KR100355916B1

KR100355916B1 - 디이소피노캄페일클로로보란의신규한제조방법

Info

Publication number: KR100355916B1
Application number: KR1019970700854A
Authority: KR
Inventors: 안토니 온-핑 킹; 로버트 디. 라슨; 토마스 알. 버호벤; 망쭈 짜오
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 1994-08-11
Filing date: 1995-08-07
Publication date: 2003-01-06
Also published as: ES2176335T3; US5693816A; HUT77238A; RU2150472C1; SI0775146T1; FI970564A0; AU3213595A; DK0775146T3; EP0775146A1; CN1051087C; CZ294311B6; NZ291101A; HU215183B; JPH10504307A; DE69527070D1; AU693588B2; CN1159810A; EP0775146B1; UA46741C2; RO115882B1

Abstract

본 발명은 동일 반응계 속에서의 디이소피노캄페일보란의 향상된 제조법에 관련된 것이며 수소화붕소나트륨과 삼염화붕소를α-피넨과 반응시키는 것을 포함한다. 이렇게 하여 수득한 디이소피노캄페일보란을 분리하지 않고 프로키랄 케톤을 광학 순도가 높은 상응하는 알콜로 환원시키는 데 사용할 수 있다.

Description

디이소피노캄페일클로로보란의 신규한 제조방법

발명의배경

본 발명은 디이소피노캄페일클로로보란의 제조에 관한 것이다. 또한 본 발명은 디이소피노캄페일클로로보란의 조 생성물을 프로키랄 케톤의 환원에 사용하는 것에 관한 것이다.

디이소피노캄페일클로로보란은 키랄 환원제로서 널리 알려져 있으며, 그 제조에 관한 몇몇 방법이 보고되어 있다. 초창기 문헌의 하나에는(참조: Brown, H.C.와 Jadhav, P. k., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2092-2093), 디이소피노캄페일클로로보란을 디에틸 에테르 속에서 모노클로로보란 에테레이트와α-피넨을 반응시켜 제조하였다. 모노클로로보란 에테레이트는 다시 수소화붕소리튬과 삼염화붕소로부터 제조하였다(참조: Brown, H. C.와 Ravindran N., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2112-3). 미국 특허 제5,043,479호에는 상기 방법이 높은 에난티오머 과량으로 케톤을 비대칭 환원시키기에는 불만족스러운 생성물 혼합물을 생성하는 것으로 보고되어 있다.

또한 미국 특허 제5,043,479호는 디이소피노캄페일클로로보란의 신규한 제조방법을 보고하고 있다. 이 방법에서는, 먼저 디이소피노캄페일보란 중간체를 제조한 다음, 결정화하여 분리해야 한다. 이 중간체는 산소와 수분, 둘 다에 매우 민감하기 때문에 분리하기가 어렵다. 약 90% 광학 순도의α-피넨에서 출발하여, 결정화 후 디이소피노캄페일클로로보란의 에난티오머적 순도가 99% 이상까지 증가하였다. 결정화를 통한 디이소피노캄페일클로로보란의 에난티오머적 순도의 증가는 케톤을 알콜로 환원시킬 때 최대한의 에난티오선택성을 얻는데 결정적인 역할을 한다(참조: Brown, H. C. et al, J. Org. Chem. 1987, 52, 5406과 이 문헌에 기술된 참조 문헌: Brown, H. C. et al, J. Org. Chem., 1986, 51, 3394; Srebnik, M. et al, J. Org. Chem., 1988, 53, 2916와 Brown, H. C. et al, J. Am. Chem. Soc., 1988, 1539).

최종 생성물 또는 디이소피노캄페일보란 중간체를 분리하거나 별도로 정제하지 않고 동일 반응계 속에서 제조한 디이소피노캄페일클로로보란을 분리된 제제와 동일한 방법으로 실행하는 것이 미국 특허 제5,292,946호에 보고되어 있다. 미국 특허 제5,043,479호와 제5,292,946호에 있는 방법들은 부식성 제제인 염산을 사용하므로 산업적 적용으로는 이상적이지 않다.

또 다른 방법에서(참조: King, A. 0. et al, J. Org. Chem., 1993, 58, 3731-5), 디이소피노캄페일클로로보란을 모노클로로보란-디메틸설파이드 복합체와α-피넨으로부터 제조하였다. 이 방법에서 붕소의 공급원은 악취성 화합물 디메틸설파이드를 포함하기 때문에 다량으로 사용하기에는 바람직하지 않은 물질이다.

