JP2000336094A - 抗骨粗鬆症剤の製造法 - Google Patents
抗骨粗鬆症剤の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗骨粗鬆症剤としての、ビタミンＤ3類似体
の製造のための新規中間体を提供する。 【解決手段】 式Ｂ： 【化４１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基である）で示される化合
物、及び関連する化合物。
の製造のための新規中間体を提供する。 【解決手段】 式Ｂ： 【化４１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基である）で示される化合
物、及び関連する化合物。
Description
【０００１】本発明は、式Ａ：
【０００２】
【化２３】
【０００３】（式中、Ｒ2はシリル保護基である）のＣ
Ｄ環断片の新規トリエチルシリルエーテル類似体の製造
法を提供し、また該類似体製造のための新しい中間体に
も関する。
Ｄ環断片の新規トリエチルシリルエーテル類似体の製造
法を提供し、また該類似体製造のための新しい中間体に
も関する。
【０００４】下記の式IIIのビタミンＤ3類似体は、現
在、骨粗鬆症処置の評価中である。欧州特許出願ＥＰ８
０８８３３に記載されている既知の製法は、ＣＤ環断片
Ｉに式IIのＡ環断片を結合し、続いて生成物を脱保護
し、式IIIのビタミンＤ3類似体を得る、Ｌｙｔｈｇｏｅ
ホスフィンオキシド法に基づく。
在、骨粗鬆症処置の評価中である。欧州特許出願ＥＰ８
０８８３３に記載されている既知の製法は、ＣＤ環断片
Ｉに式IIのＡ環断片を結合し、続いて生成物を脱保護
し、式IIIのビタミンＤ3類似体を得る、Ｌｙｔｈｇｏｅ
ホスフィンオキシド法に基づく。
【０００５】
【化２４】
【０００６】本発明は、下記の反応スキームに要約され
るような、式ＡのＣＤ環断片の新規トリエチルシリルエ
ーテル類似体の新規製造法を提供する。
るような、式ＡのＣＤ環断片の新規トリエチルシリルエ
ーテル類似体の新規製造法を提供する。
【０００７】反応スキーム
【０００８】
【化２５】
【０００９】上記スキームで用いる化合物３は、下記ス
キームにしたがって合成できる。
キームにしたがって合成できる。
【００１０】
【化２６】
【００１１】出発物質１は既知であり、Daniewski, A.
R.; Kiegel, J. J. Org. Chem. 1988, 53, 5534に示さ
れている方法によって合成することができる。化合物１
を、エポキシド環を保持したまま、適切な条件下、ウィ
ッティッヒ−ホルナー反応によってα、β不飽和エステ
ル２（Ｅ：Ｚ異性体の６：１混合物）にする。その後、
α、β不飽和エステル２を脱プロトン化し、次いで得ら
れたエノラート中間体を塩化アリル３で立体選択的にア
ルキル化し、それによってβ、γ不飽和エステル４に新
しいキラル中心Ｃ−２０及びΔ16２重結合（ステロイド
番号）を導入する。断片３の側鎖を、市販の３−エチル
−１−ペンチン−３−オールから４工程で得る。至適条
件下、α、β不飽和エステル２のアルキル化のため、基
質の分解を最小限に抑えた完全な脱プロトン化を、ヘキ
サメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）の存在下、リチウ
ムジシクロヘキシルアミド（ＬＣＡ）を用いることによ
って実施する。所望でない（２０Ｒ）エピマー（１０
％）から、所望の（２０Ｓ）エピマー４をクロマトグラ
フィーで分離し、収率７３％で得る。それから、化合物
４のエステル及びエポキシド基を同時に還元し、ジオー
ル５を得る。次に、得られるジオール５の第１級アルコ
ール基を、必要なＣ−２１メチル基へ２工程で選択的に
還元する。生成物７を酸化し、表題化合物８を得る。全
部で３種の中間体、２、４及び７をクロマトグラフィー
で精製する。
R.; Kiegel, J. J. Org. Chem. 1988, 53, 5534に示さ
れている方法によって合成することができる。化合物１
を、エポキシド環を保持したまま、適切な条件下、ウィ
ッティッヒ−ホルナー反応によってα、β不飽和エステ
ル２（Ｅ：Ｚ異性体の６：１混合物）にする。その後、
α、β不飽和エステル２を脱プロトン化し、次いで得ら
れたエノラート中間体を塩化アリル３で立体選択的にア
ルキル化し、それによってβ、γ不飽和エステル４に新
しいキラル中心Ｃ−２０及びΔ16２重結合（ステロイド
番号）を導入する。断片３の側鎖を、市販の３−エチル
−１−ペンチン−３−オールから４工程で得る。至適条
件下、α、β不飽和エステル２のアルキル化のため、基
質の分解を最小限に抑えた完全な脱プロトン化を、ヘキ
サメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）の存在下、リチウ
ムジシクロヘキシルアミド（ＬＣＡ）を用いることによ
って実施する。所望でない（２０Ｒ）エピマー（１０
％）から、所望の（２０Ｓ）エピマー４をクロマトグラ
フィーで分離し、収率７３％で得る。それから、化合物
４のエステル及びエポキシド基を同時に還元し、ジオー
ル５を得る。次に、得られるジオール５の第１級アルコ
ール基を、必要なＣ−２１メチル基へ２工程で選択的に
還元する。生成物７を酸化し、表題化合物８を得る。全
部で３種の中間体、２、４及び７をクロマトグラフィー
で精製する。
【００１２】下記の発明の記載において、用語“低級ア
ルキル”はメチル、エチル、プロピル、ブチルを含むこ
とを意味する。以下の用語は略記することができる：ト
リメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥ
Ｓ）、tert−ブチルジメチル（ＴＢＳ）、ｐ−トルエン
スルホニル（Ｔｓ）、メタンスルホニル（Ｍｓ）、ジク
ロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）、ブチルリチウム（Ｂｕ
Ｌｉ）、及びヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰ
Ａ）。他の用語は、明細書の他の場所で示すように略記
することができる。
ルキル”はメチル、エチル、プロピル、ブチルを含むこ
とを意味する。以下の用語は略記することができる：ト
リメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥ
Ｓ）、tert−ブチルジメチル（ＴＢＳ）、ｐ−トルエン
スルホニル（Ｔｓ）、メタンスルホニル（Ｍｓ）、ジク
ロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）、ブチルリチウム（Ｂｕ
Ｌｉ）、及びヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰ
Ａ）。他の用語は、明細書の他の場所で示すように略記
することができる。
【００１３】実施例で使用した下記の試薬は、列挙した
供給業者より入手することができる：Aldrich Chemical
Co.よりブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、tert−ブチルリ
チウム、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）、４−
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジシクロヘキシ
ルアミン（ＤＣＨＡ）、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（ＤＩＢＡＬＨ）、ヘキサメチルホスホルアミド（Ｈ
ＭＰＡ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ピ
リジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、Ｒｅｄ−Ａｌ（登
録商標）〔ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウム〕、ナトリウムエトキシド及びＳｕｐ
ｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（ＬｉＢＥｔ
3Ｈ）、Flukaよりトリエチルスルホノアセタート、TCI
Americanより３−エチル−１−ペンチン−３−オール、
Engelhardよりルテニウムトリクロリドヒドラート、Flu
kaよりパラホルムアルデヒド。
供給業者より入手することができる：Aldrich Chemical
Co.よりブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、tert−ブチルリ
チウム、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）、４−
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジシクロヘキシ
ルアミン（ＤＣＨＡ）、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（ＤＩＢＡＬＨ）、ヘキサメチルホスホルアミド（Ｈ
ＭＰＡ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ピ
リジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、Ｒｅｄ−Ａｌ（登
録商標）〔ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウム〕、ナトリウムエトキシド及びＳｕｐ
ｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（ＬｉＢＥｔ
3Ｈ）、Flukaよりトリエチルスルホノアセタート、TCI
Americanより３−エチル−１−ペンチン−３−オール、
Engelhardよりルテニウムトリクロリドヒドラート、Flu
kaよりパラホルムアルデヒド。
【００１４】本発明は、式Ｂ：
【００１５】
【化２７】
【００１６】（式中、Ｒ1は低級アルキル基である）で
示される化合物を提供する。
示される化合物を提供する。
【００１７】本発明は、式Ｃ：
【００１８】
【化２８】
【００１９】（式中、Ｒ1は低級アルキル基であり、そ
してＲ2はシリル保護基である）で示される化合物もま
た提供する。
してＲ2はシリル保護基である）で示される化合物もま
た提供する。
【００２０】本発明は、更に、式Ｄ：
【００２１】
【化２９】
【００２２】（式中、Ｒ2はシリル保護基である）で示
される化合物を提供する。
される化合物を提供する。
【００２３】本発明は、更に、式Ｅ：
【００２４】
【化３０】
【００２５】（式中、Ｒ1はｐ−トルエンスルホニル、
ベンゼンスルホニル、メタンスルホニルであり、そして
Ｒ2はシリル保護基である）で示される化合物を提供す
る。
ベンゼンスルホニル、メタンスルホニルであり、そして
Ｒ2はシリル保護基である）で示される化合物を提供す
る。
【００２６】本発明は、上記各化合物の製造法もまた提
供する。
供する。
【００２７】
【実施例】実施例１．〔１ａＳ−（１ａα，３ａβ，６
ａα，６ｂα）〕−〔オクタヒドロ−３ａ−メチル−２
Ｈ−インデノ〔４，５−ｂ〕オキシレン−４−イリデ
ン〕酢酸エチルエステル（Ｅ／Ｚ混合物の異性体）：２
ａα，６ｂα）〕−〔オクタヒドロ−３ａ−メチル−２
Ｈ−インデノ〔４，５−ｂ〕オキシレン−４−イリデ
ン〕酢酸エチルエステル（Ｅ／Ｚ混合物の異性体）：２
【００２８】
【化３１】
【００２９】機械式スターラー、温度計及び窒素バブラ
ーを装備した２５０mLの３首丸底フラスコにトリエチル
ホスホノアセタート８７．４ｇ（３９０mmol）を入れ
た。４０℃まで加熱後、固体のナトリウムエトキシド２
６．３ｇ（３８７mmol）を５回に分けて加えた。添加中
に、発熱の結果、反応混合物の温度が７０℃まで上昇し
た。４６〜４９℃（浴温度は４９℃）で１時間攪拌後、
ナリリウムエトキシドは殆ど全部溶解した。５０℃で得
られた褐色溶液に、上記化合物１の１３．０ｇ（７８．
２mmol）を加えた。軽度の発熱によって、反応混合物の
温度が５５℃まで上昇した。得られた暗褐色溶液を４６
〜４９℃で２時間攪拌した。反応の完結を薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）分析で確認した。室温まで冷却
後、反応混合物に氷水３００mLを加えることによって反
応を停止し、次いで得られた混合物をヘキサン：酢酸エ
チル（８：１）１５０mL、そして更に１００mLで抽出し
た。合わせた有機層を減圧乾固し、次いで残査をヘキサ
