的固液混合物经过布氏漏斗过滤，使用50ml预冷过的乙醇冲洗所得滤饼。将滤饼在60℃下真空干燥12h，得到黄体酮产品88g，以原料双降醇为基准，摩尔收率为84.7%，纯度为91.3%。

上述实施例和对比例制备得到的黄体酮产品的重量，收率和纯度见下表1。

表1

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：将原料双降醇经氧化反应转化为中间体双降醛后，经过连续淬灭和分液之后，去掉第一步反应的氧化剂和水相部分，直接进行第二步气液氧化反应制备黄体酮，省去了中间体双降醛的分离和提纯工序，节省了物料成本，而且降低了中间体变质风险。该连续化方法实现了黄体酮的连续化生产，降低人工成本，而且采用连续化反应器具有较大的换热面积，可快速移出反应热，实现精准控温，反应选择性高；另一方面，连续气液反应器内气液固三相的接触界面大，反应速率快，容易进行工艺放大。另外，不仅各反应单元，各辅助单元也易于实现自动化，反应条件稳定，因此，得到的产品黄体酮的质量更为稳定均一。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种黄体酮的连续生产方法，其特征在于，包括：

将双降醇、哌啶氧化物类催化剂、溴盐、无机碱、次氯酸钠、水和第一有机溶剂通入连续化反应器内进行连续氧化反应，得到双降醛产物体系；

将所述双降醛产物体系和还原性无机盐溶液通入连续淬灭装置进行连续淬灭处理，得到连续淬灭产物；

将所述连续淬灭产物进行连续分液，得到连续分液产物；

将所述连续分液产物、铜催化剂、配体、有机碱和含氧气体通入连续气液反应器进行连续气液氧化反应，得到黄体酮产物体系；

将所述黄体酮产物体系通过连续提纯处理得到黄体酮产品。

2.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述连续氧化反应过程中，将所述双降醇和所述第一有机溶剂配制成第一溶液，将所述哌啶氧化物类催化剂、溴盐、无机碱和水配制成第二溶液，将所述次氯酸钠溶于水中配制成第三溶液，所述第一溶液、第二溶液和第三溶液经混合器混合后通入所述连续化反应器中。

3.根据权利要求2所述的连续生产方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种或者多种；所述第一有机溶剂与所述双降醇的体积质量比为3~15ml：1g；

和/或，所述溴盐为溴化钠、溴化钾、溴化铵和四丁基溴化铵中的任意一种或者多种；所述溴盐与所述双降醇的摩尔比为0.01~0.5:1；

和/或，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的任意一种或者多种；所述无机碱与双降醇的摩尔比为0.01~0.5:1；

和/或，所述第三溶液中次氯酸钠的质量含量为5~15%，所述次氯酸钠与所述双降醇的摩尔比为1~1.5:1；

和/或，所述哌啶氧化物类催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物-D18中的任意一种或多种；所述哌啶氧化物类催化剂与所述双降醇的摩尔比为0.001~0.1:1；所述第一溶液和所述第二溶液的体积流速比为1:0.1~5，所述第一溶液和所述第三溶液的体积流速比为1:0.1~10。

4.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述连续氧化反应的反应温度为5~80℃，停留时间为2~60min。

5.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述还原性无机盐溶液为硫代硫酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中任意一种或者多种的水溶液，所述还原性无机盐溶液中所述还原性无机盐的质量含量为2~50%；所述还原性无机盐与所述双降醇的摩尔比为0.02~0.5：1；

和/或，所述连续淬灭的装置的温度设置为0~50℃，停留时间为2~60min；

和/或，所述连续分液的停留时间为2~120min。

6.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述连续气液氧化反应中，将所述铜催化剂、配体、有机碱和第二有机溶剂配制成第四溶液，将所述第四溶液和所述连续分液产物、含氧气体经混合器混合后进入所述连续化气液反应器；

和/或，所述铜催化剂为醋酸铜、一水合醋酸铜、硫酸铜、氯化铜、溴化铜和硝酸铜中的任意一种或者多种；所述铜催化剂与所述双降醇的摩尔比为0.001~0.2:1；

和/或，所述配体为2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉、N,N’-二甲基乙二胺、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶和四甲基乙二胺中的任意一种或者多种；所述配体与所述铜催化剂摩尔相等，与所述双降醇的摩尔比为0.001~0.2:1；

和/或，所述有机碱为三乙胺、DABCO、DBU、二异丙基乙胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、吡啶、吡咯、2-甲基吡啶、二甲胺和二乙胺中的任意一种或者多种；所述有机碱与所述双降醇的摩尔比为0.05~1.5:1；

和/或，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的任意一种或者多种；所述第二有机溶剂与所述双降醇的体积质量比为0.2~15ml：1g；

和/或，所述含氧气体为氧气、氮氧混合气或压缩空气，所述连续气液氧化反应通过背压阀调节气体压力；所述背压阀的压力为0.05~1.5MPa。

7.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述连续气液氧化反应的反应温度为5~120℃，停留时间为20~600min。

8.根据权利要求1所述的连续生产方法，其特征在于，所述连续提纯处理包括将所述黄体酮产物体系依次进行连续洗涤工序、连续浓缩工序、连续重结晶工序和过滤洗涤干燥工序得到所述黄体酮产品。

9.根据权利要求8所述的连续生产方法，其特征在于，所述连续洗涤工序中，通入酸的水溶液进行洗涤，收集有机相，所述酸为醋酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸中的任意一种或者多种，所述酸的水溶液中酸的质量含量为2~40%；

和/或，所述连续浓缩工序使用的装置为连续降膜浓缩反应器、连续薄膜浓缩反应器中的任意一种，浓缩的温度为30℃~150℃，压力为-0.07MPa~ -0.09MPa；

和/或，所述连续重结晶工序中重结晶溶剂为纯水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸异丙酯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃和丙酮中的任意一种或者多种。

10.一种黄体酮的连续生产装置，其特征在于，包括：

原料连续供应单元；

连续氧化反应单元，具有原料入口和中间体产物出口，所述原料入口与所述原料供应单元相连通；

连续淬灭单元，具有待淬灭产物入口、淬灭剂入口和淬灭产物出口，所述待淬灭产物入口与所述中间体产物出口相连通；

连续分液单元，具有待分液产物入口和分液产物出口，所述待分液产物入口和所述分液产物出口相连通；

连续气液氧化反应单元，具有中间体产物入口、催化剂入口和黄体酮产物体系出口，所述中间体产物入口与所述分液产物出口相连通；

提纯单元，具有待提纯产物入口和提纯出产物出口，所述提纯产物入口与所述黄体酮产物出口相连通。

11.根据权利要求10所述的连续生产装置，其特征在于，所述连续淬灭单元为连续柱装反应器；

和/或，所述提纯单元包括依次设置的连续洗涤模块、连续浓缩模块、连续重结晶模块、洗涤过滤烘干模块；

所述连续洗涤模块，经设置通入酸性溶液洗涤待提纯物，并分出水相，得到有机相；

所述连续浓缩模块，经设置通入所述有机相，分离出有机溶剂，得到浓缩液；

所述连续重结晶模块，经设置通入所述浓缩液和重结晶溶剂，进行重结晶得到固液混合物；

所述洗涤过滤烘干模块，经设置通入固液混合物进行洗涤过滤烘干，得到黄体酮产品。