NO974061L - Fremgangsmåte til fremstilling av prostaglandin E1, E2 og analoger derav ved anvendelse av furylkopperreagenser - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av prostaglandin E1, E2 og analoger derav ved anvendelse av furylkopperreagenserInfo
- Publication number
- NO974061L NO974061L NO974061A NO974061A NO974061L NO 974061 L NO974061 L NO 974061L NO 974061 A NO974061 A NO 974061A NO 974061 A NO974061 A NO 974061A NO 974061 L NO974061 L NO 974061L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reagent
- group
- accordance
- lower alkyl
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 63
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims description 43
- -1 Furyl Copper Chemical compound 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 title description 7
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 title description 7
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 title description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 title description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 title description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- KCTBOHUTRYYLJA-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-furan-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]OC=1 KCTBOHUTRYYLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YIRMKHPUHYUQEH-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1=CC=CO1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1=CC=CO1 YIRMKHPUHYUQEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZAVVKVUMPLRRS-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].C[CH-]C SZAVVKVUMPLRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- HXJAJVZSBQMHLS-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C1=CC=CO1 Chemical compound [Br-].[Mg+]C1=CC=CO1 HXJAJVZSBQMHLS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methanidylpropane Chemical compound [Li+].CC(C)[CH2-] CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 5
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- DHNDDRBMUVFQIZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound OC1CC(=O)C=C1 DHNDDRBMUVFQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- GTUVXOOHBUUGBH-UHFFFAOYSA-N furan;methanol Chemical compound OC.C=1C=COC=1 GTUVXOOHBUUGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KSDMISMEMOGBFU-UHFFFAOYSA-N (all-Z)-7,10,13-Eicosatrienoic acid Natural products CCCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCC(O)=O KSDMISMEMOGBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIEXMPDBTYDSQF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(furan-2-yl)propan-2-one Chemical compound C=1C=COC=1CC(=O)CC1=CC=CO1 WIEXMPDBTYDSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGWUYXFIBJPQCE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(=O)CC1 GGWUYXFIBJPQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001710 bronchial artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- FLILUVGNNJPQAV-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;lithium Chemical compound [Li].C1C=CC=C1 FLILUVGNNJPQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDASTKMEQGPVRR-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;zirconium(2+) Chemical compound [Zr+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 IDASTKMEQGPVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCBr OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- RTYRONIMTRDBLT-UHFFFAOYSA-N hept-5-en-2-one Chemical compound CC=CCCC(C)=O RTYRONIMTRDBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001706 oxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- VNKOWRBFAJTPLS-UHFFFAOYSA-N tributyl-[(z)-2-tributylstannylethenyl]stannane Chemical group CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC VNKOWRBFAJTPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003755 zirconium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
område for oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt fremgangsmåter til å syntetisere derivater av prostanoisk syre, og nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en "en-kolbe"-fremgangsmåte for å syntetisere prostaglandin E]_ ("PGE^"), prostaglandin E2("PGE2") og derivater derav ved å anvende furylkopper-reagenser.
Bakgrunn og teknikkens stilling.
Prostaglandiner er en familie av biologisk aktive lipid-syrer som oppviser som en felles egenskap prostan-1-oisk syre-struktur
Prostaglandiner klassifiseres i klassene E, F, A, B, C og D, basert på nærvær eller fravær av visse funksjonali-teter i cyklopentan-ringen. De numeriske indekser, som f.eks. i prostaglandin "E^" og prostaglandin "E2", benevner antallet umettede bindinger i sidekjedene; indeksene "a" eller "li", som i prostaglandin "F^a" eller prostaglandin "<F>llb" viser til konfigurasjonen av substituenter i ringen.
Biologiske aktiviteter av prostaglandinene inkluderer stimulering av glatt muskel, dilatering av små arterier, bronkial dilatering, senking av blodtrykk, inhibering av magesekresjon, lipolyse, plate-aggregering, induksjon av veer, abort, menstruasjon og økning i okular-trykk. Spesielt PGE-j_ er kjent som en bronkodilator og en vaso-dilator, og den er også kjent å stimulere frigjøring av erytropoietin fra nyrebark og for å inhibere allergiske responser og blodplate-aggregering. PGE2, den mest kjente og mest biologisk potente av prostaglandinene fra pattedyr, virker til å trekke sammen livmormuskelen, for å inhibere magesyresekresjon og for å beskytte slimsjiktet i mage og, som PGE-^, har den blitt etablert til å være en bronkodilator og en stimulans av frigjøringen av erytropoietin fra nyrebarken. En oversikt over egenskapene til de forskjellige prostaglandiner finnes i Ramwell et al., Nature, Vol 221, pp 1251 (1969).
Biosyntese av prostaglandinene foregår ved enzymatisk omdanning av umettede tjue-karbons-fettsyrer. F.eks. dannes endoperoksider PGG2og PGH2idet enzymkomplekset prostaglandin- cyklooksygenase virker på lipid-forløperen araki-donisk syre, mens PGE^biosyntetiseres ved enzymatisk omdanning av 8,11,14-eicosatrienoisk syre. Biosyntetiske studier av prostaglandinene er beskrevet i Samuelsson, Prog. Biochem. Pharmacol., Vol 5, pp 109 (1969).
Et antall syntetiske ruter for de forskjellige prostaglandiner har blitt utforsket. En tjue-trins syntese til PGE2og PGF2a, der utgangspunktet er thallisk cyklo-pentadien, ble utviklet av Corey et al. Fremgangsmåten har også vist seg å være anvendelig i syntese av en-serie-prostaglandinene. Katalytisk reduksjon av dobbeltbeskyttede PGF2aresulterer i selektiv metning av 5,6-dobbelbindingen og gir etterfulgt av transformasjoner som fører til PGE]_ og PGF]_a. Se f.eks. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., Vol 91, pp 5675
(1969) , Corey et al., J. Am. Chem. Soc, Vol 92, pp 2586
(1970) , og Corey et al., Tetrahedron Letters 307 (1970).
En annen syntetisk fremgangsmåte anvender norbornadien som et utgangsmateriale, mens andre fremgangsmåter involverer anvendelsen av racemisk bicyklo[3.2.0.]hept-2-en-6-on som et utgangsmateriale. Denne siste syntese involverer en enantiokonvergent tilnærming, slik at de følgende to enantiomerer anvendes, noe som dermed unngår behovet for en optisk oppløsning:
Imidlertid er det et behov innen fagfeltet for en enklere og mer direkte syntesevei til de forskjellige prostaglandiner, spesielt prostaglandin E^, prostaglandin E2, og derivater derav. Det er også ønskelig at en slik syntese frembringer det ønskete produkt i et relativt høyt utbytte, at fremgangsmåten er enkel og liketil å skalere opp, og benytter kostnadsbillige og kommersielt tilgjengelige reagenser. Den foreliggende oppfinnelse vedrører en slik fremgangsmåte, og involverer anvendelse av et litium-kopper-reagens i en "en-kolbe"-syntese av PGE^, PGE2og analoger derav.
I tillegg til publikasjonene som er referert ovenfor, er de følgende publikasjoner også av interesse idet de vedrører fremgangsmåter til å syntetisere prostaglandin-derivater.
US-patenter 4.031.129 og 4.088.536 vedrører en. fremgangsmåte for fremstilling av racemisk 15-deoksyprosta-glandin E-^ved å reagere litiumcyklopentadien med etyl-7-bromheptanoat, oksygenere det alkylerte dien og gjenvinne 2-(6<1->karboetoksyheksyl)-4-hydroksycyklopenten-l-on fra reaksjonsblandingen, reagere den med dihydropyran for å gi tetrahydropyranyl-eteren, og til slutt reagere intermediatet med 1-litium-l-trans-okten i nærvær av tri-n-butylfosfin-kopperjodid for å gi racemisk 15-deoksy-prostaglandin E^, etylester.
US-patent 4.149.007 vedrører en fremgangsmåte for å syntetisere prostaglandin E-^ derivater som har en fenyl-substituent i C-14 posisjon. Fremgangsmåten involverer anvendelse av et organolitium-kopperholdig reagens for å addere til sidekjedene i C-12-posisjonen. Denne kopling er etterfulgt av fjerning av beskyttelsen med en svak syre og hydrolyse.
US-patent 4.282.372 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av cyklopentenolon-derivater som er vist å være anvendelige som intermediater for å fremstille, inter alia, prostaglandiner. Fremgangsmåten involverer omdannelse av substituerte furaner under sure betingelser, eller med klor eller brom i nærvær av et alkalie og en alkohol.
US-patent 4.360.688 vedrører primært fremgangsmåter for å syntetisere prostaglandin-derivater hvori en pendant -S-aryl-enhet foreligger innen sidekjeden og strekker seg fra C-8-posisjonen. Også beskrevet er en fremgangsmåte for å reagere slike forbindelser for å omdanne etylen-enheten som bærer -S-aryl-gruppen til en vinylengruppe.
US-patent 4.452.994 vedrører en fremgangsmåte for å isolere en 11,16- eller 11,15-dihydroksyprostaglandin fra en reaksjonsblanding. Fremgangsmåten involverer anvendelse av et litiumhalid.
US-patenter 4.474.979, 4.644.079, 4.983.753 og 5.166.3 69 vedrører en syntetisk fremgangsmåte som involverer beskyttelse av4-hydroksylgruppen av en cyklop-entenylenhet av en cyklopentenoyl-forbindelse med, f.eks. en trimetylsilyl- eller tetrahydropyranyl-gruppe, etterfulgt av omdanning til det ønskete prostaglandin (en 1-metyl-16,16-dimetyl-lia,15a-dihydroksy-9-okso-2,13-trans, trans-prostadienoat) ved å anvende et litium-kopper-reagens såsom litio-kuprat-l-pentyn.
US-patent 4.535.180 beskriver fremgangsmåter for å syntetisere prostaglandin-analoger. Imidlertid har alle forbindelsene enten en metyl-gruppe eller en C2-C4-alkenyl bundet direkte til cyklopentan-ringen.
US-patent 4.543.421 beskriver en fremgangsmåte for å addere en sidekjede "R^" til en prostaglandin-analog i C-12-posisjonen. Fremgangsmåten involverer anvendelse av et alkyllitium-reagens med CuCN for å danne et litiumcyano-kuprat. Denne forbindelse reageres deretter med en substituert cyklopentenon, og trinnet følges valgfritt av hydrolyse .
US-patenter 4.785.124 og 4.904.820 beskriver fremstilling av høyere ordens kuprat-komplekser som er avledet fra reaksjonen av et kuprat-kompleks med en stannan såsom 1,2-bis-tri-n-butylstannyletylen, som deretter anvendes i fremstillingen av omega-sidekjeder av prostaglandiner.
US-patent 4.952.710 beskriver fremstilling av derivater av cyklopentenheptenoisk syre ved å reagere høyere ordens kuprat-komplekser med en kiral cyklopenten.
US-patent 5.055.604 vedrører en syntese for fremstilling av et prostaglandin-derivat som involverer (1) fremstilling av en "E-alkenyl"-zirkonium-forbindelse ved å reagere et alkyn og zirkonokenkloridhydrid; (2) reagere forbindelsen med et 1itiumcyanokuprat-reagens for å fremstille et kuprat-kompleks-intermediat; og (3) reagere kuprat-kompleks-intermediatet med en cyklopentenon.
US-patent 5.191.109 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktivt 4-hydroksycyklopentenon. Fremgangsmåten involverer å reagere en halv ester (VI) med furan i nærvær av trifluoreddiksyre-anhydrid for å oppnå et furfurylketon, som senere reduseres til et furankarbinol. Furankarbinolet behandles i et vandig løsemiddel ved pH 3,5-6 for å gi en 3-hydroksycyklopentenon eller racemisk 4-hydroksycyklopentenon, etterfulgt av ytterligere behandling med en alifatisk karboksylsyre for å gi produktet.
JP-patentpublikasjon 63-077837 beskriver omdanning av en substituert furan-forbindelse til cyklopentenon-forbindelser .
I Lipshutz, "Applications of Higher-Order Mixed Organocuprates to Organic Synthesis", Synthesis, Vol 4, pp 325-341 (1987) presenteres en oversikt over anvendelse av kuprat-komplekser for å danne nye karbon-karbon-bindinger i en rekke forskjellige syntetiske sammenhenger. Nærmere bestemt beskrives fremstilling og anvendelse av høyere ordens kuprat-komplekser for å danne RtRCu(CN)Li2og RtRCu(SCN)Li2• "Rt" representerer gruppen som overføres til en organisk forbindelse for å danne en karbon-karbon-binding, og R representerer en rest-gruppe.
Et formål ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor å løse problemet beskrevet ovenfor ved å frembringe en enkel, "en-kolbe"-reaksjon for å syntetisere prostaglandiner såsom PGE-p PGE2og derivater derav.
Det er også et formål med foreliggende oppfinnelse å frembringe slik en syntese som involverer reaksjon av en egnet substituert cyklopentenon med et furyl-kopper-reagens.
Et ytterligere formål ifølge foreliggende oppfinnelse er å frembringe en slik syntese hvor furyl-kopper-reagenset frembringes ved en reaksjon av 2-furyllitium, koppercyanid (CuCN), lavere alkyllitium og enten en (E)-alkenylstannan eller et halogenid.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe en slik syntese hvor reaksjonen av de forannevnte forbindelser utføres samtidig i stedet for sekvensvis, uten å måtte skille mellom syntese-prosesstrinn og uten isolering av intermediater eller lignende.
Ytterligere formål ifølge oppfinnelsen vil være inn-lysende for fagkyndige innenfor fagfeltet syntetisk organiske kjemi ved en gjennomgang av den foreliggende beskrivelse og medfølgende krav.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse frembringes det derfor en fremgangsmåte for syntetisering av prostaglandin E-p prostaglandin E2, og derivater derav, hvor alle kan generisk representeres av strukturen ifølge formel (I)
I formel (I):
R-^og R^ kan være like eller forskjellige og er valgt
fra gruppen som består av
hvoriR^ og R<4>uavhengig er valgt fra gruppen som består av hydrogen, 0R-<>>eller lavere alkyl; A er valgt fra gruppen som består av
hvori R~* er valgt fra gruppen som består av hydrogen, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tri-"lavere"-alkyl-silyl, 1-metyl-metoksyetyl, 1-metyl-1-etoksyetyl og - (CO)-R^, hvoriR^ er hydrogen, lavere alkyl eller halogen-substituert lavere alkyl;
R^ er etylen eller vinylen; og
R<7>er R-\lavere alkyl eller lavere alkenyl.
Fremgangsmåten involverer reaksjon av cyklopentenon, ifølge formel (II)
hvori A,R^ ogR<7>er som definert ovenfor, med en blanding av 2-furyllitium, koppercyanid, et lavere alkyllitium-reagens, og enten halogenid (III) eller (E)-alkenylstannan
(IV)
I forbindelse (III) er B et halogenid, og og R<2>er som definert ovenfor. I forbindelse (IV), er M SnfR^)^hvori R^ er en lavere alkyl.Substituenten R 1(^ i forbindelser (III) og (IV) er lavere alkyl.
Før foreliggende oppfinnelse blir beskrevet i detalj er det viktig å forstå at dersom ikke annet er angitt så er foreliggende oppfinnelse ikke begrenset til bestemte reagenser, reaksjonsbetingelser eller lignende, idet slike kan variere. Det skal også forstås at terminologien som er anvendt heri er anvendt med det formål å beskrive bestemte utførelseseksempler, og er ikke ment å være begrensende.
Det skal også bemerkes at entallsformene "en", "et" og "det/den" også inkluderer flertallsformene dersom ikke det klart fremgår av sammenhengen noe annet. Derfor benevner f.eks. "en cyklopentenon" en blanding av cyklopentenoner, termen "et alkyllitium-reagens" inkluderer blandinger av slike reagenser, og lignende.
I den påfølgende beskrivelse og i kravene som følger vil det henvises til et antall forskjellige termer som skal defineres til å ha den følgende betydning: Termen "prostaglandin" som anvendt heri benevner for
bindelser som har skjelettet prostan-l-oisk syre
Prostaglandinene fremstilt ved å anvende foreliggende syntese er PGE1( PGE2, og derivater derav, dvs. forbindelser som har strukturen ifølge formel (I) ovenfor.
Termen "alkyl" som anvendt heri benevner en forgrenet eller ikke-forgrenet mettet hydrokarbongruppe fra 1 til 24 karbonatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, oktyl, decyl, tetradecyl, heksadecyl, eicosyl, tetracosyl og lignende. Termen "lavere alkyl"er ment å benevne en alkylgruppe med fra en til åtte, fortrinnsvis en til seks, og mest fortrinnsvis en til fire, karbonatomer. Termen "halogenert lavere alkyl" benevner en lavere alkylgruppe med en til seks karbonatomer hvori minst ett hydrogenatom, typisk ett til tre hydrogen-atomer, mest typisk kun ett hydrogenatom, er erstattet av et halogenatom.
Termen"alkenyl" benevner en forgrenet eller ikke-forgrenet hydrokarbonkjede inneholdende fra 2 til 24 karbonatomer og med minst én dobbe1tbinding. "Lavere alkenyl" benevner en alkenylgruppe med to til åtte, mer fortrinnsvis to til seks, og mest fortrinnsvis to til fire, karbonatomer. Termen "halogenert lavere alkenyl" benevner en lavere alkenylgruppe hvori minst ett hydrogenatom er erstattet av et halogenatom.
Termen "alkoksy" som anvendt heri benevner en alkylgruppe bundet gjennom en enkel, terminal eterbinding; dvs. en "alkoksy"-gruppe kan defineres som -OR der R er alkyl som definert ovenfor. En "lavere alkoksy"-gruppe benevner en alkoksygruppe inneholdende en til åtte, mer fortrinnsvis en til seks, og mest fortrinnsvis en til fire, karbonatomer.
"Halo", "halogen", eller "halogenid" benevner fluor, klor, brom eller jodd, og relateres vanligvis til halogen-substitusjoner for et hydrogenatom i en organisk forbindelse. Av halogenene er klor den som vanligvis fore-trekkes .
"Valgfri" eller "valgfritt" betyr at det påfølgende forhold kan, eller kan ikke forekomme, og at beskrivelsen inkluderer tilstander der forholdet forekommer og tilstander der forholdet ikke forekommer. F.eks. betyr termen "valgfri kovalent binding" at en kovalent binding foreligger eller ikke foreligger, og at beskrivelsen inkluderer begge forhold, dvs. eksempelet der den kovalente binding foreligger og eksempelet der den kovalente binding ikke foreligger.
Som beskrevet ovenfor, fremstilles forbindelser som har strukturen ifølge formel (I)
hvori A,R<1>,R2,R^ ogR<7>er som definert ovenfor, ved å reagere den substituerte cyklopentenon (II)
med 2 furyllitium, koppercyanid, et lavere alkyllitium-reagens og enten halogenid (III) eller (E)-alkenylstannan (IV). Det er foretrukket at disse siste fire reagenser foreligger i tilnærmet ekvimolare mengder, selv om noe variasjon i relative mengder, generelt opptil 10 til 20 mol%, kan forekomme uten et signifikant tap av utbytte. Reaksjonen utføres i et egnet organisk løsemiddel, fortrinnsvis et ikke-polart, aprotisk løsemiddel såsom tetra-hydrofuran (THF) eller dietyleter, ved en reaksjonstemperatur i området fra ca. -50°C til ca. 50°C, fortrinnsvis i området fra ca. -30°C til 30°C. Reaksjonen bør utføres under inerte betingelser, dvs. under tørr nitrogen eller et argongass-telt, med en reaksjonstid på minst ca.
3 0 minutter.
Til å begynne med er det foretrukket at 2-furyllitium (fremstilt ved tilsetting av tilnærmet ekvimolare mengder av furan og et alkyllitium-reagens ved en temperatur på ca. 10°C eller lavere) kombineres med koppercyanid, lavere alkyllitium, og enten (III) eller (IV) før tilsetting av cyklopentenon. Tilsettingen av furan, alkyllitiumreagenset og koppercyanid gir opphav til følgende reagens (V)
som er en forbindelse som er stabil ved 0°C i relativt lang tid, typisk opptil minst ca. 6 måneder. Tilsetting av enten (III) eller (IV), etterfulgt av "en-kolbe"-tilsetting av cyklopentenon (II) til reaksjonsblandingen, i et mol-forhold i området fra ca. 0,3:1 til ca. 1:1 (dvs. at når ca. 1 mol av hver av furan, alkyllitium og enten (III) eller (IV) foreligger, vil 0,3 til 1 mol cyklopentenon bli tilsatt), gir det ønskete prostaglandin-derivat.
Reaksjonen stoppes med base, f.eks. ammoniumhydroksid eller lignende. De organiske materialer separeres og tørkes (f.eks. over magnesiumsulfat) ,- beskyttelsen fjernes av produktet med f.eks. fortynnet saltsyre, og blir isolert ved konvensjonelle metoder, f. eks. ved å anvende kromatografi, krystallisering eller lignende teknikker.
Med hensyn til de spesifikke reagenser som anvendes vil det være klart for at reagenser som er funksjonelt ekvivalente til de som spesifikt er beskrevet kan bli substituert for disse, dersom ønskelig, f.eks. 2-furylmagnesiumklorid eller -bromid kan være substituert for 2-furyllitium, og forskjellige lavere alkyllitiumreagenser kan anvendes, f.eks. metyllitium, etyllitium, isopropyllitium, n-propyllitium, og lignende.
Eksempler på foretrukne halogenider som har strukturformel (III) inkluderer, men er ikke begrenset til, de følgende:
Eksempler på egnede (E)-alkenylstannaner inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende:
Det skal også bemerkes at dersom halogenid (III) eller
(E)-alkenylstannan (IV) anvendes i enantiomerisk rene former, vil produktet som dannes også være i en
enantiomerisk ren form. Dette er eksemplifisert i eksempel-delen nedenfor.
Alle utgangsmaterialer og reagenser som er anvendt i foreliggende syntese er kommersielt tilgjengelig, eller kan enkelt syntetiseres ved å anvende konvensjonelle teknikker. F.eks. er alkyl1itiumreagenser, furan og koppercyanid tilgjengelig fra en rekke forskjellige kommersielle kilder, og racemiske cyklopentenoner ifølge formel (II) kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåten ifølge Collins et al., J. Med. Chem., Vol 20, pp 1152 (1970), enantiomerisk rene cyklopentenoner ifølge formel (II) kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåten ifølge Pappo et al., Tet. Lett., 1973, pp 943, halogenider ifølge formel (III) kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåten ifølge Jung et al., Tet. Lett., 1982, pp 3851, Weis et al., J. Org. Chem., 1979, pp 1438, eller Collins et al., J. Med. Chem., 1977, pp 1152), og alkenylstannaner ifølge formel (IV) kan syntetiseres ved å anvende fremgangsmåten ifølge Chen et al., J. Org. Chem., Vol 43, pp 3450 (1978).
Fordelene med foreliggende fremgangsmåte er meget høye isolerbare utbytter, i de fleste tilfeller over 80 til 90%, samt svært god reproduserbarhet. Fremgangsmåtene enkle å skalere opp, og muliggjør produksjon av hundrevis av gram av prostaglandiner i en"en-kolbe"-operasjon. Sideprodukter er enkelt å separere fra ved å anvende konvensjonelle teknikker, såsom krystallisering eller kromatografiske fremgangsmåter, og et prostaglandinprodukt av høy renhet isoleres. Fra et fremstillingsståsted er det fordelaktig at reagensblandingen er stabil og at den dersom nødvendig kan lagres for lengre tid, i størrelsesorden fra 6 måneder eller lengre, uten nevneverdig dekomponering. Alle prosess-kjemikaliene er kostnadbillige og kommersielt tilgjengelige .
De følgende eksempler er ment å frembringe for fagkyndige, en fullstendig beskrivelse av hvordan de foreliggende synteseprosesser utføres, og er ikke ment å begrense rammen av det som oppfinnerne betrakter som deres oppfinnelse. Det er forsøkt å sikre nøyaktighet med hensyn til tallene som er anvendt (f.eks. mengder, temperaturer, etc), men noe eksperimentelle feil og avvik må selvfølge- lig være mulig. Dersom ikke annet er angitt er deler opp-gitt som vektdeler, temperaturer som °C , og trykk er ved eller nærved atmosfæretrykk.
gksgerjmentdel.
Alle organometalliske reaksjoner ble utført under tørr nitrogen eller under et argongass-telt, og der det ble benyttet vannfrie løsemidler. Reaksjonskolber ble tørket med en varmepistol før tilsetning av utgangsmaterialer eller reagenser, og alle luft-sensitive reagenser ble
overført via kanyle. Identitet av produkter ble bestemt ved
■^H- og<l>^C-NMR (ved å anvende et spektrometer av typen Jeol 270 MHz), infrarødt spektroskopi (ved å anvende et spektrometer av typen Mattson Galaxy 5020 Series Fourier-Transform), gass-kromatografi (ved å anvende et Hewlett-Packard 5890 GC/MS-system) og HPLC (ved å anvende et Hewlett-Packard 1050 LC), og ved å sammenligne med autent-iske standarder når disse er tilgjengelige.
Eksempel 1.
In situ dannelse av litium (E)-alkenyl-2-furylkopper-cyanid-kompleks og dets omdanning til misoprostol: Til koppercyanid (2,6 g, 28,9 mmol) (Aldrich), i en varmepistol-tørket rund kolbe på 250 ml med 3 halser, ble det tilsatt vannfri THF (35 ml), etterfulgt av en løsning av 2-furyllitium (1 ekv.) ved 0°C. Løsningen ble behandlet med metyllitium (1 ekv.) og R,S-stannan 1 (1,5 ekv.), (syntetisert i samsvar med fremgangsmåten ifølge Chen et al., ovenfor), via kanyle
Den resulterende homogene løsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer, avkjølt til -65°C og beskyttet R,S-enon 2. (7 g, 19,8 mmol) (syntetisert i samsvar med fremgangsmåten ifølge Collins et al., ovenfor) i THF (35 ml) ble tilsatt i en porsjon. Det ble observert at temperaturen steg til ca. -35°C.
Den homogene reaksjonsblanding ble omrørt ved -30°C til ca. -40°C i 30 minutter, og stoppet med en mettet vandig løsning av ammoniumklorid (500 ml, inneholdende 50 ml konsentrert ammoniumhydroksid) og etylacetat (150 ml). Organiske materialer ble separert fra, tørket over magnesiumsulfat og evaporert i vakuum ved ca. 45°C til 55°C for å gi råproduktet R,S-metyl-13E,ll-trietylsilyloksy-16-trimetylsilyloksy-16-metyl-9-oksoprost-13-en-l-oat, hvor beskyttelsen deretter ble fjernet med 3 M HCl i aceton (30 min.) for å gi råproduktet misoprostol som en blekgul olje. Misoprostol ble renset ved kromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av heksaner og metyl-t-butyleter som en gradient-eluering. Utbytter av rent misoprostol 3, 6,95 g (92%) som en fargeløs olje.<1>H NMR (CDCl3, ppm): 3,63 (s, OCH3), 2,64 og 2,74 (dd, C-10), 5,50 (m,C-13,14).
Eksempel 2.
In situ dannelse av litium (E)-alkenyl-2-furylkopper-cyanid-kompleks og dets omdanning til (med n-butyllitium) misoprostol: Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt med unntak av at en 1,6 M løsning av n-butyllitium i heksan (18 ml, 29 mmol) ble anvendt i stedet for metyllitium. Isoler-bart utbytte 6,8 g (90%).
Eksempel 3.
In situ dannelse av litium (E)-alkenyl-2-furyl-koppercyanid-kompleks og dets omdanning til prostaglandin El: Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, med
unntak av at 18,6 g (35 mmol) av S-stannan 4
i THF (35 ml) (syntetisert i samsvar med fremgangsmåten ifølge Chen et al., ovenfor) ble anvendt i stedet for reagens 1, og 9,5 g (21 mmol) av R-enon 5_ i THF (35 ml) (Syntetisert i samsvar med fremgangsmåten ifølge Pappo et al., ovenfor), 1973, pp 943) ble anvendt i stedet for R,S-enon 3_.
Prostaglandin E-j_ (6,3 g, 85%) ble isolert etter at beskyttelsen var fjernet (2 M HCl-aceton 1:1, 30 minutters RT) og kromatografi.<X>H NMR (CDCI3, ppm): 2,61 og 2,65 (dd, 10-C) 0,90 (t, C-20).
Eksempel4,
In situ dannelse av litium (E)-alkenyl-2-furyl-koppercyanid-kompleks, og dets omdanning til prostaglandin E2 : Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble fulgt ved å anvende S-st annan 6. (syntetisert i samsvar med fremgangsmåten ifølge Chen et al., ovenfor) i stedet for R.S-stannan 2.
(hvori "THP" representerer tetrahydropyranyl) og R-enon 7. (syntetisert ved å anvende fremgangsmåten ifølge Pappo et al., ovenfor) i stedet for R,S-enon 2.
Prostaglandin E2(80%) ble oppnådd etter at beskyttelsen var fjernet (2 NI HCl-aceton 1:1, 15 minutter ved romtemperatur, og kromatografi).
Eksempel 5.
In situ dannelse av litium (E)-alkenyl-2-furyl-koppercyanid-kompieks, og dets omdanning til prostaglandin E^-metylester: Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, med
unntak av at S-stannan £ (17 g, 35 mmol) (syntetisert ved å anvende fremgangsmåten ifølge Chen et al., ovenfor) i THF (35 ml) ble anvendt i stedet for S-stannan 1 og R-enon j» (6,55 g, 21 mmol) (syntetisert i samsvar med Pappo et al., ovenfor) i THF (35 ml) ble anvendt i stedet for R-enon 2-
Prostaglandin E-^-metylester ble oppnådd (6,6 g, 85%).
Prostaglandin El metylester.
Eksempel 6.
In situ dannelse av (E)-alkenyl-2-furylkopper-litiumcyanid, og dets omdanning til prostaglandin E]_: Til koppercyanid (2,6 g, 28.9 mmol) i en 250 ml 3-halset kolbe ble det tilsatt THF (35 ml), etterfulgt av en løsning av 2-furyllitium i THF ved 0°C (fremstilt ved å behandle furan med n-butyllitium i heksaner ved 0°C) . Den resulterende løsning ble avkjølt til under -65°C og en løsning av (E)-alkenyllitium (fremstilt fra S-(E)-alkenyl-jodid 1H, eller S-stannan H og n-butyllitium ved -70°C i 1 time) ble tilsatt via kanyle. Den resulterende gulfargete blanding ble omrørt i 30 minutter (-60°C) og R-enon 12 (9,54 g, 21 mmol) i THF (40 ml) ble tilsatt. Den homogene blanding ble omrørt i 3 0 minutter ved -50°C, og mettet vandig ammoniumklorid/ammoniumhydroksid (10%) (500 ml) ble tilsatt straks, etterfulgt av konti-nuerlig omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur. Det organiske sjikt ble separert fra, vasket (2x) med salt-løsning, tørket og evaporert. Råprodukt PGE-^ ble oppnådd etter at beskyttelsen ble fjernet med 500 mg pyridinium p-toluensulfonat i 150 ml aceton og 30 ml vann i 5 timer. Produktet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel ved å anvende etylacetat-heksaner 2:1 som elueringsmiddel, og krystallisering fra eter. Utbytte 6,6 g (89%).
Claims (17)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av prostaglandiner med strukturformelen (I)
hvori R- <*-> og R <2> kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen som består av
hvori R^ og R^ er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, OR^ og lavere alkyl,
A er valgt fra gruppen som består av
hvori R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tri-"lavere"-alkylsilyl, 1-metyl-1-metoksyetyl, 1-metyl-l-etoksyetyl og
-(CO)-R <8> , hvori
R <8> er hydrogen, lavere alkyl eller halogen-substituert lavere alkyl,
R ^ er etylen eller vinylen,
R<7> erR<5> , lavere alkyl eller lavere alkenyl, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter:(a) fremstille en reaksjonsblanding inneholdende (i) et første reagens valgt fra gruppen som består av 2-furyllitium, 2-furylmagnesiumklorid og 2-fury 1magnesium-bromid, (ii) et andre reagens omfattende en lavere alkyllitium-forbindelse, (iii) et tredje reagens omfattende koppercyanid, og (iv) et fjerde reagens omfattende enten halogenid (III) eller (E)-alkenylstannan (IV)
hvori B er halogenid, M er -Sn(R^)3 hvori R^ er lavere alkyl, rIO er lavere alkyl, ogR ^ ogR<2> er som definert ovenfor;(b) sette cyklopentenon (II)
i forbindelse med reaksjonsblandingen under betingelser som effektivt gir opphav til én eller flere reaksjonsprodukter som har strukturformel (I).
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det første reagens er 2-furyllitium.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at det andre reagens er valgt fra gruppen som består av metyllitium, etyllitium, n-propyllitium, isopropyllitium, n-butyllitium, isobutyllitium og t-butyllitium.
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det fjerde reagens har strukturformelen (III) .
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at det fjerde reagens har strukturformelen (III).
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at det fjerde reagens er valgt fra gruppen som består av
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det fjerde reagens har strukturformelen (IV).
8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at det fjerde reagens har strukturformelen (IV).
9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 8, karakterisert ved at det fjerde reagens er valgt fra gruppen som består av
10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det første, andre, tredje og fjerde reagens foreligger i reaksjonsblandingen i tilnærmet ekvimolare mengder.
11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at mol-forholdet av cyklopentenon (II) til hvert av det første, andre, tredje eller fjerde reagens er i området 0,3:1 til l:1.
12. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at produktet oppnås uten isolering av intermediat-former.
13. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at trinn (b) utføres i et upolart, aprotisk løsemiddel ved en reaksjonstemperatur i området fra ca. -50°C til 50°C, og i minst 30 minutter.
14. Fremgangsmåte i samsvar med krav 10, karakterisert ved at trinn (b) utføres i et upolart, aprotisk løsemiddel ved en reaksjonstemperatur i området fra ca. -50°C til 50°C, i minst 30 minutter.
15. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den ytterligere inkluderer (c) å stoppe reaksjonen i trinn (b) med en base.
16. Fremgangsmåte i samsvar med krav 15, karakterisert ved at den ytterligere inkluderer (d) å fjerne beskyttelsen fra produktet i trinn (c) med fortynnet syre, og (e) isolere produktet (I) ved å anvende kromatografi eller krystallisering.
17. Fremgangsmåte til fremstilling av prostaglandiner med strukturformelen (I)
hvori R^- og R <2> kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen som består av
hvoriR ^ og R <4> er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, OR^ og lavere alkyl,
A er valgt fra gruppen som består av
hvori R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tri-"lavere"-alkylsilyl, 1-metyl-1-metoksyetyl, 1-metyl-1-etoksyetyl og
-(CO)-R <8> , hvori
R <8> er hydrogen, lavere alkyl eller halogenert lavere alkyl,
R ^ er etylen eller vinylen,
R<7> erR~\ lavere alkyl eller lavere alkenyl, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter:
(a) fremstille en reaksjonsblanding inneholdende i tilnærmet ekvimolare mengder (i) 2-furyllitium, 2-furylmagnesiumklorid og 2-furylmagnesiumbromid, (ii) en lavere alkyllitium-forbindelse, (iii) et tredje reagens omfattende koppercyanid, og (iv) enten halogenid (III) eller (E)-
alkenylstannan (IV)
hvori B er halogenid, M er -Sn(R <9> )3 hvori R <9> er lavere alkyl, og R <1> og R <2> er som definert ovenfor;(b) sette cyklopentenon (II)
i forbindelse med reaksjonsblandingen i et upolart, aprotisk løsemiddel ved en reaksjonstemperatur i området på fra ca. -50°C til 50°C, i minst 30 minutter, uten isolering av intermediat-former;
(c) stoppe reaksjonen i trinn (b) med en base;
(d) fjerne beskyttelsen av produktet i trinn (c) med fortynnet syre, og
(e) isolere produktet (I) ved å anvende kromatografi eller krystallisering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/403,251 US5618959A (en) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | Process for preparing prostaglandin E1, E2 and analogs thereof using furylcopper reagents |
| PCT/US1996/003090 WO1996028419A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Process for preparing prostaglandin e1, e2 and analogs thereof using furylcopper reagents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO974061D0 NO974061D0 (no) | 1997-09-04 |
| NO974061L true NO974061L (no) | 1997-09-10 |
Family
ID=23595087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO974061A NO974061L (no) | 1995-03-10 | 1997-09-04 | Fremgangsmåte til fremstilling av prostaglandin E1, E2 og analoger derav ved anvendelse av furylkopperreagenser |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618959A (no) |
| EP (1) | EP0815076A1 (no) |
| JP (1) | JP2840457B2 (no) |
| KR (1) | KR19980702884A (no) |
| AU (1) | AU696027B2 (no) |
| BR (1) | BR9607364A (no) |
| CA (1) | CA2215000A1 (no) |
| CZ (1) | CZ278597A3 (no) |
| HU (1) | HUP9801428A3 (no) |
| NO (1) | NO974061L (no) |
| NZ (1) | NZ305104A (no) |
| PL (1) | PL322160A1 (no) |
| SK (1) | SK121597A3 (no) |
| TR (1) | TR199700929T1 (no) |
| WO (1) | WO1996028419A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6030959A (en) * | 1997-04-04 | 2000-02-29 | Monsanto Company | Gastro-specific prodrugs |
| US6413945B1 (en) * | 1997-04-04 | 2002-07-02 | Pharmacia Corporation | Gastro-specific prodrugs |
| AR071312A1 (es) * | 2008-04-09 | 2010-06-09 | Scinopharm Taiwan Ltd | Proceso para la preparacion de analogos de prostaglandina y sus intermediarios |
| CN102351767B (zh) * | 2011-09-20 | 2013-03-06 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种前列地尔化合物及其制法 |
| CA2925927C (en) | 2013-09-30 | 2022-09-06 | George Petros Yiannikouros | Novel synthesis routes for prostaglandins and prostaglandin intermediates using metathesis |
| HU231185B1 (hu) | 2017-07-11 | 2021-07-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4031129A (en) * | 1972-01-26 | 1977-06-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 15-Deoxy-PGE1 and method for preparing same |
| US4535180A (en) * | 1972-07-24 | 1985-08-13 | American Cyanamid Company | 11-Deoxy-11-substituted prostaglandins of the E and F series |
| US4410720A (en) * | 1973-08-06 | 1983-10-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 16-Fluoro prostaglandins |
| US4087621A (en) * | 1974-03-26 | 1978-05-02 | G. D. Searle & Co. | 7-{3-Hydroxy-2β-[4-hydroxy-4-(lower alkyl)-trans-1-octen-1-yl]-5-oxocyclopent-1α-yl}hept-5-cis-enoic acids and related compounds |
| AU3437478A (en) * | 1977-03-30 | 1979-09-27 | American Cyanamid Co | Prostanoic acids and congeners |
| US4149007A (en) * | 1977-06-23 | 1979-04-10 | Miles Laboratories, Inc. | C14 Phenyl-substituted derivatives of prostaglandin analogues |
| GB2006186A (en) * | 1977-08-29 | 1979-05-02 | American Cyanamid Co | 15-Deoxy-16-substituted prostanoic acids |
| US4282372A (en) * | 1978-11-01 | 1981-08-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing cyclopentenolones |
| US4452994A (en) * | 1981-03-02 | 1984-06-05 | G. D. Searle & Co. | Process for isolating organic compounds and lithium salt complexes useful in said process |
| US4983753A (en) * | 1981-05-21 | 1991-01-08 | Floyd Jr Middleton B | Precursors and synthesis of di-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha,15-alpha beta-dihydroxy-9-oxo-2,13-trans,trans-prostadienoates |
| US5166369A (en) * | 1981-05-21 | 1992-11-24 | American Cyanamid Company | Precursors and synthesis of D1-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans, trans-prostadienoates |
| US4474979A (en) * | 1981-05-21 | 1984-10-02 | American Cyanamid Company | Synthesis of d1-(methyl)-16,16-(dimethyl-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans,trans-prostadienoates |
| US4360688A (en) * | 1981-05-21 | 1982-11-23 | American Cyanamid Company | Precursors and synthesis of d1-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans, trans-prostadienoates |
| US4644079A (en) * | 1981-05-21 | 1987-02-17 | American Cyanamid Company | Precursors and synthesis of d1-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans, trans-prostadienoates |
| US4543421A (en) * | 1983-05-11 | 1985-09-24 | Miles Laboratories, Inc. | Conjugate addition of organocuprates generated from copper (I) cyanide and vinyl stannanes useful in prostaglandin analog synthesis |
| JPH0669984B2 (ja) * | 1986-09-19 | 1994-09-07 | 住友化学工業株式会社 | シクロペンテノン誘導体の製造法 |
| US4785124A (en) * | 1987-06-08 | 1988-11-15 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing higher order cuprate complexes |
| US4904820A (en) * | 1987-06-09 | 1990-02-27 | G. D. Searle & Co. | Process for substituting a hydrocarbon group |
| US4952710A (en) * | 1988-10-07 | 1990-08-28 | G. D. Searle & Co. | Cyclopenteneheptenoic acid derivatives and method of preparation thereof |
| US5191109A (en) * | 1990-02-02 | 1993-03-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for preparing optically active cyclopentenones |
| US5055604A (en) * | 1990-04-17 | 1991-10-08 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing prostaglandin analogs using organozirconium compounds |
-
1995
- 1995-03-10 US US08/403,251 patent/US5618959A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-07 HU HU9801428A patent/HUP9801428A3/hu unknown
- 1996-03-07 CA CA002215000A patent/CA2215000A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-07 AU AU53036/96A patent/AU696027B2/en not_active Ceased
- 1996-03-07 JP JP8527707A patent/JP2840457B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 KR KR1019970706292A patent/KR19980702884A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-07 NZ NZ305104A patent/NZ305104A/xx unknown
- 1996-03-07 TR TR97/00929T patent/TR199700929T1/xx unknown
- 1996-03-07 WO PCT/US1996/003090 patent/WO1996028419A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-03-07 EP EP96909598A patent/EP0815076A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-07 SK SK1215-97A patent/SK121597A3/sk unknown
- 1996-03-07 CZ CZ972785A patent/CZ278597A3/cs unknown
- 1996-03-07 PL PL96322160A patent/PL322160A1/xx unknown
- 1996-03-07 BR BR9607364A patent/BR9607364A/pt unknown
-
1997
- 1997-09-04 NO NO974061A patent/NO974061L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2215000A1 (en) | 1996-09-19 |
| US5618959A (en) | 1997-04-08 |
| AU5303696A (en) | 1996-10-02 |
| MX9706883A (es) | 1997-11-29 |
| NZ305104A (en) | 1999-02-25 |
| HUP9801428A3 (en) | 1999-08-30 |
| AU696027B2 (en) | 1998-08-27 |
| HUP9801428A2 (hu) | 1998-10-28 |
| JPH10504321A (ja) | 1998-04-28 |
| CZ278597A3 (cs) | 1998-01-14 |
| TR199700929T1 (xx) | 1998-02-21 |
| BR9607364A (pt) | 1997-12-30 |
| SK121597A3 (en) | 1998-01-14 |
| JP2840457B2 (ja) | 1998-12-24 |
| KR19980702884A (ko) | 1998-08-05 |
| NO974061D0 (no) | 1997-09-04 |
| EP0815076A1 (en) | 1998-01-07 |
| PL322160A1 (en) | 1998-01-19 |
| WO1996028419A1 (en) | 1996-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100437873B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질 | |
| JP2012519163A (ja) | プロスタグランジン誘導体の製造方法 | |
| US6140515A (en) | Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of COX-2 | |
| IL225754A (en) | Lobiprostone preparation processes | |
| NO974061L (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av prostaglandin E1, E2 og analoger derav ved anvendelse av furylkopperreagenser | |
| RU2150472C1 (ru) | Способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, способ восстановления прохирального кетона | |
| EP0495069A1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PROSTAGLANDIN DERIVATIVES. | |
| JP2667135B2 (ja) | ジイソピノカンフェイルクロロボランのインシトゥー製造 | |
| NO146357B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye prostaglandiner. | |
| EP0465122A1 (en) | Process of making 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof useful as paf antagonists | |
| MXPA97006883A (en) | Procedure for preparing prostaglandins e1 and e2 and analogues of them using reagents of furilo-co | |
| DE60105729T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Retinol und Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| US4137244A (en) | Asymmetric synthesis of optically active prostaglandins | |
| CA1098126A (en) | Process for the preparation of 9,11,15-trihydroxy-13, 14-dehydro-prostaglandins and new prost-5-en-13-ynoic acid derivatives | |
| JPS5921864B2 (ja) | フルオロプロスタグランジン及びその製造法 | |
| US5113014A (en) | Processes for preparing prostaglandins | |
| EP1017687A1 (en) | Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2 | |
| JPS62195358A (ja) | （５ｅ）−プロスタグランジンｅ↓２類の製造法 | |
| EP0478063A1 (en) | Method of making optically active alcohols | |
| JPS59231066A (ja) | ６−オキソプロスタグランジンｅ↓１類の製造法 | |
| BE843420A (fr) | 16,16-dimethyl-prostaglandines et procedes pour les preparer | |
| JPH06239793A (ja) | ジエン酸ハライド類の製造方法 | |
| NO129251B (no) |