CN114773422B - 一种胆固醇杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种胆固醇杂质的制备方法，该胆固醇杂质为3β‑胆甾‑4‑烯‑3‑醇，该方法包括步骤：将第一化合物在硼氢化钠与氯化铈、氯化钙和配体的作用下进行反应，生成3β‑胆甾‑4‑烯‑3‑醇；其中，所述配体为邻菲罗啉；所述第一化合物的结构式如式I所示：
Description
技术领域
本发明涉及胆固醇杂质制备技术领域，更具体地，涉及一种胆固醇杂质的制备方法。
背景技术
胆固醇是一种环戊烷多氢菲的衍生物，化学式为C27H46O，为白色或淡黄色结晶，是哺乳动物中主要的甾体类化合物，在基本的细胞生命活动中起到重要作用，其结构式如下：
胆固醇是人体细胞组织不可缺少的物质，人体中的胆固醇分布于全身各组织之中。胆固醇大约20％左右是直接从食物中摄取的，而其他的胆固醇主要是由肝脏和肾上腺等合成的。胆固醇是合成胆汁酸、肾上腺皮质激素、性激素以及维生素D的重要原料，它还是构成细胞膜的主要成分，所以胆固醇对人体来说是非常重要的。
脂质体是由脂质组成的具有类似生物膜活性的双分子层封闭小囊，能够将各种脂溶性或水溶性的功能成分包入其内。脂质体制剂进入体内，可防治成分快速降解，延缓释放，演唱功能成分在体内的作用时间，提高药物的靶向定位作用，降低毒副作用。胆固醇是“脂质混合物”的重要组成部分，它是完成疫苗接种所必需的。脂质(希腊文，脂肪)是一种基本不溶于水的天然物质的统称，它们与mRMA片段一起形成所谓的脂质纳米颗粒(LNP)，最终将疫苗带入细胞。胆固醇具有双亲性，既亲水又亲油，起表面活性剂作用，不仅能提高脂质体的稳定性，而且能与磷脂良好相容，能够调节脂质体膜膜脂的流动性和影响膜的通透性。
在植物原料生产胆固醇时，不可避免会产生与胆固醇结构类似的杂质，它们分别是3α-胆甾-5-烯-3-醇，3α-胆甾-4-烯-3-醇，3β-胆甾-4-烯-3-醇，此三种杂质与胆固醇结构菲方相似，采用传统的精制方法很难将它们去除。随着商业竞争的加剧，高品质、高纯度的医药产品也是产品竞争力的直接表现，无论基于用药安全的角度，还是基于提高产品竞争力的角度考量，制备和提高高纯度的胆固醇都具有十分重要的意义；
中国药典将杂质定义为任何影响药品纯度的物质，药品质量标准中的杂质指的是按规定原辅料和规定工艺生产的药品中，由其原辅料或生产工艺引入的杂质，或经过稳定性试验确证的、在贮存过程中所产生的降解产物。
药物杂质的研究具有非常重要的意义。杂质研究已经成为现代药物研究的一个非常重要的组成部分，直接体现创新药物的研究水平。
杂质的合成可以为药物的质量控制提供对照品，便于对相关杂质进行定性和定量研究。
现有技术中在3β-胆甾-4-烯-3-醇的制备过程中，同时生成其异构体3α-胆甾-4-烯-3-醇，使得目标产物产率低并且需要进行柱分离提纯。
发明内容
基于此，本发明提供了一种胆固醇杂质的制备方法，该方法可制备胆固醇杂质3β-胆甾-4-烯-3-醇，而且制备过程可获得单一构型产物，产品无需柱分离提纯，并且收率高。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种胆固醇杂质的制备方法，所述胆固醇杂质为3β-胆甾-4-烯-3-醇，包括以下步骤：
将第一化合物在硼氢化钠与氯化铈、氯化钙和配体的作用下进行反应，生成3β-胆甾-4-烯-3-醇；其中，所述配体为邻菲罗啉；所述第一化合物的结构式如式I所示：
在一些实施方式中，包括以下步骤：
将硼氢化钠、氯化钙、邻菲罗啉溶于有机溶剂中，然后加入氯化铈和第一化合物，在-10～10℃下进行反应，得到3β-胆甾-4-烯-3-醇。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。