앞서 보고된 방법들 모두 보란이나 모노클로로보란을 사용해야 하는데, 둘다 값비싼 물질이며 산소와 수분에 매우 민감하다. 따라서, 프로키랄 케톤을 환원시켜 높은 광학 순도를 갖는 하이드록시 화합물을 수득하는데 적합한 디이소피노캄페일클로로보란 생성물을 제조하는 경제적이고 편리하며 효과적인 방법이 필요하다.

발명의요약

본 발명은 동일 반응계 속에서의 디이소피노캄페일클로로보란의 제조와 이를 사용하여 프로키랄 케톤을 광학 순도가 높은 알콜로 환원시키는 것에 관한 것이다.

본 발명은 불활성 유기 용매 속에서 수소화붕소나트륨와α-피넨을 삼염화붕소와 접촉시켜 디이소피노캄페일클로로보란을 함유하는 조성물을 제공하는 것을 포함하는 디이소피노캄페일클로로보란의 제조방법을 제공한다.

바람직한 양태에 있어서α-피넨은 (1R)-(+)-α-피넨이고, 디이소피노캄페일클로로보란은 다음 화학식 1과 같다.

본원중 사용된 용어, "디이소피노캄페일클로로보란을 함유하는 조성물"은 명명된 반응 생성물 디이소피노캄페일클로로보란이 반응 용기 속에 있는 용매, 미반응 시약 또는 가능한 부반응 생성물과 같은 물질로부터 어떤 방법이나 정도로든지 분리되지 않음을 나타내고자 한다. 약어 "ee"는 에난티오머적 과량을 나타낸다. 용어 "높은 광학 순도"는 목적하는 에난티오머가 우세하게 에난티오머 쌍의 비가 95:5 이상임을 뜻한다.

본 발명 방법에서 사용한α-피넨은 (1R)-(+)- 또는 (1S)-(-)-α-피넨으로에난티오머적 과량이 약 70% 정도로 낮은 것이다. 따라서, 광학 순도가 약 70%인α-피넨이더라도 약 94%의 광학적으로 순수한 최종 알콜을 일정하게 생성한다. 광학 순도가 약 70% 보다 낮은 피넨은 최종 알콜의 광학 순도를 약간 저하시키나 이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 양태에 있어서는 70% 이상의 ee를 갖는 (1R)-(+)-α-피넨을 사용한다.

본 발명 방법에 사용되는 유기 용매는 어떤 것도 목적하는 반응을 실제적으로 방해하지는 않는 모든 것일 수 있다. 바람직한 용매는 폴리옥시겐화 에테르이다. 폴리옥시겐화 에테르의 예로는 1,2-디메톡시에탄, 디글라임, 트리글라임과 같은 것이 있으며, 이것에 제한되지만은 않는다. 바람직한 폴리옥시겐화 에테르는 1,2-디메톡시에탄이다.

반응은 약 -40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 실행한다. 다른 반응물에 삼염화붕소를 가하는 동안에는 반응 혼합액의 온도를 약 0℃ 이하로 유지시키며, 이어서 약 40℃로 온도를 올리는 것이 바람직하다. 반응을 진행시켜서 실제로 완결되기까지 약 15분 내지 약 2시간이 걸리며 전형적으로 반응은 약 30분 만에 본질적으로 완결된다. 반응 진행을 당해 분야에 공지된 방법으로 모니터링할 수 있다. 예를 들어,α-피넨의 소모는 HPLC로 모니터링하거나, 가스 크로마토그래피 검정을 이용하여α-피넨에 대한 이소피노캄페올(디이소피노캄페일클로로보란의 과산화수소 산화로 얻어지는)의 비율 결정으로 모니터링한다.

반응은 불활성 대기하에서, 예를 들어 질소하에서 수행하는 것이 바람직하다.

수소화붕소나트륨 대 삼염화붕소의 몰 비는 약 1:1.1이 바람직하다.α-피넨 대 수소화붕소나트륨 대 삼염화붕소의 몰 비는 적어도 4:1:1.1이다.

상기 방법으로 제조된 디이소피노캄페일클로로보란을 함유하는 조성물은 더 정제하지 않고도 프로키랄 케톤의 키랄성 환원에 효과적으로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 면은, (a)불활성 유기 용매 속에서 수소화붕소나트륨과 삼염화붕소를 약 70% 이상인 광학 순도를 갖는α-피넨과 접촉시켜서 디이소피노캄페일클로로보란을 함유하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 수득된 조성물과 프로키랄 케톤을 반응시켜서 광학 순도가 높은 상응하는 광학 활성 알콜을 제공하는 단계를 포함하여, 광학 순도가 높은 광학 활성 알콜을 생성하기 위해 프로키랄 케톤을 환원시키는 방법을 제공한다.

