CN112608361A - 制备胆固醇、其衍生物及类似物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，并且具体地涉及制备胆固醇、其衍生物及类似物的方法，胆固醇衍生物包括但不限于7‑脱氢胆固醇、25‑羟基胆固醇、25‑羟基‑7‑脱氢胆固醇，麦角甾醇。在本发明中，可以以植物甾醇为原料，通过微生物转化制备式I的化合物，然后再进行胆固醇、其衍生物及类似物的制备。
Description
本申请要求于2019年12月19日提交中国国家知识产权局、国际申请号为 PCT/CN2019/126744、发明名称为“制备胆固醇、其衍生物及类似物的方法”的PCT专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，并且具体地涉及制备胆固醇、其衍生物及类似物的方法，胆固醇衍生物包括但不限于7-脱氢胆固醇、25-羟基胆固醇、25-羟基-7-脱氢胆固醇，麦角甾醇。
背景技术
甾体为环戊烷多氢菲的衍生物，基本结构中包含下式所示的A、B、C、D环。
胆固醇又称胆甾醇，其为重要甾体化合物，广泛存在于动物体内。它不仅参与形成细胞膜，而且是体内合成胆汁酸，7-脱氢胆固醇以及许多甾体激素的原料。7-脱氢胆固醇经紫外线照射转变为维生素D3。
维生素D3在肝脏内的代谢产物之一为25-羟基维生素D3，其效果是维生素D3的数倍。 7-脱氢胆固醇的衍生物25-羟基-7-脱氢胆固醇可以用于工业合成25-羟基维生素D3。
目前产业上使用的胆固醇主要来源有动物材料提取和使用植物原料半合成的方法。动物材料提取的方法(例如CN201811062895.6、CN201810722994.6)收率低、纯化难度高、原料来源受限制，并且存在安全风险，如疯牛病、猪链球菌病感染等。使用植物原料半合成的方法的应用受到植物原料的供应量与价格的限制。例如CN1772760A公开了由薯蓣皂素合成胆固醇的方法。CN106632565A和CN105237603A公开了由豆甾醇合成胆固醇的方法。
7-脱氢胆固醇主要来源有从动物皮下组织提取和使用植物原料半合成的方法。CN105669813A、CN102030794B、CN100494149C公开了如下的由胆固醇脱氢合成7-脱氢胆固醇的方法，其中使用了空气氧化方法，并且使用了腙试剂。
Journal of Organic Chemistry,2005,70(21),8513-8521；TetrahedronLetters,2004,45(40), 7479-7482公开了如下的由胆固醇脱氢合成7-脱氢胆固醇的方法，其中使用了溴取代-脱溴法来引入7-双键。
25-羟基胆固醇和25-羟基-7-脱氢胆固醇主要来源为由胆固醇或胆固醇类似物制备。 EP594229和J.Chem.Research,1999,p708公开了如下由胆固醇制备25-羟基胆固醇的方法，其中使用过氧化三氟丙酮或三氧化铬/乙酸酐作为氧化剂来引入25-羟基。
Chin.Chem.Lett.,1992,vol.3,p 409公开了如下由胆固醇提取过程中的副产物24-脱氢胆固醇制备25-羟基胆固醇的方法，其中使用汞试剂向24-双键引入25-羟基。
CN104910231B公开了如下由25-羟基胆固醇制备25-羟基-7-脱氢胆固醇的方法，其中使用了腙试剂。
CN106831921A公开了如下由5,7,24-三烯胆固醇制备25-羟基-7-脱氢胆固醇的方法，其中使用了Diels-Alder保护基。
发明内容
在一方面，本发明提供一种制备式III化合物的方法，包括步骤(A)和步骤(B)，并且步骤(B)包括步骤(B-1)或(B-2)：
步骤(A)：
步骤(B)：
步骤(B-1)：
步骤(B-2)：
其中，
Ra、Rb各自独立地选自H、-OH、C1-3烷基；
PG为羟基保护基，优选为C1-8硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、或任选地被一个或多个C1-8烷基取代的苯甲酰基；
R为L1-LG或者L1-R1；
L1不存在，或为C1-8亚烷基；
LG为离去基团；
R1选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)、 -C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3个选自-OH、-O(C1-8烷基)、 -O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代；
PG1为羟基保护基，优选选自C1-8硅烷基或C1-6烷氧基取代的甲基；
*表示手性中心。
具体而言，本发明可以采用两种方法制备式III化合物，第一种方法首先构造AB环，然后构造侧链；第二种方法首先构造侧链，再构造AB环。
第一种方法包括：
步骤(1)：式ii化合物转化为式a化合物；
步骤(2)：式a化合物在硼氢化钠、氯化钙和吡啶的作用下还原为式b化合物；
步骤(3)：式b化合物转化为式III化合物；
第二种方法包括：
步骤(1)：式ii化合物转化为式I化合物；
步骤(2)：式I化合物转化为式II化合物；
步骤(3)：式II化合物在硼氢化钠和氯化钙的作用下还原为式III化合物。
其中，
Ra、Rb、PG、RL1、LG、R具有与上文所述相同的定义，本发明在此不再赘述。
在一优选的方面，式III化合物结构为
在另一优选的方面，式 III化合物选自胆固醇、7-脱氢胆固醇、25-羟基胆固醇、25-羟基-7-脱氢胆固醇、其衍生物或类似物。
具体实施方式
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
一般术语和定义
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如，表述“C1-C8”或“C1-8”涵盖1-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8等。例如，表述“C3-C10”或“C3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C3-C9、C6-C9、C6-C8、C6-C7、 C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C9等以及C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。又例如，表述“三元至十元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元，等。本文中其他类似的表述也应当以类似的方式理解。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”可以具有1-8个碳原子，即“C1-8烷基”，例如C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C3烷基、C4烷基、C1-6烷基、C3-6烷基。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、 4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或者它们的异构体。
术语“亚烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指直链或支链的饱和的二价烃基。例如，术语“C1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子的亚烷基，例如C1-5亚烷基、C1-4亚烷基、 C1-3亚烷基、C1-2亚烷基、C3亚烷基，以及C1亚烷基，即亚甲基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基 (-CH2CH2CH2CH2-)等。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以具有2-8个碳原子，即“C2-8烯基”，例如C2-4烯基、C3-4烯基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2- 烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以具有2-8个碳原子，即“C2-8炔基”，例如C2-4炔基、C3-4炔基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等。
术语“烷氧基”，是指与氧原子以单键相连的如上定义的烷基。烷氧基与分子的其他部分通过氧原子相连。烷氧基可以表示为-O(烷基)。“C1-8烷氧基”或“-O(C1-8烷基)”是指含有1-8 个碳原子的烷氧基，其中的烷基部分可为直链、支链或环状结构。烷氧基包括但不仅限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
术语“硅烷基”，是指如上定义的烷基，其中至少一个C原子被Si原子取代。硅烷基与分子的其他部分通过硅原子相连。“C1-8硅烷基”是指含有1-8个碳原子的硅烷基，其中的烷基部分可为直链、支链或环状结构。硅烷基基包括但不仅限于，三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS，或称TBDMS)、二甲基异丙基硅基(IPDMS)、二叔丁基甲基硅基等 (DTBMS)。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)- 异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
术语“烃类”溶剂指具有1-10个碳原子的直链、支链或环状烃的溶剂。所述烃可以是饱和或不饱和的。烃类溶剂的实例例如有烷烃类溶剂，包括但不限于正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、辛烷或其组合，优选己烷或庚烷。烃类溶剂的实例还例如有芳烃类溶剂，其含有至少一个芳香环，并任选地被直链、支链或环状烃取代。芳烃类溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯或其组合，优选甲苯、甲苯或其组合。
术语“卤代烷烃类”溶剂，是指上文所述的烷烃类溶剂，其中一个或多个(例如1-6个、 1-5个、1-4个、1-3个，或者1-2个)氢原子被卤素代替。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、六氯乙烷和1,2,3-三氯丙烷或其组合，优选二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其组合，优选二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及其组合，特别是二氯甲烷。
术语“醇类”溶剂具有1-10个碳原子的醇的溶剂。醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、环己醇或其组合，优选甲醇、乙醇及其组合。
术语“酯类”溶剂是指具有3-10个碳原子的酯的溶剂。酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯或其组合，优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或其组合，特别是乙酸乙酯。
术语“醚类”溶剂是指具有2-10个碳原子的醚的溶剂。醚类溶剂的实例包括但不限于乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或其组合，优选乙醚、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃或其组合。
术语“亚砜类”溶剂意指二甲亚砜。
术语“酮类”溶剂是指具有3-8个碳原子的酮，其实例包括但不限于丙酮、2-丁酮、3- 甲基-2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或其组合。
如本文中所使用的，术语“室温”指约10至30℃，优选约20至25℃。
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
本发明的制备方法
本发明的第一方面提供一种制备式III化合物的方法，包括步骤(A)和步骤(B)，并且步骤(B)包括步骤(B-1)或(B-2)；其中
步骤(A)：
步骤(B)：
步骤(B-1)：
步骤(B-2)：
其中，
在式I、式II、式III中同时表示单键，或者“”在式I、式II、式III中同时表示双键，或者
在式I中表示单键或双键，在式II和式III中表示双键；
Ra、Rb各自独立地选自H、-OH、C1-3烷基；
PG为羟基保护基，优选为C1-8硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、或任选地被一个或多个C1-8烷基取代的苯甲酰基；
R为L1-LG或者L1-R1；
L1不存在，或为C1-8亚烷基；
LG为离去基团；
R1选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)、 -C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3个选自-OH、-O(C1-8烷基)、 -O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代；
PG1为羟基保护基，优选选自C1-8硅烷基或C1-6烷氧基取代的甲基；
*表示手性中心。
其中，步骤(B-1)和步骤(B-2)均表示在还原剂存在下制备式III化合物的过程。步骤(B-1) 表示手性选择性地得到目标产物(式III化合物)。步骤(B-2)表示在一些情况下，反应得到的化合物(式III’化合物)未达到需要的光学纯度，因此进行异构体分离以获取式III化合物。
