MXPA00003993A

MXPA00003993A - Analogos de la vitamina d3 y proceso de preparacion de los mismos.

Info

Publication number: MXPA00003993A
Application number: MXPA00003993A
Authority: MX
Inventors: Robert Daniewski Andrzej
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1999-04-26
Filing date: 2000-04-25
Publication date: 2002-03-08
Also published as: KR20010014811A; JP2000336094A; ATE311375T1; DE60024353D1; CA2306573C; EP1048661B1; JO2176B1; DE60024353T2; ES2251905T3; DK1048661T3; EP1048661A3; MX221794B; KR100697491B1; EP1048661A2; CN1272494A; US6255501B1; CA2306573A1

Abstract

Se describe un proceso para la-preparacion de un nuevo analogo de1 eter de trietilsililo del fragmento anular CD, de la formula: donde R2 es un grupo protector de sililo; y nuevos compuestos intermedios para la preparacion de estos analogos.

Description

ANÁLOGOS DE LA VITAMI A D3 Y PROCESO DE PREPARACIÓN DE LOS MISMOS La presente invención proporciona un proceso para la prepa ración de un nuevo análogo de éter trietilsililo del fragmento anular CD de la fórmula : donde R es un grupo protector de sililo; y adem s concierne a nuevos compuestos intermedios para la preparación de estos análogos. Un análogo de la vitamina D3 / de la fórmula III, ver más adelante, se encuentra actualmente bajo eva luación para el tratamiento de la osteoporosis. La preparación existente, que se describe en la Solicitud de Patente Europea EP 808833, se basa en la aproximación de la fosfina Lythgoe, en la cual el fragmento I, anular CD, se encuentra acoplado con el fragmento anula r A, de la fórmula II, seguido por la desprotección del producto para dar el análogo de la vitamina D3, de la fórmula III REF.: 119305 La p resente invención proporciona un n uevo proceso para la preparación de un nuevo análogo éter de t r i e t i I s i I i I o , del fragmento anula r CD, de la fórmula A, como se esquematiza en el siguiente Esquema de Reacción .

Esquema de Reacción (Compuesto A, donde R2 es TES) El compuesto 3, utilizado en el esquema mostrado anteriormente, puede ser sintetizado de acuerdo con el siguiente esquema : El compuesto inicial 1 es conocido y puede sintetizarse de acuerdo con los procedimientos establecidos en D a n i e w s k i , A. R. ; Kiegel, J . , J. Org. Chem., 1988, 53, 5534. El compuesto 1 es convertido en un éster a , ß - i n s a t u r a d o 2 (mezcla 6 : 1 de los isómeros E: Z), por una reacción de Wittig-Horner, bajo condiciones adecuadas, dejando intacto el anillo del epóxido. Entonces, el éster a , ß - i n s a t u r a d o , 2, es desprotonado y el compuesto intermedio de enolato, resultante, es alquilado de manera estereoselectiva con cloruro de a lilo, 3, con lo cual se introduce un nuevo centro quira l C-20 y el doble enlace ?16 (numeración esteroide), en el éster ß , ? - i n s a t u r a d o , 4. El frag mento de cadena lateral 3 fue obtenido en cuatro etapas, a partir del 3-eti l- l-pentin-3-ol, comercialmente disponible. Pa ra la alquilación del éster a,ß-insaturado, 2, bajo condiciones óptimas, se logró una com pleta desprotonación, con una ínima descom posición del sustrato, mediante el uso de d i c i c I o h e x a m i d a de litio ( L C A ) en presencia de hexa metilfosforamida (HMPA) . El epímero (20S) deseado, 4, fue obtenido con u n rendimiento del 73% mediante separación cromatográfica del epímero (20R) indeseado ( 10%) . La función éster y epóxido, en el compuesto 4, son reducidas, entonces, simultáneamente pa ra da r el diol 5. La función del alcohol primario resultante, en el diol 5, se reduce entonces selectivamente, en dos pasos, para dar el g ru po metilo C-21 necesario. La oxidación del prod ucto 7 dio el compuesto del títu lo, 8. En general, se purificaron mediante cromatografía tres compuestos intermedios, 2, 4 y En la descripción de la invención que se menciona enseguida, el término "alquilo inferior" incluye metilo, etilo, propilo, butilo. Los siguientes términos pueden ser abreviados: tri meti I si I i lo (TMS), t r i e t i I s i I i I o (TES), tert-b u t i I d i m e t i I o (TBS), p - 1 o I u e n s u I f o n i I o (Ts), metanosulfonilo (Ms), diciciohexila mina (DCHA), butil litio (BuLi) y hexametilfosforamida (HMPA). Otros términos pueden abrevia rse, según se indica en cualquier otro sitio de esta especificación . Los siguientes reactivos utilizados en los ejemplos pueden ser obtenidos de los proveedores mencionados: butillitio (BuLi), tert- Butillitio, Clorotrietilsila no (TESCI), 4-Dimetilaminopiridina (DMAP), Diciciohexilamina (DCHA), Hidruro de Diisobutilaluminio (DIBALH), Hexa metilfosforamida (HMPA), Hidru ro de Litio Al uminio (LAH), Dicromato de Piridinio (PDC), Red-Al® [Hidruro de Sodio Bis(2-metoxietoxi)alumínio), Etóxido de Sodio, y Super-Hydride® (LiBEt3H), de Aldrich Chemical Co.; F o s f o n o a c e t a t o de Trietilo, de Fluka; 3-Etil-l-pentil-3-ol, de TCI American ; Tricloruro de Ruten io Hidratado, de Engelhard; Paraformaldehído, de Fluka . La presente invención proporciona un com puesto que tiene la fórmula : donde R1 es un grupo alquilo inferior. La presente invención también proporciona un compuesto q ue tiene la fórmula : donde R1 es un grupo alquilo inferior y R2 es un g rupo protector de sililo. La invención además proporciona un compuesto que tiene la fórmula : donde R2 es un grupo protector de sili La in ención además proporciona un compuesto de la fórmula donde R1 es p - 1 o I u e n s u I f o n i I o , bencensulfon ilo, meta nosulfonilo; y R2 es un grupo protector de sililo. La invención también proporciona u n proceso pa ra producir cada uno del g rupo de compuestos establecidos anteriormente.

Eje plo 1. Preparación del éster etílico del ácido [laS-(laar3aß,6aa.6ba)1-f octahidro-3a-metil-2H-indeno|"4,5-b"|oxíren-4-iliden1acético (mezcla de los isómeros E/Z) 2 Un matraz de 250 mL, de tres cuellos, de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, termómet o y un burbujeador de nitrógeno, fue cargado con 87.4 g (390 mmol) de F o s f o n o a c e t a t o de Trietilo. Después de calentar a 40°C, se adicionaron 26.3 g (387 mmol) de etóxido de sodio sólido, en 5 porciones. Durante la adición, se establecieron condiciones exotérmicas con lo cual se incrementó la temperatura de la mezcla de reacción hasta 70°C. Después de agitar a una temperatura de 46-49°C (temperatura del baño, 49°C) durante 1 hora, casi todo el etóxido de sodio se disolvió. A la solución café resultante, a 50°C, se adiciona ron 13.0 g (78.2 mmol) del compuesto 1. Condiciones exotérmicas suaves incrementaron la temperatura de la mezcla de reacción hasta 55°C. La sol ución café oscuro resultante fue agitada a una temperatura de 46-49°C durante 2 horas. El a ná lisis de cromatografía en capa fina (TLC) indicó una reacción completa. Después de enfriar a tem peratura ambiente, la mezcla de reacción fue suspendida mediante la adición de 300 mL de ielo-agua y la mezcla resultante fue extraída con 150 mL y, otra vez, con 100 mL de una mezcla hexano:acetato de etilo 8: 1. Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas a sequedad, a presión reducida, y el residuo fue disuelto en 200 mL de hexano. La solución resultante fue filtrada a través de una almohadilla de gel de sílice para TLC (10 cm de diámetro y 3 cm de altura) y la almo adilla fue lavada con 100 mL de hexano y 250 mL de una mezcla hexano:a cetato de etilo 8 : 1. El filtrado combinado y los lavados fueron concentrados a sequedad a presión reducida para dar 15.4 g del compuesto 2 crudo. Este residuo fue disuelto en 50 mL de penta no y la solución fue enfriada en un congelador dura nte 30 minutos. El precipitado resultante fue recuperado por medio de filtración, fue lavado con pentano frío pa ra dar 7.6 g del isómero tra ns, 2. El l icor madre combinado y los lavados fueron concentrados a sequedad a presión reducida, y el resid uo fue disuelto en 20 mL de pentano y se almacenó en un congelador durante 2 horas. Esto dio 2.7 g de una seg unda fracción del isómero trans, 2. El l icor madre combinado y los lavados fueron sometidos a cromatografía en gel de sílice para dar 3.7 g del compuesto 12, como una mezcla de los isómeros cis-trans. Estas tres fracciones se combina ron pa ra dar un total de 14.0 g del compuesto 2 como una mezcla de los isómeros t r a n s : c i s .

Ejemplo 2. Preparación del Éster epóxico. 4 U n matraz de 250 mL, de tres cuellos, de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, termómetro y un burbujeador de nitrógeno, fue cargado con 10.2 mL (51.4 mmol) de diciclohex amina y 46 mL de tetrahidrofura no (THF) . Después de enfriar con un baño de hielo seco-acetona hasta -40°C, 34.6 mL 846.3 mmol) de butill itio 1.35 M en hexa nos, fueron adicionados y la mezcla se dejó calentar hasta 0°C. Un matraz separado de 500 mL, de tres cuellos, de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, termómetro, burbujeador de nitrógeno y embudo de goteo, fue cargado con 9.45 g (40.0 mmol) del compuesto 2, 46 m L de y 128 mL de THF. Después de q ue la solución fue enfriada a -65°C, la solución de diciclohexi lam ida de litio preparada anteriormente fue adicionada lentamente, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre -60 y -65°C. La mezcla de reacción fue agitada a - 70°C durante 1 hora, luego se adicionaron 14.5 g (52.3 mmol) del compuesto 3. La mezcla de reacción se ca lentó lentamente hasta -30°C durante más de 45 minutos. El análisis por TLC indicó una reacción completa . La mezcla de reacción fue detenida por la adición de 20 mL de ag ua, se concentró hasta un volumen de aproxima a mente 100 mL y se diluyó con 150 m L de una mezcla h e x a n o : a c e t a t o de etilo 8 : 1, luego se lavó con 2 x 150 mL = 300 mL de agua . Los lavados acuosos combinados fueron retro-extra ídos dos veces con 100 mL de una mezcla de h e x a n o : a c e t a t o de etilo 8 : 1 , y las capas orgánicas fueron com bi nadas, lavadas con 50 mL de agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida hasta sequedad. El residuo resultante fue disuelto en 100 mL de hexano y se purificó media nte cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla h e x a n o : a c e t a t o de etilo 50 : 1 -20 : 1. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y concentradas para dar 13.9 g del compuesto 4 como un aceite incoloro.

Ejemplo 3. Prepa ración de _ 3aS r3( l S* .2E) .3aa.7a7aßn-ß-_ 4-etil-4-(tr¡etilsililoxn 2-hexenil _-ß- .7-hidroxi-3a.4.5.6.7.7a-hexa hidro-3 a - m e t i I - 1 H - i n d e n - 3 - i 11 e t a n o I . compuesto 5 Un matraz de 500 mL, de tres cuellos, de fondo redondo, equipado con un agitador mecán ico, termómetro, un embudo de adición y un burbujeador de nitrógeno, fue cargado con 60 mL (60 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio a lu minio, en THF. Luego, se adicionó una sol ución de 16.5 g (34.7 mmol) del compuesto 4, en 120 mL de THF. Con las condiciones exotérm icas estableci as, se incrementó la temperatura de la mezcla de reacción desde 20°C hasta 65°C. Después de agitar a tem peratura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción fue detenida mediante la adición cuidadosa de 20 mL de acetato de etilo, luego se adiciona ron 20 mL de agua . Después de agitar durante 0.5 horas, se adicionaron 20 g de sulfato de sodio y la suspensión se agitó durante 15 minutos. El sólido fue eliminado mediante filtración a través de una almohadilla de Celite®, y la a lmohadil la y los sólidos recuperados fueron lavados con 100 mL de acetato de etilo. El filtrado com binado y los lavados fueron concentrados a seq uedad a presión reducida para da r 16.6 g del compuesto 5 crudo como un aceite incoloro. Este material fue utilizado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 4. Preparación del éster del ácido T3aS r3( l S* .2E 3aa .7a .7a ß11-ß-r4-etil-4-(trietilsilil-oxi)-2-hexenil1-ß-[7-hidroxi-3a, 4,5.6.7 7a-hexa-h id ro-3a-metil-l H-inden-3-il1etanol 4-metilbencen sulfónico. com puesto 6 Un matraz de 500 m L, de fondo redondo, equipado con un agitador magnético y un burbujeador de nitrógeno, fue cargado con 16.6 g del compuesto 5 crudo y 100 mL de piridina . La solución resu lta nte fue adicionada con 7.9 g (41.6 m mol) de cloruro de p-toluensulfonilo y la mezcla fue agitada a temperatura a m biente durante 16 horas. Luego, se adicionaron 170 mL de agua y la mezcla fue extraída con 200 mL de hexa no:acetato de etilo 4: 1. La capa orgánica fue lavada dos veces con 100 rnL de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, luego se secó al alto vacío para dar 20.6 g del compuesto 6 crudo, como u n jarabe a ma rillo pálido, viscoso. Este material fue utilizado directamente en la sigu iente etapa, si n purificación adicional .

Ejemplo 5. Preparación del f 3aS-f 3( lS*,3E),3aa. 7a,7aß _l -3-(5-etil-5-(trietilsililoxi - -l-metil-3-hepten il) -3a .4.5.6.7.7a-hexahidro-3a-metil- l H-inden-7-ol . compuesto 7 Un matraz de 500 mL, de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, un condensador y un burbujeador de nitrógeno, fue cargado con 20.6 g del compuesto 6 crudo y 70 mL de THF. A la solución resultante se adicionaron 139 mL ( 139 m mol) de solución de Super-Hydride® Í M, en THF, La mezcla se calentó a refl ujo durante 50 mi nutos. El análisis por TLC indicó el término de la reacción . Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue detenida mediante la adición cuidadosa de 20 m L de meta nol, luego se adicionaron 200 mL de ag ua . La mezcla resu ltante fue extraída dos veces con 100 mL de hexano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 100 mL de solución acuosa, saturada, de bicarbonato de potasio y se concentró a seq uedad a presión reducida . El residuo fue disuelto en 80 mL de hexano y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano: a cetato de etilo 20: 1. Las fracciones adecuadas f ueron combinadas y se concentraron a sequedad a presión reducida, para dar 11.7 g del com puesto 7 como un aceite incoloro.

Ejemplo 6. Preparación de [3aR-[ l( lS*,3E).3aa. 7aßn- l-r5-etil- l -metil-5-r(trietilsilil -?x¡1-3-hepten ill -3.3a , 5.6.7.7a-hexahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona . compuesto 8 Un matraz de 100 mL, de fondo redondo, equipado con un agitador magnético y un burbujeador de nitrógeno, fue cargado con 3.64 g (8.66 mmol) del compuesto 7, 40 mL de diclorometano y 9.04 g (24.0 mmol) de Dicromato de Piridinio (PDC) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El aná lisis por TLC indicó el término de la reacción . La mezcla de reacción fue diluida con 80 mL de hexano y se filtró a través de gel de sílice para TLC. Entonces, el botón de gel de sílice fue lavado con 150 mL de h e x a n o : a c e t a t o de etilo 20: 1. El filtrado com binado y los lavados fueron concentrados hasta sequedad a presión reducida para dar 3.1 g (85.6%) del compuesto 8 como un aceite in coloro.

Los siguientes procedimientos establecen síntesis del fragmento 3 de cadena lateral. Ejemplo 7. Preparación del TES-éter de 3-et¡ - 1 pentin-3-ol Un matraz de 2 litros, de fondo redondo, equipado con un agitador magnético y burbujeador de nitrógeno, fue cargado con 67.3 g (300 mmol) de 3 -et i I - 1 - pe n t i n - 3 -o 1 , 88.2 g (720 mmol) de dimeti laminopi ridina (DMAP) y 300 mL de DMF. Después de enfriar a una temperatura de 0-5°C, con un ba ño de hielo, se adicionaron 106 mL (640 mmol) de Clorotrietilsilano (TESCI). El baño frío fue retirado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente d urante 16 horas. El análisis por TLC indicó el término de la reacción . Luego, se adicionaron 250 g de hielo y la mezcla fue extraída con 500 mL de hexano. La capa orgánica fue lavada dos veces con 200 m L de ag ua y dos veces con 100 mL de solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida y a temperatura ambiente, para dar 149 g del TES-éter de 3 - e t i I - 1 - p e n t i I - 3 - o I como un líquido viscoso a marillo pál ido. Este material fue uti lizado directamente en la siguiente etapa, sin pu rificación adiciona l .

Ejemplo 8. Preparación del TES-éter de 4 - e t i I - 2 hexin- 1.4-diol Un matraz de 2 litros, de fondo redondo, equipado con un agitador magnético y un burbujeador de nitrógeno, fue cargado con 149 g del TES-éter de 4-etil-2-hexin- l,4-diol y 500 mL de THF. Después de enfriar a -70°C con un baño de h i e I o - a c e t o n a , se adicionaron 360 m L (720 mmol) de butillitio 2.0 M, en hexanos, y la mezcla fue agitada a -70°C d urante 30 minutos. Después de calentar hasta temperatura ambiente, el matraz fue equipado con un condensador a reflujo y se adicionaron 5.0 g (167 mmol, como formaldehído) de paraf ormaldehído. A los pocos minutos, se inició una reacción exotérmica . Cuando terminó la exotermia inicial, se adicionaron un total de 45.0 g (1.45 mol, como formaldehído) de paraformaldeh ído, en porciones de 5 gramos, de modo que se mantuvo un flujo suave. La exotermia se controló fácilmente mediante la velocidad de adición del paraformaldehído y no se requirió normalmente de enfriamiento. Después de que los sólidos se habían disuelto y que la exotermia se ha bía terminado, la solución amarillo claro resultante fue calentada a reflujo durante 2 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue enfriada con un baño de hielo-ag ua, luego se detuvo mediante la adición de 400 m L de solución acuosa, saturada, de cloruro de amonio. La capa acuosa se sometió a r e t r o e x t r a c i ó n dos veces con 200 mL de éter dietílico. Las capas orgá nicas combinadas se lavaron dos veces con 200 mL de solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a seq uedad a presión reducida . El residuo fue disuelto en 200 m L de éter dietílico: hexano 1 : 9 y se filtró a través de 200 g de gel de sílice (malla 230-400) . El botón de gel de sílice fue entonces eluido con 2 litros de éter dietíl ico : hexano 1 : 9. Las fracciones eluidas combinadas fueron concentradas a presión reducida, luego al alto vacío, para dar 168 g del TES-éter de 4 - e t i I - 2 -hexin-l,4-diol crudo, como un líquido amarillo pálido, viscoso. Este materia l fue utilizado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional .

Ejemplo 9. Preparación del TES-éter de (E)-4-etil 2-hexen-l ,4-diol Un matraz de 3 litros, de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, un embudo de goteo, termómetro y burbujeador de nitrógeno, fue cargado con 168 g de TES-éter de 4-etil-2-hexin-1,4-diol crudo y 1 litro de THF. Después de enfriar a -70°C con un baño de hielo seco-acetona, 200 mL (600 mmol) de una solución de Red-Al® 65 + % en peso, en tolueno, fueron adicionados lentamente para controlar la evolución vigorosa de gas y el espumado d urante la adición del primer 50% del reactivo. Entonces, la mezcla fue calentada a 0°C con un baño de hielo y se agitó durante 1 hora . El análisis por TLC indicó el término de la reacción. La mezcla fue enfriada a -70°C y se detuvo cuidadosa mente por medio de la adición de 240 mL de solución de hidróxido de amonio al 30%, mientras que se manten ía la temperatura interna por debajo de -50°C. La mezcla fue concentrada a presión reducida para eliminar el THF y la lechada resultante fue diluida con 400 mL de éter dietílico.

El sólido fue eliminado por medio de filtración y se lavó dos veces con 200 mL de éter dietílico. El filtrado combinado y los lavados fueron lavados dos veces con 200 mL de agua y dos veces con 200 mL de solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, luego en alto vacío para dar 160 g de TES-éter de (E)-4-etil-2-hexen-l,4-diol como un líquido viscoso amarillo pálido. Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación posterior.

Ejemplo 10. Prepa ración de Cloruro Alílico. compuesto 3_ n más de 4 etapas Un matraz de 2 litros, de fondo redondo, equipado con un agitador magnético y un burbujeador de nitrógeno, fue cargado con 147 g (550 mmol, teórico) de TES-éter ( E ) - 4 - e t i I - 2 -hexen-l,4-diol crudo, 75.0 g (620 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) y 500 mL de cloruro de metileno. Después de enfriar a 0°C con un baño de hielo, se adicionaron 113 g (600 mmol) de cloru ro de p-toluensulfonilo (TsCI). La mezcla fue agitada a una temperatura de 0-5°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se adicionó 1 litro de hexano. El precipitado resultante fue elim inado mediante filtración y se lavó completamente, dos veces, con 300 mL de hexano. El filtrado combinado y los lavados se lavaron, consecutivamente, dos veces con 200 rnL de solución de sulfato de cobre al 10%, dos veces con 200 mL de agua, dos veces con 200 m L de solución saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con 200 mL de solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentra ron a seq uedad a presión reducida . El residuo fue disuelto en 250 mL de hexano y se filtra ron a través de 250 g de gel de sílice 60 (malla 230-400). El botón de gel de sílice fue entonces eluido con 1.25 litros de hexano. Las fracciones eluidas combinadas fueron concentradas a presión reducida y el residuo fue destilado al alto vacío. Una fracción más volátil, que contenía los subproductos, fue ¡nicialmente recuperada, seguida por 72.8 g del com puesto 3 puro, como un líquido incoloro.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como a ntecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. U n compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula : donde R1 es un g ru po alquilo inferior.
2. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es etilo.
3. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula : donde R1 es un grupo alquilo inferior y R2 es un grupo protector de sililo.
4. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es metilo, etilo, propilo, butilo o tert-butilo; y donde R2 es trietilsililo (TES).
5. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula :
6. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula : donde R es un grupo protector de sililo
7. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es trieti I si I i lo (TES) .
8. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula : donde R1 es p-toluensulfonilo (Ts), bencensulfonilo, metanosulfonilo (Ms) y R2 es u n grupo protector de sililo.
9. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula :
10. Un proceso para producir un compuesto que tiene la fórmula : donde el proceso está caracterizado porque comprende : i) hacer reaccionar u n compuesto que tiene fórmula : con un compuesto que tiene la fórmula en presencia de diciciohexilamina (DCHA), butillitio (BuLi), y hexametilfosforamida (HMPA), pa ra da r un compuesto que tiene la fórmula : ii) hacer reacciona r el compuesto 4 con L¡AIH4 para producir el compuesto 5 que tiene la fórm ula : iii) hacer reaccionar el compuesto 5 con TsCI y piridina para producir el compuesto 6, que tiene la fórm ula : iv) hacer reaccionar el compuesto 6 con LiBEt3H, en presencia de THF, para producir el compuesto 7, que tiene la fórmula : v) hacer reacciona r el com puesto 7 con PDC, en presencia de CH2CI2 pa ra producir el compuesto 8.
11. Un proceso para producir un compuesto que tiene la fórmula : donde el proceso está caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula : con un compuesto de la fórmula en presencia de DCHA, BuLi y HMPA.
12. Un proceso para producir un compuesto que tiene la fórmula : caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto 4 con LiAIH4.
13. Un proceso para prod ucir un compuesto que tiene la fórmula : caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto 5 con TsCI y piridina .
14. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula : caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto 6 con LiBEt3H, en presencia de THF.
15. Un proceso para producir un compuesto que tiene la f órmula : caracterizado porque comprende acoplar un compuesto de la fórmula : prepa rado de acuerdo con la reivindicación 10, con un compu esto de la fórmula : en una reacción de Wittig y posteriormente desproteger los grupos hidroxilo.