ン２００mLに溶かした。得られた溶液をＴＬＣシリカゲ
ルのパッド（直径１０cm及び高さ３cm）で濾過し、次い
で、パッドをヘキサン１００mL及びヘキサン：酢酸エチ
ル（８：１）２５０mLで洗浄した。合わせた濾液及び洗
液を減圧乾固し、粗製の上記化合物２の１５．４ｇを得
た。この残査をペンタン５０mLに溶かし、そして溶液を
冷凍庫で３０分間冷却した。得られた沈殿を濾過によっ
て回収し、冷ペンタンで洗浄し、トランス異性体２の
７．６ｇを得た。合わせた母液及び洗液を減圧乾固し、
次いで残査をペンタン２０mLに溶かし、そして冷凍庫で
２時間保存した。トランス異性体２の第２の画分２．７
ｇを得た。合わせた母液及び洗液をシリカゲルでのクロ
マトグラフに付しシス−トランス混合物として上記化合
物２の３．７ｇを得た。これら３画分を合わせて、シス
−トランス異性体の混合物として上記化合物２の合計１
４．０ｇを得た。
ーを装備した２５０mLの３首丸底フラスコにトリエチル
ホスホノアセタート８７．４ｇ（３９０mmol）を入れ
た。４０℃まで加熱後、固体のナトリウムエトキシド２
６．３ｇ（３８７mmol）を５回に分けて加えた。添加中
に、発熱の結果、反応混合物の温度が７０℃まで上昇し
た。４６〜４９℃（浴温度は４９℃）で１時間攪拌後、
ナリリウムエトキシドは殆ど全部溶解した。５０℃で得
られた褐色溶液に、上記化合物１の１３．０ｇ（７８．
２mmol）を加えた。軽度の発熱によって、反応混合物の
温度が５５℃まで上昇した。得られた暗褐色溶液を４６
〜４９℃で２時間攪拌した。反応の完結を薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）分析で確認した。室温まで冷却
後、反応混合物に氷水３００mLを加えることによって反
応を停止し、次いで得られた混合物をヘキサン：酢酸エ
チル（８：１）１５０mL、そして更に１００mLで抽出し
た。合わせた有機層を減圧乾固し、次いで残査をヘキサ
ン２００mLに溶かした。得られた溶液をＴＬＣシリカゲ
ルのパッド（直径１０cm及び高さ３cm）で濾過し、次い
で、パッドをヘキサン１００mL及びヘキサン：酢酸エチ
ル（８：１）２５０mLで洗浄した。合わせた濾液及び洗
液を減圧乾固し、粗製の上記化合物２の１５．４ｇを得
た。この残査をペンタン５０mLに溶かし、そして溶液を
冷凍庫で３０分間冷却した。得られた沈殿を濾過によっ
て回収し、冷ペンタンで洗浄し、トランス異性体２の
７．６ｇを得た。合わせた母液及び洗液を減圧乾固し、
次いで残査をペンタン２０mLに溶かし、そして冷凍庫で
２時間保存した。トランス異性体２の第２の画分２．７
ｇを得た。合わせた母液及び洗液をシリカゲルでのクロ
マトグラフに付しシス−トランス混合物として上記化合
物２の３．７ｇを得た。これら３画分を合わせて、シス
−トランス異性体の混合物として上記化合物２の合計１
４．０ｇを得た。
【００３０】実施例２．エポキシエステル４の製造
【００３１】
【化３２】
【００３２】マグネチックスターラー、温度計及び窒素
バブラーを装備した２５０mLの３首丸底フラスコにジシ
クロヘキシルアミン１０．２mL（５１．４mmol）及びテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）４６mLを入れた。ドライア
イス・アセトン浴で−４０℃まで冷却後、ヘキサン中の
１．３５Mブチルリチウム３４．６mL（４６．３mmol）
を加え、混合物を０℃に暖まるまで放置した。
バブラーを装備した２５０mLの３首丸底フラスコにジシ
クロヘキシルアミン１０．２mL（５１．４mmol）及びテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）４６mLを入れた。ドライア
イス・アセトン浴で−４０℃まで冷却後、ヘキサン中の
１．３５Mブチルリチウム３４．６mL（４６．３mmol）
を加え、混合物を０℃に暖まるまで放置した。
【００３３】機械式スターラー、温度計、窒素バブラー
及び滴下漏斗を装備した５００mLの３首丸底フラスコ
に、上記化合物２の９．４５ｇ（４０．０mmol）及びＴ
ＨＦ１２８mLを入れた。溶液を−６５℃まで冷却後、上
記で製造したリチウムジシクロヘキシルアミドの溶液
を、反応混合物の温度を−６０と−６５℃の間に維持し
ながら、ゆっくりと加えた。反応混合物を−７０℃で１
時間攪拌し、それから上記化合物３の１４．５ｇ（５
２．３mmol）を加えた。反応混合物を４５分間かけて−
３０℃までゆっくりと暖めた。反応の完結をＴＬＣで確
認した。反応混合物に、水２０mLを加えることによって
反応を停止し、容量約１００mLまで濃縮し、そしてヘキ
サン：酢酸エチル（８：１）１５０mLで希釈し、それか
ら水１５０mLで２回、計３００mLで洗浄した。合わせた
水性洗液を、ヘキサン：酢酸エチル（８：１）１００mL
で２回逆抽出し、そして有機層を合わせ、水５０mLで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧乾固した。
得られた残査をヘキサン１００mLに溶かし、次いでヘキ
サン：酢酸エチル（５０：１〜２０：１）で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な
画分を合わせ、次いで濃縮し、無色油状物として上記化
合物４の１３．９ｇを得た。
及び滴下漏斗を装備した５００mLの３首丸底フラスコ
に、上記化合物２の９．４５ｇ（４０．０mmol）及びＴ
ＨＦ１２８mLを入れた。溶液を−６５℃まで冷却後、上
記で製造したリチウムジシクロヘキシルアミドの溶液
を、反応混合物の温度を−６０と−６５℃の間に維持し
ながら、ゆっくりと加えた。反応混合物を−７０℃で１
時間攪拌し、それから上記化合物３の１４．５ｇ（５
２．３mmol）を加えた。反応混合物を４５分間かけて−
３０℃までゆっくりと暖めた。反応の完結をＴＬＣで確
認した。反応混合物に、水２０mLを加えることによって
反応を停止し、容量約１００mLまで濃縮し、そしてヘキ
サン：酢酸エチル（８：１）１５０mLで希釈し、それか
ら水１５０mLで２回、計３００mLで洗浄した。合わせた
水性洗液を、ヘキサン：酢酸エチル（８：１）１００mL
で２回逆抽出し、そして有機層を合わせ、水５０mLで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧乾固した。
得られた残査をヘキサン１００mLに溶かし、次いでヘキ