在一实施方案中，PG选自乙酰基和三氟乙酰基。在一优选实施方案中，PG为乙酰基。
在一实施方案中，步骤(A)在酰基化试剂存在下进行，酰基化试剂选自醋酐、乙酰氯、醋酸异丙烯酯及其组合，或者选自三氟乙酸酐、三氟乙酰氯及其组合。在另一实施方案中，酰基化试剂选自醋酐、乙酰氯和醋酸异丙烯酯及其组合。在一特别的实施方案中，酰基化试剂为醋酸异丙烯酯。在又一特别的实施方案中，酰基化试剂为醋酐、乙酰氯混合物。在一实施方案中，步骤(A)在酸存在下进行，所述酸为无机酸或有机酸。在一实施方案中，酸选自p-TsOH、MsOH、HCl、H2SO4、HClO4及其组合。在一特别的实施方案中，酸为p-TsOH。
在一实施方案中，步骤(A)在0至110℃温度下进行，优选室温至110℃。在一实施方案中，反应在40至110℃温度下进行，例如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、 75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃或其组合。
在一实施方案中，L1不存在。在另一实施方案中，L1为C1-6亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基。在一特别的实施方案中，L1为C1-2亚烷基，尤其是亚甲基。
在一实施方案中，LG选自卤素、任选地被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基离去基团和任选地被C1-6烷基取代的苯磺酸酯基离去基团。在一实施方案中，LG为OTf、OTs或OMs。在一实施方案中，LG为OTs。在一实施方案中，LG选自Cl、Br和I。
在一实施方案中，R1选自H、C1-8烷基、C1-8烯基，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3个个选自-O(C1-8烷基)和-O-PG1的基团取代。
在一实施方案中，R1为-CH＝CR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烯基、-C(＝O)O(C1-8烷基)、-C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3个选自-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代。
在一实施方案中，R1选自-(CH2)2-C(＝O)O(C1-8烷基)、-(CH2)2-C(＝O)N(C1-8烷基)2。优选地，R1选自-(CH2)2-C(＝O)O(C1-6烷基)、-(CH2)2-C(＝O)N(C1-6烷基)2。
在一特别的实施方案中，PG1为TMS、TBS或MOM。
在一实施方案中，*表示的手性中心为消旋碳原子。在一实施方案中，*表示的手性中心为(S)-构型富集的碳原子。在另一实施方案中，*表示的手性中心为(R)-构型富集的碳原子。
在一实施方案中，还原剂选自硼氢化试剂、氢化锂铝。在另一实施方案中，硼氢化试剂选自Ca(BH4)2、NaBH4、KBH4及其组合。在一优选的实施方案中，硼氢化试剂为Ca(BH4)2。在一实施方案中，反应在碱的存在下进行，所述碱为有机碱、无机碱或其组合。在一优选的实施方案中，所述无机碱选自NaOH、KOH、NaOMe、t-BuOK及其组合。在另一优选的实施方案中，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMAP及其组合。在另一特别的实施方案中，所述碱为吡啶。在一实施方案中，反应在有机溶剂中进行。在一实施方案中，有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂及其组合。在一优选的实施方案中，醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃及其组合。在另一优选的实施方案中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其组合，优选为甲醇、乙醇或其组合，或者乙醇、异丙醇或其组合。在一特别的实施方案中，有机溶剂为四氢呋喃与以下醇类中的至少一个的混合溶剂：甲醇、乙醇和异丙醇。在另一特别的实施方案中，有机溶剂为四氢呋喃与以下醇类中的至少一个的混合溶剂：甲醇、乙醇。在一特别的实施方案中，有机溶剂为四氢呋喃、乙醇与异丙醇的混合溶剂。在一特别的实施方案中，四氢呋喃、乙醇与异丙醇混合溶剂中四氢呋喃、乙醇与异丙醇的比例为 1:(0.1-1):(0.1-1)，优选1:(0.3-0.8):(0.3-0.8)，尤其是1:0.5:0.5。
在一实施方案中，步骤(B)在-20至80℃温度下进行，优选-20至70℃。在一实施方案中，反应在-20至60℃温度下进行。在一实施方案中，反应在-20至40℃温度下进行，优选-10至40℃，例如-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或 40℃。
在一实施方案中，
在式I中表示单键或双键，当其表示单键时，式I化合物可以表示为式I-1，并且本发明的方法在步骤(A)之前任选地包括以下步骤(a)，以使该单键转化为双键；转化后得到的结构表示为式I-2，并且仍然涵盖在式I的定义内。
步骤(a)：使式I-1化合物发生脱氢反应，以制备式I-2化合物
其中：
R为L1-LG或者L1-R1，R1选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)、-C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3个选自-O(C1-8烷基)、 -O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代；
L1、LG、PG和PG1如上文所定义。
在一实施方案中，步骤(a)在脱氢试剂存在下进行。在一实施方案中，脱氢试剂选自DDQ 和四氯苯醌。在一优选的实施方案中，脱氢试剂选自四氯苯醌。在另一实施方案中，脱氢反应通过CN104910231B或Journal of Organic Chemistry,2005,70(21),8513-8521；Tetrahedron Letters,2004,45(40),7479-7482记载的方法进行。
在一实施方案中，式I、式II、式III’和式III化合物中的任意一个或多个任选地发生反应，所述反应包括以下步骤和步骤组合中的任意一个或多个：步骤(b)、步骤(c)、步骤(d)、步骤 (e)、步骤(f)、步骤(g)-步骤(h)的组合、步骤(i)、步骤(j)。通过上述反应，式I、式II、式III’或式III化合物中的R发生基团转换，转换后得到的基团仍然涵盖在R的定义内。以下式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'、式iv化合物每次出现时，其中的
各自独立地表示单键或双键，以使式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'、式iv的甾体AB环结构各自独立地对应式I、式II、式III’或式III的甾体AB环结构。在步骤(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、 (i)和(j)中的任一步骤之内，每个
在产物中表示的结构与其在反应物中表示的结构相同。式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'化合物中的L1-LG或L1-R1结构涵盖在上文所述R 的定义内。每次出现时，式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'化合物各自独立地涵盖在式 I、式II、式III’或式III的结构范围之内。
在一实施方案中，式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'、式iv中的至少一个式中的甾体3-位为羰基，甾体3-位羰基氧原子不通过化学键连接R2，并且R2不存在，并且AB环的结构为
在一实施方案中，式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'、式iv中AB环的结构与式I相对应。
在另一实施方案中，式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'、式iv中的至少一个式中的甾体3-位为羟基，甾体3-位羟基氧原子通过化学键与R2连接，并且AB环的结构为
在一实施方案中，式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'、式iv中AB 环的结构与式II相对应。
在一实施方案中，式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'、式iv中的至少一个式中的AB环的结构为
在一实施方案中，式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'、式iv中AB环的结构与式III’或式III相对应。在另一实施方案中，式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'、式iv中的至少一个式中的AB环的结构为
在又一实施方案中，式i、式ii、式iii、式iii’、式iii”、式iii”'、式iv中的至少一个式中的AB环的结构为
当R为L1-OH时，式I、式II、式III’或式III化合物的结构如下式i所示。当R为L1-LG时，式I、式II、式III’或式III化合物的结构如下式ii所示。
步骤(b)：使式i化合物与磺酰化试剂或卤化试剂反应，以制备式ii化合物
其中：
R2为PG，PG如上文所定义；
(i)LG为任选地被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基离去基团或任选地被C1-6烷基取代的苯磺酸酯基离去基团，反应在磺酰化试剂存在下进行；或者
(ii)LG为卤素，反应在卤化试剂存在下进行。
在一实施方案中，步骤(b)在步骤(A)之前进行，式i和式ii同时涵盖在式I的结构范围之内，步骤(b)如下
在一实施方案中，LG为OTf、OMs或OTs。在一实施方案中，磺酰化试剂为(Tf)2O、MsCl或TsCl。
在一实施方案中，LG为Cl、Br或I。在一实施方案中，卤化试剂为SOCl2、POCl3、氯硅烷试剂、卤化磷、HBr、NBS、(PhO)3P/CH3I体系或Ph3P/I2/咪唑体系。
当R为L1-LG’时，式I、式II、式III’或式III化合物的结构如下式ii’所示。
步骤(c)：使式ii’化合物与卤化试剂反应，以制备式ii化合物
其中：
R2为PG，PG如上文所定义；
LG’为任选地被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基离去基团或任选地被C1-6烷基取代的苯磺酸酯基离去基团；LG为卤素；反应在卤化试剂存在下进行。
在一实施方案中，步骤(c)在步骤(A)之前进行，式ii’和式ii同时涵盖在式I的结构范围之内，步骤(c)如下
在一实施方案中，LG’为OTf、OMs或OTs。在一实施方案中，LG为Cl、Br或I。在一实施方案中，卤化试剂为卤化氢、I2，POCl3、PBr3或金属卤化物。在一实施方案中，金属卤化物选自氯化钠、氯化锂、氯化镁及其组合，或者选自溴化钠、溴化锂、溴化镁及其组合，或者为碘化钠。
当R为L1-R1时，式I、式II、式III’或式III化合物的结构如下式iii所示。
步骤(d)：使式ii化合物与有机金属试剂反应，以制备式iii化合物
其中：
R2为H或PG；
LG选自卤素、任选地被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基离去基团和任选地被C1-6烷基取代的苯磺酸酯基离去基团；
R1选自H、C1-8烷基、C1-8烯基，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3个选自-O(C1-8烷基)和-O-PG1的基团取代；
L1、PG、PG1如上文所定义。
在一实施方案中，步骤(d)在步骤(B-2)的第一步与第二步之间进行，式ii和式iii同时涵盖在式III’的结构范围之内，步骤(d)包括以下步骤(d-1)
在一实施方案中，步骤(d)在步骤(B)之后进行，式ii和式iii同时涵盖在式III的结构范围之内，步骤(d)包括以下步骤(d-2)
在一实施方案中，LG为OTf、OMs或OTs。在另一实施方案中，LG为Cl、Br或I。
在一实施方案中，LG1为MgX，其中X为Cl、Br或I，n为1，
属于格氏试剂。在一实施方案中，步骤(d)在催化剂存在下进行，催化剂选自卤代铜、卤代亚铜、氯化锂、锂铜复盐及其组合。在一实施方案中，催化剂选自以下的一种或多种：CuI、CuBr、 LiCl、CuCl2、CuCl、Li2CuCl4、LiCuCl3。
在一实施方案中，LG1为CuLi，n为2，
属于烃基铜锂试剂。
在一实施方案中，步骤(d)还包括保护3-羰基的步骤以及脱保护的步骤。在一实施方案中，保护3-羰基的步骤通过使3-羰基形成缩酮来实现。在一实施方案中，保护3-羰基的保护基为1,3-二氧戊环。
步骤(e)：使式ii化合物与丙烯酸衍生物在还原剂存在下反应，以制备式iii化合物
其中，R2为H或PG，PG如上文所定义。
LG选自卤素、任选地被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基离去基团和任选地被C1-6烷基取代的苯磺酸酯基离去基团。优选地，LG为卤素。
丙烯酸衍生物选自丙烯酸烷基酯，其中所述烷基各自独立地选自C1-8烷基。优选地，所述烷基各自独立地选自C1-6烷基，更优选C1-4烷基。
还原剂选自锌、铁、铝、镁。在一特别的实施方案中，还原剂为锌。
