JPH07502017A - キラルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体の合成における中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キシルチアプリシン−２，４−ジオン誘導体の合成における中間体の製造方法 発明の背景 下記式■の化合物は、国際特許公開公報第Ｗ０　８９１０８６５１号でクラーク によって、哺乳動物における有効な血糖低下薬であることが報告されている。 この化合物の合成における重要な中間体は下記式Ｈの化合物であり、この化合物 は、最終生成物のチアゾリジニルメチル部分への変換が可能な臭素原子を有しＩ この化合物はクラーク（上記参照）か報告しているように、以下に示す式■のケ トン先駆体を還元し、その後、ラセミアルコールをジアステレオマー分割するこ とによってすでに製造されている。この分割で高度の光学純度が一般に得られる が、これは時間のかかる２工程プロセスであり、最良の状況下でも出発ケトンか らの希望の生成物の収率はわずか５０％にすぎない。 Ｉｌｌ 本発明の方法は、この問題を光学的に純粋な形のアルコール（ｎ）を生じる条件 下でケトンの還元を行うことによって解決するものである。本方法はまたそれ自 体、相当する（Ｒ）光学的対本体の同様に光学的に純粋な形での製造を提供する ものである。 本発明の立体選択的還元法には、ボラン還元剤およびキラルオキシアザボロリシ ン（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）触媒を使用することが含まれる。コレイ 等（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏ ｃｉｅｔｙ、１９８７、よ旦旦、５５５１−３および７９２５−６）は、キラル オキシアザボロリジンを用いて限られた数のケトンをボランで還元して光学的対 掌体選択性を引き出すことを一般的に記している。しかしながら、ジョーンズ等 の最近の研究（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。 １９９１．５６．７６３〜９）では、ボラン配位部位を有する分子が反応混合物 中に存在するとき、上記の方法はその効果を失うことが証明された。ボラン配位 部位を含む化合物の例は、ボロン酸、ボロキシン、プロリノール、アミン、チア ゾールおよびオキサゾールのような化合物であるが、これらに限定されない。こ の効果が失われることは、光学的対掌体選択性が減少することで証明される。本 発明は、上記ボラン配位部位の悪影響を解消する方法に関するものである。 発明の概要 本発明は式■ ■■ の化合物の立体選択的製造方法に関し、上記化合物はその相当す゛る光学的対本 体を実質的に含まないものである。本方法は式■のケトンの立体選択的還元を含 むものである。上記ケトンは、式Ｖ （式中、３ａ炭素における立体化学配置はＲまたはＳであり：そして２は（ＣＩ −Ｃ４）アルキル、フェニルまたは（Ｃ７ＣＧ）フェニルアルキルである）のキ ラルオキシアザボロリシン触媒の存在下、約２−３モル当量のボラン還元剤、例 えばポランメチルスルフィド複合体、カテコールボランまたはボランテトラヒド ロフランで還元される。上記３ａ炭素における配置がＲであるとき、得られる有 する。還元は約−２０℃ないし＋４０℃で、ジオキサンまたはテトラヒドロフラ ンのような環状エーテル溶剤中で行う。 式■のケトン反応体は、論文の方法（クラーク、上記参照）によって製造される 。 このケトンをボラン還元剤、例えばボランメチルスルフィド複合体、カテコール ボランまたはボランテトラヒドロフランと反応させる。最も好ましいのは、ポラ ンメチルスルフィド複合体である。好ましい結果を得るには、約２−３当量の上 記還元剤が必要である。反応はジオキサンまたはテトラヒドロフランのような環 状エーテル中で行う。テトラヒドロフランがより好ましく、約−２０’Ｃないし ＋４０℃の温度範囲で行う。反応は通常、周囲温度で行い、この「周囲温度」と は、温度が約＋１８℃ないし＋２５°Ｃの、反応が行われている部屋の温度であ ると定義する。 希望の光学的対本体選択性を引き出すには、３ａ炭素における立体化学配置がＲ またはＳであり：そしてＺが（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、フェニルまたは（Ｃ７− Ｃｏ）フェニルアルキルである上記式Ｖのキラルオキシアザボロリシン触媒の存 在下で反応を行う。さらに好ましいのは、Ｚがメチル、ｎ−ブチルまたはフェニ ルの場合である。最も好ましいのは、Ｚがメチルの場合である。