HUT70412A - Process for the preparation of chiral thiazolidine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of chiral thiazolidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70412A HUT70412A HU9400188A HU9400188A HUT70412A HU T70412 A HUT70412 A HU T70412A HU 9400188 A HU9400188 A HU 9400188A HU 9400188 A HU9400188 A HU 9400188A HU T70412 A HUT70412 A HU T70412A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- borane
- methyl
- phenyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Az /1/ képletű vegyületeket a WO 89/0Ö651 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben Clark emlősök hatásos, vércukorszintet csökkentő szerként irta le.
E vegyület szintézisének közbenső kulcsterméke a /11/ képletű, lebegő” brómatomot tartalmazó vegyület, amely a végtermékben elősegíti a tiazolidinil-metil-csoporttá történő átalakulást.
E vegyületet korábban a /111/ képletű keton prekurzor redukálásával és ezt követően a racém alkohol diasztereomer szétválasztásával állították elő /lásd Clark fenti közleményét/. E szétválasztás általában nagyfokú optikai tisztaságot eredményez, de időigényes, kétlécsős eljárás és segítségével a várt termék a kiindulási ketonból legjobb esetben is csak 50% hozammal állítható elő.
A találmány szerinti eljárással e problémát úgy oldjuk meg, hogy a ketont optikailag tiszta formájú /11/ képletű alkoholhoz vezető körülmények között redukáljuk. Az eljárás az optikailag tiszta formájú, megfelelő /R/ enantiomer előállítására is alkalmas.
A találmány szerintisztereoszelektiv eljárás során borán redukálószert és királis oxazaborolidin katalizátort alkalmazunk. Corey és munkatársai /J. Am. Chem. Soc. 109, 5551-5553 és 7925-7926 /1987// korlátozott számú keton boránokkal történő általános redukcióját írták le, melyhez az enantioszelektivitás biztosítása céljából királis oxaza·< ·4 «·· • 4 4 4 ·· < · · • · * · » ♦ ·· ···« ·♦ ·«·
- 3 borolidineket használtak. Jones és munkatársai /J. Org. Chem. 66, 763-769 /1991// újabb vizsgálatai azonban kimutatták, hogy az eljárás elveszti hatékonyságát, ha a reakcióelegyben borán koordinációs helyekkel rendelkező molekulák vannak jelen. Borán koordinációs helyeket tartalmazó vegyületek közé tartozik például a bórsav, boroxinok, prolinolok, aminok, tiazolok és oxazolok. A hatékonyság elvesztése az enantioszelektivitás csökkenésében nyilvánul meg. A találmány olyan eljárásra vonatkozik, amelynél a borán koordinációs helyeinek káros hatását kiküszöböljük.
A találmány tárgya a /IV/ általános képletű vegyület sztereoszelektiv előállítása; e vegyületben X jelentése /a/ vagy /b/ szerkezetű csoport, és a vegyület alapvetően mentes a megfelelő' enantiomer formától. Az eljárás a /111/ képletű keton sztereoszelektiv redukciójából áll. A ketont mintegy 2-3 mólekvivalens borán redukálószerrel, mint borán-metil-szulfid komplex-szel, katekolboránnal vagy borántetrahidrofuránnal redukáljuk /V/ általános képletű királis oxazaborolidin jelenlétében, ahol a 3a szénatomon a sztereókémiai konfiguráció R vagy S, és Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport. Ha a 3a helyzetű szénatomon a konfiguráció R, a képződött /IV/ ?és képletű vegyület S konfigurációju/X jelentése /a/ szerkezetű csoport. Ha a 3a szénatomon a konfiguráció S, a képződött /IV/ általános képletű vegyület R-konfigurációju és X jelentése /b/ szerkezetű csoport. A redukciót gyűrűs éter oldószerben, mint dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre körülbelül -20°C és +40°0 közötti hőmérsékleten.