サン：酢酸エチル（５０：１〜２０：１）で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な
画分を合わせ、次いで濃縮し、無色油状物として上記化
合物４の１３．９ｇを得た。
【００３４】実施例３．〔３ａＳ−〔３（１Ｓ*，２
Ｅ），３ａα，７α，７ａβ〕〕−β−〔４−エチル−
４−（トリエチルシリルオキシ）−２−ヘキセニル〕−
β−〔７−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イ
ル〕エタノール：５の製造
Ｅ），３ａα，７α，７ａβ〕〕−β−〔４−エチル−
４−（トリエチルシリルオキシ）−２−ヘキセニル〕−
β−〔７−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イ
ル〕エタノール：５の製造
【００３５】
【化３３】
【００３６】機械式スターラー、温度計、添加漏斗及び
窒素バブラーを装備した５００mLの３首丸底フラスコ
に、ＴＨＦ中の１M水素化アルミニウムリチウム溶液６
０mL（６０mmol）を入れた。次に、ＴＨＦ１２０mL中の
上記化合物４の溶液１６．５ｇ（３４．７mmol）を加え
た。発熱の結果、反応混合物の温度が２０℃〜６５℃ま
で上昇した。室温で１時間攪拌後、反応混合物に酢酸エ
チル２０mLを慎重に加えることによって反応を停止し、
その後水２０mLを加えた。０．５時間攪拌後、硫酸ナト
リウム２０ｇを加え、次いで懸濁液を１５分間攪拌し
た。固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過
して除去し、次いでパッド及び回収した固形物を酢酸エ
チル１００mLで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を減圧
乾固し、無色油状物として粗製の化合物５の１６．６ｇ
を得た。本物質をそれ以上の精製をしないで次工程で直
ちに用いた。
窒素バブラーを装備した５００mLの３首丸底フラスコ
に、ＴＨＦ中の１M水素化アルミニウムリチウム溶液６
０mL（６０mmol）を入れた。次に、ＴＨＦ１２０mL中の
上記化合物４の溶液１６．５ｇ（３４．７mmol）を加え
た。発熱の結果、反応混合物の温度が２０℃〜６５℃ま
で上昇した。室温で１時間攪拌後、反応混合物に酢酸エ
チル２０mLを慎重に加えることによって反応を停止し、
その後水２０mLを加えた。０．５時間攪拌後、硫酸ナト
リウム２０ｇを加え、次いで懸濁液を１５分間攪拌し
た。固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過
して除去し、次いでパッド及び回収した固形物を酢酸エ
チル１００mLで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を減圧
乾固し、無色油状物として粗製の化合物５の１６．６ｇ
を得た。本物質をそれ以上の精製をしないで次工程で直
ちに用いた。
【００３７】実施例４．〔３ａＳ−〔３（１Ｓ*，２
Ｅ），３ａα，７α，７ａβ〕〕−β−〔４−エチル−
４−（トリエチルシリルオキシ）−２−ヘキセニル〕−
β−〔７−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イ
ル〕エタノール ４−メチルベンゼンスルホン酸エステ
ル：６の製造
Ｅ），３ａα，７α，７ａβ〕〕−β−〔４−エチル−
４−（トリエチルシリルオキシ）−２−ヘキセニル〕−
β−〔７−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イ
ル〕エタノール ４−メチルベンゼンスルホン酸エステ
ル：６の製造
【００３８】
【化３４】
【００３９】マグネチックスターラー及び窒素バブラー
を装備した５００mLの丸底フラスコに、粗製の上記化合
物５の１６．６ｇ及びピリジン１００mLを入れた。得ら
れた溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド７．９ｇ
（４１．６mmol）を加え、次いで混合物を室温で１６時
間攪拌した。その後、水１７０mLを加え、次いで混合物
をヘキサン：酢酸エチル（４：１）２００mLで抽出し
た。有機層を水１００mLで２回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧で濃縮し、次に高真空下で乾燥し、淡黄
色粘性シロップとして粗製の化合物６の２０．６ｇを得
た。
を装備した５００mLの丸底フラスコに、粗製の上記化合
物５の１６．６ｇ及びピリジン１００mLを入れた。得ら
れた溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド７．９ｇ
（４１．６mmol）を加え、次いで混合物を室温で１６時
間攪拌した。その後、水１７０mLを加え、次いで混合物
をヘキサン：酢酸エチル（４：１）２００mLで抽出し
た。有機層を水１００mLで２回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧で濃縮し、次に高真空下で乾燥し、淡黄
色粘性シロップとして粗製の化合物６の２０．６ｇを得
た。
【００４０】実施例５．〔３ａＳ−〔３（１Ｓ*，３
Ｅ），３ａα，７α，７ａβ〕〕−３−（５−エチル−
５−（トリエチルシリルオキシ）−１−メチル−３−ヘ
プテニル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−７−オール：７の
製造
Ｅ），３ａα，７α，７ａβ〕〕−３−（５−エチル−
５−（トリエチルシリルオキシ）−１−メチル−３−ヘ
プテニル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−７−オール：７の
製造
【００４１】
【化３５】
【００４２】マグネチックスターラー、冷却管及び窒素
バブラーを装備した５００mLの丸底フラスコに、粗製の
化合物６の２０．６ｇ及びＴＨＦ７０mLを入れた。得ら
れた溶液に１MＳｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商
標）溶液１３９mL（１３９mmol）を加えた。混合物を５
０分間還流して加熱した。反応の完結をＴＬＣで確認し
た。室温まで冷却後、反応混合物に、メタノール２０mL
