RU2150472C1 - Способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, способ восстановления прохирального кетона - Google Patents
Способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, способ восстановления прохирального кетона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2150472C1 RU2150472C1 RU97103951/04A RU97103951A RU2150472C1 RU 2150472 C1 RU2150472 C1 RU 2150472C1 RU 97103951/04 A RU97103951/04 A RU 97103951/04A RU 97103951 A RU97103951 A RU 97103951A RU 2150472 C1 RU2150472 C1 RU 2150472C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pinene
- diisopinocampheylchloroborane
- optical purity
- formula
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 claims abstract description 40
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- GRWFGVWFFZKLTI-RKDXNWHRSA-N (+)-α-pinene Chemical group CC1=CC[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 7-chloroquinolinyl fragment Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- PSEHHVRCDVOTID-NAVXHOJHSA-N chloro-bis[(1s,3s,4r,5s)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@@H]([C@H]1C)B(Cl)[C@@H]2[C@@H](C)[C@@]3(C[C@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@]2([H])C(C)(C)[C@@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-NAVXHOJHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N chloroborane Chemical compound ClB UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]boron Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)[B][C@@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethyl monosulfide Natural products CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006718 (+)-alpha-pinene Natural products 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-KZVJFYERSA-N (1r,3s,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 REPVLJRCJUVQFA-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyoxolane Chemical compound CCOC1CCCO1 JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1CCOCO1 INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical class CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXATVZSQVIIHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-oxopropyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CCC(=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 INXATVZSQVIIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения диизопинокамфеилхлорборана формулы I в реакционной смеси, который включает взаимодействие боргидрида натрия и трихлорида бора с α-пиненом в инертном растворителе. Полученный таким образом дииазопинокамфеилхлорборан может быть использован без выделения для восстановления прохиральных кетонов до их соответствующих спиртов с высокой оптической чистотой. Предложен также способ восстановления прохирального кетона формулы (II) с получением оптически активного спирта формулы (III), где А является -СН=СН-S- или - СН = СH - СН = СН-; R1 и R2 являются водородом или галогеном; R3 являются группами CO2R6, СОR6, C(R7)2 - OR8; R6 является водородом или низшим алкилом; R7 является низшим алкилом; R8 является водородом или гидроксизащитной группой; с высокой оптической чистотой контактированием боргидрида натрия и трихлорида бора с α-пиненом, имеющим оптическую чистоту около 70% или выше, в инертном органическом растворителе с получением реакционной смеси, содержащей диизопинокамфеилхлорборан, которую затем подвергают взаимодействию с прохиральным кетоном. Вышеуказанный α-пинен представляет собой (1R)-(+)-α-пинен, растворитель представляет полиалкоксилированный эфир. 2 c. и 5 з.п.ф-лы. 
Description
Уровень техники
Изобретение относится к получению диизопинокамфеилхлорборана. Изобретение также относится к использованию сырого диизопинокамфеилхлорборанового продукта при восстановлении прохиральных кетонов.
Изобретение относится к получению диизопинокамфеилхлорборана. Изобретение также относится к использованию сырого диизопинокамфеилхлорборанового продукта при восстановлении прохиральных кетонов.
Диизопинокамфеилхлорборан является хорошо известным хиральным восстанавливающим агентом и описано несколько способов его получения. В одной из ранних работ (Brown Н. С. and Jadhav P.К., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2092-2093), диизопинокамфеилхлорборан получают реакцией эфирата монохлорборана с α-пиненом в диэтиловом эфире. Эфират монохлорборана в свою очередь получают из боргидрида лития и трихлорида бора (Brown Н.С. and Ravindran N., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2112-3). В патенте США 5043479 сообщается, что вышеуказанный способ приводит к смеси продуктов, которая неудовлетворительна для достижения асимметричного восстановления кетонов с высоким энантиомерным избытком.