A találmány tárgyát képező, a /IV/ általános képletű vegyület sztereospecifikus előállítására vonatkozó eljárás könnyen végrehajtható. A /111/ képletű keton reagenst az irodalomból ismert módszerekkel állítjuk elő /lásd Clark fent idézett közleményét/. A ketont borán redukálószerrel, mint borán-metil-szulfid £omplex-szel» katekolboránnal vagy bór-tetrahidrofuránnal redukáljuk. Legelőnyösebb a borán-metil-szulfid komplex. A kívánt eredmények eléréséhez mintegy 2-3 ekvivalens redukálószerre van szükség. A reakciót ciklusos éter oldószerben, mint dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre; előnyben részesítjük a tetrahidrofuránt és a -20°C és +40° C közötti hőmérséklet-tartományt. A reakciót általában környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre; a környezeti hőmérsékletet szobahőmérsékletként határozzuk meg, ha a hőmérséklet mintegy 18-25°C közé esik.
A kívánt enantioszelektivitás elérése érdekében a reakciót /V/ általános képletű királis oxazaborolidin katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, ahol a 3a szénatomon a sztereokémiái konfiguráció R vagy S, és Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport.
999
- 5 «· ···<« • · Λ ·· • · · · • · · 99 ······
Előnyösebben Ζ metil-, n-butil- vagy fenilcsoportot jelent. Z legelőnyösebb jelentése metilcsoport. Ha a termék hidroxilcsoportjához kötődő szénatomon S-konfigurációju terméket akarunk előállítani - hasonlóan a /11/ képletű vegyülethez - , az /V/ általános képletű oxazaborolidin katalizátorban a 3a atom R konfugurációju kell legyen. így a /11/ képletű vegyület előállításához legelőnyösebb katalizátor az /R/-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-ΙΗ,3H-pirrolo/I,2-c7/I,3,27oxazaborol.
Ha a hidroxil-szénatomon R-konfigurációju, a /11/ képletű vegyület enantiomerjét eredményező terméket akarunk előállítani, az /V/ általános képletű katalizátorban a 3a atomon S-konfigurációra van szükség.
A /TI/ képletű közbenső terméket Clark fent idézett közleménye szerint alakítjuk át hatásos vércukor szintet csökkentő szerré. A /11/ képletű vegyület e szerek különböző éterszármazékainak előállítására is alkalmas. így a /11/ képletű közbenső terméket nátrium-hidriddel és RX általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, melyben X jelentése Br-, J- vagy Cl-atom és R 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy /Ο^/ρΟ/Ο^^ΟΗ^ általános képletű alkoxi-alkil-csoportot jelent, ahol p = 2, 3 vagy 4 és m = 0, 1, 2 vagy 3» A reakciót közömbös oldószerben, mintegy 0° - 200°C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Közömbös oldószer alatt olyan oldószert értünk, amely nem gátolja a reakció normális lefolyását;
ilyen oldószer a tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dietil-éter
- 6 vagy dioxán. Legelőnyösebb a tetrahidrofurán. A reakciót célszerűen a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. Az igy kapott étereket az /1/ képletű alkohol éterszármazékaivá alakítjuk át Clark fent idézett közleménye szerint, azzal az egyetlen különbséggel, hogy az alkohol szilil-éter védelmének megszüntetésére nincs szükség.
Az R-konfigurációju alkohol /“/VI/ képlet_7 a megfelelő R-éterekké hasonló eljárással alakítható át.
A találmányt tovább ismertetik a következő példák, anélkül, hogy a találmány a példák sajátos részleteire korlátozódnék. Egyéb utalás híján minden reakciót közömbös atmoszférában, mint nitrogéngázban hajtunk végre. Az oldószereket előszáritjuk, vagy vízmentes formában szerezzük be. Az alkalmazott nomenklatúra a Rigaudy and Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed., Pergamen Press, Név; York, Név/ York, 1979. kézikönyv előírásain alapszik.