R1选自-(CH2)2-C(＝O)O(C1-8烷基)。优选地，R1选自-(CH2)2-C(＝O)O(C1-6烷基)。更优选地，R1选自-(CH2)2-C(＝O)O(C1-4烷基)。
在一实施方案中，步骤(e)在步骤(B-2)的第一步与第二步之间进行，式ii和式iii同时涵盖在式III’的结构范围之内，步骤(e)包括以下步骤(e-1)
在一实施方案中，步骤(e)在步骤(B)之后进行，式ii和式iii同时涵盖在式III的结构范围之内，步骤(e)包括以下步骤(e-2)
在一实施方案中，丙烯酸衍生物为丙烯酸C1-6烷基酯。在另一实施方案中，丙烯酸烷基酯选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯和丙烯酸异丁酯。在一优选的实施方案中，丙烯酸烷基酯选自丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯。
在一实施方案中，步骤(e)在催化剂存在下进行，催化剂选自CuI，Ni(0)/配体，Zn/NiCl2/ 配体。在一实施方案中，配体选自PPh3、联吡啶、邻菲罗啉、吡啶、DMAP及其组合。在一特别的实施方案中，催化剂为Zn/NiCl2/吡啶。
在一实施方案中，步骤(e)在0至80℃温度下进行，优选0至70℃。在一实施方案中，反应在0至60℃温度下进行。在一实施方案中，反应在10至60℃温度下进行，例如10 ℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃或其组合。
在一实施方案中，反应在有机溶剂中进行。在一实施方案中，有机溶剂选自乙酸乙酯，四氢呋喃，二氧六环，乙醚，醋酸丁酯，甲基四氢呋喃，吡啶。在一实施方案中，有机溶剂为吡啶。
在一实施方案中，步骤(e)包括以下步骤i)至步骤iii)：
i)将还原剂与催化剂与溶剂混合得到混合物；
ii)将i)中得到的混合物与丙烯酸衍生物混合，反应得到活化的丙烯酸衍生物；
iii)将ii)中得到的活化的丙烯酸衍生物与式ii化合物混合，反应得到式iii化合物。
在一实施方案中，步骤ii)在30至80℃温度下进行，优选30至70℃，更优选40至60℃，例如40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。
在一实施方案中，步骤ii)通过向i)中得到的混合物缓慢加入丙烯酸衍生物来进行。在一实施方案中，步骤ii)在混合完毕之后的反应时间为0.5至4小时，优选1-2小时。
在一实施方案中，步骤iii)在0至60℃温度下进行，优选0至40℃，更优选0至30℃，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃。在一实施方案中，步骤iii)在混合完毕之后的反应时间为0.5至8小时，优选1-6小时，更优选3-4小时。
当R为L1-R1’时，式I、式II、式III’或式III化合物的结构如下式iii’所示。
步骤(f)：使式iii’化合物与烷基化试剂反应，以制备式iii化合物
其中R2为H或PG，PG如上文所定义；
R1’选自C1-8烷基、C1-8烯基和-C(＝O)O(C1-8烷基)，其中所述烷基或烯基被1或2个选自-C(＝O)O(C1-8烷基)的基团取代；
R1选自C1-8烷基、C1-8烯基和
其中所述烷基或烯基被1或2个选自
的基团取代，其中R3选自C1-8烷基；
烷基化试剂为R3MgX，或R3Li，其中X为Cl或Br。
在一实施方案中，R3选自C1-4烷基。在一特别的实施方案中，R3为甲基。
在一实施方案中，步骤(f)在步骤(B-2)的第一步与第二步之间进行，式iii’和式iii同时涵盖在式III’的结构范围之内，步骤(f)包括以下步骤(f-1)
在一实施方案中，步骤(f)在步骤(B)之后进行，式iii’和式iii同时涵盖在式III的结构范围之内，步骤(f)包括以下步骤(f-2)。
在一实施方案中，步骤(f)还包括保护3-OH的步骤以及脱保护的步骤。在一实施方案中，保护3-OH的保护基选自C1-8硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、任选地被甲氧基取代的苄基或C1-6烷氧基取代的甲基。
当R为L1-CHO时，式I、式II、式III’或式III化合物的结构如下式iv所示。
步骤(g)：使式iii化合物与氧化剂反应，以制备式iv化合物
其中R1为-CH2OH；R2为PG；
L1、PG如上文所定义。
在一实施方案中，步骤(g)在步骤(A)之前进行，式iii涵盖在式I的结构范围之内，步骤(g)包括以下步骤(g-1)
在一实施方案中，步骤(g)在步骤(A)和步骤(B)之间进行，式iii涵盖在式II的结构范围之内，步骤(g)包括以下步骤(g-2)
在一实施方案中，氧化剂选自TEMPO/NaBr/NaClO、TEMPO/NaBr/Ca(ClO)2、 TEMPO/TCCA、DMSO/SO3-Py/Et3N、NaNO2/FeCl3/TEMPO/空气、NaNO2/FeCl3/TEMPO/O2及其组合。在一特别的实施方案中，氧化剂为TEMPO/NaBr/NaClO。
在一实施方案中，反应在有机溶剂中进行。在一实施方案中，有机溶剂选自烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂及其组合。在一优选的实施方案中，烃类溶剂选自苯、甲苯及其组合。在又一优选的实施方案中，卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷及其组合，优选二氯甲烷。在一优选的实施方案中，酯类溶剂为乙酸乙酯。在另一优选的实施方案中，酮类溶剂为丙酮。
步骤(h)：使式iv化合物与Wittig试剂反应，以制备式iii化合物
R1为-CH＝CR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烯基、-C(＝O)O(C1-8烷基)、-C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1或2个选自-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代；
R2为H或PG；
L1、PG、PG1如上文所定义。
在一实施方案中，CR4R5结构选自
在一实施方案中，步骤(h)在步骤(A)之前进行，式iii涵盖在式I的结构范围之内，步骤(h)包括以下步骤(h-1)
在一实施方案中，步骤(h)在步骤(B-2)的第一步与第二步之间进行，式iii涵盖在式III’的结构范围之内，步骤(h)包括以下步骤(h-2)
在一实施方案中，步骤(h)在步骤(B)之后进行，式iii涵盖在式III的结构范围之内，步骤(h)包括以下步骤(h-3)
在一实施方案中，Wittig试剂由卤代烃与磷试剂制备，其中卤代烃为X-CHR4R5，X为Cl、Br或I。
在一实施方案中，磷试剂选自三苯基膦，亚磷酸三甲酯，亚磷酸三乙酯等。在一特别的实施方案中，磷试剂为三苯基膦。
在一实施方案中，由卤代烃与磷试剂制备Wittig试剂的反应在碱的存在下进行，所述碱为有机碱、无机碱或其组合。在一实施方案中，碱选自叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、丁基锂、二异丙氨基锂及其组合。在一特别的实施方案中，碱为叔丁醇钾。
在一实施方案中，步骤(h)在-20至80℃温度下进行，优选-20至70℃。在一实施方案中，反应在-20至60℃温度下进行。在一实施方案中，反应在-10至60℃温度下进行，优选0至50℃，更优选10至40℃，例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或 40℃。
在一实施方案中，反应在有机溶剂中进行。在一实施方案中，有机溶剂选自亚砜类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂及其组合。在一优选的实施方案中，亚砜类溶剂为DMSO。在另一优选的实施方案中，醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃及其组合。在又一优选的实施方案中，烃类溶剂选自苯、甲苯及其组合。
当R为L1-R1”时，式I、式II、式III’或式III化合物的结构如下式iii”所示。
步骤(i)：使式iii”化合物还原，以制备式iii化合物
R1”为C1-8烯基，其中所述烯基任选地被1或2个选自-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、 -C(＝O)O(C1-8烷基)的基团取代；
R1为C1-8烷基，其中所述烷基任选地被1或2个选自-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、 -CH2OH、-C(＝O)O(C1-8烷基)的基团取代；
R2为H；
L1、PG1如上文所定义。
在一实施方案中，步骤(i)在步骤(B-2)的第一步与第二步之间进行，式iii”和式iii同时涵盖在式III’的结构范围之内，步骤(i)包括以下步骤(i-1)
在一实施方案中，步骤(i)在步骤(B)之后进行，式iii”和式iii同时涵盖在式III的结构范围之内，步骤(i)包括以下步骤(i-2)
当R为L1-R1”'时，式I、式II、式III’或式III化合物的结构如下式iii”'所示。
在一实施方案中，步骤(i)通过催化氢化反应进行。
步骤(j)：使式iii”'化合物脱保护基，以制备式iii化合物
R1”'选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)、 -C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1或2个选自-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、 -C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代；
R1选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、-OH、-O(C1-8烷基)、-C(＝O)O(C1-8烷基)、-C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3个选自-OH、-O(C1-8烷基)、-C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代；
R2为H；
L1、PG1如上文所定义。
在一实施方案中，步骤(j)在步骤(B-2)的第一步与第二步之间进行，式iii”'和式iii同时涵盖在式III’的结构范围之内，步骤(j)包括以下步骤(j-1)
在一实施方案中，步骤(j)在步骤(B)之后进行，式iii”'和式iii同时涵盖在式III的结构范围之内，步骤(j)包括以下步骤(j-2)
上述式i、式ii、式iii、式iii”、式iii”'化合物涵盖在式I、式II、式III’或式III的结构范围之内，式iv中AB环的结构与式iii相同，因此式i、式ii、式iii、式iii”、式iii”'、式iv中AB环存在多种结构时，多种结构之间可以根据步骤(A)和步骤(B)所述的方法进行转化。
本发明第一或第二方面的步骤(A)、步骤(B)、步骤(a)至步骤(j)的反应总结于下表1中。
表1
本发明的第二方面在于提供一种制备式III化合物的方法，包括：
步骤(1)：式ii化合物转化为式a化合物；
步骤(2)：式a化合物在硼氢化钠、氯化钙和吡啶的作用下还原为式b化合物；
步骤(3)：式b化合物转化为式III化合物；
其中，
Ra、Rb、PG、RL1、LG、R具有与上文所述相同的定义，本发明在此不再赘述。
在一实施方案中，PG选自乙酰基和三氟乙酰基。在一优选实施方案中，PG为乙酰基。
在一实施方案中，步骤(1)在酰基化试剂存在下进行，酰基化试剂选自醋酐、乙酰氯、醋酸异丙烯酯及其组合，或者选自三氟乙酸酐、三氟乙酰氯及其组合。在另一实施方案中，酰基化试剂选自醋酐、乙酰氯和醋酸异丙烯酯及其组合。在一特别的实施方案中，酰基化试剂为醋酸异丙烯酯。在又一特别的实施方案中，酰基化试剂为醋酐、乙酰氯混合物。在一实施方案中，步骤(1)在酸存在下进行，所述酸为无机酸或有机酸。在一实施方案中，酸选自p-TsOH、MsOH、HCl、H2SO4、HClO4及其组合。在一特别的实施方案中，酸为p-TsOH。
在一实施方案中，步骤(1)在0至110℃温度下进行，优选室温至110℃。在一实施方案中，反应在40至110℃温度下进行，例如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、 70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃或其组合。
在一实施方案中，L1不存在。在另一实施方案中，L1为C1-6亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基。在一特别的实施方案中，L1为C1-2亚烷基，尤其是亚甲基。
在一实施方案中，LG选自卤素、任选地被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基离去基团和任选地被C1-6烷基取代的苯磺酸酯基离去基团。在一实施方案中，LG为OTf、OTs或OMs。在一实施方案中，LG为OTs。在一实施方案中，LG选自Cl、Br和I。
在一实施方案中，R1选自H、C1-8烷基、C1-8烯基，其中所述烷基或烯基任选地被1、 2或3个个选自-O(C1-8烷基)和-O-PG1的基团取代。
在一实施方案中，R1为-CH＝CR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烯基、-C(＝O)O(C1-8烷基)、-C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3 个选自-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代。