바람직한 양태에 있어서, 상기α-피넨은 (1R)(+)α-피넨이며, 상기 디이소피노캄페일클로로보란은 화학식 1이며, 상기 케톤은 화학식 2의 케톤이고, 상기 알콜은 화학식 3의 알콜이고, 용매는 폴리옥시겐화 에테르이다.

화학식 1

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 1, 2 및 3에 있어서,

A는 -CH=CH-S- 또는 -CH=CH-CH=CH-이고;

R¹과 R²는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;

R³는 CO₂R⁶, COR⁶또는 C(R⁷)₂-0-R⁸이고;

R⁶는 수소 또는 저급 알킬이며;

R⁷은 저급 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.

더욱 바람직한 양태에 있어서, R¹, R²및 이들이 결합되어 있는 비사이클릭헤테로사이클은 함께 7-클로로퀴놀리닐 부분을 나타낸다.

본 발명 방법에서, 단계 (a)는 앞서 기술한 바와 같이 수행된다. 단계 (b)의 과정은 에테르성 용매 속에서 실행함이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 에테르성 용매로는 디에틸 에테르, 디-n-부틸에테르 및 디이소펜틸 에테르, 아니솔과 같은 에테르들, 테트라하이드로피란, 4-메틸-1,3-디옥산, 디하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란과 2-에톡시테트라하이드로푸란과 같은 사이클릭 에테르가 있으며 가장 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이나, 이러한 것들에 제한되지는 않는다.

반응을 -25° 내지 25℃에서 실시하며, 약 -20 내지 약 0℃에서 실시하는 것이 바람직하다. 약 1 내지 100시간 동안 반응을 진행시켜 본질적으로 종결시킨다. 바람직한 양태의 프로키랄 케톤과 디이소피노캄페일클로로보란을 사용하는 광학 활성 알콜로의 전환률은 약 -20℃에서 약 3시간 내에 전형적으로 90%이다. 반응 혼합물의 온도를 약 0℃까지 올리면 전환이 좀더 가속화 된다. 반응을 주위 압력과 불활성 대기하에서, 예를 들어 질소하에서 실행하는 것이 바람직하다. 후처리 후에, 결정화와 같은 통상적인 방법으로 목적하는 광학 활성 알콜을 분리하고, 에난티오머적 과량이 99%에 달하는 목적하는 광학 이성질체를 제공한다.

디이소피노캄페일클로로보란은 프로키랄 케톤을 상응하는 키랄 하이드록시 화합물로 환원시키기에 유용한 제제이다. 화학식 3의 화합물은 키랄 하이드록시 화합물의 유용성을 설명한다. 화학식 3의 화합물은 화학식 4의 류코트리엔 길항제제조에 있어서 중간체이다.

[화학식 4]

상기 화학식 4에서 A는 위에서 정의한 바와 같고, R^a및 R^b는 특히 수소 또는 할로겐이고, R^c는 CO₂R^d, COR^d또는 C(R^e)₂-OH이고, R^d는 수소 또는 저급 알킬이고, R^e는 저급 알킬이고, ALK는 예를 들어 사이클로프로필-1,1-(비스)메틸렌, 이소프로필 등과 같다.

화학식 4의 화합물은 항천식, 항알레르기, 항염증과 세포 보호 치료제로서 유용하다. 화학식 3의 키랄 하이드록시 화합물을 이용한 상기 류코트리엔 길항제의 제조는 공계류중인 미국 특허원 제08/174,931호 뿐만 아니라 미국 특허 제 5,270,324호와 유럽 특허 공보 제604114호에 나와 있다. 전술한 미국특허, 유럽 특허원과 공계류중인 미국 특허원에는 또한 화학식 2의 프로키랄 케톤 전구체의 제조도 기술하고 있다.

다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제공하며, 본원의 특허청구의 범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한시키고자 함이 아니다.