1, példa /S/-4-/3-/5-Metil-2-fenil-4-oxazolil/-l-hidroxi-propil7-br óm-benzol
Környezeti hőmérsékleten 4-/3-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-propionil7-bróm-benzolt /20 g, 54 mmol/ tetrahidrofuránban /200 ml/ oldunk és az oldatot 4A molekulaszitákkal kezeljük /10 g, nagyvákuumban 150°C-on éjszakán át előszáritva/. A keveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd a • ·
- 7 szitákról dekantáljuk, és Karl-Fischer elemzéssel azt találjuk, hogy az oldat víztartalma 0,0092%. Az oldathoz /R/-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo/I,2-c7/1,3,27oxazaborolt /748 mg, 2,7 mmol/ adunk szobahőmérsékleten és az oldatot cseppenként, 75 percen át borán-metil-szulfid komplex-szel /2M THF-ban, 76 ml, 152 mmol/ kezeljük. A reakcióelegyet 15 percen át tovább keverjük, lehűtjük 0°Cra és a reakciót metanol cseppenkénti hozzáadása utján /280 ml/ leállítjuk. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban /200 ml/ oldjuk, majd egymás után vizes foszfát-pufferrel /pH 4, 200 ml/ és vízzel /200 ml/ mossuk és szárítjuk /MgSO^/. A szerves réteget légköri nyomáson 100 ml térfogatra bepároljuk. Hexánt adunk hozzá, és a lepárlást addig folytatjuk, amíg a desztillátum hőmérséklete eléri a 62°C-t. A melegítést megszüntetjük és a maradékot 16 órán át kristályosítjuk és szemcsésitjük.Vákuum-szűréssel fehér szilárd anyagot gyűjtünk össze. Nagyvákuumban megszárítva a címben megadott vegyülethez jutunk /17,46 g, 87%, >99% enantiomer többlet/.
2. példa /R/-4-/^-/5-Metil-2-fenil-4-oxazolil/-3-hidroxi-propil7- bróm-benzol
4-/3-/5-Metil-2-feníl-4-oxazolil/-3-hidroxi
- 8 -propil7-bróm-benzolt /20,0 g, 54 mmol/ tetrahidrofuránban /200 ml/ oldunk. Borán-metil-szulfid komplexet /2M THF-ban, 76 ml, 152 mmol/ THF-nal /124 ml/ hígítunk. E két oldatot külön-külön, de egyidejűleg, 105 perc alatt /S/-tetrahidro-l,3,3-trifenil-lH,3H-pirrolo/I,2-c7/I,3,27oxazaborol /920 mg, 2,71 mmol/ THF-nal /20 ml/ oldatához adjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet a hozzáadás megtörténte után még 105 percen át keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot összerázzuk metilén-kloriddal /200 ml/ és vízzel /200 ml/, és szárítjuk /MgSO^/. Az oldószert vákuumban lepárolva sürü olajat kapunk /20,39 g, 100%, 84% tiszta/.
3. példa /S/-5-/Í-γ 3-/5-Metil-2-fenil-4-oxazolil/-l-hidroxi-propilj -benzil7-tiazolidin-2,4-dion
Az /S/-5-/4-^3-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-l-propionilj -benzil7-tiazolidin-2,4-dion nátriumsóját /1,19 g, 2,69 mmol/ THF-ban /17 ml/ oldjuk, terc-butil-dimetil-szilil-trifluor-metánszulfonáttal /0,62 ml, 2,69 mmol/ kezeljük és az elegyet környezeti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. /R/-Tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo/I,2-c7/I,3,27oxazaborolt /0,074 g, 0,267 mmol/, majd cseppenként, 2,5 óra alatt borán-metil-szulfid komplexet /2M THF-ban, 4,97 ml, 9,94 mmol/tadunk hozzá. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten
- 9 további 2 órán át keverjük, lehűtjük O°C-ra és a reakciót metanol /30 ml/ hozzácsepegtetése utján leállítjuk. Az oldatot 16 órán át keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, vizes foszfát-pufferrel /pH 4, 40 ml/ és vízzel /40 ml/ mossuk, majd szárítjuk /MgSO^/. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagélen tisztítva /hexán-etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva/ a címben szerepló' vegyülethez jutwk fehér hab formájában /0,907 g, 80%, 75% tiszta/.
4» példa /S/-4-/I-/tere-bútil-dimetil-sZÍ1Í1-OXÍ/-3zZl -metil-2-fenil/-4-oxazolil/-propil7-bróm-benzol
Az 1. példa szerint eló'állitott vegyületet /769 mg, 2,0 mmol/, terc-butil-dimetil-szilil-kloridot /377 mg, 2,6 mmol/ és imidazolt /340 mg, 5,0 mmol/ dimetil-formamidban /10 ml/ egyesitünk és szobahó'mérsékleten 24 órán át keverjük. A reakciókeveréket vízzel /100 ml/ hígítjuk és etil-acetáttal /2 x 100 ml/ extraháljuk. A szerves rétegeket egyesitjük, vízzel /100 ml/, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal /100 ml/, sóoldattal /100 ml mossuk, majd szárítjuk /MgSO^/. Az oldószert vákuumban eltávolítva gumi formájú, címben megadott vegyületet kapunk /860 mg, 85%/. 1H-WR /60 MHz, CDC13/: delta 0,5 /d, 6H/, 1,0 /s, 9H/, 2,0 - 2,7 /m, 4H/, 2,3 /s, 3H/, 4,8 /t, J=5Hz, 1H/, 7,1 - 7,6 /m, 7H/, 7,9 - 8,1 /m, 2H/.