在一实施方案中，R1选自-(CH2)2-C(＝O)O(C1-8烷基)、-(CH2)2-C(＝O)N(C1-8烷基)2。优选地，R1选自-(CH2)2-C(＝O)O(C1-6烷基)、-(CH2)2-C(＝O)N(C1-6烷基)2。
在一特别的实施方案中，PG1为TMS、TBS或MOM。
在一实施方案中，步骤(2)中式a化合物在硼氢化钠、氯化钙和吡啶的作用下还原为式 b化合物。在一实施方案中，反应在有机溶剂中进行。在一实施方案中，有机溶剂选自醇类溶剂和四氢呋喃的混合溶剂。在另一优选的实施方案中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其组合，优选为甲醇、乙醇或其组合，或者乙醇、异丙醇或其组合。在一个实施方案中，乙醇或异丙醇的体积比为1:1。在一特别的实施方案中，有机溶剂为四氢呋喃与以下醇类中的至少一个的混合溶剂：甲醇、乙醇和异丙醇。在另一特别的实施方案中，有机溶剂为四氢呋喃与以下醇类中的至少一个的混合溶剂：甲醇、乙醇。在一特别的实施方案中，有机溶剂为四氢呋喃、乙醇与异丙醇的混合溶剂。在一个实施方案中，所述醇和四氢呋喃的体积比为1～2:1，尤其是1:1。在一特别的实施方案中，四氢呋喃、乙醇与异丙醇混合溶剂中四氢呋喃、乙醇与异丙醇的比例为1:(0.1-1):(0.1-1)，优选1:(0.3-0.8):(0.3-0.8)，尤其是1:0.5:0.5。
在一实施方案中，步骤(2)在-20至80℃温度下进行，优选-20至70℃。在一实施方案中，反应在-20至60℃温度下进行。在一实施方案中，反应在-20至40℃温度下进行，优选-10至40℃，例如-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、 35℃或40℃。
在一实施方案中，步骤(3)按照上述步骤(d)进行，即使式b化合物的离去基团与有机金属试剂反应，以构建侧链得到式III化合物；其构建过程与上文所述相似，本发明在此不再赘述。
在一实施方案中，步骤(3)按照上述步骤(e)进行，即式b化合物的离去基团与丙烯酸衍生物在还原剂的作用下发生反应，以构建侧链生成式III化合物；其构建过程与上文相似，本发明在此不再赘述。
在一实施方案中，还包括步骤f，使侧链含有酯基的化合物与烷基化试剂发生反应，以制备侧链含有三级羟基的化合物，其过程与上文所述类似，本发明在此不再赘述。
在一实施方案中，
在式I中表示单键或双键，当其表示单键时，式ii化合物可以表示为式ii-1，并且本发明的方法在步骤(1)之前任选地包括以下步骤(a)，使化合物发生脱氢反应，使该单键转化为双键；转化后得到的结构表示为式ii-2，并且仍然涵盖在式I 的定义内。该过程与上文所述步骤a相似，本发明在此不再赘述。
在一些实施方案中，还包括步骤(b)，使化合物侧链上的一级羟基与磺酰化试剂或卤化试剂反应，以制备侧链含有离去基团的化合物。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
在一些实施方案中，还包括步骤(c)：使含有磺酸酯基的式ii’化合物与卤化试剂反应，以制备含有卤素离去基团的式ii化合物，该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
在一些实施例中，还包括步骤(i)：使侧链含有双键的式iii”化合物还原，以制备具有侧链的式iii化合物。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
在一个实施例中，还包括步骤(j)：使侧链含有保护剂的式iii”'化合物脱保护基，以构建式iii化合物的侧链。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
本发明的第三方面在于提供另一种制备式III化合物的方法，包括：
步骤(11)：式ii化合物转化为式I化合物；
步骤(12)：式I化合物转化为式II化合物；
步骤(13)：式II化合物在硼氢化钠和氯化钙的作用下还原为式III化合物；
其中，其中，
Ra、Rb、PG、RL1、LG、R具有与上文所述相同的定义，本发明在此不再赘述。
在一实施方案中，PG选自乙酰基和三氟乙酰基。在一优选实施方案中，PG为乙酰基。
在一实施方案中，步骤(12)在酰基化试剂存在下进行，酰基化试剂选自醋酐、乙酰氯、醋酸异丙烯酯及其组合，或者选自三氟乙酸酐、三氟乙酰氯及其组合。在另一实施方案中，酰基化试剂选自醋酐、乙酰氯和醋酸异丙烯酯及其组合。在一特别的实施方案中，酰基化试剂为醋酸异丙烯酯。在又一特别的实施方案中，酰基化试剂为醋酐、乙酰氯混合物。在一实施方案中，步骤(12)在酸存在下进行，所述酸为无机酸或有机酸。在一实施方案中，酸选自p-TsOH、MsOH、HCl、H2SO4、HClO4及其组合。在一特别的实施方案中，酸为 p-TsOH。
在一实施方案中，步骤(12)在0至110℃温度下进行，优选室温至110℃。在一实施方案中，反应在40至110℃温度下进行，例如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、 70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃或其组合。
在一实施方案中，L1不存在。在另一实施方案中，L1为C1-6亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基。在一特别的实施方案中，L1为C1-2亚烷基，尤其是亚甲基。
在一实施方案中，LG选自卤素、任选地被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基离去基团和任选地被C1-6烷基取代的苯磺酸酯基离去基团。在一实施方案中，LG为OTf、OTs或OMs。在一实施方案中，LG为OTs。在一实施方案中，LG选自Cl、Br和I。
在一实施方案中，R1选自H、C1-8烷基、C1-8烯基，其中所述烷基或烯基任选地被1、 2或3个个选自-O(C1-8烷基)和-O-PG1的基团取代。
在一实施方案中，R1为-CH＝CR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烯基、-C(＝O)O(C1-8烷基)、-C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3 个选自-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代。
在一实施方案中，R1选自-(CH2)2-C(＝O)O(C1-8烷基)、-(CH2)2-C(＝O)N(C1-8烷基)2。优选地，R1选自-(CH2)2-C(＝O)O(C1-6烷基)、-(CH2)2-C(＝O)N(C1-6烷基)2。
在一特别的实施方案中，PG1为TMS、TBS或MOM。
在一实施方案中，步骤(13)中式II化合物在硼氢化钠和氯化钙的作用下还原为式III 化合物。在一实施方案中，反应在有机溶剂中进行。在一实施方案中，有机溶剂选自醇类溶剂和二氯甲烷的混合溶剂。在另一优选的实施方案中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其组合，优选为甲醇、乙醇或其组合，或者乙醇、异丙醇或其组合。在一个实施方案中，乙醇或异丙醇的体积比为1:1。在一特别的实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷与以下醇类中的至少一个的混合溶剂：甲醇、乙醇和异丙醇。在另一特别的实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷与以下醇类中的至少一个的混合溶剂：甲醇、乙醇。在一特别的实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷、乙醇与异丙醇的混合溶剂。在一个实施方案中，所述醇和二氯甲烷的体积比为1～2:1，尤其是1:1。在一特别的实施方案中，二氯甲烷、乙醇与异丙醇混合溶剂中二氯甲烷、乙醇与异丙醇的比例为1:(0.1-1):(0.1-1)，优选1:(0.3-0.8):(0.3-0.8)，尤其是 1:0.5:0.5。
在一实施方案中，步骤(13)在-20至80℃温度下进行，优选-20至70℃。在一实施方案中，反应在-20至60℃温度下进行。在一实施方案中，反应在-20至40℃温度下进行，优选-10至40℃，例如-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、 35℃或40℃。
在一实施方案中，步骤(11)可以按照步骤d进行，使含有离去基团的式ii化合物在有机金属试剂的作用下转化为式I化合物，以构建侧链。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
在一些实施方案中，步骤(11)可以按照步骤e进行，使含有离去基团的式ii化合物在丙烯酸衍生物和还原剂的作用下转化为式I化合物，以构建侧链。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
在一实施方案中，还包括步骤f，侧链含有酯基的式ii化合物与烷基化试剂发生反应，制备侧链含有三级羟基的式I化合物。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
在一实施方案中，
在式I中表示单键或双键，当其表示单键时，式ii化合物可以表示为式ii-1，并且本发明的方法在步骤(12)之前任选地包括步骤(a)，使式ii化合物发生脱氢反应，制备脱氢的式ii-2化合物。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
在一些实施方案中，还包括步骤(b)：使侧链上含有一级羟基的式i化合物与磺酰化试剂或卤化试剂反应，以制备含有离去基团的式ii化合物。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
在一些实施方案中，还包括步骤(c)：使含有磺酸酯基离去基团的式ii’化合物与卤化试剂反应，以制备含有卤素离去基团的式ii化合物。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
在一个实施例中，还包括步骤(g)：使侧链上含有一级羟基的式iii化合物与氧化剂反应，以制备侧链上含有醛基的式iv化合物。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
在一实施方案中，还包括步骤(h)，使侧链含有醛基的化合物发生Wittig反应，制备侧链含有双键的化合物。该过程与上文所述过程相似，本发明在此不再赘述。
本发明还提供了由式I-1化合物制备式III-1化合物的方法：
制备过程与上文所述相同，区别在于取代基和手性，本发明在此不再赘述。
应当理解，本领域技术人员也可根据需要对本发明的合成方法进行适当调整，例如调整反应步骤的顺序，以及增加或省略保护/脱保护反应步骤。此外，根据需要以及实际情况，本发明的合成方法的各个步骤之间可以分开进行，也可以同时进行，不做特别的限定。例如以上所述各个方面中，步骤(j)可以与其他反应同时进行。
根据本领域中已有的知识，可以以植物甾醇为原料，通过微生物转化制备以下式I的化合物。因此，在本发明的一个任选的方面，可以由植物甾醇经过微生物转化和化学合成制备式I化合物，所述方法包括步骤(A’)
步骤(A’)：使式I’化合物与分枝杆菌(Mycobacterium)属的微生物或其培养物接触，以制备式I化合物
其中式I’化合物为植物甾醇，R’选自
R为-CH2OH。
有益效果
本发明提供本领域亟需的制备胆固醇及其衍生物的新方法，尤其是制备25-羟基胆固醇、25-羟基-7-脱氢胆固醇的方法，解决了现有技术中的技术难题例如原料来源问题及侧链中25-羟基构建难度大的问题。
本发明的方法原料易得。步骤操作简单，无特殊分离手段，反应收率高，生产成本低，适合工业化生产。并且无需使用贵金属催化剂、剧毒试剂如过氧化三氟丙酮或三氧化铬/ 乙酸酐体系，无需使用腙试剂，因此可以避免引入污染环境的含氮废水。
本发明的方法可以任选地以价格低廉且易于获得的植物甾醇为原料，通过微生物转化制备中间体，效率高，对环境污染小或无污染，更重要的是本发明从完全植物源的起始物出发，成功制备了胆固醇及其衍生物，避免了以往动物源起始物合成工艺面临的安全风险，如疯牛病，猪链球菌病感染等，具有较高的经济价值和广阔应用前景。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：由化合物1制备胆固醇
步骤(1)中间体2A的制备
室温下向反应瓶中加入200g化合物1、10g DMAP、200mL三乙胺及1000mL DCM，氮气置换，搅拌至溶液澄清。升温回流。向体系中滴加150g对甲苯磺酰氯的DCM(400mL) 溶液，约30min滴加完毕，继续回流反应1-2h。TLC监测反应至原料消失。反应完毕，将体系降温至10℃，滴加50％甲醇水溶液80mL淬灭反应，然后加入600mL水，分液，有机层用水洗涤。减压浓缩以除去大部分溶剂，加入适量甲醇，继续浓缩至DCM被完全除去。保留约200mL甲醇，降温至0-10℃，搅拌下析晶1h，抽滤，甲醇淋洗，45-50℃烘干得2A。重量收率约140％，纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.1Hz, 2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),5.69(s,1H),3.93(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),3.75(dd,J＝9.1,6.5 Hz,1H),2.52–2.16(m,7H),2.06–1.88(m,2H),1.86–1.32(m,8H),1.18–0.78(m,13H), 0.65(s,3H).