を慎重に加えることによって反応を停止し、その後水２
００mLを加えた。得られた混合物をヘキサン１００mLで
２回抽出した。合わせた有機層を水性飽和重炭酸カリウ
ム溶液１００mLで洗浄し、次いで減圧乾固した。残査を
ヘキサン８０mLに溶かし、次いでシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）
で溶出した。適切な画分を合わせ、次いで減圧乾固し、
無色油状物として上記化合物７の１１．７ｇを得た。
バブラーを装備した５００mLの丸底フラスコに、粗製の
化合物６の２０．６ｇ及びＴＨＦ７０mLを入れた。得ら
れた溶液に１MＳｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商
標）溶液１３９mL（１３９mmol）を加えた。混合物を５
０分間還流して加熱した。反応の完結をＴＬＣで確認し
た。室温まで冷却後、反応混合物に、メタノール２０mL
を慎重に加えることによって反応を停止し、その後水２
００mLを加えた。得られた混合物をヘキサン１００mLで
２回抽出した。合わせた有機層を水性飽和重炭酸カリウ
ム溶液１００mLで洗浄し、次いで減圧乾固した。残査を
ヘキサン８０mLに溶かし、次いでシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）
で溶出した。適切な画分を合わせ、次いで減圧乾固し、
無色油状物として上記化合物７の１１．７ｇを得た。
【００４３】実施例６．〔３ａＲ−〔１（１Ｓ*，３
Ｅ），３ａα，７ａβ〕〕−１−〔５−エチル−１−メ
チル−５−〔（トリエチルシリル）オキシ〕−３−ヘプ
テニル〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ
−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン：８の製造
Ｅ），３ａα，７ａβ〕〕−１−〔５−エチル−１−メ
チル−５−〔（トリエチルシリル）オキシ〕−３−ヘプ
テニル〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ
−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン：８の製造
【００４４】
【化３６】
【００４５】マグネチックスターラー及び窒素バブラー
を装備した１００mLの丸底フラスコに、上記化合物７の
３．６４ｇ（８．６６mmol）、ジクロロメタン４０mL及
び二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）９．０４ｇ（２
４．０mmol）を入れた。反応混合物を室温で１６時間攪
拌した。反応の完結をＴＬＣで確認した。反応混合物を
ヘキサン８０mLで希釈し、次いでシリカゲルＴＬＣで濾
過した。シリカゲルプラグをヘキサン：酢酸エチル（２
０：１）１５０mLで洗浄した。合わせた濾液と洗液を、
減圧乾固し、無色油状物として上記化合物８の３．１ｇ
（８５．６％）を得た。
を装備した１００mLの丸底フラスコに、上記化合物７の
３．６４ｇ（８．６６mmol）、ジクロロメタン４０mL及
び二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）９．０４ｇ（２
４．０mmol）を入れた。反応混合物を室温で１６時間攪
拌した。反応の完結をＴＬＣで確認した。反応混合物を
ヘキサン８０mLで希釈し、次いでシリカゲルＴＬＣで濾
過した。シリカゲルプラグをヘキサン：酢酸エチル（２
０：１）１５０mLで洗浄した。合わせた濾液と洗液を、
減圧乾固し、無色油状物として上記化合物８の３．１ｇ
（８５．６％）を得た。
【００４６】以下の手順は側鎖断片３の合成を示す。
【００４７】実施例７．３−エチル−１−ペンチン−３
−オール ＴＥＳ−エーテルの製造
−オール ＴＥＳ−エーテルの製造
【００４８】
【化３７】
【００４９】マグネチックスターラー及び窒素バブラー
を装備した２Lの丸底フラスコに３−エチル−１−ペン
チン−３−オール６７．３ｇ（３００mmol）、ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）８８．２ｇ（７２０mmol）
及びＤＭＦ３００mLを入れた。氷浴で０〜５℃まで冷却
後、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）１０６mL
（６４０mmol）を加えた。冷浴をはずし、混合物を室温
で１６時間攪拌した。反応の完結をＴＬＣで確認した。
それから、氷２５０ｇを加え、混合物をヘキサン５００
mLで抽出した。有機層を水２００mLで２回、次いで飽和
塩化ナトリウム溶液１００mLで２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして室温で減圧濃縮し、淡黄色粘性液
体として粗３−エチル−１−ペンチン−３−オール Ｔ
ＥＳ−エーテル１４９ｇを得た。本物質をそれ以上の精
製をしないで次工程で直ちに用いた。
を装備した２Lの丸底フラスコに３−エチル−１−ペン
チン−３−オール６７．３ｇ（３００mmol）、ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）８８．２ｇ（７２０mmol）
及びＤＭＦ３００mLを入れた。氷浴で０〜５℃まで冷却
後、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）１０６mL
（６４０mmol）を加えた。冷浴をはずし、混合物を室温
で１６時間攪拌した。反応の完結をＴＬＣで確認した。
それから、氷２５０ｇを加え、混合物をヘキサン５００
mLで抽出した。有機層を水２００mLで２回、次いで飽和
塩化ナトリウム溶液１００mLで２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして室温で減圧濃縮し、淡黄色粘性液
体として粗３−エチル−１−ペンチン−３−オール Ｔ
ＥＳ−エーテル１４９ｇを得た。本物質をそれ以上の精
製をしないで次工程で直ちに用いた。
【００５０】４−エチル−２−ヘキシン−１，４−ジオ
ール ＴＥＳ−エーテルの製造
ール ＴＥＳ−エーテルの製造
【００５１】
【化３８】
【００５２】マグネッチクスターラー及び窒素バブラー
を装備した２Lの丸底フラスコに粗４−エチル−２−ヘ