式Ｈにおけるよ うに、生成物のヒドロキシ炭素におけるＳ配置が必要ならば、式Ｖのオキシアザ ボロリジン触媒の３ａ原子の配置はＲでなければならない。従って、式■の化合 物を製造するのに最も好ましい触媒は（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３゜ ３−ジフェニル−ＬＨ，３Ｈ−ピｏｏ　［１，２−ｃ］　［１，３，２］オキシ アザボロールである。 式■の化合物の光学的対本体を得るのに、生成物のヒドロキシ炭素でのＲ配置が 必要なとき、式Ｖの触媒の３８原子の配置はＳでなければならない。従って、式 ■のＲ光学的対掌体を製造するのに、最も好ましい触媒は下記の（Ｓ）−テトラ ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−ＬＨ，３Ｈ−ビｏｏ［１，２−ｃ］ ［１，３，２］オキシアザボロールである。 式■の中間体は、クラーク（上記参照）によって報告された簡単な方法で式■の 有効な血糖低下薬に合成される。そのような中間体はまた、これらの血糖低下薬 の各種エーテル誘導体の製造に有用である。すなわち、上記式Ｈの中間体を水素 化ナトリウムおよび式ＲＸ　［ＸはＢｒ、ＩまたはＣ１であり：そしてＲは（Ｃ Ｉ　Ｃ４）アルキルまたは式（ＣＨ２）−０（ＣＨｚ）−ＣＨｓ　（＋）＝’２ ．３または４そしてｍ＝０．　１．　２または３である）のアルコキシアルキル である］のハライドと反応させる。反応は約０℃−２００℃で、反応に不活性な 溶剤中で行う。 「反応に不活性な溶剤」とは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチ ルエーテルまたはジオキサンのような、反応の正常な進行を妨げない溶剤に限定 することを意味する。最も好ましいのはテトラヒドロフランである。反応温度は 反応混合物の還流温度であると都合がよい。このように製造されたエーテルを、 シリルエーテルのアルコールへの脱保護がもはや必要ない以外はクラーク（上記 参照）が教示するようにして、式■のアルコールのエーテル誘導体を得る。 Ｒアルコール（式■）は同様なプロセスで相当するＲエーテルへ変換しうる。 本発明を以下の実施例でさらに説明する。しかしながら、本発明がこれらの実施 例の細部に限定されないことは無論のことである。特に断りがなければ、反応は 全て窒素のような不活性雰囲気下で行う。溶剤は全て予備乾燥するが、または乾 燥した形で購入する。ここで用いる命名法はリガウディーおよびクレスニーのＩ ＵＰＡＣＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ　 ｒ　ｙ、　１９７９出版、バーガモン・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク、 １９７９に基づく。 ４−　［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）プロピオニル］ ブロモベンゼン（２０ｇ、　５４＋ｎｏｌ）を周囲温度のＴＨＦ　（２００ｍｌ ）に溶解し、４Ａ分子ふるい（１０ｇ、高真空下、１５０℃で一晩、予備乾燥し たもの）で処理した。−晩装置した後、溶液をふるいからデカントしたところ、 ０．００９２％の水を含むことが分かった（カール・フィッシャー分析による） 。（Ｒ）−テトラヒドロー１−メチル−３，３−ジフェニル−ＩＨ，３Ｈ−ピロ ロ［１゜２−ｃ］　ｒｌ、３．　２］オキシアザボロール（７４８ｍｇ、２．７ 關０１）を周囲温度で加え、そしてこの溶液を、ボランメチルスルフィド複合体 （ＴＨＦ中２Ｍ、７６ｍ１．１５２ｍａｏｌ）を７５分かけて潤油することによ って処理した。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、０℃に冷却し、そし°Ｃメ タノール（２８０ｍｌ）を潤油することによって急冷した。急冷した溶液を１８ 時間、周囲温度で撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を塩化メチレン（２ ００ｍｌ）に溶解し、そしてｐＨ４水性ホスフエートバツフア　−（２００ｍ　 ｌ）　、水（２００ｍｌ）で連続して洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯＪ。１ ００ｍ１の体積となるまで、有機層を大気圧で蒸留した。ヘキサンを加え、留出 物の温度が６２°Ｃに達するまで、蒸留を続けた。熱源を除き、残留物を結晶化 し、１６時間かけて粒状化した。 真空濾過によって白色固体を集め、高真空下で乾燥して、表題化合物（’１７． ４６ｇ、８７％、〉９９％光学的対掌体過剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ　ｅｘ ｃｅｓｓ、以下ｅｅとする）を得た。 ４−　［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）−３−ヒドロキ シプロピル］ブロモベンゼン（２０，０ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（２００ ｍｌ）に溶解した。ボランメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ、７６ｍＬ　 １５２ｍ１ｏｌ）をＴＨＦ　（１２４ｍｌ）中で希釈した。これらの２つの溶液 を別々にそして同時に１０５分かけて、ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の（’Ｓ）−テ トラヒドロ−１゜３．３−トリフェニル−ＩＨ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］　 ［１，３，２］オキシアザボロール（９２０ｍｇ、２．７１＋ｓ＋ｏＬ）に周囲 温度で加えた。添加完了後、反応混合物をさらに１０５分間撹拌し、０°Ｃに冷 却し、急冷した溶液を１６時間撹拌し、このとき溶剤を真空中で除去し、そして 残留物を塩化メチレン（２００ｍｌＬ水（２００ｍｌ）に溶解し、そして乾燥し た（ＭｇＳＯ４）−溶剤を真空中で除去して粘稠な油（２０，３９ｇ、１００％ 、８４％ｅｅ）を得た。 実施例３ （Ｓ）−５−［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）− １−ヒドロキシプロピル）ペンシル］チアゾリジンー２．４−ジオン（Ｓ）−５ −［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）−１−プロピ オニル）ペンシル］チアゾリジンー２，４−ジオンのすトリウム塩（１，１９ｇ 、　２．　６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（１７ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルジメチ ルシリルトリフルオロメタンスルホネート処理し、反応混合物を３０分間周囲温 度で撹拌した。（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３．３−ジフェニル−ＬＨ ．３Ｈ−ピロロ［１．　２−ｃ］　［１，　３。 ２］オキシアザボロール（０．０７４ｇ，０．２６７龍ｏ１）を加え、次にボラ ンメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中の２Ｍ，　４．　９７ｍｌ　９．　９４ｖ ｗ＋ｏｌ）を２。 ５時間かけて潤油した。反応混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌し、０℃に冷 却し、そしてメタノール（３０ｍｌ）を潤油することによって急冷した。急冷し た溶液を１６時間撹拌し、このとき真空中で溶剤を除去し、そして残留物を塩化 メチレンに溶解し、ｐＨ４水性ホスフエートバツフｙ　−（４０ｍｌ）％，水（ ４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜）。溶剤を真空中で除去し、 残留物をシリカゲル上で精製して（ヘエキサン／酢酸エチル（１／１）で溶ｌｌ ｔｌ）、実施例３の表題化合物を白色フオーム（領　９０７ｇ，８０％、７５％ ｅｅ）として得た。 実施例４ ルクロリド（３７７ｍｇ、２．−　５ｍｉｏｌ）およびイミダゾール（３４０ｍ ｇ、５。 ０ミリモル）をＤＭＦ　（１０ｍｌ）中で混合し、室温で２４時間撹拌した。　 反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出 した。有機層を合わせ、水（１００ｍｌ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ ０ｍ　ｌ　）　、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｍ　ｇ　 Ｓ　０４）−溶剤を真空中で除去して表題化合物をガム（８６０ｍｇ，８５％） として得た。 ’ＨＮＭＲ　（６　０ＭＨ　ｚ，　ＣＤＣ　Ｉ　３）　５０．　５　（ｄ．　６ Ｈ）　、１．　０　（ｓ．　９Ｈ）、２．　０−２．　７（ｍ．　４Ｈ）、２． 　３（ｓ．　３Ｈ）、４．　８（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　ＬＨ）　、７．　Ｌ−７ ．　６　（ｍ．　７Ｈ）　、７．　９−８．　１　（ｍ．　２Ｈ）。 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ．１　３ｍｌ）を１０分かけて、Ｔ ’ＨＦ　’（６０ｍｌ）中の実施例４の表題化合物（７８０ｍｇ、ｌ，　５　ｍ ｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に加えた。反応混合物を一７８°Ｃでさらに５ ０分間撹拌し、乾燥ＤＭＦ　（１’５２ｍｇ、２　、０　ａｌｌａｏｌ）を加え た。反応混合物をさらに一７８°Ｃで１．５時間、次いで室温で１．５時間撹拌 した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）　、１ ０％水性飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌＬブライン（５’ Ｏｍ’ｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｍｇｓｏ＜）。溶剤を真空中で除去し、 残留物をシリカゲル上で精製して（ヘキサン／ジエチルエーテル（４／１）で溶 離）表題アルデヒド（６５０ｍｇ，９３％）実施例５の表題化合物（３４１ｍｇ 、０．　７８＋＊＋ｍｏｌ）　、２．　４−チアゾリジンジオン（１８３ｍｇ、 １．　５６ｉｉｏ１）およびピペリジン（１４ｍｇ、０．１５＋ｍｏ１）をエタ ノール（１０ｍｌ）中で混合し、１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し 、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して（ヘキサン／酢酸エチル ／酢酸（１６’／４／１）で溶離）固体を得、これをヘキサン中で粉砕して、表 題化合物を白色固体（１６３ｍｇ、３９％）として得た。融点１５８−１６０° Ｃ．’ＨＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ　ｈ）　・δ　０．　５　（ｄ，　６ Ｈ）　。 １、０　（ｓ，　９Ｈ）　、２．　０−２．　７　（ｍ，　４Ｈ）　、２．　３ 　（ｓ，　３Ｈ）　、４。 ９　（ｍ，　ＬＨ）、７．　６−７、７．（ｍ，　７Ｈ）、７．　８　（ｓ，　 ＬＨ）、８．　０（実施例６の表題化合物（１６０ｍｇ，　０．　３１１１ｏｌ ）および１０％パラジウム担持炭素（１６０ｍｇ）をＴＨＦ中で混合し、そして ５０ＰＳＩおよび室温で２２時間、バルジエイカーで水素添加した。懸ｆＡ液を 珪藻土に通して濾過し、溶剤を真空中で除去して、表門化合物をガム（１８０ｍ ｇ、　％）として得た。　′ＨＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：６　０ ．５　（ｄ．６Ｈ）、１．０　（ｓ，　９Ｈ）　、２．　０−２．　２　（ｍ． 　２Ｈ）　、２．　３　（ｓ，　３Ｈ）　、２．　４−２．　６　（ｍ。 ２Ｈ）、３．４　（ｄｄ，ＬＨ）、４．　３　（ｄｄ．　ＬＨ）　、４．　７　 （’ｄｄ，　ＬＨ）　。 ７、０−７：’　３　（ｍ，　７Ｈ）　、７．　８　（　（ｍ．　２Ｈ）。 （Ｓ）−５−［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）一 実施例７の表題化合物（１６０ｍｇ、０．３ａｓｏｌ）をＴＨＦ　（６ｍｌ）に 溶解し、３．５％水性過塩素酸（３ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２ 時間撹拌し、酢酸エチル（２５ｍ　ｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、ブライン（ ２５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯｓ）。溶剤を真空中で除去し、 残留物をシリカゲル上で精製して（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（６６／３３／ １）で溶１１１）、１１５ｍｇの遊離塩基をガムとして得た。ガムをメタノール （１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１５ｍｇ、　０．　３ａｓｏｌ ）で処理し、室温で２゜５時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をジエ チルエーテル中で粉砕して、表題化合物を固体として得た（７９ｍｇ、６０％） 。融点２３５−２４０℃。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：δ　１．　９　（ｍ、２Ｈ）　、 ２．　３（ｓ、３Ｈ）　、２．　５　（ｍ、２Ｈ）　、２．　