5. példa /S/-4-/I-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi/-3-/5-metil-2-f eiail-4-oxazolil/-propil7-benzaldehid
A 4. példa szerint kapott vegyület /480 mg, 1,6 mmol/ THP-nal /60 ml/ készült, lehűtött /-78°C/ oldatához 10 perc alatt n-butil-litiumot /1,6 M hexánban, 1,3 ml/ adunk. A reakcióelegyet -78°C-on még 50 percen át keverjük és vízmentes dimetil-formamidot /152 mg, 2,0 mmol/ adunk hozzá. A reakcióelegyet -78°C-on 1,5 órán át tovább keverjük, majd a keverést 1,5 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakciókeveréket etil-acetáttal /200 ml/ hígítjuk és vízzel /50 ml/, 10% telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal /50 ml/, vízzel /50 ml/ és sóoldattal /50 ml/ mossuk, majd szárítjuk /MgSO^/. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagélen tisztítva, hexán—dietil-éter 4:1 eleggyel eluálva a címben szereplő aldehidhez /650 mg, 93%/ jutunk. ^H-NMR /60 MHz, CDCl·^: delta 0,5 /d, 6H/, 1,0 /s, 9H/, 2,0 - 2,7 /m, 4H/, 2,3 /s, 3H/, 4,9 /dd, J=6Hz, 12Hz, 1H/,
7,2 - 8,0 /m, 9H/, 10,1 /s, 1H/.
6. példa /S/-5-/3-£l-/terc-butil-dimetil-szilil-oxi/-3-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-propil | -fenil-metilén7-tiazolidin-2,4-dion
Az 5. példa szerint előállított vegyületet /341 mg, 0,78 mmol/, 2,4-tiazolidindiont /183 mg, 1,56 mmol/ és piperidint /14 mg, 0,15 mmol/ etanolban /10 ml/ egyesítünk és visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen tisztítva /eluens: hexán/etil-acetát/ ecetsav 16:4:1 elegy/ szilárd anyagot kapunk, melyet hexánnal triturálunk. 163 mg /39%/ címben megadott vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont 158 - 160°C. 1H-WR /300 MHz, CDCl^/: delta 0,5 /d, 6H/, 1,0 /s, 9H/, 2,0 - 2,7 /m, 4H/, 2,3 /s, 3H/, 4,9 /m, 1H/, 7,6 - 7,7 /m, 7H/, 7,8 /s, 1H/, 8,0 /m, 2H/.
7. példa /S/-5-/4-^1 -/térc-butil-dimetil-szilil-oxi/-3-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-propilJ -benzil7-tiazolidin-2,4-dion
A 6. példa szerint előállított vegyület /160 mg, 0,3 mmol/ és 10% Pd/C /160 mg/ keverékét THF-ban /10 ml/, Parr-készüléken 350 kPa nyomáson és szobahőmérsékleten 22 órán át hidrogénezzük. A szuszpenziót diatómaföldön átszűrve és az oldószert vákuumban eltávolítva gumiszerü, címben megadott vegyületet kapunk /180 mg, %/.
1H-NMR /300 MHz, CDCl^/: delta 0,5 /d, 6H/, 1,0 /s, 9H/,
2,0 - 2,2 /m, 2H/, 2,3 /s, 3H/, 2,4 - 2,6 /m, 2H/, 3,4 /dd, 1H/,
4,3 /dd, 1H/, 4,7 /dd, 1H/, 7,0 - 7,3 /m, 7H/, 7,8 /m, 2H/.