步骤(2)中间体3A的制备
室温下向反应瓶中加入200g中间体2A、20g p-TsOH、400mL醋酸异丙烯酯、600L 二氯甲烷，搅拌下缓慢升温至回流反应，大约3-4h反应完毕，TLC监测无原料剩余，降温至30℃，减压浓缩以除去大部分溶剂。加入200mL甲醇并继续浓缩(该操作进行3次)，最后浓缩至稠状，降温至0℃度，搅拌析晶1h，抽滤，甲醇淋洗，45-50℃烘干得3A。重量收率约104％，纯度大于98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(d, J＝7.9Hz,2H),5.66(s,1H),5.36(s,1H),4.06–3.87(m,1H),3.85–3.67(m,1H),2.41(d,J＝ 16.4Hz,4H),2.19–2.04(m,5H),1.92(d,J＝12.5Hz,1H),1.81(dd,J＝12.5,5.2Hz,1H), 1.74–1.47(m,6H),1.44–0.89(m,14H),0.65(s,3H).
步骤(3)中间体4A的制备
室温下向反应瓶中加入7g无水氯化钙、40g吡啶、400mL甲醇、400mL THF，搅拌溶解；而后降温至-10～-15℃，分4批加入硼氢化钠，每批4g，投料间隔10min，保持反应体系温度低于-10℃；全部加完后，加入中间体3A(100g)，自然升至室温反应，大约8-10h 反应完毕；搅拌下将反应液缓慢倒入1000mL冰水中，待固体析出完毕。继续搅拌20mL，向体系中缓慢滴加20mL冰醋酸，抽滤，水淋洗。将固体用300mL DCM溶解，分去水层，有机相减压浓缩以除去大部分溶剂。加入甲醇并继续浓缩(该操作进行3次)，最后保留甲醇约100mL，降温至0℃析晶1h，抽滤，冰甲醇淋洗，45-50℃烘干得4A。重量收率约 75％，HPLC检测纯度大于92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t, J＝7.4Hz,2H),5.30(d,J＝3.9Hz,1H),3.93(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),3.83–3.66(m,1H), 3.58–3.36(m,1H),2.51–2.36(m,3H),2.34–2.10(m,2H),2.06–1.84(m,3H),1.80(d,J＝ 10.6Hz,2H),1.51(dddd,J＝25.8,21.7,12.1,8.1Hz,8H),1.23–0.78(m,13H),0.67–0.55(m, 3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.52,140.73,133.00,129.68,127.78,121.32,75.59, 71.55,56.23,51.68,49.89,42.33,42.11,39.31,37.14,36.36,36.08,31.79,31.71,31.47,27.33, 24.15,21.54,20.90,19.28,16.76,11.7.(2个碳信号与其他信号重叠)
步骤(4)胆固醇(化合物2)的制备
室温下向250mL干燥的反应瓶加入2.33g氯化铜，1.47g氯化锂，80mL THF，氮气置换三次。控制温度在10-30℃反应1～2小时至溶液澄清，得到四氯铜酸锂溶液1。室温下向1L干燥的反应瓶加入9.37g镁屑，58.9g溴代异戊烷，400mL THF，氮气置换三次。缓慢升温至37～42℃反应约3～4小时，得到格氏试剂反应液2。将反应液2降温至-40℃。滴加四氯铜酸锂溶液，约1小时滴完。然后滴加中间体4A(25g)的THF(250mL)溶液。滴加完毕，缓慢升温至室温反应3h，取样点板，原料基本消失，控制温度在0-20℃，加入200mL 5％盐酸淬灭，搅拌10～30分钟。减压浓缩至基本无馏分。加入100mL水和200mL DCM，搅拌溶解0.5～1小时。分液。有机层于40～45℃减压浓缩至基本无馏分。加入25mL甲醇并于40～50℃继续浓缩。加入25mL甲醇，降温至10～30℃下搅拌0.5～1小时，过滤，得粗品。固体用DCM和甲醇重结晶，得到的固体于50℃以下烘干得5A。重量收率52％，纯度约99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(t,J＝2.8Hz,1H),3.02-3.43(m,1H), 2.36-2.27(m,2H),2.00-1.82(m,5H),1.56-0.87(m,28H),0.86(d,J＝1.6Hz,6H),0.68(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.78,121.71,71.80,56.78,56.18,50.15,42.33,39.80, 39.53,37.27,36.51,36.21,35.80,31.92,31.92,31.68,28.24,28.02,24.31,23.85,22.83,22.72, 22.57,21.10,19.41,19.22,12.35.(1个碳信号与其他信号重叠)
实施例2：由化合物1制备7-脱氢胆固醇
步骤(1)参见实施例1。
步骤(2)中间体2a
室温下，搅拌下向反应瓶中加入中间体2A(100g)、无水甲醇500mL、PTS(5g)、原乙酸三甲酯(80mL)，保持30℃，大约3h反应完毕，TLC监测，原料反应完毕后，加入400mL 丙酮，70mL水，80g四氯苯醌，搅拌下缓慢升温至40℃左右反应，TLC监测，大约3-4h 反应完毕，将反应体系倒入1000mL水中以析出固体，过滤，固体用400mL氯仿加热至 50℃溶解，趁热过滤，滤饼用100mL氯仿加热溶解，过滤，合并有机相。有机相加入饱和亚硫酸钠水溶液(含50g亚硫酸钠)搅拌1h，静置分层，有机相减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲醇并继续浓缩(该操作进行3次)，保留约100mL甲醇，降温至0℃析晶1h，抽滤，甲醇淋洗，45-50℃烘干得2a。重量收率约90％，纯度大于93％。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.74(t,J＝7.1Hz,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,2H),6.06(d,J＝6.6Hz,2H),5.62(d,J＝6.5Hz,1H),3.94(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),3.84–3.61(m,1H),2.64–2.46(m,1H),2.45–2.25 (m,4H),2.13(t,J＝10.1Hz,1H),2.04–1.84(m,2H),1.82–1.31(m,6H),1.31–1.02(m,9H), 1.04–0.89(m,3H),0.73–0.58(m,3H).
步骤(3)中间体3a
室温下，向反应瓶中加入中间体2a(100g)、500mL醋酐、200mL乙酰氯，避光升温至回流反应，约6-8h后TLC监测，原料剩余小于5％。将反应液在75℃左右减压浓缩至干，降温至室温，滴加50mL甲醇淬灭剩余醋酐加入100mL丙酮，减压浓缩以除去大部分溶剂，加入200mL丙酮并继续浓缩，保留约100mL丙酮，降温至0℃析晶1h，过滤，冰丙酮淋洗，固体45-50℃烘干得3a，重量收率约90％，纯度大于95％。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),5.73(s,1H),5.55(d,J＝5.7Hz,1H),5.47(s, 1H),3.95(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),3.85–3.69(m,1H),2.54(dd,J＝21.0,8.4Hz,1H),2.42(s, 3H),2.19–1.96(m,6H),1.87(dd,J＝12.4,5.3Hz,2H),1.77–1.49(m,6H),1.48–1.14(m, 4H),1.03–0.91(m,6H),0.56(s,3H).
步骤(4)中间体4a
室温下，向反应瓶中加入7g无水氯化钙、40g吡啶、400mL甲醇、400mL THF，搅拌溶解；而后降温至-10～-15℃，分4批加入硼氢化钠，每批4g间隔10min，全部加完后，加入中间体3a(100g)，加完后保持体系温度-5～-10℃反应，大约8-10h反应完毕，TLC监测，无原料剩余；将反应液缓慢倒入1000mL冰水中，边加边搅拌，待固体析出完毕搅拌 20mL，向体系中缓慢滴加20mL冰醋酸，抽滤，水淋洗。将固体用300mL DCM溶解，分去水层，有机相减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲醇并继续浓缩(该操作进行3次)，最后保留甲醇约100mL，降温至0℃析晶1h，抽滤，冰甲醇淋洗，45-50℃烘干得4a。重量收率约70％，纯度大于95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J ＝8.0Hz,2H),5.54(d,J＝3.7Hz,1H),5.44–5.20(m,1H),3.95(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),3.80 (dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.67–3.52(m,1H),2.58–2.37(m,4H),2.26(t,J＝12.8Hz,1H), 2.08–1.78(m,6H),1.74–1.14(m,11H),0.98(dd,J＝11.3,6.1Hz,3H),0.87(d,J＝31.0Hz, 3H),0.59(d,J＝23.9Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ144.59,140.44,140.05,133.01, 129.72,127.84,119.39,116.57,75.49,70.26,53.97,51.43,46.03,42.94,40.67,38.77,38.27, 36.94,36.44,31.84,27.26,22.93,21.57,20.94,16.92,16.19,11.70.(2个碳信号与其他信号重叠)
步骤(5)中间体4c
室温条件下，反应瓶中加入500mL DMF、100g中间体4a、39g溴化锂、10g碳酸锂，搅拌均匀，氮气置换三次，避光保护。体系缓慢升温至80-85℃反应，TLC监控反应，反应完毕。将反应液降温至10-30℃，控制温度在10-30℃，将反应液转移至10V水中，搅拌 1-2小时。过滤，适量水淋洗，约50℃下烘箱避光干燥，重量收率约80％。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ5.57(d,J＝3.8Hz,1H),5.45–5.30(m,1H),3.63(dd,J＝13.3,9.3Hz,1H),3.51(dd, J＝9.7,2.0Hz,1H),3.37(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),2.47(dd,J＝14.1,2.3Hz,1H),2.28(t,J＝12.8Hz,1H),2.13–1.83(m,6H),1.68(ddd,J＝26.3,16.9,7.6Hz,5H),1.51–1.22(m,6H),1.10(t,J＝8.6Hz,3H),0.95(d,J＝11.5Hz,3H),0.67(d,J＝23.9Hz,3H).
步骤(6)7-脱氢胆固醇(化合物3)
室温下，向250mL干燥的反应瓶加入0.80g氯化铜、0.51g氯化锂、30mL THF，氮气置换三次。控制温度在10-30℃反应1～2小时至溶液澄清，得到四氯铜酸锂溶液1。室温下，向1L干燥的反应瓶加入4.16g镁屑，100mL THF，氮气置换三次。滴加26.2g溴代异戊烷，缓慢升温至37～42℃反应约3～4小时，得到格氏试剂反应液2。将反应液2降温至 -40～-10℃。滴加四氯铜酸锂溶液，约1小时滴完。控制温度在-20～-10℃，加入20g中间体 4c固体。加完毕，缓慢升温至室温反应4小时，取样点板，控制原料基本消失，控制温度在0-20℃，加入225mL氯化铵溶液淬灭，控制温度在40～45℃减压浓缩至基本无馏分。加入100mL DCM萃取。分液，再次水洗一次。有机层于40～45℃减压浓缩至基本无馏分。加入25mL甲醇并于40～50℃继续浓缩。加入25mL甲醇，降温至10℃搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤。固体于50℃以下真空烘干得化合物3。重量收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.57-5.40(m,2H),3.64-3.58(m,1H),2.49-2.23(m,2H),2.12-1.83(m, 7H),1.72-0.83(m,29H),0.62(s,3H).