在一些实施方式中，还包括步骤：反应完成后，将反应液倒入冰水中，加入浓盐酸调节pH至中性，析晶，过滤，滤饼用水淋洗、干燥。
在一些实施方式中，所述浓盐酸的浓度为12mol/L。
在一些实施方式中，所述第一化合物由黄体酮中间体BA依次与对甲苯黄酰氯、异戊基格式试剂进行反应后制得。
在一些实施方式中，所述第一化合物的制备包括以下步骤：
S1、将黄体酮中间体BA与对甲苯黄酰氯发生反应，生成第二化合物；所述第二化合物的结构式如式II所示：
S2、将所述第二化合物与异戊基格式试剂反应，偶联生成所述第一化合物。
在一些实施方式中，所述第一化合物的制备包括以下步骤：
S1、将黄体酮中间体BA、DMAP、对甲苯磺酰氯、三乙胺溶于二氯甲烷回流反应，反应完全后加入水淬灭反应，盐酸调节pH，减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤、干燥，得第二化合物；
S2、将异戊基格式试剂溶于四氢呋喃，降温后加入所述第二化合物进行偶联反应，反应完全后，加入稀盐酸淬灭反应，氢氧化钠溶液调节pH，减压蒸馏除去四氢呋喃，过滤、干燥，得所述第一化合物。
在一些实施方式中，步骤S2中，具体为：将所述异戊基格式试剂溶于四氢呋喃，边搅拌边降温至-20℃，控制温度不超过20℃加入所述第二化合物，加完后保温在-10～0℃条件下进行反应。
在一些实施方式中，步骤S1中，反应温度为35～40℃。
相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明以第一化合物为原料，在反应生成3β-胆甾-4-烯-3-醇的过程中，在反应体系中加入由氯化铈和氯化钙组成的混合催化剂以及配体，在该反应体系中，硼氢化钠与羰基进行还原反应，氯化铈通过配位，增强了羰基的活性，提高羰基的亲电性，因此，氯化铈的加入可选择性还原羰基得到3β-胆甾-4-烯-3-醇与3α-胆甾-4-烯-3-醇的混合物，而氯化钙的加入，由于钙离子的位阻较大，阻止了3α-胆甾-4-烯-3-醇的生成，提高反应的选择性，而配体提高了催化剂的路易斯酸性，进一步提高反应的选择性，使得反应时生成的是单一构型产物，且无需进行柱分离可得到目标产物，收率高，可达94％以上。
进一步地，以四氢呋喃和甲醇混合作为反应体系的溶剂，四氢呋喃对原料的溶解度高，可以完全溶解反应原料，使反应在均相体系中进行，而甲醇的加入，使硼氢化钠发生甲醇解生成甲氧基硼氢化钠，该甲氧基硼氢化钠倾向于与不饱和的酮中的1，2-羰基进行反应，提高反应的选择性，进一步提高目标产物的转化和生成。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
本实施例的技术方案路线如下：
一、第二化合物的制备：
反应容器中加入100g的BA、4.8g的DMAP、90g的对甲苯磺酰氯、500g的二氯甲烷、67g的三乙胺，搅拌升温至35～40℃反应3h；反应完全后，加入500g水，滴加浓盐酸调节pH至中性，减压蒸馏除去二氯甲烷，室温搅拌析晶；抽滤，滤饼用水淋洗至中性，然后在50℃下鼓风干燥24h，得第二化合物144g。收率93.4％，纯度98.866％。
二、第一化合物的制备
三口瓶中加入150氯代异戊基镁格式试剂(2mol/L，四氢呋喃溶液)、250g四氢呋喃，搅拌降温至-20℃，控温不超过20℃加入140g上述制备的第二化合物，加完后保温在-10～0℃反应24h；反应完毕后，将反应液加入稀盐酸中淬灭，氢氧化钠调pH至8～9，减压蒸馏除去四氢呋喃，抽滤，滤饼用水磷系至中性，滤饼在50℃下鼓风干燥24h，得第一化合物110.4g。收率99.4％，纯度94.544％。
三、3β-胆甾-4-烯-3-醇的制备