В патенте США 5043479 также описан новый способ получения диизопинокамфеилхлорборана. В этом способе вначале необходимо получить промежуточный диизопинокамфеилборан и выделить его кристаллизацией. Этот промежуточный продукт отличается высокой чувствительностью к кислороду и воде, что усложняет его выделение. Энантиомерная чистота диизопинокамфеилхлорборана была увеличена до > 99% после кристаллизации при исходной оптической чистоте α-пинена приблизительно 90%. Такое увеличение энантиомерной чистоты диизопинокамфеилхлорборана при кристаллизации считают предельным для получения максимальной энантиоселективности при восстановлении кетонов в спирты (См. Brown Н. С. et al, J. Org. Chem., 1987, 52, 5406 и ссылки, приведенные в этой работе; Brown Н.С. et al, J. Org. Chem., 1986, 51, 3394; Srebnick M. et al, J. Org. Chem., 1988, 53, 2916; и Brown H.C. et al, J. Am. Chem. Soc., 1988, 1539).
В патенте США 5292946 показано, что полученный in situ диизопинокамфеилхлорборан, без выделения или отдельной очистки как конечного продукта, так и промежуточного диизопинокамфеилборана, ведет себя аналогично выделенному реагенту. Оба описанных в патентах США 5043479 и 5292946 способа требуют использования коррозионного реагента хлористого водорода, и, следовательно, не идеальны с точки зрения промышленного применения.
В другом способе (King А.О. et al, J. Org. Chem., 1993, 58, 3731-5) диизопинокамфеилхлорборан получают из монохлорборандиметилсульфидного комплекса и α-пинена. Источник бора в этом способе содержит дурно пахнущее соединение диметилсульфид, что делает его неподходящим реагентом для применения в больших количествах.
Все известные ранее способы требуют использования или борана или монохлорборана, которые оба являются дорогостоящими реагентами и очень чувствительными к кислороду и влаге. Таким образом, существует необходимость в экономичном, удобном и эффективном способе получения диизопинокамфеилхлорборанового продукта, используемого при восстановлении прохиральных кетонов с получением гидроксисоединений с высокой оптической чистотой.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на получение диизопинокамфеилхлорборана in situ и его использование при восстановлении прохиральных кетонов до спиртов с высокой оптической чистотой.
Настоящее изобретение направлено на получение диизопинокамфеилхлорборана in situ и его использование при восстановлении прохиральных кетонов до спиртов с высокой оптической чистотой.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ получения диизопинокамфеилхлорборана, который включает:
- контактирование боргидрида натрия и α-пинена с трихлоридом бора в инертном растворителе с получением композиции, содержащей диизопинокамфеилхлорборан.
Настоящее изобретение предлагает способ получения диизопинокамфеилхлорборана, который включает:
- контактирование боргидрида натрия и α-пинена с трихлоридом бора в инертном растворителе с получением композиции, содержащей диизопинокамфеилхлорборан.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения α-пинен представляет собой (1R)-(+)-α-пинен и диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I:
Используемое в данном описании выражение "композиция, содержащая диизопинокамфеилхлорборан" служит для того, чтобы показать, что названный продукт реакции диизопинокамфеилхлорборан никоим образом и ни в какой степени не выделяется из таких веществ, как растворитель, непрореагировавшие реагенты или возможных побочных реакционных продуктов, которые могут присутствовать в реакционном сосуде. Сокращение "ЭИ" ("ее") означает энантиомерный избыток. Термин "высокая оптическая чистота" означает соотношении энантиомерной пары, по меньшей мере, 95:5 в пользу требуемого энантиомера.
Используемое в данном описании выражение "композиция, содержащая диизопинокамфеилхлорборан" служит для того, чтобы показать, что названный продукт реакции диизопинокамфеилхлорборан никоим образом и ни в какой степени не выделяется из таких веществ, как растворитель, непрореагировавшие реагенты или возможных побочных реакционных продуктов, которые могут присутствовать в реакционном сосуде. Сокращение "ЭИ" ("ее") означает энантиомерный избыток. Термин "высокая оптическая чистота" означает соотношении энантиомерной пары, по меньшей мере, 95:5 в пользу требуемого энантиомера.
