CZ278597A3

CZ278597A3 - Způsob přípravy prostaglandinu E1, E2 a analog za použití furyl-měďnatých sloučenin

Info

Publication number: CZ278597A3
Application number: CZ972785A
Authority: CZ
Inventors: Miroslav Trampota; Bohumil Zak
Original assignee: Vivus, Incorporated
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-03-07
Publication date: 1998-01-14
Also published as: JPH10504321A; TR199700929T1; MX9706883A; NO974061L; PL322160A1; CA2215000A1; SK121597A3; US5618959A; JP2840457B2; KR19980702884A; HUP9801428A2; NO974061D0; HUP9801428A3; EP0815076A1; NZ305104A; AU5303696A; BR9607364A; AU696027B2; WO1996028419A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká obecně způsobů syntetických příprav derivátů prostanové kyseliny, zvláště pak postupu přípravy v jediné nádobě při syntéze prostaglandinu E^ (PGE^), prostaglandinu E^ (PGE₂) a jejich derivátů za použití furylměďnatých reakčních činidel.

Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny představují skupinu biologicky aktivních lipidních kyselin, které odpovídají obecně rysům struktury kyseliny JfcOstan-l-ové

J/UOfNiSVIA

OHjAmsAwead QVy Cl

Prostaglandiny se člení na skupiny typů Ε, P,

Ds přihlédnutím k přítomnosti či nepřítomnosti některých funkčních skupin na cyklopentanovém kruhu. Číselná označení, jako je tomu například u prostaglandinu ”E^· nebo prostaglan_dinu—^s-^e-^vs-í®kují k počtu nenasycených vazeb v postranním řetězctiT^oznáčehí <λ nebo jalco je tomu v případě .prostaglandinu F·^ nebo. prostaglandinu ^se vztahují ke konfiguraci substituentů na kruhu. '

Mezi biologické účinnosti prostaglandinu patří stimulování hladkého svalstva, dilatace malých arterií, bronchiální dilatace snižování krevního tlaku, inhibování vylučování žaludečních štáv, lipolysa, shlukování krevních destiček, indukce porodu, potratu a menstruace a Zvyšování očního tlaku. Specificky je PGE^ znám jako bronchodilator nebo vasodilator, a je rovněž

-2u-Ί známo, ze stimuluje uvolnění erythropoietinu z ledvinového kortexu, inhibuje alergické odezvy i shlukování krevních destiček. PGB^, nejznámější a biologicky nejúčinnější savčí prostaglandin působí kpntrakci střevního svalstva, inhibuje vylučování žaludečních kyselin a chrání žaludeční vnitřek a podobně jako v případě PGE^ bylo zjištěno, že je bronchodilátorem a stimuluje uvolňování erythropoietinu z renální kůry. Vlastnosti rč^zných prostaglandinů byly předmětem četných referátů,· viz např_o Ramwell a spol., Nátuře 221, 1251 (1969). '

Biosynthéza prostaglandinů probíhá cestou enzymové konverze nenasycených kyselin;' s dvaceti atomy uhlíku. Tak například endoperoxidy PGG^ a PGH^ se připravují působením enzymového komplexu prostagl ndin-cyklooxygenasy na lipidní předchozí látku arachidonové kyseliny, zatím co PGE₁ vzniká biosyntézou enzymovou konverzí kyseliny 8,11,14-eikosatrienové. Pokud se biosynthetických studií prostaglandinů týká, viz přehled v Samuelson,, Prog.Biochem.Pharmacol 109 (1969).

Byla sledována celá řada cest vedoucích syntézou k různým prostaglandinům. Dvacetistupnová syntéze PGEg, a PGPg^y vycházející z derivátu cyklopentadienu a thallia, byla popsána, viz Gorey a spolo Ukázalo se, že postup se dá použít i při syntéze jedné serie prostaglandinůo Katalytickou redukcí dvakrát chráněného PGP^^ se docílí selektivní nasycený 5,6dvojné vazby za vzniku

Λ .i a následující transformování vede k k PGE^^ a PGP, via například Corey a spol., J.Amer„chem.Soc. 94, 5675.(1969);

Oorey a spol., J.Amer.chem.Soc. 92, 2586 (1970) a Corey a spol., Tetrahedr.Letters, 1970, 307.

Další syntetický postup využívá jako výchozí látku norbornadien, další pak využívá racemický bicyklo[3_e2_oÓ)hept-2en-6-on jako výchozí sloučeninu.. Posléze zmíněná syntéza zahrnuje enantiokenverzní postup, takže se používají další dva uvedené enantiomery, což obchází nutnost optického štěpefaí.

r*

Avšak stále zde zastává potřeba jednodušší a přímější cesty k různým prostaglandinům, zvláště pak k prostaglandinu Ep prostaglandinu E^ a jejich derivátům. Je také žádoucí syntéza, kdy by vznikající produkt byl získán v poměrně vysokém výtěžku, jednoduchou a přímočarou celtou s tím, že by byls^použitfl, nenákladná a obchodně snadno dostupná činidla. Tento vynález je směrován tímto způsobem a zahrnuje použiží lithno-měSňatých činidel při syntéze POE^, PGE^ a analogických látek_v~jediné nádoběo

Dodatkem k literárním odkazům, jak zde již-býly uzděny, jsou zde další literární odkazy se zřetelem na způsoby syntetických příprav prostaglandinových derivátů.