实施例3：由化合物1制备25-羟基-7-脱氢胆固醇
步骤(1)-步骤(4)参见实施例2
步骤(5)中间体5a
室温下向250mL干燥的反应瓶加入2.41g氯化铜、1.52g氯化锂、80mL THF，氮气置换三次。控制温度在10-30℃反应1～2小时至溶液澄清，得到四氯铜酸锂溶液1。室温下向1L干燥的反应瓶加入12.5g镁屑，350mL THF，氮气置换三次。滴加138.5g 4-溴-2-甲基-2-三甲基硅氧基丁烷，缓慢升温至37～42℃反应约3～4小时，得到格氏试剂反应液2。将反应液2降温至-40℃。滴加四氯铜酸锂溶液，约1小时滴完。控制温度在-20～-10℃，加中间体4a固体25g。加完毕，缓慢升温至室温反应4小时，取样点板，控制原料基本消失，加入225mL氯化铵溶液淬灭，控制温度在40～45℃减压浓缩至基本无馏分，得到的混合物直接用于下一步反应。
步骤(6)25-羟基-7-脱氢胆固醇(化合物4)
向步骤(5)得到的混合物加入125mL DCM溶解，加入盐酸调节pH至3-4，室温搅拌1h，分出有机相，用水洗涤(50mL×2)。于40～45℃减压浓缩至基本无馏分。加入25mL甲醇并于40～50℃继续浓缩。加入25mL甲醇，降温至10～30℃下搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤。固体于50℃以下真空烘干得5b。重量收率65％。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ5.57(t,J＝2.8Hz,1H),5.39(t,J＝2.8Hz,1H),3.72-3.56(m,1H),2.48-2.08(m,3H),1.98-1.82(m,5H),1.67-1.18(m,23H),1.10-1.06(m,1H),0.95-0.94(m,6H),0.62(s,3H).
实施例4：由化合物1制备25-羟基胆固醇
步骤(1)参见实施例1。
步骤(2)中间体2C
室温下，反应瓶中加入500mL THF、100g中间体2A、39g溴化锂、10g碳酸锂，搅拌均匀，氮气置换三次，避光保护。体系缓慢升温至55-60℃反应，TLC监控反应反应完毕。浓缩至小体积回收THF，将反应液降温至10-30℃，控制温度在10-30℃将反应液转移至1L水中，搅拌1-2小时。过滤，适量水淋洗，约50℃下烘箱避光干燥，重量收率约 80％，纯度96％。
步骤(3)中间体3C
室温下，向反应瓶中加入200g中间体2A、20g PTS、600mL醋酐，搅拌下缓慢升温至30-35反应℃，大约4-6h反应完毕，TLC监测无原料剩余，将降温至20℃以下，缓慢倒入4L冰水中，边倒边剧烈搅拌，继续搅拌2h，抽滤，用大量水淋洗至中性，45-50℃烘干得3C。重量收率约98％，纯度大于96％。
步骤(4)中间体4C
室温下，向反应瓶中加入7g无水氯化钙、40g吡啶、400mL甲醇、400mL THF，搅拌溶解；而后降温至-10～-15℃，分4批加入硼氢化钠，每批4g间隔10min，保持反应体系温度低于-10℃；全部加完后，加入中间体3C(100g)，加完后自然升至室温反应，大约8-10h 反应完毕，TLC监测，无原料剩余；将反应液缓慢倒入1000mL冰水中，边加边搅拌，待固体析出完毕搅拌20mL，向体系中缓慢滴加20mL冰醋酸，抽滤，水淋洗。将固体用300mL DCM溶解，分去水层，有机相减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲醇并继续浓缩(该操作进行3次)，最后保留9甲醇约100mL，降温至0℃析晶1h，抽滤，甲醇淋洗，45-50℃烘干得4A。重量收率约80％，纯度大于95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(d,J＝5.2Hz, 1H),3.50(dd,J＝9.8,2.6Hz,2H),3.35(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),2.26(dt,J＝24.0,9.9Hz,2H), 2.04–1.92(m,2H),1.84(d,J＝10.3Hz,3H),1.73–1.60(m,3H),1.49(td,J＝14.6,9.6Hz, 6H),1.31–1.18(m,3H),1.08(t,J＝7.8Hz,5H),1.01(s,3H),0.97–0.89(m,1H),0.70(s, 3H).
步骤(5)中间体5B
反应瓶中加入180mL吡啶、30g锌粉、21g六水氯化镍。氮气置换三次，滴加45g丙烯酸甲酯，10min滴加完毕，升温至60℃剧烈搅拌1h，溶液会变黑，体系基本成均相；将体系降温至15-20℃，加入30g中间体4C固体，加完后，在20-30℃左右反应3h，TLC 检测反应完后加150mL乙酸乙酯搅拌20min，体系大量悬浊物产生。
经过硅藻土层过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗；加入180mL 10％盐酸洗涤，分层。有机层加入6V 10％碳酸钠水溶液洗涤，分液。有机相浓缩至干，加入甲醇重结晶得中间体5B。重量收率约80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(d,J＝4.1Hz,1H),3.64(s,3H),3.49(td, J＝10.7,5.4Hz,1H),2.41–2.08(m,4H),2.01–1.91(m,3H),1.79(t,J＝15.3Hz,3H),1.68 (dd,J＝11.2,6.9Hz,1H),1.59–1.26(m,9H),1.23–0.87(m,14H),0.65(s,3H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ174.32,140.74,121.56,71.67,56.69,55.76,51.39,50.06,42.28,42.21, 39.70,37.21,36.45,35.44,35.36,34.47,31.84,31.86,31.56,28.10,24.21,21.48,21.02,19.34, 18.55,11.79.
步骤(6)25-羟基胆固醇(化合物5)
在反应瓶加入50g中间体5B，500mL THF，氮气置换三次。降温至0-10℃，缓慢滴加300mL 2M的甲基氯化镁的THF溶液，0.5h滴加完毕，滴完升至室温反应1h。TLC检测反应，确认反应完全，降温至0-10℃，缓慢滴加至氯化铵水溶液淬灭反应。分层，水层用150mL DCM萃取。合并有机层，在50℃以下减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲苯并继续浓缩至糊状。10-30℃搅拌1h，过滤。滤饼转移至反应瓶，加入DCM和3甲醇溶清， 50℃以下减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲醇并继续浓缩至约固体析出，10-30℃搅拌 1h，过滤。滤饼用少量甲醇洗涤，50℃下烘干得化合物5，重量收率约70％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.27(s,1H),4.59(s,1H),4.03(s,1H),2.13-2.03(m,2H),1.96-1.91(m,2H), 1.78-1.68(m,3H),1.67-0.95(m,33H),0.66(s,3H).
实施例5：由化合物1制备25-羟基-7-脱氢胆固醇
步骤(1)-步骤(4)参见实施例2
步骤(5)中间体4d
室温下，反应瓶中加入500mL丙酮、100g中间体4a、77.5g碘化钠，搅拌均匀，氮气置换三次，避光保护。体系缓慢升温至55-60℃反应，TLC监控反应反应完毕。减压浓缩大部分丙酮，将反应液降温至10-30℃，加入1L冰水，搅拌1-2小时。过滤，适量水淋洗，约50℃下烘箱避光干燥得中间体4d，重量收率约90％。
步骤(6)中间体5c
反应瓶中加入160mL吡啶、26.8g锌粉、18.8g六水氯化镍。氮气置换三次，滴加40.2g 丙烯酸甲酯，10min滴加完毕，升温至60℃剧烈搅拌1h，溶液会变黑，体系基本成均相；将体系降温至15-20℃，加入30g中间体4d固体，加完20-30℃左右反应3h，TLC检测反应完后加150mL乙酸乙酯搅拌20min，体系大量悬浊物产生。经过硅藻土层过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗；合并有机相减压浓缩浓至干。得到的油状物柱层析分离(淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚1:6)，浓缩至糊状，降温至0℃结晶，过滤，滤饼烘干得中间体5c。重量收率约65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.54(d,J＝3.9Hz,1H),5.41–5.27(m,1H),3.71–3.51(m,4H), 2.44(dd,J＝14.0,2.8Hz,1H),2.33–2.17(m,3H),2.13–1.80(m,8H),1.74–1.18(m,12H), 1.15–1.01(m,1H),0.96–0.86(m,6H),0.59(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.31, 141.14,139.81,119.51,116.31,70.33,55.48,54.41,51.40,46.18,42.87,40.72,39.13,38.34, 36.97,35.78,35.29,34.46,31.90,27.97,22.95,21.49,21.05,18.69,16.23,11.74.
步骤(7)25-羟基-7-脱氢胆固醇(化合物4)
在反应瓶加入50g中间体5c，500mL，氮气置换三次。降温至0-10℃，缓慢滴加2M 的甲基氯化镁300mL，0.5h滴加完毕，滴完升至室温反应1h。TLC检测反应，确认反应完全，降温至0-10℃，缓慢滴加至氯化铵水溶液淬灭反应。分液，水层用150mL DCM萃取。合并有机相50℃以下减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲苯并继续浓缩至固体析出。降温至10℃搅拌1h，过滤。滤饼转移至反应瓶，加入150mL DCM和100mL甲醇至溶液澄清。50℃以下减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲醇并继续浓缩至糊状。0-10℃搅拌 1h，过滤。滤饼用少量甲醇洗涤，50℃下烘干得25羟脱氢胆固醇，重量收率约80％。其1H NMR数据与实施例3步骤(6)测定的基本相同。
实施例6：由化合物1制备25-羟基胆固醇
步骤(1)参见实施例1
步骤(2)中间体2’D
室温下，反应瓶中加入500mL丙酮、100g中间体2A、80g碘化钠，搅拌均匀，氮气置换三次，避光保护。体系缓慢升温至55-60℃反应2-3h，TLC监控反应,反应完毕。减压浓缩大部分丙酮，将反应液降温至10-30℃，加入1L冰水，搅拌1-2小时。过滤，适量水淋洗，约50℃下烘箱避光干燥，重量收率约90％，纯度大于97％。
步骤(3)中间体3’B
反应瓶中加入160mL吡啶、26.8g锌粉、18.8g六水氯化镍。氮气置换三次，滴加40.2g 丙烯酸甲酯，10min滴加完毕，升温至60℃剧烈搅拌1h，溶液变黑，体系基本成均相；将体系降温至15-20℃，加入30g中间体2’D，加完25-30℃左右反应3h，TLC检测反应完后加150mL乙酸乙酯搅拌20min，体系大量悬浊物产生。经过硅藻土层过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗；加入200L 5％盐酸洗涤，分液，再用200mL水洗涤，分液，有机层浓缩至小体积，加入乙醇继续浓缩至糊状，降温至0-10℃析晶1h，过滤，滤饼烘干得产品，重量收率约70％，纯度94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.71(s,1H),3.65(s,3H),2.49–2.14(m, 6H),2.01(dd,J＝13.3,3.3Hz,2H),1.92–1.31(m,10H),1.31–0.83(m,15H),0.69(s,3H).