실시예 1

동일 반응계 속에서의 디이소피노캄페일클로로보란의 제조

NaBH₄(1.89g, 50.Ommol)를 250ml 환저 플라스크에 넣고 대기를 질소로 치환한다. 디메톡시에탄(30ml)과 (+)α-피넨(85% ee, 31.8ml, 200mmol)을 가하고 혼합액을 -20℃까지 냉각시킨다. BCl₃(55ml, 헵탄내 1.0M, 55.0mmol)를 반응 혼합액의 온도가 0℃를 초과하지 않는 속도로 가한다(15분). 혼합액을 0℃에서 15분, 실온에서 1시간, 40℃에서 1시간 동안 연속적으로 숙성시켜 키랄 환원제 디이소피노캄페일클로로보란을 수득한다.

실시예 2

메틸 2-(3-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-옥소프로필)벤조에이트의 메틸 2-(3-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3(S)-하이드록시프로필)벤조에이트로의 환원 분리 플라스크에서, 메틸 2-(3-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-옥소프로필)벤조에이트의 슬러리(하기에는 케토에스테르로 언급, 25.77g, 97.3wt%, 55mmol)를 테트라하이드로푸란(200ml) 속에서 질소 하에 제조한 다음 -20℃로 냉각시킨다. 실시예 1로부터 만든 키랄 환원제의 냉각시킨 슬러리를 -20℃에서 케토에스테르에 가하고, 혼합물을 -20℃에서 수 시간동안 숙성시키고 나서, 0℃에서 1시간 동안 숙성시킨다.

반응을 벤즈알데하이드(15ml)로 켄칭시키고 혼합액을 40℃로 가열하고 1.5시간 동안 숙성시킨다. 20℃로 냉각시킨 후, 격렬하게 교반되는 수성 K₂CO₃(30wt%,100ml)에 서서히 붓는다. 고체가 모두 용해될 때까지 계속 교반한다. 유기층을 분리하고 여과한 다음 원래 용량의 1/3로 농축시킨다(20 내지 23인치 진공; 40 내지 50℃ 욕 온도). 헵탄(120ml)을 가한 다음, 물(3ml)을 가하여 결정화를 유도한다. 헵탄(120ml)을 더 가하고 혼합액을 실온에서 4시간 동안 숙성시켜 결정화를 완결시킨다. 여과 후 케이크를 THF/헵탄(1/5, 여과액이 거의 무색으로 될 때까지 세척, 120ml)으로 세척하고 40℃ 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물 (S)-하이드록시 에스테르 일수화물을 황색 고체로서 25.3g을 수득한다(98중량% 순도에 대해서 보정된 수율로서 94.7%). ee%는 99.0% 이상이다.

Claims

수소화붕소나트륨과α-피넨을 불활성 유기용매 속에서 삼염화붕소와 접촉시켜 디이소피노캄페일클로로보란을 함유하는 조성물을 제공함을 포함하는, 디이소피노캄페일클로로보란의 제조방법.
제1항에 있어서, α-피넨이 (1R)-(+)-α-피넨이고, 디이소피노캄페일클로로보란이 화학식 1인 방법.

화학식 1
제1항에 있어서, 용매가 폴리옥시겐화 에테르인 방법.
제1항에 있어서, 용매가 1,2-디메톡시에탄인 방법.
수소화붕소나트륨과 삼염화붕소를 불활성 유기용매 속에서 광학 순도가 약 70% 이상인α-피넨과 접촉시켜 디이소피노캄페일클로로보란을 함유하는 조성물을 제공하는 단계(a) 및

프로키랄 케톤을 단계(a)에서 수득한 조성물과 반응시켜서 광학 순도가 높은 상응하는 광학 활성 알콜을 제공하는 단계(b)를 포함하는, 프로키랄 케톤을 환원시켜 광학 순도가 높은 광학 활성 알콜을 제조하기 위한 방법.
제5항에 있어서,α-피넨이 (1R)(+)α-피넨이며, 디이소피노캄페일클로로보란이 화학식 1이며, 케톤이 화학식 2이고, 알콜이 화학식 3이고, 용매가 폴리옥시겐화 에테르인 방법.

화학식 1

화학식 2

화학식 3

상기식에서,

A는 -CH=CH-S- 또는 -CH=CH-CH=CH-이고;

R¹과 R²는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;

R³은 CO₂R⁶, COR⁶또는 C(R⁷)₂-0-R⁸이고:

R⁶은 수소 또는 저급 알킬이며;

R⁷은 저급 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
제6항에 있어서, R¹, R²및 이들이 결합되어 있는 비사이클릭 헤테로사이클이함께 7-클로로퀴놀리닐 잔기를 나타내는 방법.