Amer. pat .spisy 4 031 129 a 4 088 536 (Sih). popisují způsob přípravy racemického 15-deoxyprostaglandinu E^ reakcí lithium-cyklopěntadienu s ethylesterem kyseliny 7-bromheptanové a působením kyslíku na takto získaný alkylovaný dien se ' -· . ’ ” · ,ί získá reakční směs, ze které se izoluje 2-(6 ^#-karbo ethoxy hexyl)-4-hydroxycyklopenten-l-on, reakcí s dihydropyranem sb i dále připraví odpovídající tetrahydropyranylether a posléze reakcí tohoto meziproduktu s 1-lithium-l-trans-oktenem za přítomnosti jodidu tri-n-butylfosfin-mědnatého se dále získá ethylester racemického 15-deoxy-prostaglandinu E^.

í Amer.pat.spis 4 149 007 (dugkler a spol) se týká postupu

... syntézy derivátů prostaglandinu E^ se substituující fenylovou skupinou v poloze na C-14. Postup zahrnuje použití organolithného ¹ činidla s obsahem mědi se zřetelem na adici na postranní řetězec v poloze na C-12. Následuje odstranění chránící skupiny ve slabě kyselém prostředí a hydrolyza.

Amer.pat.spis 4 282 372 (Matsuo a spol.) popisuje způsob přípravy cyklopentenolonových derivátů s tím, že tyto látky jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu jiných látek, mezi nimi i prostaglandinů. Postup se týká konverze substituovaných furanových derivátů v kyselém prostředí, nebo jejich reakcí s chlorem či bromem za přítomnosti alkalického činidla a alkoholu_e

Amer.pat.spis 4 360 688 (Ployd, jr.) se týká v prvé řadě způsobu syntézy prostaglandinových derivátů, kdeže je připojena S-arylová skupina v postranním řetězci, vyčnívajícím z polohy na C-8. Také je popisován postup reakce takové sloučeniny v tom smyslu, že se převede ethylenová část s S-arylovou skupinou na skupinu vinylenovou.

Amer .pe^ít. spis 4 452 994 (Hill a spol) popisuje způsob izolování 11,16- nebo 11,15-dihydroxyprostaglandinu z reakční »

. smesio. Používá, se přitom halogenid lithia.____ _____

AméřTpat. spisy 4 474 979, 4 644 079? 4'983~753 a 5 166 369 (Ployd, jr) se týkají syntetického postupu, který zachrnuje chránění 4-hydroxylové skupiny cyklopentenylové části cyklopentenoylové sloučeniny například skupinou tiimethylsilylovou. nebo tetrahydropyranylovou s následující konverzí na očekávaný prostaglandin, tj.ester kyseliny l-methyl-l6,l6-dimethyl11 f-,15<š-dihydroxy-9-oxo-2,13-trans, třans-prostadienové za použití lithnomědného činidla, jako je třeba odpovídající derivát l-pentinu₀ ιί

Či

Amer.pat.spis 4 535 180 (Grudzinskas a spolT) popisuje postupy syntéz prostaglandinových analogických látek, ale všechny nárokované sloučeniny mají přímo na cyklopentanovém kruhu navázanou bučí methylovou skupinu, nebo alkenylovou se dvěma až čtyřmi -atomy uhlíku.

Amer.pat.spis 4 543 421 (Corey a spol) popisuje způsob navázání postranního řetězce na prostaglandinovou analogickou látku v poloze na C-12. Používá se přitom alkyllithné Činidlo s kyanidem mědným za vzniku lithiumkyanokuprátu a tato látka pak reaguji’ se substituovaným derivátem oyklopentenonu s případnou následnou hydrolyžou.

Amer.pat.spisy 4 785 124 a 4 904 820 (Campbell a spol) uvádějí přípravu vyšších kuprátových komplexů z rea.kce kuprátu se stannanem, jako j£ 1,2-bis-tri-n-butylstannylethylen, a získaná látka se potom použije pro přípravu <f) -postranního řetězce prostaglaňdinu_o ’ ,·

Amer.pat,spis 4 952 710 (Babiak a spol) popisuje přípravu derivátů kyseliny cyklopentenheptenové reakcí vyšších kuprátových komplexů s chirálním cy klopě rite nem.