8, példa /S/-5-/4- | 3-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-l-hidroxi-propil( -benzil7-tiazolidin-2,4-dion nátriumsója
A 7. példa szerint kapott vegyületet /160 mg,
0,3 mmol/ THF-ban /5 ml/ oldjuk és 3,5% vizes perklórsavoldattal /3 ml/ kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, etil-acetáttal /25 ml/ hígítjuk, vízzel /25 ml/, sóoldattal /25 ml/ mossuk és szárítjuk /MgSO^/. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagélen tisztítva /eluens: hexán-etil-acetát—ecetsav 66:33:1 elegy/ 115 mg gumiszerü szabad bázist kapunk. A gumit metanolban /10 ml/ oldjuk, nátrium-metoxiddal /15 mg, 0,3 mmol/ kezeljük és szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot dietil-éterrel triturálva szilárd, címben megadott vegyületet kapunk /79 mg, 60%/. Olvadáspont 235-24O°C.
1H-WR /300 MHz, DMSO-dg/: delta 1,9 /m, 2H/, 2,3 /s, 3H/,
2,5 /m, 2H/, 2,7 /dd, 1H/, 3,4 /dd, 1H/, 4,1 /dd, 1H/, 4,5 /m, 1H/, 5,2 /d, 1H, hidroxil proton/, 7,1 /d, 2H/, 7,5 /m, 3H/, 7,9 /m, 2H/.
9. példa /S/-4-/J-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-l-etoxi-propil7-bróm-benzol
Az 1. példa szerint előállított vegyületet /1,0 g, 2,7 mmol/ és nátrium-hidridet /324 mg, 6,7 mmol/ 0°C-on THF-ban /30 ml/ oldunk. A reakcióelegyet etil-jodiddal /1,0 g, 6,7 mmol/ kezeljük és az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban bepároljuk, vízben /25 ml/ oldjuk és kétszer etil-acetáttal /50 ml/ extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel /25 ml/, sóoldattal /25 ml/ mossuk és szárítjuk /MgSO^/. Az oldószert vákuumban eltávolítva és a maradékot szilikagélen tisztítva /eluens: hexán-etil-acetát 3:1 elegy/ gumiszerü, címben megadott vegyületet kapunk /1,1 g, 90%/.
’-H-NMR /300 MHz, CDCiy: delta 1,15 /t, 3H/, 2,0 /m, 2H/,
2,3 /s, 3H/, 2,5 /t, 2H/, 3,2 - 3,4 /m, 2H/, 4,2 /dd, 1H/, 7,2 /d, 2H/, 7,4 /m, 5H/, 7,9 /d, 2H/.
10. példa
Lényegében a 9. példában leirt eljárást használva a következő optikailag tiszta, /IX/ általános képletű éterszármazékokat állítjuk elő a megfelelő alkil-halogenidet /RX/ a szükséges, megadott sztereokémiáju alkohollal reagáltatva:
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás a /IV általános képletű, enantiomer formájától alapvetően mentes vegyületek - ahol X jelentése /a/ vagy /b/ szerkezetű csoport - sztereoszelektiv előállítására, azzal j ellemezve, hogy a /111/ képletű ketont mintegy 2-3 mólekvivalens borán redukálószerrel kezeljük királis oxazaborolidin. katalizátor jelenlétében, ciklusos éter oldószerben, körülbelül -20°C és +40°C közötti hőmérsékleten.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a /IV/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy X jelentése /b/ szerkezetű csoport, és királis oxazabolodih katalizátorként /VII/ általános képletű vegyületeket - ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklusos éter oldószerként tetrahidrofuránt használunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve hogy Z jelentése metil-, n-butil- vagy fenilcsoport .
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1-1 e m e z v e , hogy borán redukálószerként borán-metil- 16-szulfid. komplexet, katekolboránt vagy borán—tetrahidrofuránt használunk.60 Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy borán redukálószerként borán-metil-szulfid komplexet használunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z jelentése metilcsoport.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a /IV/ általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X jelentése /a/ szerkezetű csoport, azzal jellemezve, hogy királis oxazaborolidin katalizátorként olyan /VIII/ általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z jelentése1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoportA 8. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 hogy ciklusos éterként tetrahidrofuránt használunkΙΟA 9. igénypont szerinti eljárás, azzal j e Ιlemez hogy Z jelentése metil-, n-butilvagy fenilcsoport11.A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1lemez hogy borán redukálószerként borán—metil-szulfid komplexet, katekolboránt vagy borán—tetrahidro furánt használunk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jel1 e m e z v e , hogy borán redukálószerként borán-metil-szulfid komplexet alkalmazunk.
- 13. A 12, igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy Z metilcsoportot jelent.