α-Пинен, используемый в настоящем способе, может представлять собой (1R)-(+)-α-пинен или (1S)-(-)-α-пинен, в котором энантиомерный избыток может быть низким, вплоть до приблизительно 70%. Таким образом, даже α-пинен с оптической чистотой приблизительно 70% обычно приводит к конечному спирту с оптической чистотой приблизительно 94%. α-Пинен с оптической чистотой менее приблизительно 70% также может быть использован с небольшой потерей оптической чистоты конечного спирта. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется (1R)-(+)-α-пинен с ЭИ 70% или выше.
Органический растворитель, используемый в настоящем способе, может быть любым, который практически не мешает проведению требуемой реакции. Предпочтительными растворителями являются полиоксигенированные эфиры. Примеры полиоксигенированных эфиров включают, но не ограничиваются только ими, 1,2-диметоксиэтан, диглим, триглим и им подобные соединения. Предпочтительным полиоксигенированным растворителем является 1,2-диметоксиэтан.
Реакцию можно проводить при температуре от приблизительно -40 до приблизительно 60oC. Предпочтительно во время добавления трихлорида бора к другим реагентам температуру реакционной смеси поддерживают при приблизительно 0oC или ниже; впоследствии температура может быть повышена до приблизительно 40oC. Реакции дают протекать по существу до завершения, что происходит за время от приблизительно 15 минут до приблизительно 2 часов; как правило, реакция по существу завершается за приблизительно 30 минут. Ход реакции можно контролировать способами, известными в данной области; например, потребления α-пинена может контролироваться с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или путем определения отношения изопинокамфеола (получаемого окислением диизопинокамфеилхлорборана пероксидом водорода) к α-пинену с использованием газохроматографического анализа.
Реакцию предпочтительно проводят в инертной атмосфере, например в атмосфере азота.
Мольное отношение боргидрида натрия к трихлориду бора составляет предпочтительно 1:1.1. Мольное отношение α-пинена к боргидриду натрия и к трихлориду бора составляет по меньшей мере 4:1:1.1.
Полученная по описанному выше способу композиция, содержащая диизопинокамфеилхлорборан, может быть использована без дополнительной очистки для хирального восстановления прохиральных кетонов.
Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ восстановления прохирального кетона с получением оптически активного спирта с высокой оптической чистотой, который включает:
(а) контактирование боргидрида натрия и трихлорида бора с α-пиненом, имеющим оптическую чистоту около 70% или выше, в инертном органическом растворителе с получением композиции, содержащей диизопинокамфеилхлорборан;
(б) взаимодействие прохирального кетона с композицией, полученной на стадии (а), с получением соответствующего оптически активного спирта с высокой оптической чистотой.
(а) контактирование боргидрида натрия и трихлорида бора с α-пиненом, имеющим оптическую чистоту около 70% или выше, в инертном органическом растворителе с получением композиции, содержащей диизопинокамфеилхлорборан;
(б) взаимодействие прохирального кетона с композицией, полученной на стадии (а), с получением соответствующего оптически активного спирта с высокой оптической чистотой.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения указанный α-пинен представляет собой (1R)-(+)-α-пинен, указанный диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I:
указанный кетон имеет формулу II:
и указанный спирт имеет формулу III:
А представляет собой -CH=CH-S- или -CH=CH-CH=CH-;
заместители R1 и R2 независимо представляют собой водород или галоген;
заместитель R3 представляет собой CO2R6, COR6 или CO(R7)2-O-R8;
заместитель R6 представляет собой водород или низший алкил;
заместитель R7 представляет собой низший алкил; и
заместитель R8 представляет собой водород или гидроксизащитную группу; и указанный растворитель представляет собой полиоксигенированный эфир.