Amer.pat.spis' 5 055 604 (Babiak a spol) se týká syntéfcy při přípravě prostaglandinového derivátu s tím, že <1) se připraví E-alkenyl-zirkoniová sloučenina reakcí alkinu a zirkocenchlorid-hydridu, (2) reakcí této sloučeniny s-lithiumkyanokuprátem se získá kuprátový komplex jako meziprodukt, a (3) následuje reakce s cyklopentenonenu

Amer.pat.spis 5 191 109 (Minai a spol.) popisuje postup _přípravy opticky aktivního 4-hydroxycyklopentsnonu. Zahrnuje reakci poloesteru (VI) s furanem za přítomnosti anhydridu' kyseliny trifluoroctové s tím, že se takto získá furfurylketon, a ten se redukuje...na furankarbinol, z toho pak ve vodném prostředí za hodnoty pH 3,5 až 6 vzniká 3-hydroxycyklopentenon nebo racemický 4-h^d.roxycykliSpentenon a následnou reakcí s alifatickou karboxylovou kyselinou se získá produkt.

lift

Japonský zveřejněný patentový spis (Kokai) 63-077 837 popisuje převedený substituovaného furanového derivátu na cyklopěntenonovou sloučeninu* lipshuts v článku Applications of Higher-Order Mixed, Organocuprates to Organic Synthesis, Synthesis 4, 325-341 (1987) se zabývá použitím kuprátových komplexů při v zániku nových vazeb uhlíku na uhlík v souvislosti s četnými syntetickými kontexty. Specificky se popisuje-příprava a použití vyšších kuprátových komplexů vzorců TrRCu(CN)LÍ2 ^s RtRGuíSCNjLig, přičemž Rt znamená skupinu, jež se přenáší na organickou sloučeninu za vzniku vazby uhlík na uhlík, R znamená zbývající seskupení.

Podstata vynálezu

Je tedy prvým úkolem tohoto vynálezu vyhovět výše uvedené potřebě zajištěním přímé, jednoštupnové reakce v jediné nádobě pro syntetizování prostaglandinů, jako je PGE^, PGE^ i jejich derivátů.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je taková syntéza,, jež zahrnuje reakci vhodně substituovaného cyklopentonu s furyl > * mědnatou reakční. složkou.

A ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je syntéza,kde zmíněná furyl-měďnatá složka se připravuje reakcí 2-furyllithia, kyanidu měúného, nižšího alkyllithia a bud (E)-alkenylstannanu nebo odpovídá jícího'halogenidu,

A je ještě dalším předmětem tohoto vynálezu syntéza, kdy - s e - r eakc e · výše -zrní ně ných - ε-louěe ni n- - pr o vádě j-í na j ed nou spíše než postupně, aniž by zde byla potřeba rozlišovat reakční stupně syntézy během jejího postupu a aniž by bylo třeba izolovat meziprodukty apod. . .

Další předměty tohoto vynálezu budou zřejmé obeznámeným na úseku syntetické organické chemie s přihlédnutíím k n_ašemu výkladu a připojeným nárokům.

-7-=.. Ve shodě s tímto vynálezem je tedy popsán způsob' syntézy prostaglandinu E^, prostaglandinu a jejich .derivátů s tím, že všechny tyto látky lze zahrnout do rozsahu obecného vzorce I

coor

(i).

^Ve výše uvedeném obecném vzorce I mohou mít symboly R^ a R významy totožné ci různé s tím, že zahrnují skupinu .R' ,RC^; v V

4 , 5 kde R a R znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu OR nebo nižší alkylovojt skupinu,

A znamená jednu ze skupin

X 5 X)R

OR' kde R znamená vodík, skupinu teťrahydropyranylovou, tetra- .

hydrofuranylovou, nižší trialkylsilylovou, 1-methyl-l-meth8 ’ 8 oxyethylovou, 1-methyl-l-ethoxyethylovou a -(GO)-R , kde R znamená vodík, skupinu nižší alkylovou nebo nižší alkylovou, substituovanou halogenem, ¹¹ R znamená skupinu ethylenovou nebovinylenovou, a 7 5

R znamená R , nižší alkylovou či nižší alkenylovou skupí nu_o

Způsob se týká reakce cyklopentenonového derivátu obecného vzorce II

(II)

Λ kde A, R a R? mají významy, jak zde .byly uvedeny již dříve, -f se směsí 2-furyllithia, kyanidu mečí ného, nižšího alkyllith- ného činidla a bu5 halogenidu vzorce III nebo (E)-alkenylstannanu vzorce IV

B-CHxxCHvR^R²-!!¹⁰ (lil)

M-CH=CH-R¹-R²-R¹⁰ (IV)

Ve sloučenině vzorce III znamená B halogen a R¹ i R² mají zde již uvedené významy₀ Ve sloučeniny obecného vzorce

IV -znamená M skupinu Sn(R⁹)₇, kde R⁹ znamená nižší alkylovou 10 skupinu· Substituent R ve sloučeninách vzorců III a IV znamená nižší alkylovou skupinu₀

Dříve než bude vynález podrobně popis_jcván, je třeba tomu rozumět tak, že pokud to není výslovně uvedeno, pak vynález není omezen tím či oním Činidlem, reakčními podmínkami apod., které lze měnit. Také je třeba chápat, že zde použitá terminologie slouží pouze k popisu provedení a není jakkoli omezující.