步骤(4)中间体4’B
反应瓶中加入100mL醋酸酐、50g中间体3’B、氮气保护下、加入5g对甲苯磺酸，加热至25-30℃反应4-6h，TLC监测反应，原料基本反应完全。剧烈搅拌下将反应体系缓慢滴入1000mL水中，固体析出，搅拌2h后，过滤，滤饼用大量水洗涤至中性。45-50℃烘干，重量收率104％，纯度95％。
步骤(5)中间体5B
室温下，向反应瓶中加入10g无水氯化钙，400mL无水乙醇，搅拌至溶液澄清，加入200mL DCM，然后一次性加入100g中间体4’B，搅拌均匀，分4批加入硼氢化钠，每批 4g间隔5min，全部加完后，继续保持室温反应2-4h TLC监测，无原料剩余；向体系中缓慢滴加20mL冰醋酸淬灭反应，浓缩除去有机溶剂，加入1000mL冰水以析出固体，抽滤，水淋洗。将固体用300mL DCM溶解，分去水层，有机相减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲醇并继续浓缩，最后保留甲醇约100mL，降温至0-10℃析晶1h，抽滤，甲醇淋洗， 45-50℃烘干得中间体5B。重量收率约70％，纯度大于97％。其1H NMR数据与实施例4 步骤(5)测定的基本相同。
步骤(7)25-羟基胆固醇(化合物5)
按照实施例4步骤(7)制备化合物5，1H NMR数据与实施例4测定的基本相同。
实施例7：由化合物1制备25-羟基-7-脱氢胆固醇
步骤(1)-步骤(2)参见实施例2
步骤(3)中间体2’d
室温下，反应瓶中加入500mL DMF、100g中间体2a、39g溴化锂，搅拌均匀，氮气置换三次。体系缓慢升温至80-85℃，反应3-5h，TLC监控反应。反应完毕后将反应液降温至10-30℃，控制温度在10-30℃将反应液转移至1L水中，搅拌1-2小时。过滤，适量水淋洗，约50℃下烘箱干燥，重量收率约78％，纯度96％。
步骤(4)中间体3’b
反应瓶中加入180mL吡啶、30g锌粉、21g六水氯化镍。氮气置换三次，滴加45g丙烯酸甲酯，10min滴加完毕，升温至60℃剧烈搅拌1h，溶液会变黑，体系基本成均相；将体系降温至15-20℃，加入30g中间体2’d固体，加完20-30℃左右反应3h，TLC检测反应完后加150mL乙酸乙酯搅拌20min，体系大量悬浊物产生。
经过硅藻土层过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗；合并滤液加入100mL 10％盐酸洗涤，分液。有机层加入200mL水洗涤，分液。浓缩至干，加入约100mL甲醇，降温至0-5℃析晶一小时，过滤，滤饼烘干得3’b。重量收率约78％,纯度92％。
步骤(5)中间体4’b
室温下，向反应瓶中加入中间体3’b(100g)、300mL醋酐、200mL乙酰氯，避光升温至75℃-85℃反应，TLC监测，原料剩余小于5％(大约6-8h)，75℃左右减压浓缩至干，降温至室温，滴加50mL甲醇淬灭剩余醋酐；加入100mL丙酮，减压浓缩至小体积，加入 200mL丙酮并继续浓缩，保留约50mL丙酮，降温至0℃析晶1h，过滤，冰丙酮淋洗，固体45-50℃烘干得4’b，重量收率约95％，纯度大于95％。
步骤(6)中间体5c
室温下，向反应瓶中加入10g无水氯化钙、400mL无水甲醇，搅拌至溶液澄清，加入200mL DCM，然后一次性加入100g中间体4’b，搅拌均匀，加入硼氢化钠10g，继续保持室温反应2-4h。TLC监测监测反应完毕后，向体系中缓慢滴加20mL冰醋酸淬灭反应，浓缩以除去有机溶剂，加入1000mL冰水以析出固体，抽滤，水淋洗。将固体用300mL DCM 溶解，分去水层，有机相减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲醇并继续浓缩，最后保留甲醇约100mL，降温至0-10℃析晶1h，抽滤，甲醇淋洗，45-50℃烘干得中间体5’B。重量收率约70％，纯度大于97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.54(d,J＝3.9Hz,1H),5.41–5.27 (m,1H),3.71–3.51(m,4H),2.44(dd,J＝14.0,2.8Hz,1H),2.33–2.17(m,3H),2.13–1.80 (m,8H),1.74–1.18(m,12H),1.15–1.01(m,1H),0.96–0.86(m,6H),0.59(s,3H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ174.31,141.14,139.81,119.51,116.31,70.33,55.48,54.41,51.40,46.18, 42.87,40.72,39.13,38.34,36.97,35.78,35.29,34.46,31.90,27.97,22.95,21.49,21.05,18.69, 16.23,11.74.
步骤(7)25-羟基-7-脱氢胆固醇(化合物4)
按照实施例5步骤(7)制备化合物4，1H NMR数据与实施例5测定的基本相同。
实施例8：由化合物1制备麦角甾醇
步骤(1)中间体2O
在3000mL三口瓶中加入200g化合物1、1g TEMPO，加入700mL DCM，搅拌溶解，加入溴化钠/碳酸氢钠的水溶液(含溴化钠7.2g和碳酸氢钠9.88g，水50mL)，降温至5℃以下，控制温度在-5～5℃，滴加500mL 8％的次氯酸钠的溶液，TLC检测反应完全(乙酸乙酯: 甲苯＝1:1)，加入硫代硫酸钠水溶液(硫代硫酸钠17.2g，水178mL)终止反应，升温至30～35℃搅拌10min，分液，水相用DCM(400mL*2)萃取，合并有机相，用水洗涤，有机层加80mL 水，继续浓缩除去溶剂，加1200mL水，搅拌降温至0～5℃，析晶1小时，过滤，50℃下干燥，得中间体2O，HPLC检测纯度>98.5％，收率97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53 (d,J＝3.1Hz,1H),5.69(s,1H),2.50–2.15(m,5H),2.01–1.89(m,2H),1.88–1.73(m,2H), 1.72–1.57(m,2H),1.56–1.28(m,5H),1.25–0.83(m,11H),0.72(s,3H).
步骤(2)中间体3O
三口反应瓶中加入100g中间体2O、原乙酸三甲酯100mL，室温搅拌10min，氮气保护下，加入1g对甲苯磺酸，缓慢升温至40～45℃，保温反应4～5h。TLC检测反应(展开剂为PE:EA＝5:1)。反应完成后，降温至室温(20～25℃)，加入三乙胺调节体系pH值为8左右，然后向反应瓶中加入500mL丙酮、80g水，搅拌10min，加入80g四氯苯醌，然后升温至 35～40℃反应4h。加入200g水，然后滴加80mL浓盐酸，40℃下搅拌2h水解，TLC确认水解完毕，反应液倒入1000mL水中，常温搅拌2h，过滤收集析出的固体，滤饼用水洗至中性，然后与400mL氯仿混合，加热使固体溶解后，趁热过滤。向滤液中加入300mL亚硫酸钠水溶液(含50g亚硫酸钠)搅拌1h，静置后分出有机相，减压浓缩以除去大部分溶剂，加入甲醇并继续浓缩(该操作进行3次)，保留约100mL甲醇，降温至0℃析晶1h，抽滤，甲醇淋洗，45-50℃烘干得中间体3O。重量收率93％，纯度大于95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(d,J＝2.9Hz,1H),6.17–5.95(m,2H),5.63(s,1H),2.58–2.47(m,1H),2.45–2.29(m,2H),2.17(t,J＝10.5Hz,1H),2.03–1.74(m,4H),1.67(td,J＝13.8,5.0Hz,1H),1.58–1.12(m,9H),1.08(d,J＝5.0Hz,5H),0.74(d,J＝18.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.43,199.29,163.44,140.73,127.91,123.57,52.68,50.70,50.54,49.25,43.83,39.09,37.52,35.93,33.81,33.79,26.89,23.96,20.50,16.19,13.33,12.17.
步骤(3)中间体4O
在1000mL三口瓶中加入500mL乙腈，然后加入100g溴代异戊烷和100g三苯基膦。氮气保护，回流反应24h。TLC检测基本反应完全，浓缩除去溶剂，加入适量石油醚搅拌 1h后过滤除去反应剩余的三苯基膦。得到滤饼，为叶立德试剂。
在1000mL三口瓶中加入1000mL无水THF，加入制备得到的叶立德试剂，氮气保护下，0℃下滴加正丁基锂300mL，控制温度在10℃以下，然后加入100g中间体3O，缓慢升至常温反应1h。TLC监测反应。反应完毕后，滴加50mL水淬灭反应。浓缩除去THF，加500mL水，水相用石油醚(400mL*2)萃取，合并有机相，浓缩，加入甲醇并继续浓缩至小体积，搅拌降温至0～5℃，析晶1小时，过滤，50℃下干燥得到中间体4O，收率70％。
步骤(4)中间体5O
向洁净干燥避光的反应瓶中依次加入280mL醋酐、140mL乙酰氯和70g中间体4O，氮气置换三次。搅拌下缓慢升温至75-85℃避光反应(剧烈回流)，TLC监测(甲苯：丙酮＝4:1)，约6-8h反应完毕；反应完毕后，70-80℃避光减压浓缩至小体积，滴加甲醇，保持温度小于10℃，滴加完甲醇后搅拌15-20min，继续加入200mL甲醇浓缩至糊状，降温至0-5℃析晶，过滤，45-50℃下避光烘干，得到中间体5O，收率约90％，纯度94％。
步骤(5)麦角甾醇(化合物6)
往反应瓶中加入180g无水乙醇，180g DCM，6g无水氯化钙，搅拌无水氯化钙溶解；加入60g中间体5O，搅拌。控制釜内温度为20℃左右，开始分批加入6g硼氢化钠，20min 内加完。30-35度反应2-3小时。TLC跟踪至无原料，未反应完全延长时间直至反应完全，展开剂PE:EA:DCM 5:1:2。反应结束后，控制温度，缓慢滴加备用液。60mL 3％盐酸。浓缩掉DCM和乙醇，加200mL DCM，用3％盐酸将调节至弱酸性。分出有机相，用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩，加入乙醇并继续浓缩至无DCM，继续浓缩至稠状，0℃下搅拌析晶1-2小时。过滤收集析出的固体，45-50℃避光烘干，得固体45g。收率约75％，纯度96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.56(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),5.37(dd,J＝14.1, 11.3Hz,1H),5.26–5.04(m,2H),3.71–3.50(m,1H),2.45(dt,J＝30.1,15.1Hz,1H),2.26 (dd,J＝25.2,12.7Hz,1H),2.11–1.18(m,19H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H),0.96–0.88(m,6H), 0.82(dd,J＝13.1,6.7Hz,6H),0.63(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.35,139.77,135.56,131.98,119.59,116.28,70.47,55.74,54.56,46.26,42.83,40.79,40.41,39.09,38.38,37.04,33.09,31.99,28.28,23.00,21.11, 19.95,19.64,17.60,16.28,12.05
实施例9：按照wittig路线合成胆固醇
步骤(1)参见实施例8。
步骤(2)中间体3P
在1000mL三口瓶中加入500mL甲苯，再加入110g溴代异戊烷和100g三苯基膦，氮气保护，100℃反应24h。过滤，滤饼用石油醚冲洗，挤压除去大部分溶剂，得叶立德试剂。
在1000mL三口瓶中加入300mL DMSO，加入制备好的叶立德试剂，氮气保护下，加入叔丁醇钾40g，控制温度在10℃以下，然后加入80g中间体2O，室温反应1-2h。取样 TLC，观察原料是否反应完全。如果未反应完全，延长反应至反应完毕。滴加50mL水淬灭反应。倒入至500mL冰水，水相用石油醚(400mL*2)萃取，合并有机相浓缩，加入甲醇至小体积，搅拌降温至0～5℃，析晶1小时，过滤，50℃下干燥，收率70％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.62(s,1H),5.28–5.16(m,2H),2.50–2.36(m,3H),2.24–1.75(m,6H), 1.61–1.30(m,8H),1.26–0.97(m,22H).