указанный кетон имеет формулу II:
и указанный спирт имеет формулу III:
А представляет собой -CH=CH-S- или -CH=CH-CH=CH-;
заместители R1 и R2 независимо представляют собой водород или галоген;
заместитель R3 представляет собой CO2R6, COR6 или CO(R7)2-O-R8;
заместитель R6 представляет собой водород или низший алкил;
заместитель R7 представляет собой низший алкил; и
заместитель R8 представляет собой водород или гидроксизащитную группу; и указанный растворитель представляет собой полиоксигенированный эфир.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения заместители R1, R2 и бициклический гетероцикл, к которому они присоединены, вместе представляют собой 7-хлорхинолинильный фрагмент.
В способе настоящего изобретения стадию (а) проводят в соответствии с описанной ранее методикой. Стадию (б) способа предпочтительно проводят в эфирном растворителе. Более конкретно эфирные растворители включают, но не ограничиваются только ими, эфиры, такие как диэтиловый эфир, ди-н.-бутиловый и диизопентиловый эфиры, анизол, циклические эфиры, такие как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, дигидропиран, тетрагидрофуран, фуран, 2-метил-тетрагидрофуран и 2-этокситетрагидрофуран, наиболее предпочтительно использовать тетрагидрофуран.
Реакция может проводиться при температуре от -25 до 25oC, предпочтительно от приблизительно -20 до приблизительно 0oC. Реакции дают протекать по существу до завершения в течение от приблизительно 1 до 100 часов; при использовании прохирального кетона и диизопинокамфеилхлорборана предпочтительного варианта осуществления изобретения, конверсия до оптически активного спирта, как правило, составляет 90% в течение приблизительно 3 часов при температуре приблизительно -20oC; дальнейшее превращение может быть ускорено путем нагревания реакционной смеси до приблизительно 0oC. Реакцию предпочтительно проводят при давлении окружающей среды и в инертной атмосфере, например в азоте. По окончании требуемый оптически активный спирт может быть выделен обычными способами, например, с помощью кристаллизации, что приводит к желаемому оптическому изомеру с энантиомерным избытком до 99%.
Диизопинокамфеилхлорборан является полезным реагентом для восстановления прохиральных кетонов до соответствующих хиральных гидроксисоединений. Соединения формулы III иллюстрируют полезность хиральных гидроксисоединений. Соединения формулы III являются промежуточными при получении антагонистов лейкотриена формулы IV:
где А принимает значения, определенные ранее;
заместители Ra, Rb представляют собой, между прочим, водород или галоген; и
заместитель Rc может представлять собой CO2Rd, CORd или C(Re)2-OH;
заместитель Rd может представлять собой водород или низший алкил;
заместитель Re может представлять собой низший алкил;
ALK представляет собой, например, циклопропил-1,1-(бис)метилен, изопропил и т. д. Соединения формулы IV полезны как антиастматические, антиаллергические, противовоспалительные и цитозащитные терапевтические агенты. Получение этих антагонистов лейкотриена с использованием хиральных гидроксисоединений формулы III описано в патенте США 5270324 и в Европейской Патентной опубликованной заявке 604114, а также в находящейся на одновременном рассмотрении патентной заявке США с серийным номером 08/174931. Вышеупомянутые патент США, Европейская Патентная заявка и находящаяся на одновременном рассмотрении патентная заявка США также описывают получение предшественников прохиральных кетонов формулы II.
где А принимает значения, определенные ранее;
заместители Ra, Rb представляют собой, между прочим, водород или галоген; и
заместитель Rc может представлять собой CO2Rd, CORd или C(Re)2-OH;
заместитель Rd может представлять собой водород или низший алкил;
заместитель Re может представлять собой низший алкил;
ALK представляет собой, например, циклопропил-1,1-(бис)метилен, изопропил и т. д. Соединения формулы IV полезны как антиастматические, антиаллергические, противовоспалительные и цитозащитные терапевтические агенты. Получение этих антагонистов лейкотриена с использованием хиральных гидроксисоединений формулы III описано в патенте США 5270324 и в Европейской Патентной опубликованной заявке 604114, а также в находящейся на одновременном рассмотрении патентной заявке США с серийным номером 08/174931. Вышеупомянутые патент США, Европейская Патентная заявка и находящаяся на одновременном рассмотрении патентная заявка США также описывают получение предшественников прохиральных кетонов формулы II.