三口瓶中加入100ml的四氢呋喃、50ml的甲醇、2g的无水氯化钙、3g的硼氢化钠、2g的七水氯化铈、8g的邻菲罗啉，搅拌降温至-20℃；然后加入20g的第一化合物，控温在0℃左右反应48h；反应完成后，将反应液倒入1000ml冰水中，滴加浓盐酸调节pH至中性，搅拌析晶1h，抽滤，滤饼用水淋洗后，在50℃下鼓风干燥12h得含3β-胆甾-4-烯-3-醇混合物18.9g。收率94.5％，纯度：95.102％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (7)
1.一种胆固醇杂质的制备方法，其特征在于，所述胆固醇杂质为3β-胆甾-4-烯-3-醇，包括以下步骤：
将硼氢化钠、氯化钙、邻菲罗啉溶于有机溶剂中，然后加入氯化铈和第一化合物，在-10~10℃下进行反应；反应完成后，将反应液倒入冰水中，加入浓盐酸调节pH至中性，析晶，过滤，滤饼用水淋洗、干燥，得到3β-胆甾-4-烯-3-醇；其中，所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂，所述第一化合物的结构式如式I所示：
（式I）。
2.根据权利要求1所述的胆固醇杂质的制备方法，其特征在于，所述浓盐酸的浓度为12mol/L。
3.根据权利要求1-2任一项所述的胆固醇杂质的制备方法，其特征在于，所述第一化合物由黄体酮中间体BA依次与对甲苯黄酰氯、异戊基格式试剂进行反应后制得；
所述黄体酮中间体BA的结构式如下所示：
4.根据权利要求3所述的胆固醇杂质的制备方法，其特征在于，所述第一化合物的制备包括以下步骤：
S1、将黄体酮中间体BA与对甲苯黄酰氯发生反应，生成第二化合物；所述第二化合物的结构式如式II所示：
（式II）；
S2、将所述第二化合物与异戊基格式试剂反应，偶联生成所述第一化合物。
5.根据权利要求4所述的胆固醇杂质的制备方法，其特征在于，所述第一化合物的制备包括以下步骤：
S1、将黄体酮中间体BA、DMAP、对甲苯磺酰氯、三乙胺溶于二氯甲烷回流反应，反应完全后加入水淬灭反应，盐酸调节pH，减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤、干燥，得第二化合物；
S2、将异戊基格式试剂溶于四氢呋喃，降温后加入所述第二化合物进行偶联反应，反应完全后，加入稀盐酸淬灭反应，氢氧化钠溶液调节pH，减压蒸馏除去四氢呋喃，过滤、干燥，得所述第一化合物。
6.根据权利要求5所述的胆固醇杂质的制备方法，其特征在于，步骤S2中，具体为：将所述异戊基格式试剂溶于四氢呋喃，边搅拌边降温至-20℃，控制温度不超过20℃加入所述第二化合物，加完后保温在-10~0℃条件下进行反应。
7.根据权利要求6所述得胆固醇杂质得制备方法，其特征在于，步骤S1中，反应温度为35~40℃。
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| An efficient synthesis of 4α- and 4β-hydroxy-7-dehydrocholesterol, biomarkers for patients with and animal models of the Smith-Lemli-Opitz syndrome;Kawamoto, Hiroaki等;Chemistry and Physics of Lipids(第175-176期);第73-78页，参见第2.3.2节 * |
| Molybdenum-Catalyzed Hydroxyl-Directed Anti-Dihydroxylation of Allylic and Homoallylic Alcohols;Fan, Pei等;ACS Catalysis;第8卷(第8期);第6820-6826页，参见补充数据第9-10页 * |
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