Je třeba ještě poznamenat, že citace uvedené v jednotných číslech zahrnují i plurály, pokud není výslovně uvedeno {jinak· ^:Takže například výraz cyklopentenon” zahrnuje směsi cyklopentenonů, výraz alkyllithiové ČinidloV zahrnuje směsi takových látek θ pod₀

V tomto popise i připojených nárocích je třeba chápat některé výrazy takto:

Výraz prostaglQndin, jak se zde používá,· se vztahuje ke sloučeninám se strukturou kyseliny prostan-l-ové:

Z prostaglandinů, připravených použitím syntézy dle tohoto vynálezu, lze uvést PGE-j., PGB₂ a jejich deriváty, tedy sloučeniny, odpovídající výše uvedenému vzorci.

-9Výraz^ alkylová skupina,,. jak. se. zde používá, se týká větvených či přímých nasycených uhlovodíkových skupin s jedním as dvacetictyřmi atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, terc.-butylová, oktylová, decylová, tetrgdecylová, hexadecylová, eikosylová, tetrekosylová apod_o Výraz nižší alkylové skupina se týká podobných skupin s jedním až osmi atomy uhlíku, s výhodou s jedním až šesti, nejvýhodněji s jedním až Čtyřmi atomy uhlíku. Výraz halogenovaná nižší .alkylová skupina znamená nižší alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, kde- nejméně jeden vodíkový atom, typicky jeáh až tři vodíkové atomy, ale nejtypičtěji . právě jeden, vodíkový atom je nahrazen halogenem_o

Výraz alkenylová skupina se týká větvených ři přímých uhlovodíkových řetězců se dvěma až dvacetictyřmi atomy uhlíku a nejméně jednou dvojnou vazbou» Výraz nižší alkenylová skupina znamená alkenylovou skupinu se dvěma .až osmi, s výhodou se dvěma až šesti, nejvýhodněji se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku. Výraz- halogenovaná nižší alkenylová skupina znamená nižší alkenylovou funkci, kde nejméně jeden z vodíkových, atomů je nahrazen halogenem.

Zde používaný výraz glkoxylová skupina- znamená alkylovou skupinu, vázanou jednoduchou terminální etherovou vazbou· Tedy alkoxylovou skupinu lze definovat výrazem,-0R,

fj kde. R znamená alkylovou skupinu, jak je uvedena zde výše. Nižší alkoxylová skupina obsahuje jeden až osm, a výhodou jeden až šest, nejvýhodněji jeden až čtyři atomy uhlíku.

--“Výrs-z—ha-lo-genT—ha-l-o-ge-nid—zn-amenáTÍTuorT-chTory-brOin-;

nebo jod a obvykle se vztahuje k nahrazení vodíku v organické sloučenině.

Výraz případně znamená, že k popisovaným okolnostem může či nemusí dojít a že popis zahrnuje situace, kdy k řečeným okolnostem dochází, případně nedochází. Tak například výraz

-<

-10prípadná kovalentní vazba** znamená, že tamže může či nemusí, být kovalentní vazba a popis zahrnuje oba případy, kdy tam je či neníβ

Jak to bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I

(I)

X 2 6 Y káe A, R , R , R aR mají výše uvedené významy, se připravují reakci substituovaných cyklopentenonových derivátů obecného vzorce II

GOOR¹ (II) s 2-furyllithiem, kyanidem měďným, nižším alkyllithným činidlem a bud halogenidem (III) nebo (E)-alkenylstannanem (IV) „

Pokládá se za výhodné, a.byjfcato právě jmenovaná činiála byla použita v přibližně ekvimolárnídh množstvích, ačkoliv určité variace v poměrných množstvích, obecně až do 10 až 20 mol% lze přizpůsobit bez podstatné ztráty na výtěžku. Reakce se provede ve'vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou nepolárním aprotickém rozpouštědle, jako je tatrahydrofuran nebo diethylether ze reakční teploty v rozsahu od asi -50°C asi asi 50°G, s výhodou v rozmezí od asi -30°C do asi 30°C. Reakci dlužno provádět v inertním prostředí, tj. pod suchým dusíkem nebo argonem za reakční doby nejméně asi 30 minut.

· 4J. m_p. M >, * -* ·. ΊΙΙΓγ. * ·ί

Na počátku provádění reakce je výhodné, aby 2-furyllithium (látka se připraví smícháním přibližně ekvimolárnich množství furanu á alkyllithiového činidla za teploty asi 10°C či nižší) bylo smícháni?s kyanidem měďným, ližším alkyllithiEm a buď látkou .vzorce III nebo IV před přidáváním cyklopentenonového derivátu.Smícháním furanu, alkyllithiového Činidla v* a kyanidu medného vzniká sloučenina vzorce V

-11- -

u(CŇ)Li jež je stálá za teploty 0°C po poměrně dlouhou dobu, až tedy asi 6 měsíců. Přidáním bud látky vzorce III nebo IV s následným přidáním cyklopentenonového derivátu II v jedné nádobě do reakční směsi za molárního poměru v rozsahu od asi 0,3 : 1 do asi 1 : 1 (to znamená, že pousijd-li se přibližně 1 mol furanu, alkyllithia a bud III nebo IV, přidá se 0,3 až 1 mol cyklopentenenového derivátu) se získá očekávaný prostaglandinový derivát_o

Reakce se přeruší přidáním báze, například hydroxidu amonného apod₀ Organické materiály se po oddělení vysuší (například bezvodým síranem hořečnatým), produkt se potom zbaví chránících skupin, například zředěnou chlorovodíkovou kyselinou s následující izolací běžnými postupy, tedy za použití chromatografie, krystalite nebo podobných technických postupůo

S přihlédnutím k specifickým reakčním. činidlům, jak se použijí₍lze pouze říci, že uvedená Činidla lze nahradit funkčními ekvivalenty, je-li to vhodné, tedy místo 2-furyllithia se může použít 2-furylmagnesiumchlorid či -bromid, dále Četná7|ižší alkyllithiová činidla, například© methyllithiura, ethyllithium, isopropyllithium, n-propyllithium apodo

Jako příklady výhodných halogenidů strukturního obecného vzorce III lze uvést, ale bez jakéhokoli omezování, tyto .látky:—-*-—· - -- -« .

B-CH=CH-CH—CH-C.H, _Ί /«. · \⁵¹¹

OR⁵ OR⁵?^H3

B-CH=CH-CH_o-Q-C,H_q ^Z CH^^{4 y} ;

ΤΪ2-!

‘j.tó?· .η·:

CHo„ ? 3 :

B-CH=CH-CH—C-C.H_Qt 5 i c4 9 OR⁹ OR³ ^CH3 '

B-CHsCH-CHo-í-C.H-² Ór5^{5 11}

B-CH=CH·

B-GH=CH-CHl c OR⁹

ch~ch-c₄h₉OR⁵ OR⁵

Jako příklady (B)-alkenylstannanů lze uvést, opět bez jakéhokoli omezování, tyto látky! .

M-CH=GH-CH—GH-Gj-H- _nA 6 » 6 5 11 OR⁹ OR⁹

M-CH^CH-CH_o-C-C.H_q hr ^{4 9}

i. V/Xl^ ?^H3

M-CH=CH-CH—e-C, H_ai C l c4 9 . OR⁹ OJ⁹

CH

M-GH=GH-CH^-ÍÍh.

^C%-?-^G5^Hll gh₃ i

M-CH=CH-CH—e-C.H, _ΊU Á ₅5 11 OR³ OR³ .a M-CH=CH_fs-C₄H₉

OR⁹ OR⁹

-13LJe třeba připomenout, že použije-li se halogenid vzorce

III neb£> (E)-alkenylstannan vzorce IV v enantiomerně čisté formě, získá se tím rovněž produkt v enantiomerně Čisté forměo Je to doloženo v části příkladů zde dále.

Všechny výchozí látky a činidla, používaná při této syntéze, jsou obchodně dostupnými látkami nebo se snadno připravují použitím běžných postupů Tak například alkyllithná činidla, furan a'kyanid mědný se dá získat z četných obchodních zdrojů, zatím co racemické cyklopentenonové deriváty vzorce II se mohou připravit použitím postupu Collins-e a spol·, J,Med,Chem, 20, 1152 (1970), enítiomerně čisté cyklopentenonové deriváty vzorce II lze připravit použitím postupu Pappo a spol,, TetrahoEetters 1973, 943, halogenidy vzorce III lze připravit použitím postupu Jung-a a spol,, Tetrah„ LetterSv 1982, 3851, Weis-e a spol., J.Org.Chem. 1979, 1438 nebo Gollins-e a spol., J.Med.Chem₀ 1977, 1132. Alkenylstannany vzorce

IV lze syntetizovat postupem dle Chen-a a spol., J.Org.Chem,

43, 3450 (1978$._O

Mezi výhody tohoto postupu patjU vynikající výtěžky při izolování, ponejvíce 80 až 90% a velmi dobrá reprodukovatelnost. Postup v jedné nádobě jje jednoduchý a lze tak jednostupňovým postupem v jediném zařízení připravit stovky gramů prostaglandinů. Vedlejší produkty se snadno, odstraní běžnými postupy, jako je krystalizace nebo chromatografické metody, výsledkem je izolovaný produkt vysoké čistoty· Z hlediska výroby či přípravy’ je výhodné, že reakční směs je stálá a je-li to nutné, lze ji skladovat po dlouhou dobu, řádově po 6 měsíců či d£Le bez podstatnějšího rozkl_adu. Všechna činidla jsou nenákladná a^f'obchodně*dostupná_o “

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou připojeny jako výklad a popis pro obeznámeného odborníka a nijak neomezují rozsah vynálezu.

-14-Je kladen důraz na přesnost se zřetelem na číselná označení (například množství, teploty a pod,), ale určitou experimentální odchylku připustiti lze. Pokud není uvedeno jinak, pak údaje v částech jsou míněny hmotnostně, teploty ve stupních •Celsia, použitý tlak je obvyklý či blízko němu.

Všechny reakce při použití órganoraétalických sloučenin še provádějí pod suchým dusíkem nebo argonem za použití bezvodých rozpouštědel. Reakční nádoby se vysuší teplometem před vnášením výchozích' látek nebo reakčních činidel a všechna činidla, citlivá na vzduch, se přenášejí pipetou. Identita produktu byla potvrzena spektry,. H a NMR (za použití spektrometru jeol270.MHz), infračervenou spektroskopií (spektrometr Mattson Galaxý 5020 Ssries Pourier-Transform), plynovou^ chromatografií (Hewlett-Packard 5890 GC/MS systém).· a vysokotlakovou kapalinovou-chromatografií (Hewlett-PackardΊ050 LC), jakož i srovnáním s autentickými vzorky, bylo-li to možno.

• # · ’

Příklad i

Přípr₃va in šitu lithium-(3)-alke.nyl-2-furylkyanidu mědného a jeho konverze na misoprostol: ' ' .

V tříhrdlé baňce objemu 250 ml, vysušené teplometem, Se přidá k 2,6 g (28,9, mmol) kyanidu mědného (Aldrich) 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu,’dále pak za chlazení na 0°C roztok 1 ekv,2-furyllithia. Do roztoku se přidá 1 e.kv« methyllithia a 1,5 ekv<> R,S-§tannanu 1 (dle Cehn-a a spol., citace viz výše) ,, kapačkou:.

OSi(ČH^).

Vzniklý, homogenní roztok se míchá 3 hodiny za t.eploty místnosti, vychladí se na „65°C a najednou se přidá γ & θ mmol) chráněného R,S-enonu 2 v.35 ml.tetrahydrofuranu, příprava viz Collins a spol., zde dříve₀ Lze pozorovat stoupnutí teploty asi na -35°C_O

Homogenní reakční směs se míchá 30 minut za chlazení na . -30°C až asi -40°C, rozloží se přidáním 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, Obsahujícího 50 ml konc. vodného roztoku amoniaku, po přidání.150 ml ethylesteru kyseliny octové se organický podíl oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním filtrátu ve vakuu za teploty 45°C až 55°C se takto připraví R,S-methylester kyseliny 13-E,ll-triethylsilyloxy-l6-trimethylsilyloxy-l6-methyl-9oxoprost-13-en-l-ové, který·'se zbaví chránících skupin reakcí s 3 M roztokem chlorovodíku v acetonu po 30 minut za vzniku misoprostolu ve formě bledě žlutého oleje. Misoprostol se čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi hexanů. a methyl-terc.-butylétheru s gradientem eluování. Výtěžek čistého misoprostolu vzorce 6,95 g (92%), bezbarvný olej.

¹H NMR (CDC1₃, ppm): 3,63 (s, OCH-j), 2,64 a 2,74 (dd, C-10), 5,50 (m, 0-ΐ3ψ14)

Příklad 2

Příprava in šitu lithno-(E)-alkenyl-2-furylmědnokyanidového komplexu a jeho přeměna (působením n-butyllithia) na misoprostol:

Opakuje se postup dle příkladu 1, ale místo methyllithia se použije 18. ml (28 mmol).1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Výtěžek 6,8 g (90%).

' 1

-.16- .. . __.:.

’ i

Příklad 3

Ij, v

Příprava in šitu litho-(B)-alkenyl-2-furylmědnokyanidového komplexu a jeh^> přeměna na prostglandin El:

Opakuje se postup dle příkladu,1, ale místo činidla 1 se použije 18,6 g (35 mmo).) S-stannanu 4

H \q

I

CH₇- Si-terc.-Bu ^J I . CH₃ v 35 ml tetrahydrofuranu (příprava viz Ghen a spol., citace zde dříve) a místo R,S-enonu 3 se použije 9,5 g (21 mmol) R-enonu £ v 35 ml tetrahydrofuranu (příprava Pappo a spol., zde výše, str.943, r.1973). .

X^0H3

COOSi-ČH. 5

terc.-Ο^Ηθ ch₃

Prostaglendin ve výtěžku 6,3 g (85%) byl izolován po odstranění chránících skupin působením směsi~2^M'roztoku ky-— seliny chlorovodíkové a acetonu, 1 : 1, po 30 minut) s následným chromatografováním.

NMR (CDClp ppm): 2,6l a 2,65 (dd, 10-C), 0,90 (t, C-20),

GOOH

Ί

Postupuje se dle příkladu 1, ale místo R,S-stannanu 1 se použije S-stannan 6 (příprava viz Chen*a spol., zde dříve) _HP\ . . QTHP (zkfcatka THP znamená tetrahydropyranyl), a místo R,S-enonu 2. se použije R-enon 7 (příprava viz Pappo a spol., zde výše):

OTHP

Proštaglandin E^ byl získán ve výtěžku 80% po odstranění chránících skupin působením směsi 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a acetonu, 15 minut za teploty místnosti s následujícím chromátografováním₀

OH OH i

i

Příklad 5

Příprava in šitu lithno-(E)-alkenyl-2-furylměďnokyánidového komplexu a jeho přeměna na methylester prostaglandinu Bp , ' Opakuje se postup dle- příkladu 1, ale místo S-stannanu se použije ,17 g (35 mmol) roztok S-stannanu 8 v 35 ml., tetrahydrofuranu (0₄H_g)₃Sn t

l

a místo R-enonu 2 se použije 6,55 g (21 mmol) R-er.onu £ (příprava viz Pappo a spol., zde dříve) v prostředí 35 ml. fctrahydrofuranu

COOGH - “o, - o_x

I

Methylester prostaglandínu E^ se získá tak ve výtěžku 6,6 g (85%) o '

-19-..- Příklad 6

Příprava in šitu (E)-álkenyl-2-furylmědnolithiumkyahidu a jeho přeměna na prostaglandin E^.

V tříhrdlé baňce objemu 250 ml se smísí 2,6 g (28,9 mmol) kyanidu měňného s 35 ml tetrahydrofuranu a za teploty 0°C se přidává roztok 2-furyllithia v tetrahydrofuranu (připravený z n-butyllithia v hexanu s rozpuštěním v tetrahydrofuranu, vše při 0°c),Získaný roztok se vychladí na -65°C a přidává se kapačkou roztok (E)-alkenyllithia (připravený z S-(E)-alke- . nyljodidu 10 nebo S-stannanu 11 a n-butyllithia při -70°C po dobu hodiny). Vzniklá ambrově zbarvená směs se míchá při -60°C 30. minut, načež se přidá 9,54 g (21 mmol) R-enonu 12 v 49 ml tetrahydrofuranu. .

'osí(c₂h₅)₃ ^(C4^H9b^Sí\^\_<^^^

0Si(C₂H₅)₃ . ..

o

A_.

OSi(C₂H₅)₃

Homogenní směs se míchá 30 minut za chlazení na -50°C, najednou se zřet/í přidáním 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného s obsghem 10% amoniaku a v míchání za teploty místnosti se pokračuje hodinu® Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrť solankou, a po vysušení se. zahustí. Surový PGE^ se získá po odstrčení chránících skupin použitím 500 mg pyridiniové soli kyseliny p-toluensulfonové v 150 ml acetonů a 30 ml vody, působení: 5 hodin. Produkt se- pak Čistí sloupcoC00Si(C₂H₅)J£

-20vou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů 2 : l k eluování s následnou krystalizací z etheru. Výtěžek: 6,6 g (89%),

croi ečná advokátní kancelář ETEČKA ZELt/ ŠVOPftiK KALENSKÝ a,partnehi\ ,_ΛΛη/ο„κ.·9 HAikowa’ i

l í

i

I i

•«4

Claims

PATENTOVÍ ΐΐ Π Ó Κ Y

Ι» Způsob přípravy prostaglaňdinový.ch derivátů obecného vzorce I <ř u

,COOR' (I) kde

1 2 z z ·

R a R s významy totožnými nebo různými znamenají skřípinu

Rnebo zR³

Z v

3'4z t ' kde Ir a R vzájemně nezávisle znamenají vodík, skupinu

OR nebo . nižší alkylovou skupinu,

A znamená .skupinu

-H 'OR³ nebo \r⁵ kde R³ je substituent ze skupinu, kterou tváří vodík, skupina tetrahydropyranylová, tetrahydrořuranylov&, nižší trialkyl silylová, 1-methy1-1-methoxyethylová, 1-methy1-1-ethoxy ethylová a skupina -(CO)-R⁸,

Q kde R znamená vodík, nižší alkylovou skupinu nebo halogenem substituovanou nižší alkylovou skupinu R^ znamená ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,

R? má týž význam, jako R³, nebo znamená nižší alkylovou či nižší alkenylovou skupinu vyznačující se tím, že

-22(a) se připraví reakční směs, obsahující (i) prvé reakční činidlo sé skupiny, kterou tvoří 2-furyllithium, 2-furylmagnesiumchlorid a 2-fuřylmagnesiumbromid, (ii) druhé reakční činidlo, jímž je nižší alkyllithiová sloučenina, (iii) třetí činidlo, jímž je kyanid mědný a (iV) čtvrté činidlo, obsahující buď halogenid (XII) nebo (S)-alkenylstannan (IV)

ί.

B-CHsCH-R¹-R²-R¹⁰ (III) ^; M-CH=CH-R¹-R²-R¹⁰ (IV)

Q o kde B znamená halogen, M znamená skupinu -Sn(R k, kde R^y znamená / 10 , , 1 nižší alkylovou skupinu, R také nižší alkylovou skupinu, R a

R mají zde' již dříve uvedené-významy, (b) touto, řeakční směsí se. působí na cyklopentenonový derivát'vzorce (II)

COOR⁷ (II) za podmínek vhodných k tomu, aby vznikl jeden či bíce produktů obecného vzotce I.
2. Způsob podle nároku .1, vyznačující se tím, že se jako prvé reakční činidlo použije 2-furyllithium_o
3o Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se v použije druhé reakční činidlo' ze skupiny, kterou tvoří methyllithium, ethýllithium, n-propyllithium, isopropyllithium, n-butyllithium, isobutyllithium a terč.-butyllithium.

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že^ se použije čtvrté činidlo obecného vzorce III.
5. Způ^b podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije čtvrté reakční Činidlo obecného vzorce III.
6₀ Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije Čtvrté reakční Činidlo ze skupiny, kterou tvoří:

OR⁵ OR⁵CH.

B-CH^CH-C^C-C^

CH^

CH.

I ^J

B-CH=CH-CH—C-C ,H_Q✓ A-.c4 y

OR⁵

CH.

B-CH^CH-CH₂-(p-C₅H_i:L

OR⁵

CHB-CH-CH-CjH—^-C₅H₁₁

OR⁵ OR⁵'

B-CH-CH-CJH—(jH-C^Hg

OR⁵ OR⁵
7o Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako čtvrté reakční činidlo použije sloučenina vzorce IV
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako čtvrté reakční činidlo použije sloučenina vzorce IV.

—249.

jako čtvrté

Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že^se činidlo použije látka ze skupiny, kterou tvoří ρΗ-Ο₅Η_χι

OR⁵ OR⁵(jH,

CH_O . CH^

M-CH=CH-CH—«-A-C,H_Q u ¹ ? ⁹

OR⁵ OR⁵?^H3 řkCH=CH-CH₂.-f-C₅H₁-_L

CHCHÍ ^c5^hii

OR _or5

M-CH=CH-pH—GH-G₄H₉OR⁵ OR⁵
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že prvé, druhé, třetí a čtvrté reakční Činidlo jsou v reakční směsi v přibližné ekvimolárních množstvích.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že molární poměr cyklopentenonu vzorce II ke kterémukoli z prvého, druhého, třetího nebo čtvrtého činidla je v rozmezí od asi 0,3 : 1 do 1 : 1.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakční produkt získává bez izolování kteréhokoli z meziproduktů..
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se stupeň (b) provádí v nepolárním, aprotickém rozppuštědle 14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že v ....

se stupen-(b) provádí-v nepolárním, aprotickém rozpouštědle za reakční teploty v rozsahu od 50°C do 60°C po dobu nejméně 30 minuto

I5o Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, še dále zahrnuje stupeň Cc) a to rozrušení výsledku ze stupně (b) přidáním báze„
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, ze zahrnuje dále stupeň (d), tedy odstranění chránících skupin produktu se stupně Cc) předenou kyselinou a (e) izolování produktu vzorce I za použití chromatografie nebo překrystalování.
17, Způsob přípravy prostaglandinových derivátů obecného vzorce I kdeže R^ a.R^ vzájemně nezávisle znamenají vodík, skupinu 5

OR nebo nižší alkylovou skupinu,

A znamená skupinu ,H

C ne bo G \ 5 Λ 5 '

OR³ OR^ c

kde R znamená vodík, skupinu tetrahydropyranýlovou, tetrahydrofuranylovou, nižší trialkylsilylovou, l-methyl-l-metho8 xyethylovou, 1-methyl-l-ethoxyethylovou, a skupinu -(CO)-R kde R znamená vodík, nižší alkylovou nebo nižší halogenovanou alkylovou skupinu

-26li'».

R znamená skupinu ethylenovou nebo vinylenovou,

I ζ

R znamená š. , nižší alkylovou či nižší alkenylovou skupinu, vyznačující se tím, že .

(a) se připraví reakční směs, obsahující přibližně ekvimolární množství (i) 2-fu±yllithia (ii) nižší alkyllithiové sloučeniny, (iii) kyanidu mědného a (iv) buď halogenidu vzorce III nebo (Ξ-)—alkenylstannanu (IV)

B-CH=CH-R'^L-R²-R¹⁰

M-CHsCH-R^-R^-R¹⁰ (III) (IV) kde B znamená halogen, M znamená skupinu -Sn(R⁵k, kde R⁹12 znamená nižší alkylovou skupinu a R- i R mají zde již uvedené významy,

b) smísí se reakční směs s cyklopentenonovým.derivátem vzorce II

COOR (II) v nepolárním, aprotickém rozpouštědle za reakční teploty v rozmezí od -50°C do 50°C na dobu nejméně 30 minut, aniž se izoluje jakýkoli meziprodukt

c) reakční směs ze stupně (b) se rozruší přidáním báze, (d) produkt ze stupně (c) se zbaví chránících skupin, a (e) izoluje se produkt vzorce I za použití chromatografie nebo krystaíizace₀