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения, который определяется исключительно формулой изобретения.
Пример 1
Получение диизопинокамфеилхлорборана in situ
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещают NaBH4 (1.89 г, 50.0 ммолей) и вытесняют азотом воздух. Добавляют диметоксиэтан (30 мл) и (+)-α-пинен (85% ЭИ, 31.8 мл, 200 ммолей) и полученную смесь охлаждают до -20oC. Добавляют раствор BCl3 (55 мл, 1.0 М в гептане, 55.0 ммолей) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0oC (15 мин). Смесь выдерживают последовательно при 0oC в течение 15 минут, при комнатной температуре в течение 1 часа и при 40oC в течение 1 часа с получением хирального восстанавливающего агента диизопинокамфеилхлорборан.
Получение диизопинокамфеилхлорборана in situ
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещают NaBH4 (1.89 г, 50.0 ммолей) и вытесняют азотом воздух. Добавляют диметоксиэтан (30 мл) и (+)-α-пинен (85% ЭИ, 31.8 мл, 200 ммолей) и полученную смесь охлаждают до -20oC. Добавляют раствор BCl3 (55 мл, 1.0 М в гептане, 55.0 ммолей) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0oC (15 мин). Смесь выдерживают последовательно при 0oC в течение 15 минут, при комнатной температуре в течение 1 часа и при 40oC в течение 1 часа с получением хирального восстанавливающего агента диизопинокамфеилхлорборан.
Пример 2
Восстановление 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)- фенил)-3-оксопропил)бензоата до метил 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2- хинолинил)этенил)фенил)-3(S)-гидроксипропил)бензоата.
Восстановление 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)- фенил)-3-оксопропил)бензоата до метил 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2- хинолинил)этенил)фенил)-3(S)-гидроксипропил)бензоата.
В отдельной колбе в атмосфере азота готовят суспензию метил 2-(3-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-оксопропил)-бензоата (в дальнейшем - кетоэфир, 25.77 г, 97.3% вес. , 55 ммолей) в тетрагидрофуране (200 мл) и затем охлаждают до -20oC. К кетоэфиру добавляют охлажденную суспензию хирального восстанавливающего реагента примера 1 (при -20oC) и полученную смесь выдерживают при -20oC в течение нескольких часов и затем при 0oC в течение 1 часа.
Реакцию гасят бензальдегидом (15 мл), смесь нагревают до 40oC и выдерживают в течение 1.5 часов. После охлаждения до 20oC смесь медленно вливают в интенсивно перемешиваемый водный раствор K2CO3 (30% вес., 100 мл). Перемешивание продолжают до тех пор, пока все твердое вещество не растворится. Органический слой отделяют, фильтруют и затем концентрируют до 1/3 его исходного объема (вакуум 20-23 дюйма (508-584.2 мм), температура бани 40-50oC). Добавляют гептан (120 мл), затем воду (3 мл), чтобы вызвать кристаллизацию. Добавляют еще гептан (120 мл) и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 4 часов для завершения кристаллизации. После фильтрования и промывки осадка смесью ТГФ/гептан (1/5, до тех пор пока фильтрат не станет почти бесцветным, 120 мл) и сушки в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40oC, получают 25.3 г названного моногидрата (S)-гидроксиэфира в виде желтого твердого вещества (выход 94.7%, в пересчете на степень чистоты 98% вес. ) ЭИ% составляет ≥ 99.0%.
Claims (6)
1. Способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, отличающийся тем, что осуществляют контактирование боргидрида натрия и α-пинена с трихлоридом бора в инертном растворителе.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что α-пинен представляет собой (1R)-(+)-α-пинен и диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой полиалкоксилированный эфир.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой полиалкоксилированный эфир.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой 1,2-диметоксиэтан.
5. Способ восстановления прохирального кетона с получением оптически активного спирта с высокой оптической чистотой, отличающийся тем, что проводят контактирование боргидрида натрия и трихлорида бора с α-пиненом, имеющим оптическую чистоту около 70% или выше, в инертном органическом растворителе с получением реакционной смеси, содержащей диизопинокамфеилхлорборан, которую затем подвергают взаимодействию с прохиральным кетоном.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что α-пинен представляет собой (1R)-(+)-α-пинен, диизопинокамфеилхлорборан имеет формулу I
кетон имеет формулу II
и спирт имеет формулу III
где А представляет собой -CH=CH-S- или -CH=CH-CH=CH-;
R1 и R2 независимо представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой CO2R6, COR6 или C(R7)2-O-R8;
R6 представляет собой водород или низший алкил;
R7 представляет собой низший алкил;
R8 представляет собой водород или гидроксизащитную группу,
и указанный растворитель представляет собой полиалкоксилированный эфир.
кетон имеет формулу II
и спирт имеет формулу III
где А представляет собой -CH=CH-S- или -CH=CH-CH=CH-;
R1 и R2 независимо представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой CO2R6, COR6 или C(R7)2-O-R8;
R6 представляет собой водород или низший алкил;
R7 представляет собой низший алкил;
R8 представляет собой водород или гидроксизащитную группу,
и указанный растворитель представляет собой полиалкоксилированный эфир.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что R1, R2 и бициклический гетероцикл, к которому они присоединены, вместе представляют собой 7-хлорхинолинильный фрагмент.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/289,077 US5545758A (en) | 1994-08-11 | 1994-08-11 | Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane |
| US289,077 | 1994-08-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97103951A RU97103951A (ru) | 1999-04-27 |
| RU2150472C1 true RU2150472C1 (ru) | 2000-06-10 |
Family
ID=23109960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97103951/04A RU2150472C1 (ru) | 1994-08-11 | 1995-08-07 | Способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, способ восстановления прохирального кетона |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5545758A (ru) |
| EP (1) | EP0775146B1 (ru) |
| JP (1) | JPH10504307A (ru) |
| KR (1) | KR100355916B1 (ru) |
| CN (2) | CN1051087C (ru) |
| AT (1) | ATE219087T1 (ru) |
| AU (1) | AU693588B2 (ru) |
| BR (1) | BR9508578A (ru) |
| CA (1) | CA2195776C (ru) |
| CZ (2) | CZ286602B6 (ru) |
| DE (1) | DE69527070T2 (ru) |
| DK (1) | DK0775146T3 (ru) |
| ES (1) | ES2176335T3 (ru) |
| FI (1) | FI120347B (ru) |
| HU (1) | HU215183B (ru) |
| MX (1) | MX9701087A (ru) |
| NZ (1) | NZ291101A (ru) |
| PT (1) | PT775146E (ru) |
| RO (1) | RO115882B1 (ru) |
| RU (1) | RU2150472C1 (ru) |
| SI (1) | SI0775146T1 (ru) |
| UA (1) | UA46741C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996005206A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2267480C2 (ru) * | 2001-07-17 | 2006-01-10 | Фармация Энд Апджон Компани | Способ и промежуточные соединения для получения латанопроста |
| WO2006021974A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Morepen Laboratories Limited | A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium |
| US20060223999A1 (en) * | 2006-05-10 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Process for preparing montelukast and precursors thereof |
| CN101225089B (zh) * | 2007-01-17 | 2011-06-15 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法 |
| KR20100061571A (ko) | 2007-09-28 | 2010-06-07 | 코덱시스, 인코포레이티드 | 케토리덕타제 폴리펩티드 및 이의 용도 |
| US20100055052A1 (en) * | 2008-08-26 | 2010-03-04 | James Albert Berta | Processing System for Oral Care Compositions |
| CN101525344B (zh) * | 2009-04-09 | 2011-10-05 | 霸州市路德精细化工有限公司 | 异松蒎基硼烷氯化物的制备方法 |
| CN103030658B (zh) * | 2012-06-29 | 2015-08-19 | 山东威智医药工业有限公司 | 二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法 |
| CN103601708B (zh) * | 2013-12-11 | 2015-06-17 | 武汉武药科技有限公司 | 一种前列素药物杂质的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5043479A (en) * | 1986-08-29 | 1991-08-27 | Aldrich Chemical Company, Inc. | Chemically and optically pure diisopinocampheylhaloboranes |