キシン−１，４−ジオール ＴＥＳ−エーテル１４９ｇ
及びＴＨＦ５００mLを入れた。ドライアイス・アセトン
浴で−７０℃まで冷却後、ヘキサン中の２．０Mブチル
リチウム３６０mL（７２０mmol）を加え、混合物を−７
０℃で３０分間攪拌した。室温まで加熱後、フラスコに
還流冷却器を装備し、パラホルムアルデヒド５．０ｇ
（ホルムアルデヒドとして１６７mmol）を加えた。数分
後、発熱反応が始まった。最初の発熱が治まったとき、
パラホルムアルデヒド総量４５．０ｇ（ホルムアルデヒ
ドとして１．４５mol）を、ゆるやかな還流を維持する
ため５ｇずつに分けて加えた。発熱はパラホルムアルデ
ヒドの添加速度によって容易に調節され、冷却は通常必
要なかった。固形物が溶解した後、発熱が治まり、得ら
れた黄色透明溶液を還流して２時間加熱し、その後室温
に冷えるまで放置した。混合物を氷水浴で冷却し、その
後飽和水性塩化アンモニウム溶液４００mLを加えること
によって反応を停止した。水性層をジエチルエーテル２
００mLで２回逆抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナ
トリウム溶液２００mLで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧乾固した。残査をジエチルエーテル：ヘキ
サン（１：９）２００mLに溶かし、シリカゲル６０（２
３０〜４００メッシュ）２００ｇで濾過した。それか
ら、シリカゲルプラグをジエチルエーテル：ヘキサン
（１：９）２Lで溶出した。合わせた溶出液を減圧濃
縮、次に真空濃縮し、粗４−エチル−２−ヘキシン−
１，４−ジオール ＴＥＳ−エーテルを淡黄色粘性液体
として得た。本物質をそれ以上の精製をしないで次工程
で直ちに用いた。
を装備した２Lの丸底フラスコに粗４−エチル−２−ヘ
キシン−１，４−ジオール ＴＥＳ−エーテル１４９ｇ
及びＴＨＦ５００mLを入れた。ドライアイス・アセトン
浴で−７０℃まで冷却後、ヘキサン中の２．０Mブチル
リチウム３６０mL（７２０mmol）を加え、混合物を−７
０℃で３０分間攪拌した。室温まで加熱後、フラスコに
還流冷却器を装備し、パラホルムアルデヒド５．０ｇ
（ホルムアルデヒドとして１６７mmol）を加えた。数分
後、発熱反応が始まった。最初の発熱が治まったとき、
パラホルムアルデヒド総量４５．０ｇ（ホルムアルデヒ
ドとして１．４５mol）を、ゆるやかな還流を維持する
ため５ｇずつに分けて加えた。発熱はパラホルムアルデ
ヒドの添加速度によって容易に調節され、冷却は通常必
要なかった。固形物が溶解した後、発熱が治まり、得ら
れた黄色透明溶液を還流して２時間加熱し、その後室温
に冷えるまで放置した。混合物を氷水浴で冷却し、その
後飽和水性塩化アンモニウム溶液４００mLを加えること
によって反応を停止した。水性層をジエチルエーテル２
００mLで２回逆抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナ
トリウム溶液２００mLで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧乾固した。残査をジエチルエーテル：ヘキ
サン（１：９）２００mLに溶かし、シリカゲル６０（２
３０〜４００メッシュ）２００ｇで濾過した。それか
ら、シリカゲルプラグをジエチルエーテル：ヘキサン
（１：９）２Lで溶出した。合わせた溶出液を減圧濃
縮、次に真空濃縮し、粗４−エチル−２−ヘキシン−
１，４−ジオール ＴＥＳ−エーテルを淡黄色粘性液体
として得た。本物質をそれ以上の精製をしないで次工程
で直ちに用いた。
【００５３】（Ｅ）−４−エチル−２−ヘキセン−１，
４−ジオール ＴＥＳ−エーテルの製造
４−ジオール ＴＥＳ−エーテルの製造
【００５４】
【化３９】
【００５５】機械式スターラー、滴下漏斗、温度計及び
窒素バブラーを装備した３Lの丸底フラスコに、粗４−
エチル−２−ヘキシン−１，４−ジオール ＴＥＳ−エ
ーテル１６８ｇ及びＴＨＦ １Lを入れた。ドライアイ
ス・アセトン浴で−７０℃まで冷却後、試薬の初めの５
０％の添加中の活発なガス発生及び活発な発泡を制御す
るために、トルエン中の６５％＋wt.％Ｒｅｄ−Ａｌ溶
液（登録商標）２００mL（６００mmol）をゆっくりと加
えた。それから、混合物を氷浴中で０℃まで暖め、次い
で１時間攪拌した。反応の完結をＴＬＣで確認した。混
合物を−７０℃まで冷却し、内部温度を−５０℃より低
く維持しながら、３０％水酸化アンモニウム溶液２４０
mLの添加によって慎重に反応を停止した。混合物を、Ｔ
ＨＦを除去するため減圧濃縮し、得られたスラリーをジ
エチルエーテル４００mLで希釈した。固形物を濾過によ
って除去し、ジエチルエーテル２００mLで２回洗浄し
た。合わせた濾液及び洗液を水２００mLで２回、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液２００mLで２回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、その後、減圧濃縮し、次に真空濃縮
し、淡黄色粘性液体として粗（Ｅ）−４−エチル−２−
ヘキセン−１，４−ジオール ＴＥＳ−エーテル１６０
ｇを得た。本物質をそれ以上の精製をしないで次工程で
直ちに用いた。
窒素バブラーを装備した３Lの丸底フラスコに、粗４−
エチル−２−ヘキシン−１，４−ジオール ＴＥＳ−エ
ーテル１６８ｇ及びＴＨＦ １Lを入れた。ドライアイ
ス・アセトン浴で−７０℃まで冷却後、試薬の初めの５
０％の添加中の活発なガス発生及び活発な発泡を制御す
るために、トルエン中の６５％＋wt.％Ｒｅｄ−Ａｌ溶
液（登録商標）２００mL（６００mmol）をゆっくりと加
えた。それから、混合物を氷浴中で０℃まで暖め、次い
で１時間攪拌した。反応の完結をＴＬＣで確認した。混
合物を−７０℃まで冷却し、内部温度を−５０℃より低
く維持しながら、３０％水酸化アンモニウム溶液２４０
mLの添加によって慎重に反応を停止した。混合物を、Ｔ
ＨＦを除去するため減圧濃縮し、得られたスラリーをジ
エチルエーテル４００mLで希釈した。固形物を濾過によ
って除去し、ジエチルエーテル２００mLで２回洗浄し
た。合わせた濾液及び洗液を水２００mLで２回、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液２００mLで２回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、その後、減圧濃縮し、次に真空濃縮