步骤(3)中间体4P
室温下，反应瓶中加入150mL叔丁醇，氮气置换3次，加入20g叔丁醇钾加热至40℃搅拌溶解清澈，严格氮气保护下加入中间体3P固体，加入后继续保温反应2h，TLC检测反应原料基本消失，则停止反应降温至室温。准备冰水200mL，加入冰乙酸10g，抗坏血酸钠5g，搅拌均匀制备成缓冲液1，将叔丁醇反应溶液快速倒入缓冲液1中，固体析出，继续搅拌20min，过滤。得到中间体4P湿固体。
步骤(4)中间体5P
反应瓶中加入上述湿品，加入200mL乙醇搅拌均匀，加入将2.5g硼氢化钠搅拌反应2h，反应完毕加入2mL冰乙酸淬灭反应，浓缩乙醇至小体积，加入100mL水水析，过滤得中间体5P粗品，甲醇重结晶得中间体5P，收率80％。纯度96％。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ5.35(s,1H),5.17(d,J＝6.8Hz,2H),3.63–3.38(m,1H),2.48–2.09(m,2H),1.93(m,6H), 1.70–1.36(m,10H),1.22–0.82(m,19H),0.70(d,J＝11.2Hz,3H).
步骤(5)胆固醇(化合物2)
反应瓶中加入10g中间体5P，加入25mL THF和25mL甲醇溶解，加入1g钯碳(5％)，氮气置换，然后氢气置换，连接一个氢气球，保温15-20℃反应24h，过滤，滤饼加入甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩，加入甲醇并继续浓缩，至除去全部THF，甲醇中析晶，室温搅拌1h，过滤，干燥得胆固醇，重量收率85％，纯度99％。其1H NMR和13C NMR数据与实施例1测定的基本相同。
实施例10：使用不同试剂对反应的影响
分别使用以下表格所示的酰基化试剂进行本发明的第一至第七方面所述步骤(A)的反应，以制备带有不同PG基团的烯醇酯中间体3A-m和中间体3a-m，其对应本发明的第一至第七方面所述的式II化合物。其中m为序号，PG为羟基保护基。进一步地，以中间体 3A-m、中间体3a-m为原料，分别使用以下表格所示的试剂进行本发明的第一至第七方面所述步骤(B)的反应，制备中间体4A和中间体4a，其对应本发明的第一至第七方面所述的式III化合物。
1.中间体4A
(1)向反应容器中加入中间体2A(20g)、氯仿40mL，然后加入酰基化试剂(8eq.)、催化剂p-TsOH(1g)，加热回至回流，反应4-8h。反应完毕降温至0-20℃，缓慢滴加甲醇淬灭反应。加入40mL水，分出有机相，浓缩后加入甲醇，继续浓缩至糊状，降温至0-5℃搅拌1h，过滤，烘干得中间体3A-m。向反应瓶中加入中间体3A-m(1g)、10mL二氯甲烷、 10mL甲醇。体系降温至0-5℃，分三批(每批次间隔20min)加入0.2g硼氢化钠，加入完毕后，保持温度，反应12h。滴加1mL冰醋酸淬灭反应，浓缩除去溶剂，加入10mL水，搅拌得到混合物，然后过滤，烘干。硅胶柱层析分离得到中间体4A，计算摩尔收率。结果如表2所示。
表2使用不同酰基化试剂对反应的影响
由表2可知使用使用其中的酰基化试剂时，烯醇酯化反应的转化率都较高。PG为乙酰基、任选被烷基取代的苯甲酰基，特别是乙酰基时，可以达到较高的终产品收率。
(2)向反应瓶中加入中间体3A-m(1g)、10mL二氯甲烷、10mL甲醇。体系降温至0-5℃，根据情况在需要时加入CaCl2或ZnCl2(0.3eq.)，分三批(每批次间隔10min)加入0.2g硼氢化钠，加入完毕后，马上加入对应的碱(2eq.)。保持温度，反应12h。滴加1mL冰醋酸淬灭反应，浓缩除去溶剂，加入10mL水，搅拌得到混合物，然后过滤，烘干。硅胶柱层析分离得到中间体4A，计算摩尔收率。结果如表3所示。
表3使用不同试剂制备中间体4A
| 序号 | 还原剂 | 碱(2eq.) | 溶剂(1:1) | 转化率％ | 4A摩尔收率％ |
| 1 | NaBH4 | - | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>/MeOH | >99 | 66 |
| 2 | KBH4 | - | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>/MeOH | 42 | <10 |
| 3 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | - | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>/MeOH | 80 | 40 |
| 4 | NaBH<sub>4</sub>/ZnCl<sub>2</sub> | - | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>/MeOH | 0 | 0 |
| 5 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | - | THF/MeOH | >99 | 71 |
| 6 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | - | MeOH | 72 | 43 |
| 7 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | - | THF/EtOH | >99 | 74 |
| 8 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | 吡啶 | THF/MeOH | >99 | 81 |
| 9 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | DMAP | THF/MeOH | >99 | 65 |
| 10 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | NaOH | THF/MeOH | >99 | 60 |
由表3可知使用NaBH4/CaCl2进行反应，总体上能够达到较好的效果。当使用THF作为含醇(甲醇)的混合溶剂中的组分时，效果优于使用CH2Cl2。对于反应中使用的碱，当加入DMAP或NaOH时，与未加入碱时相比产率降低(分别降低约8.5％和15.5％)；而当加入吡啶时，与未加入碱时相比产率提高约14.1％。
2.中间体4a
步骤(1)制备中间体3a-m
向反应容器中加入中间体2a(20g)、1,2-二氯乙烷40mL，然后加入酰基化试剂(10eq.)、催化剂p-TsOH(2g)，加热至80℃，反应6-12h。反应完毕降温至0-20℃，缓慢滴加甲醇淬灭反应。加入60mL水，分出有机相，用水洗涤，浓缩除去溶剂，然后加入乙酸乙酯，继续浓缩至糊状，降温至0-5℃搅拌1h，过滤，烘干得酯化物。然后进行还原反应，结果如表4所示。
表4使用不同酰基化试剂制备烯醇酯
a：加压反应
由表4可知使用乙酸酐/乙酰氯混合物、三氟乙酸酐作为酰基化试剂时，酰基化反应收率较高。
步骤(2)制备中间体4a
向反应瓶中加入中间体3a-m(1g)、10mL溶剂、根据情况在需要时加入CaCl2或ZnCl2(0.1g)。体系降温至0-5℃，分三批(每批次间隔10min)加入0.2g硼氢化钠，然后马上加入对应碱(2eq.)，加入完毕后，保持温度，反应12h。滴加1mL冰醋酸淬灭反应，浓缩除去溶剂，加入10mL水，搅拌得到混合物，然后过滤，烘干。硅胶柱层析分离得到中间体4a，计算摩尔收率。结果见表5。
表5使用不同试剂制备中间体4a
| 序号 | 还原剂 | 碱(2eq.) | 溶剂 | 转化率％ | 4a收率％ |
| 1 | NaBH4 | - | THF/MeOH<sup>a</sup> | >99 | 54 |
| 2 | NaBH<sub>4</sub>/ZnCl<sub>2</sub> | - | THF/MeOH<sup>a</sup> | - | - |
| 3 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | - | THF/MeOH<sup>a</sup> | >99 | 55 |
| 4 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | 吡啶 | THF/MeOH<sup>a</sup> | >99 | 70 |
| 5 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | 吡啶 | MeOH<sup>a</sup> | 91 | 65 |
| 6 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | 吡啶 | THF/EtOH<sup>a</sup> | >99 | 74 |
| 7 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | 吡啶 | THF/i-PrOH<sup>a</sup> | 87 | 58 |
| 8 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | 吡啶 | THF/EtOH/i-PrOH<sup>b</sup> | >99 | 86 |
| 9 | NaBH<sub>4</sub>/CaCl<sub>2</sub> | 吡啶 | THF/EtOH/MeOH<sup>c</sup> | >99 | 71 |
a:(1:1)；b:THF/EtOH/i-PrOH＝(1:0.5:0.5)；c:THF/EtOH/MeOH＝(1:0.5:0.5)
由表5可知使用NaBH4/CaCl2进行反应，能够达到较好的效果，优于单独使用NaBH4，或与其相当。含醇的混合溶剂中所含的醇的种类对于反应有一定影响，在测试的混合溶剂中，四氢呋喃/乙醇/异丙醇实现了最好的效果。使用混合的乙醇/异丙醇(例如以1:1混合的乙醇/异丙醇)作为含醇的混合溶剂中所含的醇组分，与单独使用乙醇或异丙醇相比，产率分别提高了10.8％和48.3％。发明人出人意料地发现，使用混合的乙醇/异丙醇作为混合溶剂中的醇组分，能大幅提高反应的产率。
Claims (10)
1.一种制备式III化合物的方法，包括：
步骤(1)：式ii化合物转化为式a化合物；
步骤(2)：式a化合物在硼氢化钠、氯化钙和吡啶的作用下还原为式b化合物；
步骤(3)：式b化合物转化为式III化合物；
其中，
Ra、Rb各自独立地选自H、-OH、C1-3烷基；
PG为羟基保护基，优选为C1-8硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、或任选地被一个或多个C1-8烷基取代的苯甲酰基；
R为L1-R1；
L1不存在，或为C1-8亚烷基；
LG为离去基团；
R1选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)、-C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3个选自-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代；
PG1为羟基保护基，优选选自C1-8硅烷基或C1-6烷氧基取代的甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，式a化合物在硼氢化钠、氯化钙和吡啶的作用下，在醇和四氢呋喃的混合溶剂中还原为式b化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述醇和四氢呋喃的体积比为1～2:1。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述醇选自乙醇和异丙醇，所述乙醇和异丙醇的体积比为1:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，PG选自乙酰基、对苯甲酰基或三氟乙酰基；
LG选自被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基离去基团、任选地被C1-6烷基取代的苯磺酸酯基离去基团或者卤素。
7.一种制备式III化合物的方法，包括：
步骤(11)：式ii化合物转化为式I化合物；
步骤(12)：式I化合物转化为式II化合物；
步骤(13)：式II化合物在硼氢化钠和氯化钙的作用下还原为式III化合物；
其中，
Ra、Rb各自独立地选自H、-OH、C1-3烷基；
PG为羟基保护基，优选为C1-8硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、或任选地被一个或多个C1-8烷基取代的苯甲酰基；
R为L1-R1；
L1不存在，或为C1-8亚烷基；
LG为离去基团；
R1选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)、-C(＝O)N(C1-8烷基)2，其中所述烷基或烯基任选地被1、2或3个选自-OH、-O(C1-8烷基)、-O-PG1、-C(＝O)O(C1-8烷基)和-C(＝O)N(C1-8烷基)2的基团取代；
PG1为羟基保护基，优选选自C1-8硅烷基或C1-6烷氧基取代的甲基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，式II化合物在硼氢化钠和氯化钙的作用下、在二氯甲烷和醇的混合溶剂中还原为式III化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
所述醇和四氢呋喃的体积比为1～2:1。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，PG选自乙酰基、对苯甲酰基或三氟乙酰基；
LG选自被卤素取代的C1-6烷基磺酸酯基离去基团、任选地被C1-6烷基取代的苯磺酸酯基离去基团或者卤素。
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