| CA2050820A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | Pamela M. Simpson | In-situ preparation of diisopinocamphenyl chloroborane |
| US5159116A (en) * | 1991-07-15 | 1992-10-27 | Aldrich Chemical Company, Inc. | Chemically and optically pure B-halodiiso-2-ethylapopinocampheylboranes |
| US5220072A (en) * | 1991-07-15 | 1993-06-15 | Aldrich Chemical Co., Inc. | Process of synthesizing chemically and optically pure B-halodiiso-2-ethylapopinocampheylboranes |
| US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| US5220077A (en) * | 1992-08-19 | 1993-06-15 | Vista Chemical Company | Alkoxylation process |
-
1994
- 1994-08-11 US US08/289,077 patent/US5545758A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-07 WO PCT/US1995/009921 patent/WO1996005206A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-07 DE DE69527070T patent/DE69527070T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 PT PT95928320T patent/PT775146E/pt unknown
- 1995-08-07 EP EP95928320A patent/EP0775146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 ES ES95928320T patent/ES2176335T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 RO RO97-00268A patent/RO115882B1/ro unknown
- 1995-08-07 NZ NZ291101A patent/NZ291101A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 SI SI9530597T patent/SI0775146T1/xx unknown
- 1995-08-07 DK DK95928320T patent/DK0775146T3/da active
- 1995-08-07 HU HU9701953A patent/HU215183B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 AU AU32135/95A patent/AU693588B2/en not_active Ceased
- 1995-08-07 CA CA002195776A patent/CA2195776C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 MX MX9701087A patent/MX9701087A/es unknown
- 1995-08-07 RU RU97103951/04A patent/RU2150472C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 CZ CZ1997387A patent/CZ286602B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 CN CN95195485A patent/CN1051087C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-07 UA UA97031025A patent/UA46741C2/uk unknown
- 1995-08-07 CZ CZ19993445A patent/CZ294311B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 KR KR1019970700854A patent/KR100355916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 BR BR9508578A patent/BR9508578A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 AT AT95928320T patent/ATE219087T1/de active
- 1995-08-07 JP JP8507416A patent/JPH10504307A/ja not_active Ceased
-
1996
- 1996-01-16 US US08/586,037 patent/US5693816A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-10 FI FI970564A patent/FI120347B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-28 CN CN99108855A patent/CN1122039C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6037505A (en) | Enantioselective oxazaborolidine catalysts | |
| RU2150472C1 (ru) | Способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, способ восстановления прохирального кетона | |
| EP0640089B1 (en) | Enantioselective oxazaborolidine catalysts | |
| EP0312269B1 (en) | 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents | |
| JPH07502017A (ja) | キラルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体の合成における中間体の製造方法 | |
| JP7109029B2 (ja) | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 | |
| JP2546559B2 (ja) | ジイソピノカンフェイルクロロボランのインシトゥー製造 | |
| US5055604A (en) | Process for preparing prostaglandin analogs using organozirconium compounds | |
| JPH0717627B2 (ja) | Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 | |
| US5252763A (en) | Process for preparing prostaglandin analogs | |
| EP0983236B1 (en) | Process for the preparation of an oxirane, aziridine or cyclopropane | |
| US4384127A (en) | Process for synthesis of optically pure prostaglandin E2 and analogs thereof | |
| JP4158228B2 (ja) | シクロペンテノン誘導体の製造法及びシクロペンテノン誘導体 | |
| JPH08507310A (ja) | チアゾール誘導体のエナンチオ選択的調製 | |
| JPH0649669B2 (ja) | 光学活性アルコールの製法 | |
| JPH04316538A (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法 | |
| CA2257678A1 (fr) | Organoboranes chiraux | |
| KR20040033345A (ko) | 아연 금속의 새로운 활성화 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120808 |