- 14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z fenilcsoportot jelent.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73356491A | 1991-07-22 | 1991-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400188D0 HU9400188D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT70412A true HUT70412A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=24948157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400188A HUT70412A (en) | 1991-07-22 | 1992-07-01 | Process for the preparation of chiral thiazolidine derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5512689A (hu) |
| EP (1) | EP0595868B1 (hu) |
| JP (1) | JP2671962B2 (hu) |
| AT (1) | ATE173728T1 (hu) |
| AU (1) | AU660701B2 (hu) |
| CA (1) | CA2111445C (hu) |
| DE (1) | DE69227689T2 (hu) |
| DK (1) | DK0595868T3 (hu) |
| ES (1) | ES2123562T3 (hu) |
| FI (1) | FI940306A0 (hu) |
| HU (1) | HUT70412A (hu) |
| IE (1) | IE922359A1 (hu) |
| IL (1) | IL102574A (hu) |
| MX (1) | MX9204278A (hu) |
| MY (1) | MY131277A (hu) |
| NO (1) | NO940227L (hu) |
| NZ (1) | NZ243651A (hu) |
| PT (1) | PT100710B (hu) |
| TW (1) | TW199891B (hu) |
| WO (1) | WO1993002060A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA925469B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU660187B2 (en) * | 1991-07-22 | 1995-06-15 | Pfizer Inc. | Chiral intermediates for the preparation of antidiabetics thiazoles |
| FR2699172B1 (fr) * | 1992-12-11 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux dérivés de 4-méthyl-1,3-oxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW416958B (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-01 | Pfizer | Enantioselective oxazaborolidine catalysts |
| CA2383347A1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Maxia Pharmaceuticals, Inc. | Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes |
| IL157740A0 (en) | 2001-03-07 | 2004-03-28 | Incyte San Diego Inc | Heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US7265139B2 (en) * | 2001-03-08 | 2007-09-04 | Incyte San Diego Inc. | RXR activating molecules |
| CA2340824A1 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-14 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Method and system for application behavior analysis |
| EP1421061A4 (en) * | 2001-08-17 | 2004-12-22 | Incyte San Diego Inc | OXIME DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIA AND HYPERCHOLESTEROLEMIA |
| AU2002352706A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-06-10 | Maxia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted heterocycles for the treatment of hypercholesteremia, dyslipidemia and other metabolic disorders, cancer, and other diseases |
| US7196108B2 (en) * | 2002-03-08 | 2007-03-27 | Incyte San Diego Inc. | Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases |
| US7102000B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-09-05 | Incyte San Diego Inc. | Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases |
| WO2004066952A2 (en) * | 2003-01-29 | 2004-08-12 | Incyte Corporation | Benzoxazole, benzothiazole, and benzimidazole derivatives for the treatment of cancer and other diseases |
| EP1643993A2 (en) * | 2003-04-18 | 2006-04-12 | Incyte San Diego Incorporated | Substituted isochroman compounds for the treatment of metabolic disorders, cancer and other diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943635A (en) * | 1987-08-27 | 1990-07-24 | President & Fellows Of Harvard College | Enantioselective reduction of ketones |
| US5036079A (en) * | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| TW222626B (hu) * | 1991-07-22 | 1994-04-21 | Pfizer |
-
1992
- 1992-07-01 DE DE69227689T patent/DE69227689T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 JP JP5502810A patent/JP2671962B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 EP EP92915192A patent/EP0595868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 CA CA002111445A patent/CA2111445C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 HU HU9400188A patent/HUT70412A/hu unknown