し、淡黄色粘性液体として粗（Ｅ）−４−エチル−２−
ヘキセン−１，４−ジオール ＴＥＳ−エーテル１６０
ｇを得た。本物質をそれ以上の精製をしないで次工程で
直ちに用いた。
【００５６】実施例１０．塩化アリル３の製造
【００５７】
【化４０】
【００５８】マグネチックスターラー及び窒素バブラー
を装備した２Lの丸底フラスコに粗（Ｅ）−４−エチル
−２−ヘキセン−１，４−ジオール ＴＥＳ−エーテル
１４７ｇ（５５０mmol、理論値）、ジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）７５．０ｇ（６２０mmol）及び塩化メ
チレン５００mLを入れた。氷浴で０℃まで冷却後、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）１１３ｇ（６
００mmol）を加えた。混合物を０〜５℃で３０分間、次
いで室温で１６時間攪拌し、その後ヘキサン１Lを加え
た。得られた沈殿物を濾過によって除去し、ヘキサン３
００mLで２回徹底的に洗浄した。合わせた濾液及び洗液
を、１０％硫酸銅溶液２００mLで２回、水２００mLで２
回、飽和重炭酸ナトリウム溶液２００mLで２回、そして
飽和塩化ナトリウム溶液２００mLで２回、連続して洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧乾固した。残
査をヘキサン２５０mLに溶かし、シリカゲル６０（２３
０〜４００メッシュ）７５０ｇで濾過した。それから、
シリカゲルプラグをヘキサン１．２５Lで溶出した。合
わせた溶出液を減圧濃縮し、次いで残査を高真空下蒸留
した。初めに、副生成物を含む揮発性のより高い画分が
得られ、その後、無色液体として純粋な上記化合物３の
７２．８ｇを得た。
を装備した２Lの丸底フラスコに粗（Ｅ）−４−エチル
−２−ヘキセン−１，４−ジオール ＴＥＳ−エーテル
１４７ｇ（５５０mmol、理論値）、ジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）７５．０ｇ（６２０mmol）及び塩化メ
チレン５００mLを入れた。氷浴で０℃まで冷却後、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）１１３ｇ（６
００mmol）を加えた。混合物を０〜５℃で３０分間、次
いで室温で１６時間攪拌し、その後ヘキサン１Lを加え
た。得られた沈殿物を濾過によって除去し、ヘキサン３
００mLで２回徹底的に洗浄した。合わせた濾液及び洗液
を、１０％硫酸銅溶液２００mLで２回、水２００mLで２
回、飽和重炭酸ナトリウム溶液２００mLで２回、そして
飽和塩化ナトリウム溶液２００mLで２回、連続して洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧乾固した。残
査をヘキサン２５０mLに溶かし、シリカゲル６０（２３
０〜４００メッシュ）７５０ｇで濾過した。それから、
シリカゲルプラグをヘキサン１．２５Lで溶出した。合
わせた溶出液を減圧濃縮し、次いで残査を高真空下蒸留
した。初めに、副生成物を含む揮発性のより高い画分が
得られ、その後、無色液体として純粋な上記化合物３の
７２．８ｇを得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 Ｃ０７Ｃ 401/00 Ｃ０７Ｃ 401/00 Ｃ０７Ｄ 303/40 Ｃ０７Ｄ 303/40 (72)発明者 ルーメン・ニコラエフ・ラディノフ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07006、コールドウェル、ローズランド・ アベニュー 155
Claims (15)
- 【請求項１】 式Ｂ： 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基である）で示される化合
物。 - 【請求項２】 Ｒ1がエチルである、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】 式Ｃ： 【化２】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基であり、そしてＲ2はシリ
ル保護基である）で示される化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル又はtert−ブチルであり、そしてＲ2がトリエチルシ
リル（ＴＥＳ）である、請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 式４： 【化３】 で示される化合物。
- 【請求項６】 式Ｄ： 【化４】 （式中、Ｒ2はシリル保護基である）で示される化合
物。 - 【請求項７】 Ｒ2がトリエチルシリル（ＴＥＳ）であ
る、請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】 式Ｅ： 【化５】 （式中、Ｒ1はｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ベン
ゼンスルホニル、メタンスルホニル（Ｍｓ）であり、そ
してＲ2はシリル保護基である）で示される化合物。 - 【請求項９】 式６： 【化６】 で示される化合物。
- 【請求項１０】 式８： 【化７】 で示される化合物の製造法であって、 ｉ）ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）、ブチルリチ
ウム（ＢｕＬｉ）及びヘキサメチルホスホルアミド（Ｈ
ＭＰＡ）の存在下、式２： 【化８】 で示される化合物に、式３： 【化９】 で示される化合物を反応させ、式４： 【化１０】 で示される化合物を得、 ii）化合物４にＬｉＡｌＨ4を反応させ、式５： 【化１１】 で示される化合物を得、 iii）化合物５にＴｓＣｌ及びピリジンを反応させ、式
６： 【化１２】 で示される化合物を得、 iv）ＴＨＦ存在下、化合物６にＬｉＢＥｔ3Ｈを反応さ
せ、式７： 【化１３】 で示される化合物を得、 v）ＣＨ2Ｃｌ2存在下、化合物７にＰＤＣを反応させ、
化合物８を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 式４： 【化１４】 で示される化合物の製造法であって、式２： 【化１５】 で示される化合物に、ＤＣＨＡ、ＢｕＬｉ及びＨＭＰＡ
の存在下、式３： 【化１６】 で示される化合物を反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項１２】 式５： 【化１７】 で示される化合物の製造法であって、化合物４にＬｉＡ
ｌＨ4を反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項１３】 式６： 【化１８】 で示される化合物の製造法であって、化合物５にＴｓＣ
ｌ及びピリジンを反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項１４】 式７： 【化１９】 で示される化合物の製造法であって、ＴＨＦの存在下、
化合物６にＬｉＢＥｔ3Ｈを反応させることを特徴とす
る方法。 - 【請求項１５】 式III： 【化２０】 で示される化合物の製造法であって、請求項１０記載に
より製造された式８： 【化２１】 で示される化合物を、ウィッティッヒ反応で、式II： 【化２２】 で示される化合物と結合し、その後ヒドロキシ基を脱保
護することを特徴とする方法。
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|---|---|---|---|
| US13094899P | 1999-04-26 | 1999-04-26 | |
| US60/130948 | 1999-04-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000125034A Pending JP2000336094A (ja) | 1999-04-26 | 2000-04-26 | 抗骨粗鬆症剤の製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1048661B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE311375T1 (ja) |
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| DE (1) | DE60024353T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2251905T3 (ja) |
| JO (1) | JO2176B1 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009508813A (ja) * | 2005-08-18 | 2009-03-05 | ビオクセル エッセ ピ ア | １α−フルオロー２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロールの合成 |
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|---|---|---|---|---|
| BRPI0404050A (pt) * | 2003-09-24 | 2005-06-14 | Bioxell Spa | Uso de um composto ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, formulação farmacêutica, formulação acondicionada, composto, e, método para prevenir e/ou tratar hiperplasia benigna da próstata em pacientes em necessidade de tal prevenção ou tratamento |
| CA2476224A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-03-24 | Bioxell Spa | Compound and use in treatment |
| US20100009949A1 (en) * | 2006-03-24 | 2010-01-14 | Bioxell S.P.A. | Novel method |
| ES2366077B2 (es) * | 2010-03-30 | 2012-06-25 | Universidade De Vigo | Compuestos quirales, procedimientos de obtención y uso. |
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|---|---|---|---|---|
| US5872113A (en) * | 1997-05-16 | 1999-02-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Fluorinated vitamin D3 analogs |
| US8830885B2 (en) * | 2008-08-21 | 2014-09-09 | Qualcomm Incorporated | Multichannel architecture for high throughput modems |
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Patent Citations (1)
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| JPH1045713A (ja) * | 1996-05-23 | 1998-02-17 | F Hoffmann La Roche Ag | ビタミンｄ３類似体 |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2009508813A (ja) * | 2005-08-18 | 2009-03-05 | ビオクセル エッセ ピ ア | １α−フルオロー２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロールの合成 |
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