７　（ｄｄ、ＬＨ ）　、３．　４　（ｄｄ、ＬＨ）　、４．　１　（ｄｄ、ＬＨ）　、４．　５　 （ｍ、ＩＨ）　、５．　２　（ｄ、ＬＨ，ヒドロキシルプロトン）、７．１（ｄ 、２Ｈ）、７．５（ｔｎ、３Ｈ）、７．９（ｍ。 実施例１の表題化合物（Ｌ　Ｏｇ、２．７龍ｏｆ）および水素化ナトリウム（３ ２４ｍｇ、　６．　７ａｓｏｌ）を０℃のＴＨＦ　（３０ｍｌ）に溶解した。反 応混合物をヨウ化エチル（Ｌ　Ｏｇ、　６．　７＠ｍｏｌ）で処理し、そして内 容物を１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、水（２ ５ｍｌ）に溶解し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機抽出物 を合わせ、水（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（ ＭｇＳＯ４）。溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上で精製して（ヘキ サン／酢酸エチル（３／１）で溶１１ＦＩ）　、表題化合物をガムとして得た（ １．１ｇ、９０％）。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌり：Ｊ１．１５　（ ｔ、３Ｈ）、２．０　（ｍ、２Ｈ）。 ２、　３　（ｓ、３Ｈ）　、２．　５　（ｔ、２Ｈ）　、　３．２−３．　４　 （ｍ、　２Ｈ）　、　４゜２　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．　２　（ｄ、２Ｈ）　、 ７．　４　（ｍ、５Ｈ）　、７．　９　（ｄ、２Ｈ）。 実施例１０ 下記の光学的に純粋なエーテル誘導体を、実施例９と実質的に同じ手順を用いて 、適当なアルキルハライド（ＲＸ）と、表示の立体化学配置の必要な光学的に純 粋なアルコールとの反応によって製造した。 ベンジル　Ｓ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．光学的対掌体を実質的に含まない、式▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ Ｖ（式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等 があります▼である）の化合物の立体選択的製造方法であって、式ＩＩＩ▲数式 、化学式、表等があります▼ＩＩＩのケトンを約２−３モル当量のボラン還元剤 で処理し、該処理をキラルオキシアザホロリジン触媒の存在下、環状エーテル溶 剤中、約−２０℃ないし＋４０℃の温度で行う、上記の方法。
2. ２．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてキラルオキシァザボ ロリジン触媒が式ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中、Ｚは （Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたは（Ｃ７−Ｃ９）フェニルアルキルであ る） の化合物である、上記式ＩＶの化合物を製造する請求項１の方法。
3. ３．該環状エーテル溶剤がテトラヒドロフランである、請求項２の方法。
4. ４．Ｚがメチル、ｎ−ブチルまたはフェニルである、請求項３の方法。
5. ５．ボラン還元剤がボランメチルスルフィド複合体、カテコールボランまたはボ ランテトラヒドロフランである、請求項４の方法。
6. ６．ボラン還元剤がボランメチルスルフィド複合体である、請求項５の方法。
7. ７．Ｚがメチルである、請求項６の方法。
8. ８．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてキラルオキシアザボ ロリジン触媒が式ＶＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ（式中、 Ｚは（Ｃ１−Ｃ１）アルキル、フェニルまたは（Ｃ７−Ｃ９）フェニルアルキル である） の化合物である、上記式ＩＶの化合物を製造する、請求項１の方法。
9. ９．該環状エーテル溶剤がテトラヒドロフランである、請求項８の方法。
10. １０．Ｚがメチル、ｎ−ブチルまたはフェニルである、請求項９の方法。
11. １１．ボラン還元剤がボランメチルスルフィド複合体、カテコールボランまたは ボランテトラヒドロフランである、請求項１０の方法。
12. １２．ボラン還元剤がボランメチルスルフィド複合体である、請求項１１の方法 。
13. １３．Ｚがメチルである、請求項１２の方法。
14. １４．Ｚがフェニルである、請求項１２の方法。