- 1992-07-01 DK DK92915192T patent/DK0595868T3/da active
- 1992-07-01 AU AU23062/92A patent/AU660701B2/en not_active Ceased
- 1992-07-01 WO PCT/US1992/005433 patent/WO1993002060A1/en active IP Right Grant
- 1992-07-01 AT AT92915192T patent/ATE173728T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 ES ES92915192T patent/ES2123562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-07 TW TW081105396A patent/TW199891B/zh active
- 1992-07-20 PT PT100710A patent/PT100710B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE235992A patent/IE922359A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 ZA ZA925469A patent/ZA925469B/xx unknown
- 1992-07-21 MY MYPI92001294A patent/MY131277A/en unknown
- 1992-07-21 NZ NZ243651A patent/NZ243651A/en unknown
- 1992-07-21 MX MX9204278A patent/MX9204278A/es unknown
- 1992-07-21 IL IL10257492A patent/IL102574A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-21 NO NO940227A patent/NO940227L/no unknown
- 1994-01-21 FI FI940306A patent/FI940306A0/fi unknown
-
1995
- 1995-04-05 US US08/417,502 patent/US5512689A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2111445A1 (en) | 1993-02-04 |
| DE69227689T2 (de) | 1999-04-22 |
| EP0595868B1 (en) | 1998-11-25 |
| CA2111445C (en) | 1997-02-18 |
| TW199891B (hu) | 1993-02-11 |
| FI940306A (fi) | 1994-01-21 |
| JP2671962B2 (ja) | 1997-11-05 |
| PT100710B (pt) | 1999-07-30 |
| AU2306292A (en) | 1993-02-23 |
| PT100710A (pt) | 1993-09-30 |
| NO940227D0 (no) | 1994-01-21 |
| IL102574A (en) | 1996-07-23 |
| HU9400188D0 (en) | 1994-05-30 |
| ATE173728T1 (de) | 1998-12-15 |
| MX9204278A (es) | 1994-03-31 |
| JPH07502017A (ja) | 1995-03-02 |
| DK0595868T3 (da) | 1999-08-09 |
| MY131277A (en) | 2007-07-31 |
| ZA925469B (en) | 1994-01-21 |
| IE922359A1 (en) | 1993-01-27 |
| US5512689A (en) | 1996-04-30 |
| DE69227689D1 (de) | 1999-01-07 |
| NZ243651A (en) | 1994-01-26 |
| AU660701B2 (en) | 1995-07-06 |
| NO940227L (no) | 1994-01-21 |
| FI940306A0 (fi) | 1994-01-21 |
| ES2123562T3 (es) | 1999-01-16 |
| IL102574A0 (en) | 1993-01-14 |
| WO1993002060A1 (en) | 1993-02-04 |
| EP0595868A1 (en) | 1994-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT70412A (en) | Process for the preparation of chiral thiazolidine derivatives | |
| US5164525A (en) | Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates | |
| JP2002531546A (ja) | アゼチジノンの合成プロセス | |
| OA12922A (fr) | Dérivés de la quinolyl propyl pipéridine et leur utilisation en tant qu'agents antimicrobiens. | |
| Buynak et al. | Thermal rearrangements of. alpha.-(acyloxy) silanes: formation of chiral precursors and migratory preference of silicon-based groups | |
| KR20080109071A (ko) | 살리노스포라마이드 ａ 및 그의 유도체들의 전합성 | |
| KR20100070305A (ko) | 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| Elliott et al. | Studies towards the total synthesis of batzelladine A | |
| IE61494B1 (en) | 3-beta-(3,4-disubstituted succinimido)azetidinones | |
| US7598394B2 (en) | Process for the synthesis of imidazoles | |
| KR100355916B1 (ko) | 디이소피노캄페일클로로보란의신규한제조방법 | |
| KR20040084915A (ko) | 신규의 보로네이트 에스테르 | |
| US4782145A (en) | Process for penem derivatives | |
| EP1720829A1 (fr) | Derives d' heteroaryl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah | |
| ARAI et al. | Stereoselective reduction of chiral 3-(p-tolylsulfinyl)-2-thienyl ketones. A facile entry to optically active thienylcarbinols | |
| JPH06293731A (ja) | ４−置換プロリン誘導体の中間体 | |
| JPH06345777A (ja) | ジイソピノカンフェニルクロロボランのインシトゥー製造 | |
| JP4434747B2 (ja) | １，２，３−トリアゾール化合物の製造法 | |
| JP3420321B2 (ja) | ２，４，５−トリハロゲノ−３−メチル安息香酸の製造方法 | |
| JP3081854B2 (ja) | 光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法 | |
| JPH0393773A (ja) | 置換アミノピリジン類 | |
| Durst et al. | Carbanions derived from 3-methoxyazetidinones: precursors for the preparation of 3, 3-disubstituted azetidinones | |
| JPS6277384A (ja) | アゼチジン−２−オン誘導体及びその製造方法 | |
| JP5059355B2 (ja) | オキサゾリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH1087603A (ja) | ３−ヒドロキシ−４−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |